Divigel

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento DIVIGEL (DIVIGEL)

Composición:

Principio activo: estradiol;

Cada sobre contiene hemihidrato de estradiol equivalente a 0,5 mg o 1 mg de estradiol;

Excipientes: carbómero 974P, trietanolamina, propilenglicol, etanol 96 %, agua purificada.

Forma farmacéutica. Gel.

Propiedades físicas y químicas principales: gel opalescente homogéneo.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados simples de estrógenos naturales y semisintéticos. Estradiol. Código ATC G03C A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El valerato de estradiol, que es un 17β-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico al estradiol endógeno humano. Compensa los niveles reducidos de estrógenos en mujeres durante el período de la menopausia, aliviando así los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea que ocurre durante la menopausia o después de una ovarioectomía.

La administración transdérmica de estradiol combinada con acetato de medroxiprogesterona contribuye a reducir el nivel de colesterol total sin alterar los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad. La eficacia de Divigel para corregir la disminución de la densidad mineral ósea en el período postmenopáusico es similar a la observada con los preparados estrogénicos orales.

Farmacocinética.

Divigel es un gel de estradiol en base alcohólica.

Al aplicar el gel sobre la piel, el alcohol se evapora rápidamente y el estradiol penetra a través de la piel, entrando en el sistema circulatorio. La aplicación del medicamento sobre un área de 200-400 cm² (tamaño de una o dos palmas de la mano) no influye sobre la cantidad de estradiol absorbido. Sin embargo, si el medicamento se aplica sobre una superficie más amplia, el grado de absorción disminuye significativamente. Una cierta cantidad de estradiol se retiene en el tejido celular subcutáneo, desde donde penetra gradualmente en la circulación sistémica. La administración transdérmica permite evitar la primera pasada hepática. Por esta razón, las fluctuaciones en la concentración plasmática de estrógeno con el uso de Divigel son considerablemente menores que con los estrógenos orales.

Al aplicar transdérmicamente Divigel, las concentraciones de estradiol en plasma fueron las siguientes:

Durante el tratamiento con el medicamento, la relación estradiol/estrone se mantiene en un nivel de 0,4-0,7, mientras que con la administración oral de estrógenos esta relación generalmente desciende a niveles inferiores a 0,2. El índice estable de biodisponibilidad es del 82 % en comparación con una dosis oral equivalente de valerato de estradiol.

El metabolismo y la excreción de Divigel mediante aplicación transdérmica son análogos a los de los estrógenos naturales.

Características clínicas.

Indicaciones.

Síntomas relacionados con el déficit de estrógenos en la menopausia natural o inducida.

Para la prevención del osteoporosis postmenopáusica con alto riesgo de fractura, cuando otros medicamentos para la prevención de la osteoporosis están contraindicados o no son adecuados.

Contraindicaciones.

Cáncer de mama (diagnosticado, sospechado o en antecedentes).

Tumores malignos dependientes de estrógenos diagnosticados o sospechados (por ejemplo, cáncer de endometrio).

Hemorragia vaginal de etiología desconocida.

Hiperplasia endometrial no tratada.

Enfermedades tromboembólicas venosas, incluso en antecedentes (trombosis venosa profunda [TVP], embolia pulmonar).

Alteraciones detectadas en la coagulación sanguínea (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina).

Tromboembolismo arterial agudo, incluso en antecedentes (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio).

Enfermedades hepáticas agudas, incluso en antecedentes (hasta la normalización de los parámetros hepáticos en los análisis de laboratorio).

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Porfiria.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La administración concomitante de medicamentos que son inductores de enzimas hepáticas, especialmente del citocromo P450, puede acelerar el metabolismo del estradiol. Estas sustancias incluyen medicamentos anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y medicamentos antimicrobianos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

El ritonavir y el nelfinavir, aunque son inhibidores potentes, pueden presentar, por el contrario, un efecto inductor cuando se administran simultáneamente con hormonas esteroides.

Los medicamentos a base de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden aumentar el metabolismo de los estrógenos. Un aumento clínicamente significativo del metabolismo de los estrógenos puede provocar una disminución de la eficacia de dichas hormonas y alteraciones en la periodicidad de los sangrados menstruales.

Un aumento clínicamente relevante del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede provocar una reducción del efecto y cambios en el patrón de la hemorragia vaginal.

Características de uso.

La experiencia con la terapia hormonal sustitutiva (THS) en mujeres de 65 años o más es limitada.

