Diprivan®

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DIPRIVAN® (DIPRIVAN®)

Composición:

Principio activo: propofol;

1 ml de emulsión contiene 10 mg de propofol;

Excipientes: aceite de soja, glicerol, fosfatidilcolina purificada de huevo, edetato disódico, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Emulsión para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: emulsión homogénea blanca o casi blanca, prácticamente libre de partículas sólidas y gotas oleosas grandes. Tras un periodo prolongado de reposo, puede observarse una ligera separación en capas.

Grupo farmacoterapéutico. Anestésicos. Agentes para anestesia general.

Código ATC N01AX10.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

El propofol (2,6-diisopropilfenol) es un agente anestésico de corta duración con inicio rápido del efecto, aproximadamente en 30 segundos. La recuperación de la anestesia suele ser rápida. El mecanismo de acción, como ocurre con otros agentes anestésicos generales, no está completamente elucidado. Sin embargo, se cree que el propofol ejerce sus efectos sedantes y anestésicos mediante un efecto positivo sobre la función inhibitoria del neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico), facilitando la interacción de este último con los receptores GABA_A activados por ligandos.

Propiedades farmacodinámicas

Tras la administración de Diprivan**®** al 1 % para inducción y mantenimiento de la anestesia, se observa habitualmente una disminución de la presión arterial media y cambios leves en la frecuencia cardíaca. No obstante, los parámetros hemodinámicos permanecen relativamente estables durante el mantenimiento de la anestesia, y la incidencia de reacciones hemodinámicas adversas es baja.

Aunque tras la administración de Diprivan**®** al 1 % puede producirse depresión respiratoria, en general las respuestas son cualitativamente similares a las observadas con otros agentes para anestesia intravenosa y son fácilmente manejables en la práctica clínica.

Diprivan**®** al 1 % reduce el flujo sanguíneo cerebral, la presión intracraneal y el metabolismo cerebral. La reducción de la presión intracraneal es más pronunciada en pacientes con presión intracraneal inicial elevada.

Seguridad y eficacia clínicas

La recuperación tras la anestesia suele ser rápida y se caracteriza por una recuperación rápida de las funciones cognitivas, con una baja incidencia de cefalea y náuseas y vómitos postoperatorios.

En general, tras la administración de Diprivan**®** al 1 %, las náuseas y vómitos postoperatorios se observan con menor frecuencia que con el uso de agentes para anestesia inhalatoria.

Diprivan**®** al 1 % no inhibe la síntesis de hormonas corticales suprarrenales en concentraciones clínicamente utilizadas.

Población pediátrica

Los datos limitados de estudios sobre anestesia con propofol en niños indican que la seguridad y eficacia se mantienen con una duración de anestesia de hasta 4 horas. Según datos publicados, el medicamento puede utilizarse en niños sometidos a procedimientos prolongados sin cambios en la seguridad o eficacia del mismo.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración de Diprivan**®** al 1 % para mantenimiento de la anestesia, las concentraciones en sangre se aproximan asintóticamente al estado de equilibrio para una velocidad de infusión dada.

Disposición

El propofol se distribuye ampliamente y se elimina rápidamente del organismo (el aclaramiento total es de 1,5–2,0 l/min).

Eliminación

La disminución de las concentraciones de propofol tras la administración en bolo o tras la finalización de la infusión puede describirse mediante un modelo tricompartmental abierto, con una distribución muy rápida (semivida de distribución de 2–4 minutos), una eliminación rápida (semivida de eliminación de 30–60 minutos) y una fase terminal más lenta, que refleja el redistribución del propofol desde tejidos mal perfundidos.

El aclaramiento se produce principalmente mediante procesos metabólicos, sobre todo en el hígado, donde depende del flujo sanguíneo, formándose metabolitos inactivos del propofol y el correspondiente quinol, que se excretan por la orina.

Tras la administración intravenosa de una dosis única de 3 mg/kg, el aclaramiento del propofol por kg de peso corporal aumenta con la edad: el aclaramiento medio es significativamente más bajo en recién nacidos menores de 1 mes (n = 25) (20 ml/kg/min) en comparación con niños mayores (n = 36, rango de edad de 4 meses a 7 años). Además, en recién nacidos se observó una gran variabilidad interindividual en este parámetro (rango de 3,7–78 ml/kg/min). Debido a estos datos limitados de estudios clínicos que indican una variabilidad considerable, no pueden establecerse recomendaciones de dosificación para este grupo de pacientes.

El aclaramiento medio del propofol en niños mayores tras una administración única en bolo de 3 mg/kg fue de 37,5 ml/kg/min (4–24 meses) (n = 8), 38,7 ml/kg/min (11–43 meses) (n = 6), 48 ml/kg/min (1–3 años) (n = 12), 28,2 ml/kg/min (4–7 años) (n = 10), en comparación con 23,6 ml/kg/min en adultos (n = 6).

Linealidad

Tras la administración de Diprivan**®** al 1 % en el rango recomendado de velocidades de infusión, la farmacocinética de este medicamento es lineal.

