Диприван

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДИПРИВАН® (DIPRIVAN®)

Состав:

действующее вещество: propofol;

1 мл эмульсии содержит 10 мг пропофола;

вспомогательные вещества: масло соевое, глицерин, фосфатиды очищенные яичные, эдетат динатрия, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Эмульсия для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белая или почти белая гомогенная эмульсия, практически свободная от твердых частиц и крупных масляных капель. При длительном отстаивании может наблюдаться незначительное расслоение.

Фармакотерапевтическая группа. Анестетики. Средства для общей анестезии.

Код АТХ N01A X10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Пропофол (2,6-диизопропилфенол) — это средство для общей анестезии короткого действия с быстрым наступлением эффекта примерно в течение 30 секунд. Пробуждение из наркоза, как правило, быстрое. Механизм действия, как и у других средств для общей анестезии, недостаточно изучен. Однако считается, что пропофол реализует седативное и наркотическое действие посредством положительного влияния на ингибирующую функцию нейротрансмиттера ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) через облегчение взаимодействия последнего с лиганд-активируемыми ГАМК_A-рецепторами.

Фармакодинамические свойства

Обычно при применении Дипривана**®** 1 % для индукции и поддержания анестезии наблюдают снижение среднего артериального давления и незначительные изменения частоты сердечных сокращений. Тем не менее параметры гемодинамики при нормальных условиях остаются относительно стабильными в течение поддержания анестезии, а количество случаев возникновения нежелательных гемодинамических реакций невелико.

Хотя после введения Дипривана**®** 1 % может развиться угнетение дыхания, в целом реакции качественно схожи с таковыми при применении других средств для внутривенной анестезии и легко корректируются в клинической практике.

Диприван**®** 1 % снижает мозговой кровоток, внутричерепное давление и церебральный метаболизм. Снижение внутричерепного давления более выражено у пациентов с исходно повышенным внутричерепным давлением.

Клиническая безопасность и эффективность

Пробуждение из наркоза, как правило, быстрое и характеризуется быстрым восстановлением когнитивных функций при небольшом количестве случаев головной боли и послеоперационных тошноты и рвоты.

В целом послеоперационные тошнота и рвота при применении Дипривана**®** 1 % наблюдаются реже, чем при использовании средств для ингаляционного наркоза.

Диприван**®** 1 % не угнетает синтез гормонов коры надпочечников в клинически применяемых концентрациях.

Педиатрическая популяция

Ограниченные данные исследований анестезии с применением пропофола у детей указывают на сохранение безопасности и эффективности при продолжительности наркоза до 4 часов. Согласно опубликованным данным, препарат можно применять детям при проведении длительных процедур без изменений в безопасности или эффективности последнего.

Фармакокинетика.

Всасывание

При применении Дипривана**®** 1 % для поддержания анестезии концентрации в крови асимптотически приближаются к равновесному состоянию для заданной скорости введения.

Распределение

Пропофол широко распределяется и быстро выводится из организма (общий клиренс составляет 1,5–2,0 л/мин).

Выведение

Снижение концентраций пропофола после болюсного введения дозы или завершения инфузии можно описать с помощью открытой трёхкамерной модели с очень быстрым распределением (период полураспределения 2–4 минуты), быстрым выведением (период полувыведения 30–60 минут) и более медленной конечной фазой, характеризующей перераспределение пропофола из слабоперфузированных тканей.

Клиренс осуществляется путём метаболических процессов, в основном в печени, где он зависит от кровотока, с образованием неактивных конъюгатов пропофола и соответствующего хинола, которые выводятся с мочой.

После внутривенного введения однократной дозы 3 мг/кг клиренс пропофола на 1 кг массы тела увеличивается с возрастом следующим образом: средний клиренс значительно ниже у новорождённых в возрасте < 1 месяца (n = 25) (20 мл/кг/мин) по сравнению со старшими детьми (n = 36, возрастной диапазон 4 месяца – 7 лет). Кроме того, у новорождённых отмечалась вариабельность этого параметра между пациентами (диапазон 3,7–78 мл/кг/мин). Из-за этих ограниченных данных клинических исследований, указывающих на значительную вариабельность, для данной группы пациентов невозможно дать рекомендации по дозированию.

Средний клиренс пропофола у старших детей после однократного болюсного введения дозы 3 мг/кг составлял 37,5 мл/кг/мин (4–24 месяца) (n = 8), 38,7 мл/кг/мин (11–43 месяца) (n = 6), 48 мл/кг/мин (1–3 года) (n = 12), 28,2 мл/кг/мин (4–7 лет) (n = 10) по сравнению с 23,6 мл/кг/мин у взрослых (n = 6).

Линейность

При применении Дипривана**®** 1 % в рекомендованном диапазоне скорости инфузии фармакокинетика этого лекарственного средства является линейной.

Доклинические данные по безопасности.

Опубликованные данные исследований на животных (включая приматов) с применением доз, вызывающих анестезию лёгкой или умеренной степени, свидетельствуют, что применение анестетиков в период быстрого роста головного мозга или синаптогенеза приводит к потере клеток развивающегося головного мозга, что может стать причиной длительной когнитивной недостаточности. Клиническое значение этих доклинических данных неизвестно.

