Династат

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДИНАСТАТ (DYNASTAT)

Состав:

действующее вещество: парекоксиб (parecoxib);

1 флакон содержит 40 мг парекоксиба в виде натрия парекоксиба 42,36 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат безводный;

растворитель: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: твердое вещество от белого до почти белого цвета в закрытом прозрачном стеклянном флаконе объемом 5 мл (40 мг).

Растворитель: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТС М01А Н04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Парекоксиб является пролекарством вальдекоксиба. Вальдекоксиб является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 в диапазоне клинических доз. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицировано две изоформы циклооксигеназы: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-2 — это изоформа фермента, которая, как установлено, индуцируется прозапальными сигналами и рассматривается как основной фактор, ответственный за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и повышения температуры тела. ЦОГ-2 также участвует в овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы (индукция повышения температуры тела, ощущение боли и когнитивная функция). Она также может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 была идентифицирована в тканях вокруг язв желудка у человека, однако её отношение к заживлению язв не доказано.

Различие в антиагрегантном действии между отдельными нестероидными противовоспалительными препаратами, подавляющими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническую значимость у пациентов группы риска развития тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системных (и, возможно, эндотелиальных) простациклинов без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническая значимость этих результатов не установлена.

Парекоксиб применяли при различных больших и малых хирургических вмешательствах. Эффективность препарата Династат установлена в исследованиях при стоматологических, гинекологических (гистерэктомия), ортопедических (протезирование коленного и тазобедренного суставов) вмешательствах и боли после операции аортокоронарного шунтирования. Первое ощутимое анальгезирующее действие наблюдалось через 7–13 минут, а клинически значимая анальгезия отмечалась через 23–39 минут с максимальным эффектом в течение 2 часов после внутривенного или внутримышечного введения однократных доз препарата Династат по 40 мг. Степень анальгезирующего эффекта дозы 40 мг соответствовала таковому эффекту кеторолака в дозе 60 мг при внутримышечном введении или 30 мг при внутривенном введении. После введения однократной дозы продолжительность анальгезии зависела от дозы и клинической модели боли и находилась в диапазоне от 6 до более чем 12 часов.

Применение парекоксиба более 3 дней.

В большинстве клинических исследований изучалось применение парекоксиба в течение периода до 3 дней. Были объединены и проанализированы данные 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых согласно протоколам было разрешено применение парекоксиба более 3 дней. Согласно анализу объединённых данных 676 пациентов, 318 пациентов получали плацебо, а 358 пациентов — парекоксиб. Среди пациентов, получавших парекоксиб, 317 получали его в течение периода до 4 дней, 32 — до 5 дней, тогда как только 8 пациентов получали препарат в течение периода до 6 дней и 1 пациент — в течение 7 или более дней. Среди пациентов, получавших плацебо, 270 получали плацебо в течение периода до 4 дней, 43 — до 5 дней, тогда как только 3 пациента получали плацебо в течение периода до 6 дней и 2 пациента — в течение 7 или более дней. Демографические характеристики пациентов были схожими в обеих группах. Средняя (СВ) продолжительность лечения составляла 4,1 (0,4) дня для группы парекоксиба и 4,2 (0,5) дня для группы плацебо, диапазон составлял 4–7 дней для группы парекоксиба и 4–9 дней для группы плацебо. Частота возникновения побочных реакций у пациентов, получавших парекоксиб в течение 4–7 дней (средняя продолжительность 4 дня), была низкой после 3-го дня лечения и совпадала с этим показателем в группе плацебо.

Опиатосберегающий эффект.

В плацебо-контролируемом исследовании при ортопедических и общих хирургических вмешательствах (n=1050) пациенты получали препарат Династат парентерально сначала в дозе 40 мг, а затем в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение минимум 72 часов в дополнение к стандартной терапии, включавшей дополнительное контролируемое применение опиатов у пациентов. Снижение применения опиатов во время лечения препаратом Династат на 2-й и 3-й день составило 7,2 мг и 2,8 мг (37 % и 28 % соответственно). Это снижение применения опиатов сопровождалось существенным уменьшением симптомов дистресса вследствие введения опиатов, согласно сообщениям пациентов. Продемонстрировано дополнительное уменьшение боли по сравнению с применением только опиатов. В дополнительных исследованиях при других хирургических патологиях получены схожие результаты. Отсутствуют данные, указывающие на меньшее общее количество нежелательных явлений при применении парекоксиба по сравнению с плацебо при их введении в комбинации с опиатами.

Исследования патологии желудочно-кишечного тракта.