Datos preclínicos de seguridad.

Datos publicados de estudios en animales (incluidos primates) con dosis que inducen anestesia leve o moderada indican que la administración de anestésicos durante el período de rápido crecimiento cerebral o sinaptogénesis provoca una pérdida de células cerebrales en desarrollo, lo que podría resultar en déficit cognitivo a largo plazo. La relevancia clínica de estos datos preclínicos es desconocida.

Resultados publicados de estudios en animales demuestran que la administración de agentes anestésicos durante el período de rápido crecimiento cerebral o sinaptogénesis provoca una pérdida extensa de neuronas y oligodendrocitos en el cerebro en desarrollo, así como alteraciones en la morfología de las sinapsis y en la neurogénesis. A partir de la comparación de datos obtenidos en diferentes especies, se ha determinado que el riesgo de desarrollar tales cambios se correlaciona con la exposición durante el tercer trimestre del embarazo y los primeros meses de vida, aunque podría persistir hasta aproximadamente los 3 años de edad en humanos.

En primates recién nacidos, la exposición a anestesia de hasta 3 horas en condiciones de anestesia quirúrgica leve no provocó un aumento en la pérdida de células neuronales, pero regímenes de anestesia de 5 horas o más sí provocaron tal aumento. Los datos sobre los efectos en el feto y recién nacidos en roedores y primates indican que la pérdida de neuronas y oligodendrocitos se asocia con una leve, pero prolongada, deficiencia cognitiva en aprendizaje y memoria. La relevancia clínica de estos datos preclínicos es desconocida; por lo tanto, los médicos deben considerar el beneficio de una anestesia adecuada en niños menores de 3 años y mujeres embarazadas que requieran intervención quirúrgica, frente a los posibles riesgos indicados por los datos preclínicos.

El propofol es un medicamento con una amplia experiencia clínica acumulada. Toda la información necesaria para el médico prescriptor se proporciona en la ficha técnica del medicamento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para anestesia general de corta duración, el medicamento se administra por vía intravenosa para:

• inducción y mantenimiento de la anestesia general en adultos y niños mayores de 1 mes de edad;
• sedación durante procedimientos diagnósticos y quirúrgicos, ya sea por separado o en combinación con medicamentos para anestesia local o regional, en adultos y niños mayores de 1 mes de edad;
• sedación de pacientes mayores de 16 años sometidos a ventilación mecánica en unidades de cuidados intensivos (UCI).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Edad pediátrica menor de 1 mes (para inducción y mantenimiento de anestesia general).

Diprivan**®** 1 % contiene aceite de soja y no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad al maní o a la soja.

Diprivan**®** 1 % no debe usarse con fines de sedación en pacientes menores o iguales a 16 años de edad en unidades de cuidados intensivos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Diprivan**®** 1 % se ha utilizado en combinación con medicamentos para anestesia espinal y epidural, así como con fármacos frecuentemente empleados en la premedicación, miorrelajantes, agentes anestésicos inhalatorios y analgésicos; no se han observado casos de incompatibilidad farmacológica. Cuando se utiliza para anestesia general o sedación en combinación con anestésicos locales, puede ser posible emplear dosis menores de Diprivan**®** 1 %. Se han descrito casos de hipotensión marcada tras la administración de propofol para inducción anestésica en pacientes que recibían rifampicina. El efecto hipotensor de Diprivan**®** 1 % puede potenciarse con el uso simultáneo de analgésicos opiáceos. Este efecto puede ser más pronunciado en pacientes de edad avanzada y al emplear agentes como la alfentanilo en infusión.

Se ha observado la necesidad de dosis menores de propofol en pacientes que reciben valproato. Al administrarse conjuntamente, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de propofol.

Se ha observado la necesidad de dosis menores de propofol en pacientes que reciben midazolam. La administración concomitante de propofol y midazolam probablemente intensifique la sedación y la depresión respiratoria. Al administrarse conjuntamente, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de propofol.

Características de aplicación.

Diprivan® 1 % está indicado para su uso en condiciones de centros médicos.

Diprivan® 1 % debe ser administrado por un especialista con experiencia en anestesia (o, si es necesario, por un médico con experiencia en unidades de cuidados intensivos).

Debe realizarse un monitoreo continuo del estado del paciente. El equipo necesario para garantizar la permeabilidad de las vías respiratorias, ventilación artificial, suministro de oxígeno y otras medidas de reanimación debe estar siempre disponible y listo para su uso. Diprivan® 1 % no debe ser administrado por la misma persona que realiza el procedimiento diagnóstico o quirúrgico.

Se han notificado casos de abuso y desarrollo de dependencia de Diprivan® 1 %, principalmente entre profesionales sanitarios. Como con otros medicamentos para anestesia general, la administración de Diprivan® 1 % sin soporte de la función respiratoria puede provocar complicaciones respiratorias potencialmente mortales.

Cuando Diprivan® 1 % se administra para sedación sin pérdida de conciencia durante procedimientos quirúrgicos o diagnósticos, debe realizarse un monitoreo continuo del paciente para detectar signos tempranos de hipotensión, obstrucción de las vías respiratorias y disminución de la saturación de oxígeno.