La THS debe administrarse únicamente ante la presencia de síntomas posmenopáusicos que afecten negativamente la calidad de vida.

Debe evaluarse cuidadosamente (al menos anualmente) la relación riesgo-beneficio del tratamiento.

La THS puede continuar mientras el beneficio supere los riesgos.

La información sobre efectos adversos relacionados con la terapia hormonal sustitutiva en la menopausia precoz es limitada. Debido al bajo riesgo absoluto de reacciones adversas en mujeres jóvenes, la relación riesgo-beneficio en estas mujeres puede ser más favorable que en mujeres de edad avanzada.

Exámenes.

Antes de iniciar o reanudar la terapia hormonal sustitutiva (THS), el médico debe obtener un historial médico completo, personal y familiar de la paciente, y realizar un examen físico (incluyendo órganos pélvicos y mamas) para detectar posibles contraindicaciones y tomar las precauciones necesarias al prescribir el medicamento.

Durante el tratamiento se recomienda realizar exámenes periódicos. La frecuencia y tipo de exámenes se determinarán individualmente para cada paciente. Las mujeres deben informarse sobre los cambios en las mamas que deben notificar al médico. Los estudios, incluida la mamografía, deben realizarse según las normas establecidas y adaptarse a las necesidades clínicas individuales de cada paciente.

Estados que requieren control.

Si alguno de los estados mencionados a continuación está presente, ha ocurrido previamente o se ha agravado durante el embarazo o una terapia hormonal anterior, la paciente debe mantenerse bajo supervisión médica continua. Algunos de estos estados pueden reaparecer o empeorar durante el tratamiento con Divigel: mioma (fibroma) uterino o endometriosis, enfermedades tromboembólicas previas o riesgo de las mismas, factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos (por ejemplo, antecedentes familiares de primer grado de cáncer de mama), hipertensión arterial, enfermedad hepática (por ejemplo, adenoma hepático), diabetes con o sin afectación vascular, litiasis biliar, migraña o cefalea intensa, lupus eritematoso sistémico, hiperplasia endometrial previa, epilepsia, asma, otosclerosis, angioedema hereditario de Quincke.

Causas de interrupción inmediata del tratamiento.

El tratamiento debe interrumpirse si se detectan contraindicaciones o si aparecen los siguientes estados: ictericia o deterioro de la función hepática, marcado aumento de la presión arterial, nuevos episodios de cefalea migrañosa, embarazo.

Hiperplasia endometrial y carcinoma.

El riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer aumenta cuando las pacientes con útero intacto reciben solo estrógenos durante un período prolongado. Se ha informado un aumento del riesgo de cáncer de endometrio de 2 a 12 veces, según la duración del tratamiento y la dosis de estrógenos, en pacientes que usaron estrógenos en comparación con aquellas que no los usaron.

Después de la interrupción del tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años.

En mujeres con útero intacto, la terapia combinada continua de estrógenos y progestágenos, o la adición cíclica de progestágeno durante al menos 12 días al mes o durante 28 días, previene el riesgo asociado con el aumento de estrógenos.

Durante el primer mes de tratamiento pueden ocurrir sangrados de escape o secreciones sanguinolentas. Si el sangrado o secreciones sanguinolentas aparecen algún tiempo después del inicio del tratamiento o continúan tras la interrupción del mismo, las causas del sangrado deben investigarse. Si es necesario, debe realizarse una biopsia de endometrio para descartar una transformación maligna de las células.

El tratamiento con estrógenos sin adición de progestágeno puede provocar cambios precancerosos o malignos en los focos de endometriosis. Por lo tanto, debe considerarse la conveniencia de añadir un progestágeno durante la terapia con estrógenos en pacientes que han sido sometidas a histerectomía por endometriosis, especialmente en aquellas con focos de endometriosis identificados.

Cáncer de mama.

El riesgo de desarrollar cáncer de mama aumenta tanto en pacientes que toman combinaciones de estrógeno y progestágeno como en aquellas que toman solo estrógenos.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno.

Estudios aleatorizados, controlados con placebo y epidemiológicos han demostrado que el uso de combinaciones de estrógeno y progestágeno en la terapia hormonal sustitutiva aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Este efecto se manifiesta aproximadamente a los 3 años.

Monoterapia con estrógenos.

En mujeres que han sido sometidas a histerectomía, el uso de estrógenos en la terapia hormonal sustitutiva no aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama.

Otros estudios muestran un ligero aumento del riesgo de cáncer de mama, aunque este aumento es mucho menor que con la combinación estrógeno-progestágeno (ver sección «Reacciones adversas»).