В краткосрочных исследованиях (7 дней) частота язв или эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, выявленных при эндоскопии у здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста (≥ 65 лет), получавших препарат Династат (5–21 %), хотя и была выше, чем в группе плацебо (5–12 %), однако была статистически достоверно ниже, чем частота, отмечавшаяся при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (66–90 %).

Исследования безопасности препарата после операции аортокоронарного шунтирования.

Помимо зарегистрированных обычных нежелательных явлений, в двух плацебо-контролируемых исследованиях, в которых пациенты получали парекоксиб не менее 3 дней, а затем переходили на пероральное применение вальдекоксиба в течение в общей сложности 10–14 дней, изучались предварительно определённые категории побочных реакций, установленные независимым экспертным комитетом. Все пациенты во время лечения получали стандартную анальгетическую терапию.

Перед рандомизацией и в течение двух исследований при операциях аортокоронарного шунтирования пациенты получали низкую дозу ацетилсалициловой кислоты.

В первом исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводилась оценка пациентов, получавших парекоксиб внутривенно в дозе 40 мг 2 раза в сутки в течение минимум 3 дней с последующим лечением вальдекоксибом в дозе 40 мг 2 раза в сутки (группа применения парекоксиба/вальдекоксиба) (n=311) или плацебо/плацебо (n=151) в 14-дневном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Проводилась оценка девяти предварительно определённых категорий побочных реакций (сердечно-сосудистые тромбоэмболические события, перикардит, появление или обострение застойной сердечной недостаточности, почечная недостаточность/нарушение функции почек, осложнения язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, значительные не желудочно-кишечные кровотечения, инфекции, неинфекционные лёгочные осложнения и летальные случаи). В группе лечения парекоксибом/вальдекоксибом по сравнению с группой лечения плацебо/плацебо наблюдалась значительно (p<0,05) более высокая частота сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий (инфаркт миокарда, ишемия, острые цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии) в течение периода внутривенного введения препарата (2,2 % и 0,0 % соответственно) и в течение всего периода исследования (4,8 % и 1,3 % соответственно). Осложнения со стороны послеоперационной раны (включая преимущественно раны в области грудины) наблюдались с большей частотой при лечении парекоксибом/вальдекоксибом.

Во втором исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводили оценку четырёх предварительно определённых категорий побочных реакций (сердечно-сосудистые/тромбоэмболические; нарушение функции почек/почечная недостаточность; язва/кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта; осложнения со стороны хирургической раны). Пациенты были рандомизированы для получения в течение 24 часов после операции аортокоронарного шунтирования: парекоксиба внутривенно в начальной дозе 40 мг с последующим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12 часов в течение минимум 3 дней с последующим переходом на лечение вальдекоксибом перорально (20 мг каждые 12 часов) (n=544) в течение оставшегося промежутка времени в рамках 10-дневного периода лечения; плацебо внутривенно с последующим переходом на вальдекоксиб перорально (n=544) или плацебо внутривенно с последующим применением плацебо перорально (n=548). Отмечалась значительно (p=0,033) более высокая частота побочных реакций в категории сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий в группе лечения парекоксибом/вальдекоксибом (2,0 %) по сравнению с группой лечения плацебо/плацебо (0,5 %). Лечение плацебо/вальдекоксибом также сопровождалось более высокой частотой развития сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий по сравнению с лечением плацебо, однако эта разница не достигла статистической значимости. Три из шести сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий в группе лечения плацебо/вальдекоксибом возникли в течение периода лечения плацебо; эти пациенты не получали вальдекоксиб. Предварительно определённые побочные реакции, возникавшие с наибольшей частотой во всех трёх группах лечения, включали категорию осложнений со стороны хирургической раны, в частности глубокие послеоперационные инфекции и явления в виде нарушения заживления раны в области грудины.

Не наблюдалось существенной разницы между активным лечением и плацебо для любой другой предварительно определённой категории побочных реакций (нарушение функции почек/почечная недостаточность; осложнения язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта или осложнения со стороны хирургической раны).

Общая хирургия.

В масштабном (N=1050) исследовании при значительных ортопедических/общих хирургических вмешательствах пациенты внутривенно получали парекоксиб в начальной дозе 40 мг с последующим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12 часов в течение минимум 3 дней, а затем с переходом на лечение вальдекоксибом перорально (20 мг каждые 12 часов) (n=525) в течение оставшегося промежутка времени в рамках 10-дневного периода лечения или получали плацебо внутривенно с последующим применением плацебо перорально (n=525). Не наблюдалось существенной разницы в общем профиле безопасности (включая четыре предварительно определённые категории побочных реакций, описанные выше в отношении второго исследования при операции аортокоронарного шунтирования) для парекоксиба/вальдекоксиба по сравнению с лечением плацебо у этих пациентов после хирургического вмешательства.