Como con otros medicamentos que deprimen el sistema nervioso central, durante procedimientos quirúrgicos con sedación con Diprivan® 1 % pueden presentarse movimientos involuntarios. Durante procedimientos que requieran inmovilización, estos movimientos pueden representar un peligro para el paciente.

Antes del alta del paciente debe transcurrir suficiente tiempo para asegurar la recuperación completa de las funciones corporales tras la administración de Diprivan® 1 %. Muy raramente, el uso de Diprivan® 1 % puede asociarse con pérdida de conciencia postoperatoria, que puede ir acompañada de aumento del tono muscular. Este estado puede precederse por un período de insomnio. Aunque este estado desaparece espontáneamente, debe proporcionarse al paciente que ha perdido la conciencia la asistencia necesaria.

Generalmente, las alteraciones funcionales provocadas por Diprivan® 1 % no se observan después de 12 horas. Deben considerarse los efectos de Diprivan® 1 %, la naturaleza del procedimiento realizado, el uso de medicamentos concomitantes, la edad y el estado del paciente al dar recomendaciones sobre:

• la conveniencia de que el paciente abandone el centro sanitario acompañado;
• el período de tiempo hasta la recuperación de actividades que impliquen tareas complejas o peligrosas, como conducir vehículos;
• el uso de otros medicamentos que puedan deprimir el sistema nervioso central (por ejemplo, benzodiazepinas, opioides, etanol).

Como con otros medicamentos para anestesia intravenosa, Diprivan® 1 % debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función cardíaca, respiratoria, renal o hepática, así como en pacientes hipovolémicos o debilitados. La depuración de Diprivan® 1 % depende de la circulación, por lo que la administración concomitante de medicamentos que reduzcan el gasto cardíaco provocará una disminución de la depuración de Diprivan® 1 %.

Diprivan® 1 % no tiene una actividad vagolítica marcada, pero su uso se ha asociado con casos de bradicardia (en algunos casos profunda) y asistolía. Debe considerarse la conveniencia de administrar por vía intravenosa un medicamento anti-colinérgico antes de la inducción o durante el mantenimiento de la anestesia, especialmente si existe un predominio del tono del nervio vago o si Diprivan® 1 % se administra junto con otros medicamentos que puedan provocar bradicardia.

Como con otros medicamentos para anestesia intravenosa y medicamentos que deprimen el sistema nervioso central, debe advertirse a los pacientes sobre la importancia de evitar el consumo de alcohol antes y al menos durante 8 horas después de la administración de Diprivan® 1 %.

Durante la administración en bolo del medicamento durante procedimientos quirúrgicos, debe tenerse especial precaución en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda o depresión respiratoria.

La administración concomitante con medicamentos que deprimen el sistema nervioso central, como etanol, medicamentos para anestesia general y analgésicos narcóticos, potenciará los efectos depresores del sistema nervioso central. Cuando Diprivan® 1 % se administra en combinación con medicamentos que deprimen el sistema nervioso central administrados por vía parenteral, puede producirse una depresión grave de la función respiratoria y cardiovascular. Se recomienda administrar Diprivan® 1 % después del analgésico, y la dosis debe ajustarse cuidadosamente según la respuesta clínica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante la inducción de la anestesia pueden presentarse hipotensión y apnea temporal, dependiendo de la dosis, las medidas de premedicación y el uso de otros medicamentos.

En algunos casos, para corregir la hipotensión puede ser necesario administrar líquidos por vía intravenosa y reducir la velocidad de infusión de Diprivan® 1 % durante el mantenimiento de la anestesia.

Existe riesgo de convulsiones al administrar Diprivan® 1 % a pacientes con epilepsia.

A los pacientes con alteraciones del metabolismo lipídico y en condiciones que requieran precaución al usar emulsiones grasas, debe proporcionarse la asistencia adecuada (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

No se recomienda su uso durante la terapia electroconvulsiva.

Como con otros medicamentos anestésicos, durante la recuperación de la anestesia puede observarse desinhibición sexual.

Antes de la administración repetida o prolongada (> 3 horas) de propofol en niños menores (< 3 años) o mujeres embarazadas, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo del procedimiento propuesto, ya que en estudios preclínicos se ha notificado neurotoxicidad (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Recomendaciones para su uso en pacientes en unidades de cuidados intensivos (UCI)

La administración de emulsiones intravenosas de propofol para sedación en UCI se ha asociado con alteraciones metabólicas y fallo multiorgánico que pueden conducir a la muerte. Se han notificado casos de combinación de efectos adversos: acidosis metabólica, rabdomiólisis, hiperpotasemia, hepatomegalia, insuficiencia renal, hiperlipidemia, arritmia cardíaca, patrón electrocardiográfico tipo Brugada (elevación del segmento ST y onda T convexa) e insuficiencia cardíaca progresiva rápida, generalmente refractaria al tratamiento inotrópico de soporte. Esta combinación de efectos se conoce como síndrome de infusión de propofol y suele observarse en pacientes con traumatismo craneoencefálico grave y niños con infecciones respiratorias que reciben dosis superiores a las recomendadas para adultos en sedación en UCI.