Опубликованные результаты исследований на животных демонстрируют, что применение средств для анестезии в период быстрого роста головного мозга или синаптогенеза приводит к широкой потере нейронов и олигодендроцитов в развивающемся мозге, а также к изменениям морфологии синапсов и нейрогенеза. На основании сравнения данных, полученных у различных видов, установлено, что риск развития таких изменений, как полагают, коррелирует с воздействием в третьем триместре беременности и в первые несколько месяцев жизни, но может сохраняться примерно до 3-летнего возраста у человека.

У новорождённых приматов воздействие анестезии до 3 часов в режиме обеспечения лёгкой хирургической анестезии не приводило к увеличению потери нейрональных клеток, однако режимы анестезии продолжительностью 5 часов и более вызывали такое увеличение. Данные о действии на плод и новорождённых у грызунов и приматов свидетельствуют, что потеря нейронов и олигодендроцитов связана с лёгкой, но длительной когнитивной недостаточностью в отношении обучения и памяти. Клиническое значение этих доклинических данных неизвестно, поэтому врачи должны учитывать пользу от соответствующей анестезии для детей в возрасте до 3 лет и беременных женщин, которым требуется хирургическое вмешательство, и потенциальные риски, на которые указывают доклинические данные.

Пропофол — это лекарственное средство, по которому накоплен значительный клинический опыт. Вся необходимая информация для врача, назначающего препарат, приведена в краткой характеристике лекарственного средства.

Клинические характеристики.

Показания.

Для общей анестезии короткого действия препарат вводят внутривенно для:

• индукции и поддержания общей анестезии у взрослых и детей в возрасте старше 1 месяца;
• седации при проведении диагностических и хирургических процедур, отдельно или в комбинации с лекарственными средствами для местной или регионарной анестезии, у взрослых и детей в возрасте старше 1 месяца;
• седации пациентов в возрасте старше 16 лет, находящихся на искусственной вентиляции лёгких в отделении интенсивной терапии (ОИТ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой из вспомогательных компонентов.

Детский возраст до 1 месяца (для индукции и поддержания общей анестезии).

Диприван**®** 1 % содержит соевое масло и не предназначен для применения у пациентов с повышенной чувствительностью к арахису или сое.

Диприван**®** 1 % не следует применять с целью седации у пациентов в возрасте ≤ 16 лет, находящихся в отделении интенсивной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Диприван**®** 1 % применяли в комбинации с лекарственными средствами для спинальной и эпидуральной анестезии, а также с часто используемыми средствами для премедикации, миорелаксантами, ингаляционными анестетиками и анальгетиками; случаев фармакологической несовместимости не наблюдалось. При применении для общей анестезии или седации в комбинации с местными анестетиками возможно назначение меньших доз Дипривана**®** 1 %. Случаи выраженной гипотензии наблюдались при применении пропофола для индукции анестезии у пациентов, принимавших рифампицин. Гипотензивный эффект Дипривана**®** 1 % может усиливаться при одновременном применении опиоидных анальгетиков. Этот эффект может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста и при применении таких агентов, как алфентанил для инфузии.

У пациентов, получавших вальпроат, наблюдалась потребность в меньших дозах пропофола. При совместном применении следует рассмотреть вопрос о снижении дозы пропофола.

У пациентов, получавших мидазолам, наблюдалась потребность в меньших дозах пропофола. Одновременное применение пропофола и мидазолама, вероятно, приводит к усилению седации и угнетению дыхания. При совместном применении следует рассмотреть вопрос о снижении дозы пропофола.

Особенности применения.

Диприван**®** 1 % показан для применения в условиях лечебно-профилактических учреждений.

Диприван**®** 1 % должен вводить специалист, имеющий опыт проведения анестезии (или, при необходимости, врач с опытом работы в отделении интенсивной терапии).

Необходим постоянный мониторинг состояния пациента. Оборудование для обеспечения проходимости дыхательных путей, искусственной вентиляции легких, подачи кислорода и проведения других реанимационных мероприятий должно быть всегда доступным и готовым к использованию. Введение Дипривана**®** 1 % не должно осуществляться одним и тем же лицом, которое проводит диагностическую или хирургическую процедуру.

Сообщалось о случаях злоупотребления и развития лекарственной зависимости от Дипривана**®** 1 %, преимущественно среди медицинских работников. Как и при применении других лекарственных средств для общей анестезии, введение Дипривана**®** 1 % без поддержки функции дыхания может привести к развитию угрожающих жизни осложнений со стороны дыхательной системы.

При введении Дипривана**®** 1 % для седации без потери сознания при проведении хирургических или диагностических процедур следует проводить непрерывный мониторинг состояния пациента на предмет ранних признаков гипотензии, нарушения проходимости дыхательных путей и снижения насыщения кислородом.

Как и при применении других лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему, при использовании Дипривана**®** 1 % для седации во время хирургических процедур у пациента могут возникать непроизвольные движения. При проведении процедур, требующих иммобилизации, такие движения могут представлять опасность для пациента.

Перед выпиской пациента должно пройти достаточное время для убеждения в полном восстановлении функций организма после применения Дипривана**®** 1 %. Очень редко применение Дипривана**®** 1 % может быть связано с постоперационной потерей сознания, которая может сопровождаться повышением тонуса мускулатуры. Этому состоянию может предшествовать период бессонницы. Хотя это состояние проходит спонтанно, пациенту, потерявшему сознание, следует оказать необходимую помощь.