Исследования влияния на тромбоциты.

В ряде небольших исследований многократных доз с участием здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста Династат в дозе 20 мг или 40 мг 2 раза в сутки не влиял на агрегацию тромбоцитов или развитие кровотечения по сравнению с плацебо. У пациентов молодого возраста Династат в дозе 40 мг 2 раза в сутки клинически существенно не влиял на подавление функции тромбоцитов, опосредствованное ацетилсалициловой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фармакокинетика.

После внутривенного или внутримышечного введения парекоксиб быстро превращается в вальдекоксиб, фармакологически действующее вещество, посредством ферментативного гидролиза в печени.

Абсорбция.

Экспозиция вальдекоксиба после введения однократных доз препарата Династат, измеряемая площадью под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC) и пиком концентрации (Cmax), является приблизительно линейной в диапазоне клинических доз. AUC и Cmax после применения препарата 2 раза в сутки являются линейными при введении до 50 мг внутривенно и 20 мг внутримышечно. Равновесные концентрации в плазме крови достигались в течение 4 дней при введении препарата 2 раза в сутки.

После внутривенного и внутримышечного введения однократных доз парекоксиба по 20 мг Cmax вальдекоксиба достигается приблизительно через 30 минут и 1 час соответственно. После внутривенного и внутримышечного введения экспозиция вальдекоксиба была схожей, учитывая показатели AUC и Cmax. После внутривенного или внутримышечного введения экспозиция парекоксиба была схожей, учитывая показатель AUC. Средняя Cmax парекоксиба после внутримышечного введения была ниже по сравнению с внутривенным струйным введением, что связано с более медленной экстравазальной абсорбцией после внутримышечного введения. Это снижение не считалось клинически важным, поскольку Cmax вальдекоксиба является сопоставимой после внутривенного и внутримышечного введения парекоксиба.

Распределение.

Объём распределения вальдекоксиба после его внутривенного введения составляет приблизительно 55 литров. Он связывается с белками плазмы крови приблизительно на 98 % в диапазоне концентраций, достигаемых при применении максимальной рекомендованной дозы 80 мг/сут. Вальдекоксиб, но не парекоксиб, интенсивно распределяется в эритроциты.

Биотрансформация.

Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту in vivo с периодом полувыведения из плазмы крови приблизительно 22 минуты. Выведение вальдекоксиба осуществляется посредством активного метаболизма в печени, в котором задействовано большое количество путей метаболизма, включая ферменты цитохрома P 450 (CYP) 3A4 и CYP2C9, а также глюкуронидацию (около 20 %) сульфамидной группы. В плазме крови человека был определён гидроксилированный метаболит вальдекоксиба (посредством пути метаболизма CYP), действующий как ингибитор ЦОГ-2. Этот метаболит составляет около 10 % концентрации вальдекоксиба; поскольку концентрация этого метаболита низка, не ожидается его существенного участия в клиническом эффекте после введения терапевтических доз парекоксиба.

Выведение.

Вальдекоксиб выводится посредством метаболизма в печени, при этом в моче обнаруживается менее 5 % неизменённого вальдекоксиба. В моче неизменённый парекоксиб не обнаруживается, и лишь следы препарата обнаруживаются в кале. Около 70 % дозы выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс (CLp) для вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После внутривенного или внутримышечного введения парекоксиба период полувыведения (t1/2) вальдекоксиба составляет приблизительно 8 часов.

Пациенты пожилого возраста.

Династат вводился 335 пациентам пожилого возраста (65–96 лет) в рамках исследований фармакокинетики и терапевтического действия. У здоровых добровольцев пожилого возраста предполагаемый пероральный клиренс вальдекоксиба был снижен, что приводило к более высокой экспозиции вальдекоксиба в плазме крови приблизительно на 40 % по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста. С учётом массы тела экспозиция вальдекоксиба в плазме крови в равновесном состоянии была на 16 % выше у женщин пожилого возраста по сравнению с мужчинами пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести, которым вводили препарат Династат внутривенно в дозе 20 мг, парекоксиб быстро выводился из плазмы крови. Поскольку выведение вальдекоксиба почками не играет важной роли в его распределении, даже у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на диализе, не выявлено никаких изменений в клиренсе вальдекоксиба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печёночная недостаточность.