Los principales factores de riesgo para el desarrollo de estos efectos son: disminución del aporte tisular de oxígeno; trauma neurológico grave y/o sepsis; administración de altas dosis de uno o varios medicamentos como vasoconstrictores, esteroides, inotrópicos y/o Diprivan® 1 % (generalmente dosis superiores a 4 mg/kg/hora con duración de infusión superior a 48 horas).

Los profesionales sanitarios deben estar preparados para la posible aparición de estos efectos en pacientes con los factores de riesgo mencionados y deben suspender inmediatamente el propofol si se presentan. Las dosis de todos los medicamentos que deprimen el sistema nervioso central y otros fármacos usados en UCI deben ajustarse para garantizar un aporte adecuado de oxígeno y mantener parámetros hemodinámicos estables. Los pacientes con presión intracraneal elevada deben recibir tratamiento adecuado para mantener una presión de perfusión cerebral adecuada durante estos cambios terapéuticos.

Se recomienda no exceder la dosis de 4 mg/kg/hora.

A los pacientes con alteraciones del metabolismo lipídico y otras condiciones que requieran precaución con emulsiones grasas, debe proporcionarse la asistencia adecuada.

Se recomienda monitorear la concentración de lípidos en sangre en pacientes con riesgo especial de sobrecarga lipídica durante el uso de propofol. Si los resultados del monitoreo indican alteración en la eliminación de lípidos, la infusión de propofol debe ajustarse en consecuencia. Si al paciente se le administran simultáneamente por vía intravenosa otros líquidos que contienen lípidos, la dosis debe reducirse teniendo en cuenta la cantidad de grasa aportada durante la infusión como componente de la formulación de propofol; 1,0 ml de Diprivan® 1 % contiene aproximadamente 0,1 g de grasa.

Diprivan® 1 % contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera libre de sodio. El medicamento Diprivan® 1 % contiene 100 mg de aceite de soja refinado por 1 ml. No debe administrarse a pacientes con alergia al cacahuete o a la soja (véase la sección «Contraindicaciones»).

Precauciones adicionales

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con enfermedades mitocondriales. En estos pacientes puede producirse una exacerbación de la enfermedad durante anestesia, procedimientos quirúrgicos u otras intervenciones en UCI. En estos pacientes se recomienda mantener la normotermia, proporcionar carbohidratos y una adecuada hidratación. Las manifestaciones tempranas de exacerbación de enfermedades mitocondriales y del síndrome de infusión de propofol pueden ser similares.

Diprivan® 1 % no contiene conservantes antimicrobianos y, por tanto, no previene el crecimiento de microorganismos.

El edetato disódico es un quelante de iones metálicos, incluido el zinc, y suprime el crecimiento microbiano. Durante el uso prolongado de Diprivan® 1 % debe evaluarse la necesidad de administrar suplementos de zinc, especialmente en pacientes con riesgo de deficiencia de zinc, como quemados, pacientes con diarrea y/o sepsis grave.

Antes de su uso, Diprivan® 1 % debe aspirarse en una jeringa estéril o sistema de infusión en condiciones asépticas inmediatamente después de abrir el ampolla o frasco. La administración del medicamento debe iniciarse inmediatamente después. Durante la infusión, todas las manipulaciones con Diprivan® 1 % y el equipo de infusión deben realizarse en condiciones asépticas. Cualquier solución para infusión debe añadirse al sistema de infusión con Diprivan® 1 % inmediatamente antes del sitio de administración. Diprivan® 1 % no debe usarse en sistemas con filtro bacteriano.

Diprivan® 1 % y las jeringas que contienen este medicamento están destinados exclusivamente para uso único en un solo paciente. De acuerdo con las directrices aceptadas para otras emulsiones grasas, una infusión única de propofol no debe durar más de 12 horas. Al final del procedimiento o tras 12 horas, lo que ocurra primero, el recipiente con propofol y la línea de infusión deben desecharse y reemplazarse por otros nuevos.

El contenido del envase primario debe agitarse antes de su uso.

Cualquier volumen restante del medicamento tras su uso debe desecharse.

Antes de la administración, Diprivan® 1 % no debe mezclarse con soluciones inyectables o de infusión, excepto con solución de glucosa al 5 % o solución inyectable de lidocaína (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La seguridad de Diprivan® 1 % durante el embarazo no ha sido establecida. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). Diprivan® 1 % no debe administrarse a mujeres embarazadas, salvo en casos de absoluta necesidad. Diprivan® 1 % atraviesa la barrera placentaria y puede causar depresión en recién nacidos. Sin embargo, Diprivan® 1 % puede usarse durante la interrupción voluntaria del embarazo.

Debe evitarse el uso de dosis altas (más de 2,5 mg/kg para inducción o 6 mg/kg/hora para mantenimiento de anestesia).