Как правило, нарушения функций, вызванные применением Дипривана**®** 1 %, не определяются уже через 12 часов. При выдаче рекомендаций следует учитывать эффекты Дипривана**®** 1 %, характер проведенной процедуры, прием сопутствующих лекарственных средств, возраст и состояние пациента в отношении:

• целесообразности покидания медицинского учреждения в сопровождении других лиц;
• периода времени до восстановления способности к деятельности, связанной с выполнением сложных или опасных задач, таких как управление транспортными средствами;
• применения других лекарственных средств, которые могут угнетать центральную нервную систему (например, бензодиазепинов, опиатов, этилового спирта).

Как и другие лекарственные средства для внутривенной анестезии, Диприван**®** 1 % следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции сердца, дыхания, почек или печени, а также гиповолемическим или истощенным пациентам. Клиренс Дипривана**®** 1 % зависит от кровообращения, поэтому сопутствующее назначение лекарственных средств, уменьшающих сердечный выброс, приведет к снижению клиренса Дипривана**®** 1 %.

Диприван**®** 1 % не обладает выраженной ваголитической активностью, однако применение этого лекарственного средства связано со случаями развития брадикардии (в отдельных случаях — глубокой) и асистолии. Следует рассмотреть целесообразность внутривенного введения антихолинергического лекарственного средства перед индукцией или во время поддержания анестезии, особенно при возможном преобладании тонуса блуждающего нерва или применении Дипривана**®** 1 % совместно с другими лекарственными средствами, способными вызвать брадикардию.

Как и при применении других лекарственных средств для внутривенной анестезии и средств, угнетающих центральную нервную систему, пациентам следует подчеркнуть важность избегания употребления алкоголя до и как минимум в течение 8 часов после введения Дипривана**®** 1 %.

При болюсном введении лекарственного средства во время хирургических процедур особой осторожности следует придерживаться у пациентов с острым дыхательным недостаточностью или угнетением дыхания.

Совместное применение с лекарственными средствами, угнетающими центральную нервную систему, например с этиловым спиртом, лекарственными средствами для общей анестезии и наркотическими анальгетиками, приведет к усилению эффектов угнетения центральной нервной системы. При комбинированном применении Дипривана**®** 1 % с лекарственными средствами, угнетающими центральную нервную систему, которые вводятся парентерально, может возникнуть тяжелое угнетение функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Рекомендуется вводить Диприван**®** 1 % после применения анальгетика, а дозу следует осторожно титровать с учетом клинической реакции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При индукции анестезии могут возникнуть гипотензия и временное апноэ, в зависимости от дозы, проведения мероприятий премедикации и применения других лекарственных средств.

В отдельных случаях для устранения гипотензии может потребоваться внутривенное введение жидкостей и снижение скорости введения Дипривана**®** 1 % в период поддержания анестезии.

При введении Дипривана**®** 1 % пациентам с эпилепсией существует риск возникновения судорог.

Пациентам с нарушением липидного обмена и состояниями, при которых требуется с осторожностью применять жировые эмульсии, необходимо оказывать соответствующую помощь (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Не рекомендуется применять при проведении электросудорожной терапии.

Как и при применении других лекарственных средств для анестезии, в период выхода из наркоза может наблюдаться сексуальное раскрепощение.

Перед повторным или длительным (> 3 часов) применением пропофола у детей младшего возраста (< 3 лет) или беременных женщин следует взвесить пользу и риски предлагаемой процедуры, поскольку в доклинических исследованиях сообщалось о нейротоксичности (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

Рекомендации по применению пациентам в отделении интенсивной терапии (ОИТ)

Применение эмульсий пропофола для инфузий для седации в ОИТ связано с различными метаболическими нарушениями и недостаточностью различных систем органов, которые могут привести к летальному исходу. Сообщалось о развитии комбинации таких нежелательных явлений: метаболический ацидоз, рабдомиолиз, гиперкалиемия, гепатомегалия, почечная недостаточность, гиперлипидемия, сердечная аритмия, ЭКГ типа Бругада (повышение сегмента ST и выпуклый зубец T) и быстро прогрессирующая сердечная недостаточность, которая обычно нечувствительна к поддерживающей терапии инотропами. Комбинация указанных явлений называется синдромом инфузии пропофола и обычно наблюдается у пациентов с тяжелыми травмами головы и детей с инфекциями дыхательных путей, которые получали дозы, превышающие рекомендованные для взрослых при седации в отделении интенсивной терапии.

Основные факторы риска развития таких явлений: снижение доставки кислорода тканям; тяжелая неврологическая травма и/или сепсис; применение высоких доз одного или нескольких таких лекарственных средств, как вазоконстрикторы, стероиды, инотропы и/или Диприван**®** 1 % (обычно в дозах свыше 4 мг/кг/ч с продолжительностью введения более 48 часов).

Медицинские работники должны быть готовы к возможному возникновению этих явлений у пациентов с указанными выше факторами риска и должны немедленно отменить пропофол при их развитии. Дозы всех лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему, а также других препаратов, применяемых в отделении интенсивной терапии, следует титровать для обеспечения достаточной доставки кислорода и сохранения параметров гемодинамики. Пациенты с повышенным внутричерепным давлением должны получать соответствующее лечение, направленное на поддержание достаточного церебрального перфузионного давления в ходе этих изменений в терапии.