Existe un aumento evidente del riesgo de enfermedades cancerosas tras varios años de terapia con estrógenos. Sin embargo, el riesgo vuelve al nivel inicial varios (no más de cinco) años tras la interrupción del tratamiento.

La THS, especialmente las combinaciones estrógeno-progestágeno, aumenta la densidad del tejido mamario, lo que puede dificultar el diagnóstico radiológico del cáncer de mama.

Cáncer de ovario.

El cáncer de ovario es mucho menos frecuente que el cáncer de mama. El uso prolongado (al menos 5-10 años) de THS con estrógenos se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario. Según algunos estudios, el uso prolongado de THS combinada puede estar asociado con un riesgo similar o incluso menor (ver sección «Reacciones adversas»).

Tromboembolismo venoso.

La THS se asocia con un aumento de 1,3 a 3 veces del riesgo de tromboembolismo venoso, por ejemplo, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La enfermedad es más probable durante el primer año de terapia hormonal sustitutiva (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con predisposición a trombosis, el riesgo de tromboembolismo venoso es significativo. Dado que la THS puede aumentarlo, está contraindicada en estas pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Los factores de riesgo generales de tromboembolismo venoso incluyen el uso de estrógenos, edad avanzada, grandes intervenciones quirúrgicas, inmovilización prolongada, obesidad (IMC > 30 kg/m²), embarazo/puerperio, lupus eritematoso sistémico y cáncer. No se ha alcanzado consenso sobre el posible papel de la varicosis en el desarrollo de tromboembolismo venoso.

Para todos los pacientes quirúrgicos, debe considerarse la necesidad de medidas profilácticas especiales para prevenir la tromboembolía postoperatoria. Si la paciente debe inmovilizarse durante un período prolongado tras una cirugía programada, se recomienda interrumpir la terapia hormonal sustitutiva 4-6 semanas antes de la intervención quirúrgica. El tratamiento no debe reanudarse hasta que se recupere la movilidad adecuada.

Si los familiares de primer grado de la mujer han padecido tromboembolismo venoso a edad temprana, debe considerarse la conveniencia de realizar un estudio de cribado de trombofilia. Antes de ello, debe informarse a la mujer de que este estudio tiene una utilidad limitada (solo identifica parte de los trastornos que pueden provocar trombofilia). Si se detecta una predisposición aumentada a la formación de trombos, hay antecedentes familiares de trombosis o el trastorno identificado es grave (por ejemplo, déficit de antitrombina, proteína S y/o C, o una combinación de estos estados), la realización de THS está contraindicada.

Si la paciente toma anticoagulantes de forma prolongada, deben evaluarse cuidadosamente los beneficios y riesgos de la terapia hormonal sustitutiva.

El tratamiento debe interrumpirse si se desarrolla tromboembolismo venoso al inicio de la terapia. La paciente debe saber que ante la aparición de síntomas de tromboembolismo debe acudir inmediatamente al médico (por ejemplo, dolor e hinchazón en la pierna, dolor torácico repentino, dificultad para respirar).

Enfermedad coronaria.

En estudios aleatorizados controlados no se ha demostrado un efecto protector de la terapia hormonal sustitutiva con combinación de estrógeno-progestágeno ni de la monoterapia con estrógenos en mujeres con enfermedad coronaria ni en otras mujeres.

Terapia combinada estrógeno-progestágeno.

El riesgo relativo de desarrollar enfermedad coronaria aumenta ligeramente con el uso de terapia combinada estrógeno-progestágeno. El riesgo absoluto de enfermedad coronaria depende de la edad. La cantidad de casos de enfermedad coronaria como resultado de la terapia combinada estrógeno-progestágeno en mujeres sanas cercanas a la menopausia es muy baja, pero aumenta con la edad.

Monoterapia con estrógenos.

Los ensayos aleatorizados controlados no mostraron un aumento del riesgo de enfermedad coronaria en mujeres poshisterectomía que usaron solo estrógenos.

Accidente cerebrovascular isquémico.

La terapia combinada estrógeno-progestágeno y la monoterapia con estrógenos se asocian con un aumento de 1,5 veces del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad ni tras la menopausia. Dado que el riesgo de accidente cerebrovascular depende significativamente de la edad, en mujeres que reciben THS, el riesgo total de accidente cerebrovascular aumenta con la edad (ver sección «Reacciones adversas»).

Otras características.