Умеренная печёночная недостаточность не приводила к снижению скорости или интенсивности превращения парекоксиба в вальдекоксиб. У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) лечение необходимо начинать с половины обычной рекомендованной дозы препарата Династат, а максимальная суточная доза должна быть снижена до 40 мг, поскольку у таких пациентов экспозиция вальдекоксиба увеличена более чем в 2 раза (130 %). Исследований с участием пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не проводилось, поэтому препарат Династат не рекомендуется применять пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение острой боли. Преперационная (превентивная) анальгезия. Кратковременное лечение послеоперационной боли у взрослых. Совместное применение с опиоидными анальгетиками для уменьшения потребности в опиоидах.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных факторов риска пациента.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Тяжелые аллергические реакции любого типа на препарат в анамнезе, особенно кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона, реакцию на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), токсический эпидермальный некролиз, многоформную эритему, или установленная повышенная чувствительность к сульфаниламидам у пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечное кровотечение.

Наличие в анамнезе бронхоспазма, острого ринита, назальных полипов, ангионевротического отека, крапивницы или других типов аллергических реакций после применения ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ-2.

III триместр беременности или грудное вскармливание (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Тяжелая печеночная недостаточность (альбумин в сыворотке крови < 25 г/л или показатель по шкале Чайлда–Пью ≥ 10).

Воспалительные заболевания кишечника.

Хроническая сердечная недостаточность (NYHA II–IV).

Лечение послеоперационной боли после проведения операции аортокоронарного шунтирования (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Установленная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Пациентам, получающим варфарин или другие антикоагулянты, следует контролировать антикоагулянтную терапию, особенно в первые несколько дней после начала терапии препаратом Династат, поскольку у таких пациентов повышен риск развития осложнений в виде кровотечений. Поэтому у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время международного нормализованного отношения, особенно в первые несколько дней после начала терапии парекоксибом или после изменения дозы этого препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Династат не влияет на подавление агрегации тромбоцитов, опосредствованное ацетилсалициловой кислотой, или показатели времени кровотечения. Результаты клинических исследований указывают на то, что Династат можно применять с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (≤ 325 мг). В проведенных исследованиях продемонстрировано, что, как и для других нестероидных противовоспалительных препаратов, при одновременном применении низкой дозы ацетилсалициловой кислоты повышается риск развития язв в желудочно-кишечном тракте или других желудочно-кишечных осложнений по сравнению с применением парекоксиба как монотерапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Одновременное применение парекоксиба и гепарина не влияло на фармакодинамику гепарина (активированное частичное тромбопластиновое время) по сравнению с применением гепарина как монотерапии.

Подавление простагландинов нестероидными противовоспалительными препаратами, включая ингибиторы ЦОГ-2, может уменьшать эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов ангиотензина-II, бета-блокаторов и диуретиков. Такое взаимодействие следует учитывать у пациентов, принимающих парекоксиб одновременно с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина-II, бета-блокаторами и диуретиками.

У пожилых пациентов, пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови (в частности, у тех, кто получает терапию диуретиками) или нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами ангиотензина-II может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми.

Следовательно, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Пациенты должны пить достаточное количество воды; необходимость контроля функции почек следует оценивать в начале одновременного лечения препаратами и периодически в процессе лечения.

Считается, что одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и циклоспорина или такролимуса повышает нефротоксическое действие циклоспорина и такролимуса вследствие влияния нестероидных противовоспалительных препаратов на почечные простагландины. При одновременном применении парекоксиба и любого из этих лекарственных средств необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Династат можно применять одновременно с опиоидными анальгетиками. В клинических исследованиях при одновременном применении с парекоксибом значительно уменьшалась суточная доза опиоидов, вводимых по необходимости.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику парекоксиба (или его активного метаболита валдекоксиба).

Парекоксиб быстро гидролизуется с образованием активного метаболита валдекоксиба. Согласно результатам исследований, у людей метаболизм валдекоксиба преимущественно осуществляется изоферментами 2C9 и CYP3A4.

При одновременном применении препарата с флуконазолом (преимущественно ингибитор CYP2C9) экспозиция валдекоксиба в плазме крови (AUC и Cmax) увеличивается (на 62 % и 19 % соответственно), что указывает на необходимость снижения дозы парекоксиба у пациентов, получающих терапию флуконазолом.

При одновременном применении препарата с кетоконазолом (преимущественно ингибитор CYP3A4) экспозиция валдекоксиба в плазме крови (AUC и Cmax) увеличивается (на 38 % и 24 % соответственно), однако, как правило, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов, получающих кетоконазол.

Влияние ферментативной индукции не изучалось. Метаболизм валдекоксиба может увеличиваться при одновременном применении с индукторами ферментов, в частности рифампицином, фенитоином, карбамазепином или дексаметазоном.

Влияние парекоксиба (или его активного метаболита валдекоксиба) на фармакокинетику других лекарственных средств.