Желательно не превышать дозу 4 мг/кг/ч.

Пациентам с нарушением липидного обмена и другими состояниями, при которых следует с осторожностью применять жировые эмульсии, необходимо оказывать соответствующую помощь.

Рекомендуется проводить мониторинг концентрации липидов в крови при применении пропофола пациентам с особым риском развития перегрузки жирами. Если результаты мониторинга указывают на нарушение выведения жиров из организма, введение пропофола следует соответствующим образом скорректировать. Если пациенту одновременно внутривенно вводят другие жидкости, содержащие липиды, дозу следует уменьшать с учетом количества жиров, поступающих в организм в ходе инфузии как компонент лекарственной формы пропофола; 1,0 мл Дипривана**®** 1 % содержит приблизительно 0,1 г жиров.

Диприван**®** 1 % содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, следовательно, считается свободным от натрия. Лекарственное средство Диприван**®** 1 % содержит 100 мг рафинированного соевого масла на 1 мл. Пациентам с аллергией на арахис или сою не следует применять этот лекарственный препарат (см. раздел «Противопоказания»).

Дополнительные меры предосторожности

Следует с осторожностью лечить пациентов с митохондриальными заболеваниями. У таких больных возможно обострение заболевания при проведении анестезии, хирургических процедур и других мероприятий в ОИТ. У таких пациентов рекомендуется поддерживать нормотермию, обеспечивать их углеводами и достаточным количеством жидкости. Ранние признаки обострения митохондриальных заболеваний и синдрома инфузии пропофола могут быть схожими.

Диприван**®** 1 % не содержит антимикробных консервантов, поэтому не предотвращает рост микроорганизмов.

Динатрия эдетат является хелатором ионов металлов, включая цинк, и подавляет рост микроорганизмов. При длительном применении Дипривана**®** 1 % следует принять решение о необходимости дополнительного применения соединений цинка, особенно пациентам, склонным к дефициту цинка, например лицам с ожогами, диареей и/или тяжелым сепсисом.

Перед применением Дипривана**®** 1 % его следует набирать в стерильный шприц или инфузионную систему в асептических условиях сразу после вскрытия ампулы или флакона. После этого следует немедленно начать введение лекарственного средства. Во время инфузии все операции с Диприваном**®** 1 % и оборудованием для инфузий следует проводить в асептических условиях. Любые растворы для инфузий следует добавлять к инфузионной системе с Диприваном**®** 1 % непосредственно перед местом введения. Диприван**®** 1 % не следует применять в системах с микробным фильтром.

Диприван**®** 1 % и шприцы, содержащие это лекарственное средство, предназначены исключительно для одноразового применения у одного пациента. Согласно принятым руководящим принципам применения других жировых эмульсий, одноразовая инфузия пропофола не должна длиться дольше 12 часов. В конце процедуры или через 12 часов, в зависимости от того, какой из указанных моментов наступил раньше, емкость с пропофолом и инфузионную линию следует утилизировать и заменить новыми.

Содержимое первичной упаковки следует взбалтывать перед применением.

Любой объем лекарственного средства, оставшийся после применения, следует утилизировать.

Перед введением Диприван**®** 1 % не следует смешивать с растворами для инъекций или инфузий, кроме 5 % раствора декстрозы или раствора лидокаина для инъекций (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Безопасность Дипривана**®** 1 % при применении во время беременности не установлена. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (см. раздел «Доклинические данные безопасности»). Диприван**®** 1 % не следует применять беременным женщинам, за исключением случаев абсолютной необходимости. Диприван**®** 1 % преодолевает плацентарный барьер и может вызвать депрессию у новорожденных. Однако Диприван**®** 1 % можно применять при проведении искусственного прерывания беременности.

Следует избегать применения высоких доз (более 2,5 мг/кг для индукции или 6 мг/кг/ч для поддержания анестезии).

Кормление грудью

Исследования с участием кормящих матерей показали, что небольшие количества Дипривана**®** 1 % выделяются в грудное молоко. Поэтому женщинам не следует кормить грудью в течение 24 часов после введения Дипривана**®** 1 %. Молоко, выделяемое в этот период, следует сцеживать и выливать.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить, что выполнение сложных задач, таких как управление транспортными средствами или работа с другими автоматизированными системами, может быть затруднено в течение некоторого времени после проведения общей анестезии.

Как правило, нарушения функций, вызванные применением Дипривана**®** 1 %, не определяются уже через 12 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Дозировка

Индукция общей анестезии

Взрослые

Диприван**®** 1 % можно применять для индукции анестезии путем медленной болюсной инъекции или инфузии.

Пациентам с проведенной или непроведенной премедикацией рекомендуется титровать дозу Дипривана**®** 1 % (вводить взрослому пациенту в виде болюсной инъекции или инфузии примерно по 4 мл [40 мг] каждые 10 секунд) с учетом клинической реакции до появления клинических признаков анестезии. Большинству взрослых пациентов в возрасте до 55 лет, как правило, достаточно введения дозы 1,5–2,5 мг/кг Дипривана**®** 1 %. Общую необходимую дозу можно уменьшить за счет снижения скорости введения (2–5 мл/мин [20–50 мг/мин]). У пациентов в возрасте старше 55 лет доза для достижения общей анестезии, как правило, ниже. Пациентам с оценкой 3 или 4 по шкале оценки риска Американского общества анестезиологов (ASA) препарат следует применять с меньшей скоростью введения (примерно 2 мл [20 мг] каждые 10 секунд).

