Diprivane®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DIPRIVAN® (DIPRIVAN®)

Composizione:

principio attivo: propofolo;

1 ml di emulsione contiene 10 mg di propofolo;

eccipienti: olio di soia, glicerolo, fosfatidilcolina purificata da uova, edetato disodico, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Emulsione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: emulsione bianca o quasi bianca, omogenea, praticamente priva di particelle solide e di gocce oleose di grandi dimensioni. Dopo un prolungato periodo di riposo può verificarsi una leggera separazione in fasi.

Gruppo farmacoterapeutico. Anestetici. Agenti per anestesia generale.

Codice ATC N01AX10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il propofolo (2,6-diisopropilfenolo) è un agente anestetico generale di breve durata con un rapido insorgenza dell'effetto, entro circa 30 secondi. Il risveglio dall'anestesia è generalmente rapido. Il meccanismo d'azione, come per altri agenti anestetici generali, non è completamente chiarito. Tuttavia si ritiene che il propofolo eserciti i suoi effetti sedativi ed anestetici potenziando l'azione inibitoria del neurotrasmettitore GABA (acido gamma-amminobutirrico) facilitando l'interazione di quest'ultimo con i recettori GABA_A attivati dal ligando.

Proprietà farmacodinamiche

Generalmente, quando si utilizza Diprivane® 1% per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia, si osserva una riduzione della pressione arteriosa media e lievi variazioni della frequenza cardiaca. Tuttavia, i parametri emodinamici rimangono relativamente stabili durante il mantenimento dell'anestesia e il numero di eventi avversi emodinamici è ridotto.

Sebbene dopo la somministrazione di Diprivane® 1% possa verificarsi depressione respiratoria, in generale le reazioni sono qualitative simili a quelle osservate con altri agenti per anestesia endovenosa e sono facilmente gestibili nella pratica clinica.

Diprivane® 1% riduce il flusso ematico cerebrale, la pressione intracranica e il metabolismo cerebrale. La riduzione della pressione intracranica è più marcata nei pazienti con pressione intracranica inizialmente elevata.

Sicurezza ed efficacia clinica

Il risveglio dall'anestesia è generalmente rapido e caratterizzato da un rapido recupero delle funzioni cognitive, con una bassa incidenza di cefalea e di nausea e vomito postoperatori.

In generale, con l'uso di Diprivane® 1%, nausea e vomito postoperatori si verificano meno frequentemente rispetto all'uso di agenti per anestesia inalatoria.

Diprivane® 1% non inibisce la sintesi degli ormoni surrenalici a concentrazioni clinicamente utilizzate.

Popolazione pediatrica

Dati limitati di studi sull'anestesia con propofolo in bambini indicano che sicurezza ed efficacia sono mantenute per durate dell'anestesia fino a 4 ore. Secondo dati pubblicati, il medicinale può essere utilizzato nei bambini per procedure prolungate senza variazioni della sicurezza o dell'efficacia.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Quando Diprivane® 1% viene utilizzato per il mantenimento dell'anestesia, le concentrazioni ematiche si avvicinano asintoticamente allo stato stazionario per una data velocità di infusione.

Distribuzione

Il propofolo si distribuisce ampiamente ed è rapidamente eliminato dall'organismo (clearance totale di 1,5–2,0 l/min).

Eliminazione

La riduzione delle concentrazioni di propofolo dopo somministrazione in bolo o al termine dell'infusione può essere descritta mediante un modello a tre compartimenti aperto, con una rapida distribuzione (emivita di distribuzione di 2–4 minuti), una rapida eliminazione (emivita di eliminazione di 30–60 minuti) e una fase terminale più lenta, che riflette il ripartizionamento del propofolo dai tessuti scarsamente perfusi.

Il clearance avviene principalmente attraverso processi metabolici, soprattutto nel fegato, dove è dipendente dal flusso ematico, con formazione di coniugati inattivi del propofolo e del corrispondente chinolo, che vengono escreti con le urine.

Dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 3 mg/kg, il clearance del propofolo per kg di peso corporeo aumenta con l'età: il clearance medio è significativamente più basso nei neonati di età < 1 mese (n = 25) (20 ml/kg/min) rispetto ai bambini più grandi (n = 36, intervallo d'età 4 mesi – 7 anni). Inoltre, nei neonati si è osservata una notevole variabilità interindividuale di questo parametro (intervallo 3,7–78 ml/kg/min). A causa di questi dati limitati negli studi clinici, che indicano una variabilità significativa, non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questo gruppo di pazienti.

Il clearance medio del propofolo nei bambini più grandi dopo somministrazione in bolo singola di 3 mg/kg è stato di 37,5 ml/kg/min (4–24 mesi) (n = 8), 38,7 ml/kg/min (11–43 mesi) (n = 6), 48 ml/kg/min (1–3 anni) (n = 12), 28,2 ml/kg/min (4–7 anni) (n = 10), rispetto a 23,6 ml/kg/min negli adulti (n = 6).

Linearità

Quando Diprivane® 1% viene utilizzato nell'intervallo raccomandato di velocità di infusione, la farmacocinetica di questo medicinale è lineare.

Dati preclinici di sicurezza.