Lactancia

Estudios en madres lactantes han mostrado que pequeñas cantidades de Diprivan® 1 % se excretan en la leche materna. Por lo tanto, las mujeres no deben amamantar durante 24 horas tras la administración de Diprivan® 1 %. La leche producida durante este período debe desecharse.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria.

Debe advertirse a los pacientes que la realización de tareas complejas, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria automatizada, puede verse afectada durante un período de tiempo tras la anestesia general.

Generalmente, las alteraciones funcionales provocadas por Diprivan® 1 % no se observan después de 12 horas (véase la sección «Características de aplicación»).

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Inducción de la anestesia general

Adultos

Diprivan**®** 1 % puede administrarse para la inducción de la anestesia mediante inyección intravenosa lenta en bolo o por infusión.

Se recomienda ajustar la dosis de Diprivan**®** 1 % (administrando al paciente adulto aproximadamente 4 ml [40 mg] cada 10 segundos en forma de inyección en bolo o por infusión) según la respuesta clínica hasta alcanzar los signos clínicos de anestesia. En la mayoría de los pacientes adultos menores de 55 años, generalmente es suficiente una dosis de 1,5–2,5 mg/kg de Diprivan**®** 1 %. La dosis total requerida puede reducirse disminuyendo la velocidad de administración (2–5 ml/min [20–50 mg/min]). En personas mayores de 55 años, la dosis necesaria para alcanzar la anestesia general suele ser menor. En pacientes con puntuación 3 o 4 según la clasificación del American Society of Anesthesiologists (ASA), el fármaco debe administrarse con una velocidad más lenta (aproximadamente 2 ml [20 mg] cada 10 segundos).

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada requieren dosis más bajas de Diprivan**®** 1 % para la inducción de la anestesia. Al reducir la dosis, debe considerarse el estado de salud y la edad del paciente. La dosis reducida debe administrarse más lentamente y ajustarse según la respuesta clínica.

Población pediátrica

No se recomienda el uso de Diprivan**®** 1 % para la inducción de la anestesia en niños menores de 1 mes de edad.

Para la inducción de la anestesia en niños a partir de 1 mes de edad, la dosis de Diprivan**®** 1 % debe ajustarse lentamente hasta la aparición de signos clínicos de anestesia. La dosis debe seleccionarse según la edad y/o el peso corporal. En la mayoría de los pacientes a partir de 8 años, es suficiente una dosis de Diprivan**®** 1 % de aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal para inducir la anestesia. En niños más pequeños, especialmente entre 1 mes y 3 años de edad, puede ser necesaria una dosis mayor (2,5–4 mg/kg de peso corporal).

En pacientes con puntuación 3 o 4 según ASA, se recomienda utilizar dosis más bajas (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Mantenimiento de la anestesia general

Adultos

El mantenimiento de la anestesia puede lograrse mediante la administración de Diprivan**®** 1 % en forma de infusión continua o inyecciones en bolo repetidas para mantener la profundidad adecuada de la anestesia.

• Infusión continua

La velocidad de administración necesaria puede variar considerablemente entre pacientes, pero generalmente es suficiente una velocidad comprendida entre 4 y 12 mg/kg/h para mantener una profundidad adecuada de anestesia.

• Inyecciones en bolo repetidas

En las inyecciones en bolo repetidas, se recomienda administrar dosis progresivamente crecientes, desde 25 mg (2,5 ml) hasta 50 mg (5,0 ml), según la necesidad clínica.

Pacientes de edad avanzada

Al utilizar Diprivan**®** 1 % para el mantenimiento de la anestesia, debe reducirse la velocidad de administración o la concentración objetivo. Los pacientes con puntuación 3 o 4 según ASA requieren una reducción aún mayor de la dosis y la velocidad de administración. Debe evitarse la administración rápida en bolo (única o repetida) del medicamento en pacientes de edad avanzada, ya que esto podría provocar depresión de las funciones cardiovascular y respiratoria.

Población pediátrica

No se recomienda el uso de Diprivan**®** 1 % para el mantenimiento de la anestesia en niños menores de 1 mes de edad.

El mantenimiento de la anestesia en niños a partir de 1 mes de edad puede lograrse mediante la administración de Diprivan**®** 1 % en forma de infusión o inyecciones en bolo repetidas para mantener la profundidad adecuada de la anestesia. La velocidad de administración necesaria puede variar considerablemente entre pacientes, pero generalmente es suficiente una velocidad comprendida entre 9 y 15 mg/kg/h para alcanzar una profundidad adecuada de anestesia. Puede ser necesaria una dosis mayor en niños más pequeños, especialmente entre 1 mes y 3 años de edad.

En pacientes con puntuación 3 o 4 según ASA, se recomienda utilizar dosis más bajas (ver también sección «Instrucciones especiales de uso»).