Лечение валдекоксибом (40 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) приводило к повышению концентраций декстрометорфана (субстрат CYP2D6) в плазме крови в 3 раза. Поэтому при одновременном применении препарата Династат и лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP2D6 и имеют узкое терапевтическое окно (например, флецаинид, пропафенон, метопролол), необходимо соблюдать осторожность.

Экспозиция омепразола (субстрат CYP2C19) в плазме крови при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки увеличивалась на 46 % после введения валдекоксиба в дозе 40 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, тогда как экспозиция валдекоксиба в плазме крови не изменялась. Эти результаты указывают на то, что, хотя валдекоксиб не метаболизируется CYP2C19, он может ингибировать этот изофермент. Поэтому необходимо с осторожностью применять препарат Династат совместно с лекарственными средствами, которые, как известно, являются субстратами CYP2C19 (такими как фенитоин, диазепам или имипрамин).

В двух исследованиях фармакокинетического взаимодействия пациенты с ревматоидным артритом, получавшие стабильную еженедельную дозу метотрексата (5–20 мг в неделю в однократной дозе перорально или внутримышечно), принимали валдекоксиб перорально (10 мг 2 раза в сутки или 40 мг 2 раза в сутки); при этом влияние на равновесные плазменные концентрации метотрексата не проявлялось или было незначительным. Однако рекомендуется с осторожностью применять метотрексат одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, поскольку прием нестероидных противовоспалительных препаратов может привести к повышению уровня метотрексата в плазме крови. При одновременном применении парекоксиба и метотрексата следует осуществлять надлежащий контроль токсичности, связанной с метотрексатом.

Одновременное применение валдекоксиба и лития приводило к значительному снижению клиренса лития в сыворотке крови (25 %) и почечного клиренса (30 %) с более высокой на 34 % экспозицией препарата в сыворотке крови по сравнению с применением лития как монотерапии. В начале и при изменении терапии парекоксибом у пациентов, получающих литий, необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Одновременное применение валдекоксиба и глибенкламида (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (экспозицию) или фармакодинамику (уровни глюкозы и инсулина в крови) глибенкламида.

Инъекционные анестетики.

Одновременное внутривенное применение парекоксиба в дозе 40 мг и пропофола (субстрат CYP2C9) или мидазолама (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (метаболизм и экспозицию) или фармакодинамику (влияние на электроэнцефалографию, психомоторные тесты и пробуждение после седации) при внутривенном введении пропофола или мидазолама. Кроме того, одновременное применение валдекоксиба клинически не оказывало существенного влияния на метаболизм мидазолама, опосредствованный CYP3A4, в печени и кишечнике при пероральном применении этого препарата.

Внутривенное применение парекоксиба в дозе 40 мг существенно не влияло на фармакокинетику фентанила или алфентанила (субстраты CYP3A4) при их внутривенном введении.

Ингаляционные анестетики.

Формальных исследований взаимодействия не проводилось. В исследованиях при хирургических вмешательствах, во время которых парекоксиб вводили до операции, у пациентов, получавших парекоксиб и ингаляционные анестетики — закись азота и изофлуран, — не наблюдалось признаков фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особенности применения.

Династат изучали при применении его при стоматологических, ортопедических, гинекологических (преимущественно гистерэктомия) вмешательствах и операции аортокоронарного шунтирования. Имеется ограниченный опыт его применения при других типах хирургических вмешательств, например желудочно-кишечных или урологических (см. раздел «Фармакодинамика»).

Другие способы применения, кроме внутривенного и внутримышечного (например внутрисуставной, интратекальный), не изучались, и их применять не следует.

Поскольку вероятность возникновения побочных реакций повышается при применении высоких доз парекоксиба, других ингибиторов ЦОГ-2 и нестероидных противовоспалительных препаратов, после повышения дозы пациенты, получающие лечение парекоксибом, должны быть осмотрены и, если эффективность не увеличивается, необходимо рассмотреть другие варианты терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинический опыт лечения препаратом Династат в течение периода более 3 дней является ограниченным (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если во время лечения у пациентов ухудшаются функции какой-либо системы органов, описанные ниже, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом.

Сердечно-сосудистые реакции.

Длительное применение ингибиторов ЦОГ-2 сопровождалось повышенным риском развития сердечно-сосудистых и тромботических нежелательных явлений. Точный показатель риска, связанный с применением однократной дозы, не установлен, и также точно не определена продолжительность лечения, сопровождающаяся повышенным риском.