Dati pubblicati di studi sugli animali (inclusi primati) con dosi che determinano un'anestesia di grado lieve o moderato indicano che l'uso di anestetici durante il periodo di rapida crescita del cervello o di sinaptogenesi determina una perdita di cellule cerebrali in via di sviluppo, con possibili conseguenze di deficit cognitivo a lungo termine. Il significato clinico di questi dati preclinici è sconosciuto.

Risultati pubblicati di studi sugli animali dimostrano che l'uso di agenti anestetici durante il periodo di rapida crescita del cervello o di sinaptogenesi determina una perdita diffusa di neuroni e oligodendrociti nel cervello in via di sviluppo, nonché alterazioni della morfologia delle sinapsi e della neurogenesi. Sulla base del confronto dei dati ottenuti in diverse specie, si ritiene che il rischio di tali alterazioni sia correlato all'esposizione durante il terzo trimestre di gravidanza e nei primi mesi di vita, ma possa persistere fino all'età di circa 3 anni nell'uomo.

Nei primati neonati, un'esposizione anestetica fino a 3 ore in condizioni di anestesia chirurgica leggera non ha determinato un aumento della perdita di cellule neuronali, mentre regimi anestetici di durata pari o superiore a 5 ore hanno causato tale aumento. I dati sugli effetti sul feto e sui neonati in roditori e primati indicano che la perdita di neuroni e oligodendrociti è associata a un deficit cognitivo lieve ma prolungato riguardo all'apprendimento e alla memoria. Il significato clinico di questi dati preclinici è sconosciuto; pertanto, i medici devono considerare il beneficio di un'adeguata anestesia nei bambini di età inferiore ai 3 anni e nelle donne in gravidanza che necessitano di intervento chirurgico, insieme ai potenziali rischi indicati dai dati preclinici.

Il propofolo è un medicinale per il quale è stato accumulato un'ampia esperienza clinica. Tutte le informazioni necessarie per il medico prescrittore sono riportate nel riassunto delle caratteristiche del medicinale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per anestesia generale di breve durata, il medicinale viene somministrato per via endovenosa per:

• induzione e mantenimento dell’anestesia generale negli adulti e nei bambini di età superiore a 1 mese;
• sedazione durante procedure diagnostiche e chirurgiche, singolarmente o in combinazione con medicinali per anestesia locale o regionale, negli adulti e nei bambini di età superiore a 1 mese;
• sedazione di pazienti di età superiore a 16 anni sottoposti a ventilazione meccanica in unità di terapia intensiva (UTI).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Età pediatrica inferiore a 1 mese (per induzione e mantenimento dell’anestesia generale).

Diprivane**®** 1 % contiene olio di soia e non deve essere utilizzato in pazienti con ipersensibilità alla soia o alle arachidi.

Diprivane**®** 1 % non deve essere utilizzato per la sedazione in pazienti di età ≤ 16 anni ricoverati in unità di terapia intensiva (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni particolari»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Diprivane**®** 1 % è stato utilizzato in combinazione con medicinali per anestesia spinale ed epidurale, nonché con comuni agenti per la premédicazione, miorilassanti, anestetici inalatori e analgesici; non sono stati osservati casi di incompatibilità farmacologica. Quando utilizzato per anestesia generale o sedazione in combinazione con anestetici locali, potrebbe essere necessaria una dose inferiore di Diprivane**®** 1 %. Sono stati osservati casi di marcata ipotensione con l’uso di propofolo per induzione anestetica in pazienti che assumevano rifampicina. L’effetto ipotensivo di Diprivane**®** 1 % può essere potenziato dall’uso concomitante di analgesici oppioidi. Tale effetto può essere più pronunciato negli anziani e con l’uso di agenti come alfentanil per infusione.

È stata osservata la necessità di dosi inferiori di propofolo in pazienti che assumevano valproato. In caso di somministrazione concomitante, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di propofolo.

È stata osservata la necessità di dosi inferiori di propofolo in pazienti che assumevano midazolam. La somministrazione concomitante di propofolo e midazolam probabilmente determina un potenziamento della sedazione e della depressione respiratoria. In caso di somministrazione concomitante, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di propofolo.

Caratteristiche di impiego.

Diprivane® 1 % è indicato per l'uso in strutture sanitarie.

Diprivane® 1 % deve essere somministrato da un professionista esperto nell'esecuzione dell'anestesia (o, se necessario, da un medico esperto in terapia intensiva).

È necessario effettuare un monitoraggio continuo delle condizioni del paziente. Devono essere sempre disponibili e pronti all'uso dispositivi per garantire la pervietà delle vie aeree, la ventilazione artificiale, l'erogazione di ossigeno e per eseguire altre manovre di rianimazione. Diprivane® 1 % non deve essere somministrato dalla stessa persona che esegue la procedura diagnostica o chirurgica.

Sono stati riportati casi di abuso e di sviluppo di dipendenza da Diprivane® 1 %, prevalentemente tra operatori sanitari. Come con altri medicinali per anestesia generale, la somministrazione di Diprivane® 1 % senza supporto della funzione respiratoria può causare complicanze respiratorie potenzialmente letali.