Sedación en pacientes en unidades de cuidados intensivos

Adultos

Para la sedación de pacientes en unidades de cuidados intensivos, Diprivan**®** 1 % debe administrarse mediante infusión continua. La velocidad de infusión debe ajustarse según la profundidad deseada de sedación. En la mayoría de los pacientes, una dosis de Diprivan**®** 1 % de 0,3–4,0 mg/kg/h es suficiente para lograr una profundidad adecuada de sedación (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Diprivan**®** 1 % no debe utilizarse para la sedación de pacientes en unidades de cuidados intensivos menores de ≤ 16 años (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada

Al utilizar Diprivan**®** 1 % para sedación, debe reducirse la velocidad de infusión. Los pacientes con puntuación 3 o 4 según ASA requieren una reducción aún mayor de la dosis y la velocidad de administración. Debe evitarse la administración rápida en bolo (única o repetida) del medicamento en pacientes de edad avanzada, ya que esto podría provocar depresión de las funciones cardiovascular y respiratoria.

Población pediátrica

Diprivan**®** 1 % no debe utilizarse para la sedación de niños menores de < 16 años sometidos a ventilación mecánica en unidades de cuidados intensivos.

Sedación previa a procedimientos diagnósticos y quirúrgicos

Adultos

Para lograr una sedación adecuada durante procedimientos diagnósticos y quirúrgicos, la velocidad de administración debe ajustarse individualmente y la dosis debe titulada según la respuesta clínica.

En la mayoría de los pacientes, la inducción de la sedación puede lograrse administrando el medicamento en una dosis de 0,5–1,0 mg/kg durante 1–5 minutos.

El mantenimiento de la sedación se logra titulando la dosis de Diprivan**®** 1 % administrada por infusión hasta alcanzar la profundidad deseada de sedación; en la mayoría de los pacientes es suficiente una dosis de 1,5–4,5 mg/kg/h. Además de la infusión, puede administrarse un bolo de 10–20 mg si se requiere un aumento rápido de la profundidad de sedación. En pacientes con puntuación 3 o 4 según ASA, puede ser necesaria una reducción de la velocidad y la dosis.

Pacientes de edad avanzada

Al utilizar Diprivan**®** 1 % para sedación, debe reducirse la velocidad de administración o la concentración objetivo. Los pacientes con puntuación 3 o 4 según ASA requerirán una reducción aún mayor de la dosis y la velocidad de administración. Debe evitarse la administración rápida en bolo (única o repetida) del medicamento en pacientes de edad avanzada, ya que esto podría provocar depresión de las funciones cardiovascular y respiratoria.

Población pediátrica

No se recomienda el uso de Diprivan**®** 1 % para procedimientos diagnósticos y quirúrgicos en niños menores de 1 mes de edad.

En niños a partir de 1 mes de edad, la dosis y la velocidad de administración deben ajustarse según la profundidad de sedación requerida y la respuesta clínica. En la mayoría de los niños, la inducción de la sedación puede lograrse administrando Diprivan**®** 1 % en una dosis de 1–2 mg/kg de peso corporal. El mantenimiento de la sedación puede lograrse titulando la dosis de Diprivan**®** 1 % durante la infusión hasta alcanzar la profundidad deseada de sedación. En la mayoría de los pacientes, es suficiente una dosis de Diprivan**®** 1 % de 1,5–9,0 mg/kg/h. La infusión puede complementarse con bolos de hasta 1 mg/kg de peso corporal si se requiere un aumento rápido de la profundidad de sedación.

En pacientes con puntuación 3 o 4 según ASA, puede ser necesaria una reducción de la dosis.

Vía de administración

Diprivan**®** 1 % no tiene actividad analgésica, por lo que generalmente es necesario administrar fármacos analgésicos adicionales.

Diprivan**®** 1 % puede administrarse sin diluir desde envases de vidrio de Diprivan**®** 1 % o diluido con solución de dextrosa al 5 % (para infusión intravenosa Brit. Farm.) desde bolsas de infusión de PVC o frascos de vidrio. Las diluciones, que no deben exceder 1 a 5 (2 mg de propofol por 1 ml), deben prepararse en condiciones asépticas inmediatamente antes de la administración y la emulsión diluida debe usarse dentro de las 6 horas posteriores a su preparación.

Se recomienda que, al utilizar Diprivan**®** 1 % diluido, se reemplace completamente con la emulsión de Diprivan**®** 1 % el volumen de solución de dextrosa al 5 % eliminado de la bolsa de infusión durante el proceso de dilución (ver tabla 1).

La dilución puede realizarse utilizando diferentes dispositivos de control de infusión, pero el uso exclusivo de un conjunto de infusión no elimina el riesgo de infusión accidental no controlada de grandes volúmenes de Diprivan**®** 1 % diluido. La línea de infusión debe incluir una bureta, un contador de gotas o una bomba volumétrica. El riesgo de infusión no controlada debe tenerse en cuenta al determinar el volumen máximo de Diprivan**®** 1 % en la bureta.

Cuando se utiliza Diprivan**®** 1 % sin diluir para el mantenimiento de la anestesia, se recomienda siempre utilizar equipos como bombas de jeringa o bombas volumétricas de infusión para controlar la velocidad de infusión.