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста нуждаются во введении меньших доз Дипривана**®** 1 % для индукции анестезии. При снижении дозы следует учитывать состояние здоровья и возраст пациента. Уменьшенную дозу следует вводить с меньшей скоростью и титровать с учетом клинической реакции.

Педиатрическая популяция

Не рекомендуется применять Диприван**®** 1 % для индукции анестезии у детей в возрасте до 1 месяца.

Для индукции анестезии у детей в возрасте от 1 месяца дозу Дипривана**®** 1 % следует медленно титровать до появления клинических признаков анестезии. Дозу следует подбирать в зависимости от возраста и/или массы тела. Большинству пациентов в возрасте от 8 лет для индукции анестезии достаточно введения дозы Дипривана**®** 1 % примерно 2,5 мг/кг массы тела. Младшим детям, особенно в возрасте от 1 месяца до 3 лет, может потребоваться введение больших доз (2,5–4 мг/кг массы тела).

Пациентам с оценкой 3 или 4 по ASA рекомендуется применять меньшие дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Поддержание общей анестезии

Взрослые

Поддержание анестезии можно обеспечивать путем введения Дипривана**®** 1 % в виде непрерывной инфузии или повторных болюсных инъекций для поддержания необходимой глубины наркоза.

• Непрерывная инфузия

Необходимая скорость введения может значительно различаться у разных пациентов, однако значения в диапазоне 4–12 мг/кг/ч, как правило, достаточны для поддержания необходимой глубины анестезии.

• Повторные болюсные инъекции

При повторных болюсных инъекциях целесообразно постепенно увеличивать дозы от 25 мг (2,5 мл) до 50 мг (5,0 мл) с учетом клинической необходимости.

Пациенты пожилого возраста

При применении Дипривана**®** 1 % для поддержания анестезии следует снижать скорость введения или целевую концентрацию. Пациенты с оценкой 3 или 4 по ASA нуждаются в еще большем снижении дозы и скорости введения. Следует избегать быстрого болюсного введения (однократного и повторного) препарата пациентам пожилого возраста, поскольку это может привести к угнетению функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Педиатрическая популяция

Не рекомендуется применять Диприван**®** 1 % для поддержания анестезии у детей в возрасте до 1 месяца.

Поддержание анестезии у детей в возрасте от 1 месяца можно обеспечить введением Дипривана**®** 1 % в виде инфузии или повторных болюсных инъекций для поддержания необходимой глубины наркоза. Необходимая скорость введения может значительно различаться у разных пациентов, однако значения в диапазоне 9–15 мг/кг/ч, как правило, достаточны для достижения необходимой глубины анестезии. Младшим детям, особенно в возрасте от 1 месяца до 3 лет, может потребоваться введение больших доз.

Пациентам с оценкой 3 или 4 по ASA рекомендуется применять меньшие дозы (см. также раздел «Особенности применения»).

Седация пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии

Взрослые

Для проведения седации пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, следует вводить Диприван**®** 1 % путем непрерывной инфузии. Скорость инфузии следует определять с учетом желаемой глубины седации. У большинства пациентов достаточной глубины седации можно достичь при применении дозы Дипривана**®** 1 % 0,3–4,0 мг/кг/ч (см. раздел «Особенности применения»).

Диприван**®** 1 % не следует применять для седации пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, в возрасте ≤ 16 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

При применении Дипривана**®** 1 % для седации следует снижать скорость инфузии. Пациенты с оценкой 3 или 4 по ASA нуждаются в еще большем снижении дозы и скорости введения. Следует избегать быстрого болюсного введения (однократного и повторного) препарата пациентам пожилого возраста, поскольку это может привести к угнетению функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Педиатрическая популяция

Диприван**®** 1 % не следует применять для проведения седации детям в возрасте < 16 лет, которым проводится искусственная вентиляция легких в отделении интенсивной терапии.

Седация перед проведением диагностических и хирургических процедур

Взрослые

Для обеспечения необходимой седации при проведении диагностических и хирургических процедур следует индивидуально подбирать скорость введения и титровать дозу с учетом клинической реакции.

У большинства пациентов индукцию седации можно достичь при введении препарата в дозе 0,5–1,0 мг/кг в течение 1–5 минут.

Поддержание седации обеспечивается титрованием дозы Дипривана**®** 1 %, вводимого в виде инфузии, до желаемой глубины седации; для большинства пациентов достаточно введения 1,5–4,5 мг/кг/ч. Помимо инфузии, возможно болюсное введение 10–20 мг, если возникает необходимость в быстром увеличении глубины седации. Пациентам с оценкой 3 или 4 по ASA может потребоваться снижение скорости введения и дозы.

Пациенты пожилого возраста

При применении Дипривана**®** 1 % для седации следует снижать скорость введения или целевую концентрацию. Пациенты с оценкой 3 или 4 по ASA будут нуждаться в еще большем снижении дозы и скорости введения. Следует избегать быстрого болюсного введения (однократного и повторного) препарата пациентам пожилого возраста, поскольку это может привести к угнетению функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Педиатрическая популяция

Не рекомендуется применять Диприван**®** 1 % при проведении диагностических и хирургических процедур детям в возрасте до 1 месяца.