Quando Diprivane® 1 % viene somministrato per sedazione senza perdita di coscienza durante procedure chirurgiche o diagnostiche, è necessario effettuare un monitoraggio continuo del paziente per rilevare precocemente segni di ipotensione, ostruzione delle vie aeree e riduzione della saturazione di ossigeno.

Come con altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale, durante l'uso di Diprivane® 1 % per sedazione in corso di procedure chirurgiche possono verificarsi movimenti involontari. Tali movimenti possono rappresentare un pericolo per il paziente durante procedure che richiedono immobilizzazione.

Prima della dimissione del paziente deve trascorrere un tempo sufficiente per assicurarsi del completo recupero delle funzioni corporee dopo l'uso di Diprivane® 1 %. Molto raramente, l'uso di Diprivane® 1 % può essere associato a perdita di coscienza postoperatoria, che può essere accompagnata da aumento del tono muscolare. Tale stato può essere preceduto da un periodo di insonnia. Sebbene questo stato si risolva spontaneamente, al paziente che ha perso coscienza deve essere prestata l'assistenza necessaria.

Generalmente, i disturbi funzionali indotti dall'uso di Diprivane® 1 % non sono più rilevabili entro 12 ore. Devono essere considerati gli effetti di Diprivane® 1 %, la natura della procedura eseguita, l'assunzione di altri medicinali, l'età e le condizioni del paziente nel fornire indicazioni riguardo a:

• la necessità di lasciare la struttura sanitaria in compagnia di altre persone;
• il periodo di tempo necessario prima di riprendere attività che richiedono compiti complessi o pericolosi, come la guida di veicoli;
• l'uso di altri medicinali che possono deprimere il sistema nervoso centrale (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, alcol etilico).

Come per altri medicinali per anestesia endovenosa, Diprivane® 1 % deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzione cardiaca, respiratoria, renale o epatica, nonché in pazienti ipovolemici o debilitati. Il clearance di Diprivane® 1 % dipende dalla circolazione ematica; pertanto, la co-somministrazione di medicinali che riducono la gittata cardiaca determinerà una riduzione del clearance di Diprivane® 1 %.

Diprivane® 1 % non ha una marcata attività vagolitica, ma l'uso di questo medicinale è stato associato a casi di bradicardia (in alcuni casi profonda) e asistolia. Si deve valutare l'opportunità di somministrare per via endovenosa un agente anticolinergico prima dell'induzione o durante il mantenimento dell'anestesia, specialmente in caso di possibile prevalenza del tono del nervo vago o quando Diprivane® 1 % viene usato in combinazione con altri medicinali che possono causare bradicardia.

Come per l'uso di altri medicinali per anestesia endovenosa e di medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale, ai pazienti deve essere raccomandato di evitare l'assunzione di alcol prima e almeno per 8 ore dopo la somministrazione di Diprivane® 1 %.

Particolare cautela deve essere esercitata durante la somministrazione in bolo di Diprivane® 1 % durante procedure chirurgiche, specialmente nei pazienti con insufficienza respiratoria acuta o depressione respiratoria.

L'uso concomitante di medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale, come alcol etilico, medicinali per anestesia generale e analgesici narcotici, potenzierà gli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale. Quando Diprivane® 1 % viene usato in combinazione con medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale somministrati per via parenterale, può verificarsi una grave depressione della funzione respiratoria e cardiovascolare. Si raccomanda di somministrare Diprivane® 1 % dopo l'analgesico e di titolare con cautela la dose in base alla risposta clinica (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante l'induzione dell'anestesia possono verificarsi ipotensione e apnea transitoria, in relazione alla dose, alle procedure di premedicazione e all'uso di altri medicinali.

In alcuni casi, per correggere l'ipotensione, può essere necessario somministrare fluidi endovenosi e ridurre la velocità di infusione di Diprivane® 1 % durante il mantenimento dell'anestesia.

Nei pazienti con epilessia, l'uso di Diprivane® 1 % comporta un rischio di convulsioni.

Ai pazienti con alterazioni del metabolismo lipidico e in condizioni in cui è necessario usare con cautela le emulsioni lipidiche, deve essere fornita assistenza adeguata (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non è raccomandato l'uso durante la terapia elettroconvulsivante.

Come con altri medicinali per anestesia, durante il risveglio dall'anestesia può verificarsi disinibizione sessuale.

Prima di un uso ripetuto o prolungato (> 3 ore) di propofolo in bambini di età inferiore (< 3 anni) o in donne in gravidanza, devono essere attentamente valutati i benefici e i rischi della procedura proposta, poiché studi preclinici hanno riportato neurotossicità (vedere il paragrafo «Dati preclinici di sicurezza»).

Raccomandazioni per l'uso in pazienti in terapia intensiva (TI)

L'uso di emulsioni per infusione di propofolo per sedazione in TI è stato associato a diverse alterazioni metaboliche e a insufficienza di diversi organi, che possono portare a esito fatale. Sono stati riportati casi di sviluppo combinato di effetti indesiderati: acidosi metabolica, rabdomiolisi, iperkaliemia, epatomegalia, insufficienza renale, iperlipidemia, aritmia cardiaca, tracciato ECG tipo Brugada (elevazione del segmento ST e onda T convessa) e insufficienza cardiaca rapidamente progressiva, generalmente refrattaria al trattamento di supporto con inotropi. Tale combinazione di effetti è nota come sindrome da infusione di propofolo ed è generalmente osservata in pazienti con gravi traumi cranici e in bambini con infezioni delle vie respiratorie che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate negli adulti per la sedazione in terapia intensiva.