Los estrógenos pueden provocar retención de líquidos, por lo que las pacientes con alteraciones de la función cardíaca o renal deben mantenerse bajo control especial.

Debe observarse cuidadosamente a las pacientes con hipertrigliceridemia que reciben THS. Se han descrito varios casos de aumento brusco de los niveles de triglicéridos en plasma con el uso de estrógenos en estas pacientes, lo que puede provocar pancreatitis.

Los estrógenos aumentan el nivel de globulina fijadora de tiroxina (GFT), lo que conduce a un aumento de los niveles circulantes de hormonas tiroideas, medidos mediante yodo ligado a proteínas, concentración de T4 (método de columna o inmunorradioensayo) o concentración de T3 (método inmunorradioensayo). El aumento de T3 disminuye, lo que refleja un nivel elevado de GFT; las concentraciones de T4 y T3 libre cambian.

Pueden aumentar las concentraciones en suero de otras proteínas ligadoras, como la globulina fijadora de corticoides (GFC) y la globulina fijadora de hormonas sexuales (GFHS), lo que conduce a un aumento de las concentraciones circulantes de corticosteroides y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa permanecen inalteradas. La concentración de otras proteínas plasmáticas puede aumentar (sustrato de angiotensina/renina, alfa-1-tripsina, ceruloplasmina).

Rara vez puede aparecer melasma, especialmente en mujeres con antecedentes de melasma durante el embarazo. Las mujeres con predisposición al melasma deben minimizar la exposición a la luz solar o radiación ultravioleta durante la THS.

La THS no mejora las funciones cognitivas. Existen pruebas de que el riesgo de demencia aumenta en mujeres de 65 años o más al inicio y durante el tratamiento con estrógenos.

Divigel contiene propilenglicol, que puede causar irritación en la piel.

Divigel no es un anticonceptivo, por lo que deben usarse métodos anticonceptivos adecuados.

Potencial exposición al estradiol en niños

El gel que contiene estradiol puede transferirse accidentalmente al organismo de un niño por contacto con la zona de piel donde se ha aplicado.

Durante el período poscomercialización se han notificado casos de aumento de las mamas en niñas prepuberales, pubertad precoz y ginecomastia en niños prepuberales tras exposición accidental al gel que contiene estradiol.
En la mayoría de los casos, el estado se normalizó tras interrumpir la exposición al estradiol.

Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de:

• evitar que otras personas, especialmente niños, entren en contacto con las zonas de piel expuestas y, si es necesario, cubrir el lugar de aplicación con ropa. En caso de contacto del lugar de aplicación del medicamento con la piel de un niño, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón;
• consultar al médico si un niño que pudo haber estado expuesto accidentalmente al gel que contiene estradiol presenta signos y síntomas como aumento de las mamas u otros cambios sexuales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El uso de Divigel durante el embarazo o la lactancia no está indicado. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, el tratamiento con Divigel debe interrumpirse inmediatamente.

Según la mayoría de los estudios epidemiológicos, la exposición accidental a estrógenos durante el embarazo no tiene efecto teratogénico ni feto-tóxico.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Dosificación.

Divigel es un gel para uso transdérmico indicado para el tratamiento prolongado o cíclico. La dosis habitual inicial es de 1 g de gel al día, lo que equivale a 1 mg de estradiol. La duración del tratamiento y la dosis serán determinadas por el médico según las características individuales de la paciente (según el estado clínico). Después de 2–3 ciclos, la dosis puede ajustarse entre 0,5 g y 1,5 g de gel al día, lo que corresponde a 0,5–1,5 mg de estradiol al día.

En pacientes con útero intacto, Divigel debe combinarse con un tratamiento con progestágenos cada mes, aplicando, por ejemplo, acetato de medroxiprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona o dienogestrona durante al menos 12–14 días.

No se recomiendan progestágenos en mujeres que han sido sometidas a histerectomía, a menos que se haya diagnosticado endometriosis.

Las pacientes que no han recibido previamente terapia hormonal sustitutiva (THS) o que cambian a Divigel tras un tratamiento combinado prolongado pueden comenzar el tratamiento con Divigel en cualquier día. Las pacientes que cambian a Divigel desde una terapia hormonal sustitutiva continua pueden comenzar el tratamiento con Divigel inmediatamente después de finalizar el último ciclo terapéutico.

En el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, se debe utilizar la dosis más baja eficaz y la duración del tratamiento debe ser tan breve como sea posible.

Si la paciente olvida aplicar el gel a tiempo, debe continuar el tratamiento como de costumbre al día siguiente.