Детям в возрасте от 1 месяца дозы и скорость введения следует подбирать в зависимости от необходимой глубины седации и клинической реакции. У большинства детей индукцию седации можно достичь при введении Дипривана**®** 1 % в дозе 1–2 мг/кг массы тела. Поддержания седации можно достичь титрованием доз Дипривана**®** 1 % во время инфузии до получения желаемой глубины седации. Для большинства пациентов достаточно дозы Дипривана**®** 1 % 1,5–9,0 мг/кг/ч. Инфузию можно дополнить болюсным введением доз до 1 мг/кг массы тела, если необходимо быстрое увеличение глубины седации.

Пациентам с оценкой 3 или 4 по ASA может потребоваться снижение дозы.

Способ применения

Диприван**®** 1 % не обладает анальгетической активностью, поэтому обычно возникает необходимость в сопутствующем введении дополнительных обезболивающих лекарственных средств.

Диприван**®** 1 % можно применять для инфузий неразбавленным из стеклянных контейнеров Дипривана**®** 1 % или разбавленным 5 % раствором декстрозы (для внутривенных инфузий Брит.Фарм.) из инфузионных мешков из ПВХ или стеклянных инфузионных флаконов. Разбавление, которое не должно превышать 1 к 5 (2 мг пропофола на 1 мл), следует проводить в асептических условиях непосредственно перед введением, а разбавленную эмульсию следует использовать в течение 6 часов после приготовления.

Рекомендуется при применении разбавленного Дипривана**®** 1 % полностью замещать эмульсией Дипривана**®** 1 % объем 5 % раствора декстрозы, удаленный из инфузионного мешка во время процесса разбавления (см. таблицу 1).

Разбавление можно проводить с применением различных средств контроля инфузии, однако применение только набора для инфузии не исключит риск случайной неконтролируемой инфузии больших объемов разбавленного Дипривана**®** 1 %. В инфузионную линию следует включить бюретку, счетчик капель или волюметрический насос. Риск неконтролируемой инфузии следует учитывать при определении максимального объема Дипривана**®** 1 % в бюретке.

При применении Дипривана**®** 1 % неразбавленным для поддержания анестезии рекомендуется всегда применять такое оборудование, как шприцевой или волюметрический инфузионный насос, для контроля скорости инфузии.

Диприван**®** 1 % можно вводить через Y-образный соединитель, расположенный непосредственно перед местом инфузии следующих растворов:

• 5 % раствор декстрозы для внутривенных инфузий Брит.Фарм.;
• 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенных инфузий Брит.Фарм.;
• 4 % раствор декстрозы с 0,18 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий Брит.Фарм.

Диприван**®** 1 % можно предварительно смешивать с альфентанилом, раствором для инъекций, содержащим 500 мкг/мл альфентанила, в соотношении объемов от 20:1 до 50:1. Смеси следует готовить с соблюдением условий стерильности и использовать в течение 6 часов после приготовления.

Для уменьшения боли при первом введении Диприван**®** 1 % можно смешивать с раствором лидокаина для инъекций (0,5 % или 1 %, без консервантов) в соотношении 20:1 непосредственно перед введением (см. таблицу 1).

Миорелаксанты, атракурий и мивакурий не следует вводить через ту же внутривенную линию, через которую вводили препарат Диприван**®**, без предварительной промывки.

Ниже приведены рекомендации по целевым концентрациям пропофола. С учетом изменчивости фармакокинетики и фармакодинамики пропофола у пациентов, при проведении или непроведении премедикации следует титровать целевую концентрацию пропофола с учетом клинической реакции для достижения необходимой глубины наркоза или седации с сохранением сознания.

Индукция и поддержание общей анестезии

У взрослых пациентов в возрасте до 55 лет анестезии, как правило, можно достичь при целевых концентрациях пропофола в крови в диапазоне 4–8 мкг/мл. Рекомендуется применение начальной целевой концентрации 4 мкг/мл пациентам с проведенной премедикацией и 6 мкг/мл — без премедикации. Время индукции при таких целевых концентрациях, как правило, находится в диапазоне 60–120 секунд. Более высокая скорость позволит достичь более ранней индукции анестезии, но может быть связана с более выраженным угнетением функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Пациентам в возрасте от 55 лет и/или с оценкой 3 или 4 по ASA следует применять более низкую начальную целевую концентрацию. Затем целевую концентрацию можно постепенно повышать на 0,5–1,0 мкг/мл каждую минуту для достижения постепенной индукции анестезии.

Как правило, будет возникать необходимость в проведении дополнительной анальгезии. В этом случае степень снижения целевой концентрации для поддержания анестезии будет зависеть от дозы анальгетиков, вводимых совместно. Целевые концентрации пропофола в диапазоне 3–6 мкг/мл, как правило, обеспечивают адекватную анестезию.

Ожидаемая концентрация пропофола при пробуждении, как правило, находится в диапазоне 1,0–2,0 мкг/мл; на этот показатель будет влиять доза анальгетиков, введенных в течение поддержания анестезии.