Пациенты с существенными факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (например артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, курением) должны получать лечение парекоксибом после тщательного рассмотрения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния в виде специфических симптомов, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом. Династат не изучали при операциях реваскуляризации при сердечно-сосудистой патологии, за исключением операций аортокоронарного шунтирования. Исследования применения препарата в условиях хирургических вмешательств, отличных от операций аортокоронарного шунтирования, включали только пациентов с классом I–III оценки физического состояния по ASA (Американское общество анестезиологов).

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты.

Ингибиторы ЦОГ-2 не могут заменить ацетилсалициловую кислоту в профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, поскольку они не уменьшают агрегацию тромбоцитов. Поэтому нельзя прекращать антиагрегантную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»). Необходимо с осторожностью применять препарат Династат одновременно с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо избегать одновременного применения парекоксиба с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, кроме ацетилсалициловой кислоты.

Династат может маскировать повышение температуры тела и другие признаки воспаления (см. раздел «Фармакодинамика»). В отдельных случаях описано ухудшение течения инфекций мягких тканей в связи с применением нестероидных противовоспалительных препаратов и в доклинических исследованиях препарата Династат. У послеоперационных пациентов, получающих Династат, необходимо внимательно наблюдать за местом хирургического разреза для выявления признаков инфекции.

Желудочно-кишечные реакции.

У пациентов, получавших лечение парекоксибом, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), некоторые из которых приводили к летальным исходам. Рекомендуется с осторожностью проводить лечение пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов; лиц пожилого возраста или пациентов с желудочно-кишечным заболеванием в анамнезе, в частности язвой и желудочно-кишечным кровотечением, или пациентов, которые одновременно применяют ацетилсалициловую кислоту. С классом нестероидных противовоспалительных препаратов также может быть связано повышение риска желудочно-кишечных осложнений при сопутствующем применении таких препаратов с глюкокортикостероидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, другими антитромбоцитарными лекарственными средствами, или при применении пациентами, употребляющими алкоголь. Наблюдается дальнейшее повышение риска развития нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (язвы желудочно-кишечного тракта или другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта) при одновременном применении парекоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже низких доз).

Кожные реакции.

Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, в частности мультиформной эритеме, экссудативном дерматите и синдроме Стивенса–Джонсона (некоторые из них летальные), у пациентов, получавших парекоксиб, во время наблюдения после выхода препарата на рынок. Кроме того, сообщалось о летальных случаях токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба), во время наблюдения после выхода препарата на рынок; и возникновение этого заболевания нельзя исключить при применении парекоксиба (см. раздел «Побочные реакции»). На основании других тяжелых кожных реакций, о которых сообщалось при применении целекоксиба и вальдекоксиба, синдром DRESS может возникнуть во время лечения парекоксибом. Вероятно, пациенты имеют наибольший риск возникновения этих реакций в самом начале терапии; реакция преимущественно возникала в течение первого месяца лечения.

Для наблюдения за появлением любых тяжелых кожных реакций необходимо принять соответствующие меры, например проводить дополнительные консультации для пациента. Пациентам необходимо порекомендовать немедленно сообщать своему врачу о любых изменениях кожи, которые у них возникли.

Лечение парекоксибом необходимо прекратить при первом появлении на коже высыпаний, изменений слизистых оболочек или любых признаков гиперчувствительности. Известно о возникновении тяжелых кожных реакций при применении нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности селективных ингибиторов ЦОГ-2, а также других лекарственных средств. Однако, вероятно, определенная частота тяжелых явлений со стороны кожи является более высокой для вальдекоксиба (активный метаболит парекоксиба) по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2. Пациенты с аллергией на сульфаниламиды в анамнезе могут иметь повышенный риск развития кожных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты без аллергии на сульфаниламиды в анамнезе также могут быть в группе риска развития тяжелых кожных реакций.

Гиперчувствительность.

После выхода вальдекоксиба и парекоксиба на рынок сообщалось о реакциях гиперчувствительности (анафилаксии и ангионевротическом отеке) (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих реакций наблюдались у пациентов, которые имели реакции аллергического типа на сульфаниламиды в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Лечение парекоксибом необходимо прекратить при появлении первых признаков гиперчувствительности.

После выхода парекоксиба на рынок сообщалось о случаях тяжелой артериальной гипотензии вскоре после введения парекоксиба. Некоторые из этих случаев наблюдались без признаков анафилаксии. Врач должен быть готов лечить тяжелую артериальную гипотензию.

Задержка жидкости, отеки, почечные реакции.

Как и при применении других лекарственных средств с известным подавлением синтеза простагландинов, у отдельных пациентов, получавших парекоксиб, наблюдалась задержка жидкости и отеки. Поэтому парекоксиб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции сердца, существующими отеками и другими состояниями, способствующими или ухудшающимися при задержке жидкости, в частности у пациентов, получающих лечение диуретиками или имеющих другие факторы риска развития гиповолемии. Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния, необходимо принять соответствующие меры, включая прекращение лечения парекоксибом.