Diprivan**®** 1 % puede administrarse a través de un conector en Y, colocado inmediatamente antes del sitio de infusión de las siguientes soluciones:

• Solución de dextrosa al 5 % para infusión intravenosa Brit. Farm.;
• Solución de cloruro de sodio al 0,9 % para infusión intravenosa Brit. Farm.;
• Solución de dextrosa al 4 % con cloruro de sodio al 0,18 % para infusión intravenosa Brit. Farm.

Diprivan**®** 1 % puede mezclarse previamente con alfentanilo, solución inyectable que contiene 500 mcg/ml de alfentanilo, en una proporción volumétrica de entre 20:1 y 50:1. Las mezclas deben prepararse en condiciones estériles y utilizarse dentro de las 6 horas posteriores a su preparación.

Para reducir el dolor durante la primera administración, Diprivan**®** 1 % puede mezclarse con solución inyectable de lidocaína (0,5 % o 1 %, sin conservantes) en una proporción de 20:1 inmediatamente antes de la administración (ver tabla 1).

Los relajantes musculares, atracurio y mivacurio, no deben administrarse a través de la misma vía intravenosa utilizada para Diprivan**®** sin antes lavarla previamente.

A continuación se ofrecen recomendaciones sobre las concentraciones objetivo de propofol. Debido a la variabilidad de la farmacocinética y farmacodinámica del propofol entre pacientes, y según se haya realizado o no premedicación, la concentración objetivo de propofol debe ajustarse según la respuesta clínica para alcanzar la profundidad deseada de anestesia o sedación con conservación de la conciencia.

Inducción y mantenimiento de la anestesia general

En adultos menores de 55 años, generalmente puede alcanzarse la anestesia con concentraciones objetivo de propofol en sangre comprendidas entre 4 y 8 mcg/ml. Se recomienda una concentración objetivo inicial de 4 mcg/ml en pacientes con premedicación y de 6 mcg/ml en pacientes sin premedicación. El tiempo de inducción con estas concentraciones objetivo generalmente oscila entre 60 y 120 segundos. Una velocidad mayor permitirá una inducción más temprana de la anestesia, pero puede asociarse con una depresión más marcada de las funciones cardiovascular y respiratoria.

En pacientes mayores de 55 años y/o con puntuación 3 o 4 según ASA, debe utilizarse una concentración objetivo inicial más baja. Posteriormente, la concentración objetivo puede aumentarse progresivamente en 0,5–1,0 mcg/ml cada minuto para lograr una inducción gradual de la anestesia.

Generalmente será necesario administrar analgesia adicional. En tal caso, el grado de reducción de la concentración objetivo para el mantenimiento de la anestesia dependerá de la dosis de analgésicos administrados simultáneamente. Las concentraciones objetivo de propofol en el rango de 3–6 mcg/ml generalmente proporcionan una anestesia adecuada.

La concentración esperada de propofol al despertar generalmente se sitúa entre 1,0–2,0 mcg/ml, y este valor estará influenciado por la dosis de analgésicos administrados durante el mantenimiento de la anestesia.

Sedación con conservación de la conciencia durante procedimientos quirúrgicos y diagnósticos

Para alcanzar la profundidad deseada de sedación, la concentración objetivo debe ajustarse según la respuesta del paciente.

Generalmente, la concentración objetivo inicial necesaria de propofol en sangre oscila entre 0,5 y 2,5 mcg/ml. Una concentración inicial en el extremo superior del rango recomendado permitirá un inicio más rápido de la sedación con conservación de la conciencia.

En pacientes de edad avanzada y en pacientes con puntuación 3 o 4 según ASA, deben utilizarse concentraciones iniciales en el extremo inferior del rango.

El centro médico debe contar con equipo para la administración de oxígeno.

Tabla 1

Dilución y administración conjunta de Diprivan**®** 1 % con otros medicamentos o soluciones para infusión

Niños.

No se recomienda el uso de Diprivan**®** en recién nacidos, ya que la administración del medicamento en este grupo de pacientes no ha sido completamente estudiada. Los datos de farmacocinética (véase la sección «Farmacocinética») indican que en recién nacidos el aclaramiento del medicamento está significativamente reducido y presenta una gran variabilidad interindividual. La administración de dosis recomendadas para niños mayores podría provocar una sobredosificación relativa y el desarrollo de una profunda depresión de la función cardiovascular.

No se recomienda el uso de Diprivan**®** 2 % en niños menores de 3 años debido a la dificultad para titular pequeños volúmenes.

No se debe administrar propofol a pacientes menores o iguales a 16 años para sedación en la unidad de cuidados intensivos, ya que la seguridad y eficacia del propofol para sedación en este grupo de edad no son conocidas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Sobredosificación.

Una sobredosificación accidental probablemente se manifestará como depresión de la función cardiovascular y respiratoria. La depresión respiratoria debe tratarse mediante ventilación artificial y administración de oxígeno. En caso de depresión cardiovascular, se debe colocar al paciente en posición horizontal con la cabeza ligeramente baja y, en casos graves, administrar soluciones sustitutivas del plasma y medicamentos vasoactivos.