Седация с сохранением сознания во время хирургических и диагностических процедур

Для достижения необходимой глубины седации целевую концентрацию следует титровать в соответствии с реакцией пациента.

Как правило, необходима начальная целевая концентрация пропофола в крови в диапазоне от 0,5 до 2,5 мкг/мл. Начальная целевая концентрация в крови на уровне верхней границы рекомендованного диапазона позволит быстрее начать седацию с сохранением сознания.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с оценкой 3 и 4 по ASA следует использовать начальные целевые концентрации в крови на уровне нижней границы диапазона.

В медицинском учреждении должно быть оборудование для подачи кислорода.

Таблица 1

Разбавление и совместное введение Дипривана**®** 1 % с другими лекарственными средствами или растворами для инфузий

Способ совместного введения	Вспомогательное вещество или растворитель	Подготовка	Профилактические меры
Предварительное смешивание	5 % раствор декстрозы для внутривенных инфузий	Смешайте 1 часть Дипривана® 1 % с 1–4 частями 5 % раствора декстрозы для внутривенных инфузий в инфузионном мешке из ПВХ или стеклянном инфузионном флаконе. При разведении в инфузионном мешке из ПВХ рекомендуется, чтобы мешок был полным, а разведение проводилось путем замены определенного объема инфузионного раствора соответствующим объемом Дипривана® 1 %	Приготовляйте в асептических условиях непосредственно перед введением. Смесь стабильна в течение 6 часов.
	Раствор лидокаина гидрохлорида для инъекций (0,5 % или 1 %, без консервантов)	Смешайте 20 частей Дипривана® 1 % с 1 частью 0,5 % или 1 % раствора лидокаина гидрохлорида для инъекций	Приготовляйте смесь в асептических условиях непосредственно перед введением. Применяйте только для индукции.
	Раствор алфентанила для инъекций (500 мкг/мл)	Смешайте Диприван® 1 % с раствором алфентанила для инъекций в соотношении объемов от 20:1 до 50:1	Приготовляйте смесь в асептических условиях; применяйте в течение 6 часов после приготовления.
Совместное введение через Y-образный соединитель	5 % раствор декстрозы для внутривенных инфузий	Совместное введение через Y-образный соединитель	Размещайте Y-образный соединитель непосредственно перед местом введения.
	0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенных инфузий	Как указано выше	Как указано выше.
	4 % раствор декстрозы с 0,18 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий	Как указано выше	Как указано выше.

Дети.

Применение Дипривана**®** новорождённым не рекомендуется, поскольку применение препарата в этой группе пациентов недостаточно изучено. Данные фармакокинетики (см. раздел «Фармакокинетика») указывают на то, что у новорождённых клиренс препарата значительно снижен и характеризуется очень высокой вариабельностью между пациентами. Введение доз, рекомендованных для более старших детей, может привести к относительному передозированию и развитию тяжёлого угнетения функции сердечно-сосудистой системы.

Применение Дипривана**®** 2 % не рекомендуется детям в возрасте < 3 лет из-за сложности титрования малых объёмов.

Пропофол не следует применять пациентам в возрасте ≤ 16 лет для седации в отделении интенсивной терапии, поскольку безопасность и эффективность применения пропофола для седации у этой возрастной группы пациентов неизвестны (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Случайная передозировка, вероятнее всего, будет проявляться угнетением функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Угнетение функции дыхательной системы следует лечить с помощью искусственной вентиляции лёгких и подачи кислорода. При угнетении функции сердечно-сосудистой системы пациенту следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем, а в тяжёлых случаях ввести плазмозаменяющие растворы и прессорные лекарственные средства.

Побочные реакции.

Системные

Индукция и поддержание анестезии или седация обычно проходят нормально, с минимальной фазой возбуждения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться непроизвольные движения. Наиболее часто сообщалось о нежелательных реакциях, которые являются фармакологически предсказуемыми побочными эффектами средства для наркоза/лекарственного средства, угнетающего центральную нервную систему, например, о гипотензии. Характер, тяжесть и частота возникновения нежелательных явлений у пациентов, которым вводят Диприван**®** 1 %, могут быть связаны со состоянием больных и хирургическими или терапевтическими процедурами, которые проводятся.

В таблице 2 используются следующие критерии для определения частоты возникновения нежелательных явлений: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), иногда (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Таблица 2