I principali fattori di rischio per lo sviluppo di tali effetti sono: ridotto apporto di ossigeno ai tessuti; gravi traumi neurologici e/o sepsi; somministrazione di alte dosi di uno o più di questi medicinali: vasopressori, steroidi, inotropi e/o Diprivane® 1 % (generalmente a dosi superiori a 4 mg/kg/ora e con durata di infusione superiore a 48 ore).

Gli operatori sanitari devono essere pronti a fronteggiare la possibile comparsa di tali effetti nei pazienti con i fattori di rischio sopra indicati e devono interrompere immediatamente il propofolo in caso di loro insorgenza. Le dosi di tutti i medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale e di altri farmaci usati in terapia intensiva devono essere titolate per garantire un adeguato apporto di ossigeno e mantenere parametri emodinamici stabili. I pazienti con aumento della pressione intracranica devono ricevere un trattamento adeguato per mantenere una pressione di perfusione cerebrale sufficiente durante queste modifiche terapeutiche.

È consigliabile non superare la dose di 4 mg/kg/ora.

Ai pazienti con alterazioni del metabolismo lipidico e in altre condizioni in cui le emulsioni lipidiche devono essere usate con cautela, deve essere fornita assistenza adeguata.

Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione ematica di lipidi nei pazienti a particolare rischio di sovraccarico lipidico. Se i risultati del monitoraggio indicano un alterato smaltimento dei grassi, la somministrazione di propofolo deve essere adeguatamente corretta. Se al paziente vengono somministrati contemporaneamente per via endovenosa altri fluidi contenenti lipidi, la dose deve essere ridotta tenendo conto della quantità di grassi introdotti durante l'infusione come componente della formulazione del propofolo; 1,0 ml di Diprivane® 1 % contiene circa 0,1 g di grassi.

Diprivane® 1 % contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose e pertanto è considerato privo di sodio. Il medicinale Diprivane® 1 % contiene 100 mg di olio di soia raffinato per 1 ml. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con allergia all'arachide o alla soia (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Misure precauzionali aggiuntive

I pazienti con malattie mitocondriali devono essere trattati con cautela. In questi pazienti è possibile un peggioramento della malattia durante anestesia, procedure chirurgiche e altri interventi in TI. In questi pazienti si raccomanda di mantenere la normotermia, fornire carboidrati e un'adeguata idratazione. I primi segni di peggioramento delle malattie mitocondriali e della sindrome da infusione di propofolo possono essere simili.

Diprivane® 1 % non contiene conservanti antimicrobici e pertanto non previene la crescita di microrganismi.

L'edetato disodico è un chelante degli ioni metallici, compresi quelli di zinco, e inibisce la crescita di microrganismi. Con l'uso prolungato di Diprivane® 1 %, si deve valutare la necessità di somministrare supplementi di zinco, specialmente nei pazienti predisposti a carenza di zinco, come pazienti con ustioni, diarrea e/o sepsi grave.

Prima dell'uso, Diprivane® 1 % deve essere aspirato in una siringa sterile o in un sistema per infusione in condizioni asettiche immediatamente dopo l'apertura dell'ampolla o della fiala. L'infusione deve essere iniziata immediatamente. Durante l'infusione, tutte le operazioni con Diprivane® 1 % e con l'apparecchiatura per infusione devono essere effettuate in condizioni asettiche. Eventuali soluzioni per infusione devono essere aggiunte al sistema per infusione contenente Diprivane® 1 % immediatamente prima del sito di somministrazione. Diprivane® 1 % non deve essere usato con sistemi dotati di filtro microbico.

Diprivane® 1 % e le siringhe contenenti questo medicinale sono destinati esclusivamente all'uso monouso in un singolo paziente. In conformità con le linee guida raccomandate per l'uso di altre emulsioni lipidiche, un'infusione singola di propofolo non deve durare più di 12 ore. Alla fine della procedura o dopo 12 ore, a seconda di quale dei due momenti si verifichi prima, il contenitore con propofolo e la linea di infusione devono essere smaltiti e sostituiti con nuovi.

Il contenuto della confezione primaria deve essere agitato prima dell'uso.

Qualsiasi quantità residua di medicinale dopo l'uso deve essere smaltita.

Prima della somministrazione, Diprivane® 1 % non deve essere miscelato con soluzioni per iniezione o infusione, eccetto il 5 % di soluzione di destrosio o soluzione iniettabile di lidocaina (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La sicurezza di Diprivane® 1 % durante la gravidanza non è stata stabilita. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo «Dati preclinici di sicurezza»). Diprivane® 1 % non deve essere somministrato a donne in gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità. Diprivane® 1 % attraversa la barriera placentare e può causare depressione nei neonati. Tuttavia, Diprivane® 1 % può essere usato per l'interruzione artificiale della gravidanza.