Reacciones adversas.

Sistémicas

La inducción y el mantenimiento de la anestesia o la sedación suelen transcurrir normalmente, con una fase de excitación mínima, aunque en algunos pacientes pueden observarse movimientos involuntarios. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son efectos secundarios farmacológicamente previsibles de un agente anestésico/fármaco depresor del sistema nervioso central, tales como hipotensión. La naturaleza, gravedad y frecuencia de las reacciones adversas en pacientes que reciben Diprivan**®** 1 % pueden estar relacionadas con el estado clínico del paciente y con los procedimientos quirúrgicos o terapéuticos realizados.

En la tabla 2 se han utilizado los siguientes criterios para definir la frecuencia de aparición de reacciones adversas: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), ocasionales (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y no conocidas (no se puede determinar la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Tabla 2

Tabla de reacciones adversas

(1) Los casos de bradicardia grave son raros. Existen informes aislados de progresión hasta la asistolía.

(2) En casos aislados, para corregir la hipotensión puede ser necesario el uso intravenoso de líquidos y la reducción de la velocidad de administración de Diprivan**®**.

(3) Muy raramente se han notificado casos de rabdomiólisis cuando se administró Diprivan**®** en dosis superiores a 4 mg/kg/h para sedación en UCI.

(4) Se puede minimizar mediante la administración en venas de mayor diámetro: venas del antebrazo y fosa cubital. Al utilizar Diprivan**®** al 1 %, el dolor local también puede reducirse mediante la administración conjunta de lidocaína.

(5) La combinación de estos fenómenos se denomina síndrome de infusión de propofol, que puede observarse en pacientes gravemente enfermos con múltiples factores de riesgo para el desarrollo de estos efectos; véase la sección «Precauciones de uso».

(6) ECG tipo Brugada: elevación del segmento ST y onda T convexa en el ECG.

(7) Insuficiencia cardíaca progresiva rápida (a veces con desenlace fatal) en adultos. La insuficiencia cardíaca en estos casos generalmente fue refractaria al tratamiento de apoyo con inótropos.

(8) Abuso y dependencia medicamentosa de propofol, principalmente entre profesionales sanitarios.

(9) Frecuencia desconocida, ya que no puede estimarse a partir de los datos disponibles de los estudios clínicos.

(10) Se han notificado casos de necrosis en caso de alteración de la viabilidad tisular.

(11) Tras la interrupción repentina de la administración del medicamento Diprivan**®** durante el tratamiento intensivo.

(12) Tanto tras tratamientos prolongados como de corta duración, y en pacientes sin factores de riesgo.

Se han notificado casos de edema pulmonar, hipotensión arterial, asistolía, bradicardia, convulsiones y aparición de distonía/diskinesia. Raramente se han observado rabdomiólisis, acidosis metabólica, hiperkalemia o insuficiencia cardíaca, a veces con desenlace fatal, tras la administración de propofol en dosis superiores a 4 mg/kg/h para lograr un efecto sedante en condiciones de reanimación.

Los informes sobre el uso del medicamento Diprivan**®** fuera de la indicación autorizada para la inducción de anestesia en recién nacidos indican que puede producirse depresión del sistema cardiovascular y respiratorio al utilizar el régimen posológico destinado a niños.

Locales

El dolor local que puede aparecer durante la fase de inducción con Diprivan**®** al 1 % puede minimizarse mediante la administración concomitante de lidocaína (véase la sección «Instrucciones para uso y dosis») y administrando el fármaco en venas de mayor calibre: venas del antebrazo y fosa cubital. Los casos de trombosis y flebitis son raros. Los casos de administración accidental extravascular en la práctica clínica y los estudios en animales indican una reacción mínima del tejido. En animales, la administración intraarterial no produjo efectos tisulares locales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez.

3 años. El medicamento diluido debe utilizarse inmediatamente después de su preparación.

Condiciones de almacenamiento.

Mantener entre 2 y 25 ºC. No congelar.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Los relajantes musculares, atracurio y mivacurio, no deben administrarse a través de la misma vía intravenosa utilizada para Diprivan**®** sin un previo lavado de la línea.

Envase.

Para el fabricante AstraZeneca UK Limited, Reino Unido (AstraZeneca UK Limited, United Kingdom):

20 ml en ampolla; 5 ampollas por envase blíster; 1 envase blíster por caja de cartón;

50 ml en frasco; 1 frasco con soporte por caja de cartón.

Para el fabricante Corden Pharma Società Per Azioni, Italia (Corden Pharma Societa' Per Azioni, Italy):

20 ml en ampolla; 5 ampollas en soporte de cartón por caja de cartón;

50 ml en frasco; 1 frasco con soporte por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

1. AstraZeneca UK Limited / AstraZeneca UK Limited.
2. Corden Pharma Società Per Azioni / Corden Pharma Societa' Per Azioni.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Reino Unido /
   Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, United Kingdom.

2. Viale Dell'Industria, 3, Caponago (MB), 20867, Italia /
   Viale Dell' Industria, 3, Caponago (MB), 20867, Italy.