Во время наблюдения после выхода препарата на рынок у пациентов, получавших парекоксиб, наблюдались случаи острой почечной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку подавление синтеза простагландинов может привести к нарушению функции почек и задержке жидкости, необходимо с осторожностью применять препарат Династат пациентам с нарушенной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозы») или артериальной гипертензией или пациентам с нарушенной функцией печени или сердца или другими состояниями, способствующими задержке жидкости.

В начале лечения пациентам с дегидратацией следует применять Династат с осторожностью. В этом случае рекомендуется сначала проводить регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Династат.

Артериальная гипертензия.

Как и для всех нестероидных противовоспалительных препаратов, применение парекоксиба может привести к возникновению или ухудшению течения уже существующей артериальной гипертензии, что может обусловить повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. Пациентам с артериальной гипертензией парекоксиб следует применять с осторожностью. В начале терапии парекоксибом и на протяжении всего курса лечения следует осуществлять тщательный мониторинг артериального давления. Если артериальное давление повышается существенно, необходимо рассмотреть другие виды лечения.

Недостаточность функции печени.

Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) Династат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение с пероральными антикоагулянтами.

Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов с пероральными антикоагулянтами увеличивает риск возникновения кровотечения. К пероральным антикоагулянтам относятся варфарин, другие антикоагулянты кумаринового ряда и новые пероральные антикоагулянты (например апиксабан, дабигатран и ривароксабан) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Содержание натрия.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на мл, то есть практически свободен от натрия.

Особые предостережения по обращению с препаратом и утилизации остатков.

Перед применением препарат Династат необходимо восстанавливать. Династат не содержит консервантов. Для его восстановления необходимо соблюдать асептическую методику.

Растворители для восстановления.

Приемлемыми растворителями для восстановления препарата Династат являются:

• натрия хлорид 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций/инфузий;
• глюкоза 50 мг/мл (5 %), раствор для инфузий;
• натрия хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %) и глюкоза 50 мг/мл (5 %), раствор для инъекций/инфузий.

Процесс восстановления.

Для восстановления лиофилизованного парекоксиба (как парекоксиба) применять асептическую методику.

С флакона, содержащего 40 мг парекоксиба, снять съемный колпачок для освобождения центральной части резиновой пробки. Набрать 2 мл приемлемого растворителя стерильной иглой со шприцем и ввести иглу в центральную часть резиновой пробки для переноса растворителя во флакон с 40 мг препарата. Полностью растворить порошок, осторожно перемешивая его круговыми движениями, и осмотреть перед применением восстановленный препарат. Весь объем флакона предназначен для однократного введения.

После восстановления раствор должен быть прозрачным. Перед введением необходимо проводить визуальный осмотр препарата Династат на наличие механических частиц и изменений цвета. Раствор нельзя применять, если его цвет изменился или если он мутный или содержит механические частицы. Династат необходимо ввести в течение 24 часов после восстановления или утилизировать.

Восстановленный препарат является изотоническим.

Совместимость с раствором в системе для внутривенного введения.

После восстановления приемлемыми растворителями Династат можно вводить только внутривенно или внутримышечно или в систему для внутривенного введения, содержащую следующие растворители:

• натрия хлорид 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций/инфузий;
• глюкоза 50 мг/мл (5 %), раствор для инфузий;
• натрия хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %) и глюкоза 50 мг/мл (5 %), раствор для инъекций/инфузий;

или

• Раствор Рингера-лактата для инъекций.

Только для однократного применения. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы.

Имеются данные, что при применении химическая и физическая стабильность восстановленного раствора, который нельзя хранить в холодильнике или замораживать, сохраняется до 24 часов при 25 °C. Поэтому считается, что максимальный срок годности для восстановленного препарата составляет 24 часа. Однако из-за значительного риска микробиологического загрязнения для инъекционных препаратов восстановленный раствор необходимо применять немедленно, за исключением случаев восстановления в контролируемых и валидированных асептических условиях. Если такие требования не были соблюдены, ответственность за время и условия хранения препарата перед использованием лежит на лице, его применяющем, и время хранения обычно не должно превышать 12 часов при 25 °C.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности.