Si deve evitare l'uso di dosi elevate (superiori a 2,5 mg/kg per l'induzione o 6 mg/kg/ora per il mantenimento dell'anestesia).

Allattamento

Studi su madri che allattano hanno mostrato che piccole quantità di Diprivane® 1 % sono escrete nel latte materno. Pertanto, le donne non devono allattare al seno per 24 ore dopo la somministrazione di Diprivane® 1 %. Il latte prodotto in questo periodo deve essere scartato.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti che attività complesse, come la guida di veicoli o l'uso di macchinari, possono risultare compromesse per un certo periodo dopo l'anestesia generale.

Generalmente, i disturbi funzionali indotti dall'uso di Diprivane® 1 % non sono più rilevabili entro 12 ore (vedere il paragrafo «Caratteristiche di impiego»).

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Dosaggio

Induzione dell'anestesia generale

Adulti

Diprivane® 1 % può essere utilizzato per l'induzione dell'anestesia mediante iniezione bolus lenta o infusione.

Nei pazienti con o senza premedicazione, si raccomanda di titolare la dose di Diprivane® 1 % (somministrando al paziente adulto circa 4 ml [40 mg] ogni 10 secondi come iniezione bolus o per infusione) in base alla risposta clinica fino al raggiungimento dei segni clinici di anestesia. Per la maggior parte degli adulti sotto i 55 anni, generalmente è sufficiente una dose di 1,5–2,5 mg/kg di Diprivane® 1 %. La dose totale richiesta può essere ridotta diminuendo la velocità di somministrazione (2–5 ml/min [20–50 mg/min]). Negli individui di età superiore a 55 anni, la dose necessaria per raggiungere l'anestesia generale è generalmente inferiore. Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 (American Society of Anesthesiologists), il farmaco deve essere somministrato a velocità più lenta (circa 2 ml [20 mg] ogni 10 secondi).

Pazienti anziani

I pazienti anziani richiedono dosi inferiori di Diprivane® 1 % per l'induzione dell'anestesia. Nella riduzione della dose, si deve tenere conto dello stato di salute e dell'età del paziente. La dose ridotta deve essere somministrata più lentamente e titolata in base alla risposta clinica.

Popolazione pediatrica

Non si raccomanda l'uso di Diprivane® 1 % per l'induzione dell'anestesia nei bambini di età inferiore a 1 mese.

Per l'induzione dell'anestesia nei bambini a partire da 1 mese di età, la dose di Diprivane® 1 % deve essere titolata lentamente fino al raggiungimento dei segni clinici di anestesia. La dose deve essere scelta in base all'età e/o al peso corporeo. Per la maggior parte dei pazienti di età superiore agli 8 anni, per l'induzione dell'anestesia è generalmente sufficiente una dose di Diprivane® 1 % pari a circa 2,5 mg/kg di peso corporeo. Nei bambini più piccoli, in particolare tra 1 mese e 3 anni, potrebbe essere necessaria una dose maggiore (2,5–4 mg/kg di peso corporeo).

Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 si raccomandano dosi inferiori (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Mantenimento dell'anestesia generale

Adulti

Il mantenimento dell'anestesia può essere assicurato mediante somministrazione di Diprivane® 1 % come infusione continua o somministrazioni bolus ripetute per mantenere la profondità anestetica desiderata.

• Infusione continua

La velocità di somministrazione necessaria può variare notevolmente tra i pazienti, ma valori compresi tra 4–12 mg/kg/ora sono generalmente sufficienti per mantenere una profondità anestetica adeguata.

• Somministrazioni bolus ripetute

Nelle somministrazioni bolus ripetute, è opportuno somministrare dosi progressivamente crescenti, da 25 mg (2,5 ml) a 50 mg (5,0 ml), in base alla necessità clinica.

Pazienti anziani

Nell'utilizzo di Diprivane® 1 % per il mantenimento dell'anestesia, si deve ridurre la velocità di somministrazione o la concentrazione obiettivo. I pazienti con punteggio ASA 3 o 4 richiedono una riduzione ancora maggiore della dose e della velocità di somministrazione. Si deve evitare la somministrazione rapida per bolus (singola o ripetuta) nei pazienti anziani, poiché ciò potrebbe causare depressione cardiovascolare e respiratoria.

Popolazione pediatrica

Non si raccomanda l'uso di Diprivane® 1 % per il mantenimento dell'anestesia nei bambini di età inferiore a 1 mese.

Il mantenimento dell'anestesia nei bambini a partire da 1 mese di età può essere ottenuto mediante infusione o somministrazioni bolus ripetute di Diprivane® 1 % per mantenere la profondità anestetica desiderata. La velocità di somministrazione necessaria può variare notevolmente tra i pazienti, ma valori compresi tra 9–15 mg/kg/ora sono generalmente sufficienti per raggiungere una profondità anestetica adeguata. Nei bambini più piccoli, in particolare tra 1 mese e 3 anni, potrebbe essere necessaria una dose maggiore.

Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 si raccomandano dosi inferiori (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sedazione nei pazienti in terapia intensiva

Adulti

Per la sedazione dei pazienti ricoverati in terapia intensiva, Diprivane® 1 % deve essere somministrato mediante infusione continua. La velocità di infusione deve essere determinata in base alla profondità di sedazione desiderata. Nella maggior parte dei pazienti, una profondità di sedazione adeguata può essere raggiunta con una dose di Diprivane® 1 % compresa tra 0,3–4,0 mg/kg/ora (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Diprivane® 1 % non deve essere utilizzato per la sedazione di pazienti in terapia intensiva di età ≤ 16 anni (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Nell'utilizzo di Diprivane® 1 % per la sedazione, si deve ridurre la velocità di infusione. I pazienti con punteggio ASA 3 o 4 richiedono una riduzione ancora maggiore della dose e della velocità di somministrazione. Si deve evitare la somministrazione rapida per bolus (singola o ripetuta) nei pazienti anziani, poiché ciò potrebbe causare depressione cardiovascolare e respiratoria.

Popolazione pediatrica

Diprivane® 1 % non deve essere utilizzato per la sedazione di bambini di età < 16 anni sottoposti a ventilazione meccanica in terapia intensiva.

Sedazione prima di procedure diagnostiche e chirurgiche

Adulti

Per garantire una sedazione adeguata durante procedure diagnostiche e chirurgiche, la velocità di somministrazione deve essere personalizzata e la dose titolata in base alla risposta clinica.

Nella maggior parte dei pazienti, l'induzione della sedazione può essere ottenuta somministrando il farmaco a una dose di 0,5–1,0 mg/kg per 1–5 minuti.

Il mantenimento della sedazione si ottiene titolando la dose di Diprivane® 1 % somministrato per infusione fino alla profondità di sedazione desiderata; per la maggior parte dei pazienti, è sufficiente una dose di 1,5–4,5 mg/kg/ora. Oltre all'infusione, è possibile somministrare un bolus di 10–20 mg se necessario un rapido aumento della profondità di sedazione. Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 potrebbe essere necessaria una riduzione della velocità e della dose.

Pazienti anziani

Nell'utilizzo di Diprivane® 1 % per la sedazione, si deve ridurre la velocità di somministrazione o la concentrazione obiettivo. I pazienti con punteggio ASA 3 o 4 richiederanno una riduzione ancora maggiore della dose e della velocità di somministrazione. Si deve evitare la somministrazione rapida per bolus (singola o ripetuta) nei pazienti anziani, poiché ciò potrebbe causare depressione cardiovascolare e respiratoria.

Popolazione pediatrica

Non si raccomanda l'uso di Diprivane® 1 % per procedure diagnostiche e chirurgiche nei bambini di età inferiore a 1 mese.

Nei bambini a partire da 1 mese di età, la dose e la velocità di somministrazione devono essere scelte in base alla profondità di sedazione richiesta e alla risposta clinica. Nella maggior parte dei bambini, l'induzione della sedazione può essere ottenuta somministrando Diprivane® 1 % a una dose di 1–2 mg/kg di peso corporeo. Il mantenimento della sedazione può essere ottenuto titolando le dosi di Diprivane® 1 % durante l'infusione fino al raggiungimento della profondità di sedazione desiderata. Per la maggior parte dei pazienti, è sufficiente una dose di Diprivane® 1 % compresa tra 1,5–9,0 mg/kg/ora. L'infusione può essere integrata con bolus fino a 1 mg/kg di peso corporeo se necessario un rapido aumento della profondità di sedazione.

Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.

Modalità di somministrazione

Diprivane® 1 % non ha attività analgesica, pertanto generalmente è necessaria la somministrazione concomitante di farmaci analgesici aggiuntivi.

Diprivane® 1 % può essere somministrato per infusione senza diluizione dai contenitori in vetro di Diprivane® 1 % oppure diluito con soluzione al 5 % di destrosio per infusione endovenosa (B.P.) in sacche di PVC o fiale endovenose in vetro. Le diluizioni, che non devono superare il rapporto 1 a 5 (2 mg di propofolo per 1 ml), devono essere preparate in condizioni asettiche immediatamente prima della somministrazione e la soluzione emulsionata diluita deve essere utilizzata entro 6 ore dalla preparazione.

Si raccomanda che, quando si utilizza Diprivane® 1 % diluito, il volume di soluzione al 5 % di destrosio rimosso dalla sacca per infusione durante il processo di diluizione sia completamente sostituito con emulsione di Diprivane® 1 % (vedere tabella 1).

La diluizione può essere effettuata utilizzando diversi dispositivi di controllo dell'infusione, ma l'uso di un set per infusione da solo non elimina il rischio di infusione accidentale non controllata di grandi volumi di Diprivane® 1 % diluito. Nella linea di infusione deve essere incluso un set gocciolatore, un contagocce o una pompa volumetrica. Il rischio di infusione non controllata deve essere considerato nella determinazione del volume massimo di Diprivane® 1 % da inserire nel set gocciolatore.

Quando si utilizza Diprivane® 1 % non diluito per il mantenimento dell'anestesia, si raccomanda di utilizzare sempre dispositivi come pompe per siringa o pompe volumetriche per infusione per controllare la velocità di infusione.