El uso irregular del medicamento puede provocar hemorragias uterinas similares a menstruaciones.

Vía de administración.

Divigel debe aplicarse sobre la piel limpia y seca.

La dosis de Divigel debe aplicarse una vez al día sobre la piel de los muslos o la parte inferior del tronco, cambiando regularmente el lugar de aplicación. El área de aplicación debe tener un tamaño aproximado de 1–2 palmas de la mano. No se debe aplicar Divigel sobre las mamas, la cara, los genitales ni sobre áreas de piel irritada. Tras la aplicación, se deben esperar varios minutos hasta que el gel se seque completamente. El área tratada no debe lavarse durante al menos una hora. Se debe evitar el contacto accidental del gel con los ojos. Es necesario lavar las manos inmediatamente después de aplicar el gel.

Se debe informar a los pacientes de que los niños no deben tener contacto con las zonas del cuerpo donde se ha aplicado el gel que contiene estradiol (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños. No se debe utilizar este medicamento en niños.

Sobredosis.

Los estudios de toxicidad aguda no indican riesgo de reacciones adversas agudas tras la administración de dosis varias veces superiores a la recomendada.

En algunas mujeres pueden aparecer náuseas, cefalea, vómitos y hemorragia de privación.

De acuerdo con varios informes, no se han observado efectos adversos graves en niños que han ingerido anticonceptivos orales con altas dosis de estrógenos.

El tratamiento es sintomático.

En caso de uso transdérmico, la sobredosis de estradiol es poco probable. No existe antídoto específico. El tratamiento es sintomático. El gel debe lavarse inmediatamente.

Reacciones adversas.

Durante los primeros meses de tratamiento pueden presentarse hemorragias de escape y secreciones sanguinolentas, sensibilidad o aumento de las mamas. Estos síntomas suelen ser transitorios y desaparecen durante el tratamiento.

Los datos que se indican a continuación se obtuvieron durante ensayos clínicos y en el período poscomercialización. Las reacciones adversas pueden aparecer en aproximadamente el 76 % de las pacientes. Las reacciones adversas observadas en más del 10 % de las pacientes durante los estudios clínicos fueron reacciones en el lugar de aplicación y dolor en las mamas.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Reacciones adversas observadas con la administración transdérmica de estradiol.

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos).

Poco frecuentes: tumores benignos de mama y del endometrio.

Frecuencia desconocida: mioma.

Alteraciones del sistema inmunitario.

Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad.

Frecuencia desconocida: empeoramiento de angioedema hereditario.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición.

Frecuentes: edema, aumento de peso, pérdida de peso.

Poco frecuentes: aumento del apetito.

Frecuencia desconocida: hipercolesterolemia¹.

Alteraciones psiquiátricas.

Frecuentes: depresión, nerviosismo, somnolencia.

Poco frecuentes: cambios en el deseo sexual y en el estado de ánimo, ansiedad, insomnio, apatía, labilidad emocional, dificultad de concentración.

Frecuencia desconocida: euforia¹, excitación¹.

Alteraciones del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea, mareo.

Poco frecuentes: migraña, parestesias.

Frecuencia desconocida: temblor¹.

Alteraciones oculares.

Poco frecuentes: alteraciones visuales.

Poco frecuentes: intolerancia a las lentes de contacto.

Frecuencia desconocida: sequedad ocular¹.

Alteraciones del sistema cardiovascular.

Frecuentes: sofocos.

Poco frecuentes: palpitaciones.

Poco frecuentes: hipertensión arterial, tromboembolismo venoso (por ejemplo, trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores o trombosis venosa pélvica), embolia pulmonar².

Frecuencia desconocida: alteraciones de la circulación cerebral, flebitis superficial¹, púrpura¹.

Alteraciones del sistema respiratorio, torácicas y del mediastino.

Frecuencia desconocida: disnea¹, rinitis¹.

Alteraciones gastrointestinales.

Frecuentes: náuseas, vómitos, cólicos abdominales, meteorismo.

Poco frecuentes: estreñimiento.

Frecuencia desconocida: dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia¹, diarrea¹, síntomas rectales¹.

Alteraciones del sistema hepatobiliar.

Poco frecuentes: alteraciones de la función hepática y del flujo biliar.

Frecuencia desconocida: ictericia colestásica.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Poco frecuentes: acné, alopecia, sequedad de la piel, eritema nodoso, urticaria.

Poco frecuentes: erupción cutánea.