Таблица нежелательных реакций

Класс систем органов	Частота	Нежелательные реакции
Нарушения со стороны иммунной системы	Очень редко	Анафилаксия, которая может включать ангионевротический отек, бронхоспазм, эритему и гипотензию
	Неизвестно	Анафилактический шок
Нарушения обмена веществ и питания	Неизвестно(9)	Метаболический ацидоз(5), гиперкалиемия(5), гиперлипидемия(5)
Психические нарушения	Неизвестно(9)	Эйфория. Злоупотребление и лекарственная зависимость(8)
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головная боль на стадии пробуждения
	Редко	Эпилептиформные движения, включая судороги и опистотонус на стадии индукции, поддержания анестезии и пробуждения
	Очень редко	Послеоперационная потеря сознания
	Неизвестно(9)	Непроизвольные движения
Кардиологические нарушения	Часто	Брадикардия(1)
	Очень редко	Отек легких
	Неизвестно(9)	Сердечная аритмия(5), сердечная недостаточность(5), (7)
Нарушения со стороны сосудистой системы	Часто	Артериальная гипотензия(2), приливы крови у детей(11)
	Иногда	Тромбоз и флебит
Респираторные, торакальные и средостенные нарушения	Часто	Временная апноэ на стадии индукции
	Неизвестно(9)	Подавление дыхания (дозозависимое)
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Часто	Тошнота и рвота на стадии пробуждения
	Очень редко	Панкреатит
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	Неизвестно(9)	Гепатомегалия(5), гепатит, острая печеночная недостаточность(12)
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Неизвестно(9)	Рабдомиолиз(3), (5)
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы	Очень редко	Обесцвечивание мочи при длительном введении
	Неизвестно(9)	Почечная недостаточность(5)
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Очень редко	Сексуальное возбуждение
	Неизвестно	Продолжительная эрекция (приапизм)
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Очень часто	Местная боль на стадии индукции(4)
	Очень редко	Некроз тканей(10) после случайного параваскулярного введения
	Неизвестно(9)	Местная боль, отек после случайного параваскулярного введения
	Часто	Симптомы отмены у детей(11)
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований	Неизвестно(9)	ЭКГ типа Бругада(5), (6)
Травмы, отравления и осложнения процедур	Очень редко	Послеоперационная лихорадка

(1) Случаи развития серьезной брадикардии редки. Имеются отдельные сообщения о прогрессировании до асистолии.

(2) В отдельных случаях для устранения гипотензии может потребоваться внутривенное введение жидкостей и снижение скорости введения Дипривана**®**.

(3) Очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза при введении Дипривана**®** в дозах свыше 4 мг/кг/ч для седации в ОИТ.

(4) Можно минимизировать путем введения в вены большего диаметра: вены предплечья и локтевого сгиба. При применении Дипривана**®** 1 % местная боль также может быть уменьшена путем совместного введения лидокаина.

(5) Совокупность указанных явлений называют синдромом инфузии пропофола, который может наблюдаться у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска развития этих явлений, см. раздел «Особенности применения».

(6) ЭКГ-тип Бругада: подъем сегмента ST и выпуклый зубец Т на ЭКГ.

(7) Быстро прогрессирующая сердечная недостаточность (иногда с летальным исходом) у взрослых. Сердечная недостаточность в таких случаях, как правило, была нечувствительна к поддерживающей терапии инотропами.

(8) Злоупотребление и лекарственная зависимость от пропофола, преимущественно среди медицинских работников.

(9) Частота неизвестна, поскольку не может быть оценена на основании имеющихся данных клинических исследований.

(10) О некрозе сообщалось при нарушении жизнеспособности тканей.

(11) После внезапного прекращения введения лекарственного средства Диприван**®** во время проведения интенсивной терапии.

(12) После как длительного, так и кратковременного лечения, а также у пациентов, у которых отсутствуют факторы риска.

Сообщалось о развитии отека легких, артериальной гипотензии, асистолии, брадикардии, судорог, случаев развития дистонии/дискинезии. Редко наблюдались рабдомиолиз, метаболический ацидоз, гиперкалиемия или сердечная недостаточность, иногда с летальным исходом, при применении пропофола в дозах свыше 4 мг/кг/ч для достижения седативного эффекта в условиях реанимации.

Сообщения об использовании препарата Диприван**®** по незарегистрированным показаниям для индукции анестезии у новорожденных указывают на возможность развития угнетения сердечно-сосудистой и дыхательной систем при применении режима дозирования для детей.

Местные

Местная боль, которая может возникнуть на стадии индукции анестезии Диприваном**®** 1 %, может быть минимизирована сопутствующим применением лидокаина (см. раздел «Способ применения и дозы») и путем введения в вены большего диаметра: вены предплечья и локтевого сгиба. Случаи развития тромбоза и флебита редки. Случаи случайного парасосудистого введения в клинической практике и исследования на животных свидетельствуют о минимальной реакции тканей. При внутривенно-артериальном введении животным местных тканевых эффектов не наблюдалось.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет продолжать контроль за соотношением пользы и риска при применении лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

3 года. Разведенный препарат необходимо использовать немедленно после приготовления.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 25 ºС. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Миорелаксанты, атракурий и мивакурий не следует вводить через ту же внутривенную линию, через которую вводили препарат Диприван**®**, без предварительного промывания.

Упаковка.

Для производителя АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания (AstraZeneca UK Limited, United Kingdom):

по 20 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячеечной упаковке; по 1 контурной ячеечной упаковке в картонной коробке;

по 50 мл во флаконе; по 1 флакону с держателем в картонной коробке.

Для производителя Корден Фарма Социета' Пер Азьони, Италия (Corden Pharma Societa' Per Azioni, Italy):

по 20 мл в ампуле; по 5 ампул в картонном фиксаторе (держателях) в картонной коробке;

по 50 мл во флаконе; по 1 флакону с держателем в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

1. АстраЗенека ЮК Лимитед / AstraZeneca UK Limited.
2. Корден Фарма Социета' Пер Азьони / Corden Pharma Societa' Per Azioni.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания /
   Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, United Kingdom.

2. Виале Дель Индустрия, 3, Капонаго (MB), 20867, Италия /
   Viale Dell'Industria, 3, Caponago (MB), 20867, Italy.