Diprivane® 1 % può essere somministrato attraverso un connettore a Y posizionato immediatamente prima del sito di infusione delle seguenti soluzioni:

• Soluzione al 5 % di destrosio per infusione endovenosa B.P.;
• Soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro per infusione endovenosa B.P.;
• Soluzione al 4 % di destrosio con soluzione allo 0,18 % di sodio cloruro per infusione endovenosa B.P.

Diprivane® 1 % può essere pre-miscelato con alfentanil, soluzione iniettabile contenente 500 mcg/ml di alfentanil, in rapporti volumetrici da 20:1 a 50:1. Le miscele devono essere preparate in condizioni sterili e utilizzate entro 6 ore dalla preparazione.

Per ridurre il dolore al primo ingresso venoso, Diprivane® 1 % può essere miscelato con soluzione iniettabile di lidocaina (0,5 % o 1 %, senza conservanti) in un rapporto di 20:1 immediatamente prima della somministrazione (vedere tabella 1).

I miorilassanti, atracurio e mivacurio, non devono essere somministrati attraverso la stessa linea endovenosa utilizzata per il farmaco Diprivane® senza un preventivo lavaggio della linea.

Di seguito sono riportate raccomandazioni sulle concentrazioni ematiche obiettivo di propofolo. Data la variabilità della farmacocinetica e della farmacodinamica del propofolo nei pazienti, la concentrazione ematica obiettivo di propofolo deve essere titolata in base alla risposta clinica, indipendentemente dalla presenza o assenza di premedicazione, per raggiungere la profondità desiderata di anestesia o sedazione con mantenimento della coscienza.

Induzione e mantenimento dell'anestesia generale

Negli adulti di età inferiore ai 55 anni, l'anestesia può generalmente essere raggiunta con concentrazioni ematiche obiettivo di propofolo comprese tra 4–8 mcg/ml. Si raccomanda una concentrazione obiettivo iniziale di 4 mcg/ml nei pazienti premedicati e di 6 mcg/ml nei pazienti senza premedicazione. Il tempo di induzione con queste concentrazioni obiettivo si colloca generalmente tra 60–120 secondi. Una velocità maggiore permetterà un'induzione più precoce dell'anestesia, ma potrebbe essere associata a una depressione cardiovascolare e respiratoria più marcata.

Nei pazienti di età superiore ai 55 anni e/o con punteggio ASA 3 o 4, si deve utilizzare una concentrazione obiettivo iniziale più bassa. La concentrazione obiettivo può quindi essere aumentata gradualmente di 0,5–1,0 mcg/ml ogni minuto per ottenere un'induzione graduale dell'anestesia.

Generalmente sarà necessaria un'analgesia aggiuntiva. In tal caso, il grado di riduzione della concentrazione obiettivo per il mantenimento dell'anestesia dipenderà dalla dose di analgesici somministrati in associazione. Concentrazioni obiettivo di propofolo comprese tra 3–6 mcg/ml generalmente garantiscono un'anestesia adeguata.

La concentrazione attesa di propofolo al risveglio si colloca generalmente tra 1,0–2,0 mcg/ml; questo valore sarà influenzato dalla dose di analgesici somministrati durante il mantenimento dell'anestesia.

Sedazione con mantenimento della coscienza durante procedure chirurgiche e diagnostiche

Per raggiungere la profondità di sedazione desiderata, la concentrazione obiettivo deve essere titolata in base alla reazione del paziente.

Generalmente, la concentrazione ematica obiettivo iniziale di propofolo necessaria si colloca tra 0,5 e 2,5 mcg/ml. Una concentrazione ematica obiettivo iniziale pari all'estremo superiore di questo intervallo consente un avvio più rapido della sedazione con mantenimento della coscienza.

Nei pazienti anziani e nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4, si devono utilizzare concentrazioni ematiche obiettivo iniziali pari all'estremo inferiore dell'intervallo.

Nell'istituto sanitario deve essere disponibile attrezzatura per la somministrazione di ossigeno.

Tabella 1

Diluizione e somministrazione concomitante di Diprivane® 1 % con altri farmaci o soluzioni per infusione

Neonati.

L’uso di Diprivane® nei neonati non è raccomandato poiché l’impiego del medicinale in questo gruppo di pazienti non è stato completamente studiato. I dati di farmacocinetica (vedere paragrafo «Farmacocinetica») indicano che nei neonati la clearance del medicinale è significativamente ridotta e presenta una notevole variabilità interindividuale. L’infusione di dosi raccomandate per bambini più grandi può portare a un sovradosaggio relativo e allo sviluppo di un grave depressione cardiovascolare.

L’uso di Diprivane® 2% non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 3 anni a causa della difficoltà nel titolare piccoli volumi.

Il propofolo non deve essere utilizzato in pazienti di età ≤ 16 anni per la sedazione in unità di terapia intensiva, poiché la sicurezza ed efficacia dell’impiego del propofolo per sedazione in questa fascia di età non sono note (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio accidentale probabilmente si manifesterà con depressione della funzione cardiovascolare e respiratoria. La depressione della funzione respiratoria deve essere trattata mediante ventilazione artificiale e somministrazione di ossigeno. In caso di depressione cardiovascolare, il paziente deve essere posto in posizione supina con leggera inclinazione del capo verso il basso e, nei casi gravi, devono essere somministrati soluzioni sostitutive del plasma e farmaci vasopressori.