Frecuencia desconocida: dermatitis de contacto, eccema, alteraciones de la lámina ungueal¹, lesiones cutáneas nodulares¹, hirsutismo¹.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: síntomas articulares, calambres musculares.

Alteraciones renales y del sistema urinario.

Poco frecuentes: aumento de la frecuencia de las ganas de orinar y de la micción.

Frecuencia desconocida: incontinencia urinaria¹, cistitis¹, decoloración de la orina¹, hematuria¹.

Alteraciones del sistema reproductor y de las mamas.

Frecuentes: sensibilidad/dolor/tensión en las mamas, hemorragias de escape o secreciones sanguinolentas, secreciones vaginales, síntomas vulvares/vaginales, alteraciones menstruales.

Poco frecuentes: aumento de las mamas, hipersensibilidad de las mamas, hiperplasia del endometrio.

Poco frecuentes: dismenorrea, síndrome premenstrual.

Frecuencia desconocida: síntomas uterinos¹.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración.

Frecuentes: irritación, picor en el lugar de aplicación, dolor, hiperhidrosis.

Poco frecuentes: fatiga.

Frecuencia desconocida: desviaciones de los parámetros de laboratorio respecto a la normalidad¹, astenia¹, hipertermia¹, síntomas gripales¹, malestar general¹.

¹ Casos aislados. Debido al pequeño número de personas que participaron en los estudios (n = 611), los efectos adversos mencionados no pueden clasificarse como poco frecuentes o raros según los resultados obtenidos.

² Véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de uso».

Otras reacciones adversas observadas con la terapia combinada estrógeno-progesterona:

Tumores benignos y malignos dependientes de estrógenos, por ejemplo cáncer de endometrio.

Desarrollo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

Alteraciones de la vesícula biliar.

Casos aislados de cloasma, eritema multiforme.

Desarrollo de demencia a partir de los 65 años (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Riesgo de cáncer de mama.

El riesgo de desarrollar cáncer de mama aumenta en mujeres que han utilizado la combinación de estrógeno y progestágeno durante más de cinco años. El riesgo es significativamente menor en mujeres que han recibido monoterapia con estrógenos en comparación con aquellas que han recibido terapia combinada estrógeno-progesterona. El grado de riesgo depende de la duración del tratamiento (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Riesgo de cáncer de endometrio.

Pacientes posmenopáusicas con útero intacto.

El riesgo de desarrollar cáncer de endometrio en mujeres con útero intacto que no reciben terapia de reemplazo hormonal (TRH) es de 5 : 1000.

No se recomienda la monoterapia con estrógenos en la TRH para mujeres con útero intacto, ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Según estudios epidemiológicos, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio depende de la duración de la monoterapia con estrógenos y de la dosis de estrógeno, y oscila entre 5 y 55 casos adicionales por cada 1000 mujeres de entre 50 y 65 años.

La adición de progestágenos al tratamiento con estrógenos durante al menos 12 días por ciclo previene este aumento del riesgo.

De acuerdo con el estudio MWS (Million Women Study), el uso de TRH combinada (cíclica o continua) durante 5 años no incrementa el riesgo de cáncer de endometrio [(riesgo relativo 1,0 (IC del 95 %: 0,8–1,2))].

Riesgo de cáncer de ovario.

El uso de TRH, ya sea en monoterapia o en combinación con progestágenos, se asocia con un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario.

Según estudios, en 5 años de TRH, en mujeres de entre 50 y 54 años, se registró aproximadamente 1 caso de cáncer de ovario por cada 2000 pacientes que recibieron TRH, y 2 casos por cada 2000 pacientes que no la recibieron.

Riesgo de tromboembolismo venoso.

La TRH se asocia con un aumento de 1,3 a 3 veces del riesgo de tromboembolismo venoso, por ejemplo trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. El desarrollo de la enfermedad es más probable durante el primer año de TRH.

Riesgo de enfermedad cardíaca isquémica.

El riesgo de enfermedad cardíaca isquémica aumenta ligeramente en pacientes mayores de 60 años que utilizan TRH.

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico.

El riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico aumenta en 1,5 veces en pacientes que utilizan tanto monoterapia con estrógenos como terapia combinada estrógeno-progesterona. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante la TRH.

El riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento, pero el riesgo absoluto sí depende de la edad, por lo que el riesgo total de accidente cerebrovascular aumenta con la edad en pacientes que utilizan TRH (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a +25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 0,5 g o 1 g de gel en sobres; 28 sobres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Orion Corporation.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.