Effetti indesiderati.

Sistemici

L'induzione e il mantenimento dell'anestesia o la sedazione avvengono generalmente in modo regolare, con una fase di eccitazione minima, anche se in alcuni pazienti possono verificarsi movimenti involontari. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono effetti indesiderati farmacologicamente prevedibili di un agente anestetico/medicinale depressivo del sistema nervoso centrale, come ad esempio l'ipotensione. La natura, la gravità e la frequenza degli eventi avversi nei pazienti trattati con Diprivane® 1%, possono essere correlate allo stato del paziente e alle procedure chirurgiche o terapeutiche in atto.

Nella Tabella 2 vengono utilizzati i seguenti criteri per definire la frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

Tabella delle reazioni avverse

(1) I casi di bradicardia grave sono rari. Sono stati riportati singoli casi di evoluzione verso asistolia.

(2) In singoli casi, per correggere l'ipotensione, può essere necessaria la somministrazione endovenosa di liquidi e una riduzione della velocità di infusione di Diprivane®.

(3) Molto raramente sono stati riportati casi di rabdomiolisi quando Diprivane® è stato somministrato a dosi superiori a 4 mg/kg/ora per la sedazione in terapia intensiva.

(4) Il dolore locale può essere minimizzato somministrando il farmaco in vene di maggior calibro: vene dell'avambraccio e del gomito. Quando si utilizza Diprivane® 1%, il dolore locale può essere ulteriormente ridotto somministrando concomitantemente lidocaina.

(5) La combinazione di questi eventi è nota come sindrome da infusione di propofolo, che può verificarsi in pazienti gravemente malati con numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di tali effetti; vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

(6) ECG tipo Brugada: elevazione del segmento ST e onda T convessa all'ECG.

(7) Insufficienza cardiaca rapidamente progressiva (talvolta con esito fatale) negli adulti. L'insufficienza cardiaca in questi casi era generalmente refrattaria alla terapia di supporto con inotropi.

(8) Abuso e dipendenza da propofolo, principalmente tra operatori sanitari.

(9) Frequenza sconosciuta, poiché non può essere stimata sulla base dei dati disponibili dagli studi clinici.

(10) È stato riportato necrosi in caso di compromissione della vitalità dei tessuti.

(11) Dopo l'interruzione improvvisa della somministrazione del medicinale Diprivane® durante il trattamento intensivo.

(12) Sia dopo trattamenti prolungati che di breve durata, e in pazienti senza fattori di rischio noti.

Sono stati riportati edema polmonare, ipotensione arteriosa, asistolia, bradicardia, convulsioni e casi di distonia/discinesia. Raramente sono stati osservati rabdomiolisi, acidosi metabolica, iperkaliemia o insufficienza cardiaca, talvolta con esito fatale, con l'uso di propofolo a dosi superiori a 4 mg/kg/ora per ottenere un effetto sedativo in ambito di rianimazione.

Segnalazioni relative all'uso del medicinale Diprivane® per indicazioni non autorizzate, come l'induzione dell'anestesia nei neonati, indicano che possono svilupparsi depressione cardiovascolare e respiratoria quando si utilizzano regimi posologici indicati per i bambini.

Locali

Il dolore locale che può verificarsi durante la fase di induzione con Diprivane® 1% può essere minimizzato mediante l'uso concomitante di lidocaina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e somministrando il farmaco in vene di maggior calibro: vene dell'avambraccio e del gomito. I casi di trombosi e flebite sono rari. I casi di somministrazione accidentale extravasale nella pratica clinica e gli studi sugli animali indicano una minima reazione dei tessuti. Nella somministrazione intra-arteriosa negli animali non sono stati osservati effetti locali sui tessuti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Scadenza.

3 anni. Il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente dopo la preparazione.

Conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 25 ºC. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

I miorilassanti, atracurio e mivacurio, non devono essere somministrati attraverso la stessa linea endovenosa utilizzata per Diprivane®, senza un preventivo lavaggio della linea.

Confezione.

Per il produttore AstraZeneca UK Limited, Regno Unito (AstraZeneca UK Limited, United Kingdom):

20 ml in flaconcino; 5 flaconcini in una confezione blister; 1 confezione blister in una scatola di cartone;

50 ml in flacone; 1 flacone con supporto in una scatola di cartone.

Per il produttore Corden Pharma Società per Azioni, Italia (Corden Pharma Societa' Per Azioni, Italy):

20 ml in flaconcino; 5 flaconcini in un supporto di cartone (trattenitore) in una scatola di cartone;

50 ml in flacone; 1 flacone con supporto in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. AstraZeneca UK Limited / AstraZeneca UK Limited.
2. Corden Pharma Società per Azioni / Corden Pharma Societa' Per Azioni.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1. Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Regno Unito /
   Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, United Kingdom.

2. Viale dell'Industria, 3, Caponago (MB), 20867, Italia /
   Viale Dell' Industria, 3, Caponago (MB), 20867, Italy.