Считается, что парекоксиб вызывает тяжелые пороки развития при его применении во II триместре беременности, поскольку, как и другие лекарственные средства с известным подавлением простагландинов, он может приводить к преждевременному закрытию артериального протока или к слабости (или отсутствию) сокращений матки (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Применение нестероидных противовоспалительных средств во II и III триместрах беременности может привести к нарушению функции почек плода, что может привести к уменьшению объема амниотической жидкости или олигогидрамниону в тяжелых случаях. Такие эффекты могут возникать сразу после начала лечения и обычно являются обратимыми после прекращения. Беременным женщинам, которые применяют нестероидные противовоспалительные средства, необходимо внимательно контролировать объем амниотической жидкости.

Применение препарата Династат противопоказано в III триместре беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Отсутствуют адекватные данные, полученные при применении парекоксиба беременным женщинам или в период родов. Однако подавление синтеза простагландинов может негативно влиять на течение беременности. Данные, полученные в эпидемиологических исследованиях, свидетельствуют о наличии повышенного риска прерывания беременности после применения ингибиторов синтеза простагландинов в ранний период беременности. Показано, что у животных применение ингибиторов синтеза простагландинов, в частности парекоксиба, приводит к повышению пре- и постимплантационной гибели плода и эмбриофетальной летальности (см. раздел «Фармакодинамика»). В I и II триместрах беременности Династат не следует применять без очевидной необходимости.

Применение в период кормления грудью.

Однократное введение дозы парекоксиба женщинам, которые кормят грудью, после кесарева сечения приводило к проникновению относительно небольшого количества парекоксиба и его активного метаболита вальдекоксиба в грудное молоко, и это приводило к получению новорожденным относительно низкой дозы (около 1 % материнской дозы с коррекцией на массу тела). Династат не следует применять женщинам, которые кормят грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на репродуктивную функцию.

Применение препарата Династат, как и любых лекарственных средств с известным подавлением циклооксигеназы/синтеза простагландинов, не рекомендуется женщинам, которые пытаются забеременеть (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Учитывая механизм действия, применение нестероидных противовоспалительных препаратов может задерживать или предотвращать разрыв овариальных фолликулов, что было связано с обратимым бесплодием у отдельных женщин. Для женщин, имеющих трудности с зачатием или проходящих обследование по поводу бесплодия, необходимо рассмотреть возможность отмены нестероидных противовоспалительных препаратов, включая препарат Династат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, у которых наблюдаются головокружение, вертиго или сонливость после применения препарата Династат, необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими автоматизированными системами.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Лечение острой боли. Рекомендуемая доза — 40 мг, вводимая внутривенно или внутримышечно, с последующим введением, при необходимости, 20 мг или 40 мг каждые 6–12 часов, но не превышая дозу 80 мг/сутки.

Поскольку риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 может возрастать при увеличении дозы и длительности лечения, необходимо проводить кратчайший курс терапии и применять самую низкую эффективную суточную дозу. Однако применимость этих данных при кратковременном применении парекоксиба в послеоперационный период не оценивалась.

Клинический опыт лечения препаратом Династат в течение более 3 дней ограничен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Профилактика или ослабление послеоперационной боли. Рекомендуемая доза — 40 мг препарата, вводимого внутривенно или внутримышечно (предпочтительнее внутривенно) за 30–45 минут до хирургического вмешательства. Послеоперационное продолжительное введение препарата Династат может быть необходимым для достижения анальгетического эффекта.

Совместное применение с опиоидными анальгетиками.

Опиоидные анальгетики могут применяться одновременно с препаратом Династат в дозах, указанных выше. Во всех клинических исследованиях отмечается, что парекоксиб применяли с фиксированным интервалом времени, тогда как опиоиды принимали по необходимости.

В ходе клинических исследований суточная потребность в опиоидах значительно снижалась (на 20–40 %) при совместном применении с парекоксибом. Оптимальный эффект достигается при применении препарата Династат до введения опиоидов.

Пациенты пожилого возраста.

В целом коррекция дозы для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не требуется. Однако у пациентов пожилого возраста, вес которых менее 50 кг, лечение следует начинать с половины обычной рекомендуемой дозы препарата Династат, а максимальную суточную дозу следует снизить до 40 мг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (≥10 баллов по шкале Чайлда–Пью) отсутствует, поэтому его применение этим пациентам противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Обычно пациентам с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) лечение препаратом Династат следует начинать с осторожностью, применяя сначала половину обычной рекомендуемой дозы, а максимальная суточная доза должна быть снижена до 40 мг.

Почечная недостаточность.

Лечение парекоксибом пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или пациентов, у которых может наблюдаться склонность к задержке жидкости, следует начинать с самой низкой рекомендуемой дозы (20 мг) с обязательным тщательным контролем функции почек пациента (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). На основании данных оценки фармакокинетики у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Способ применения.

Внутривенное струйное введение можно проводить быстро и непосредственно в вену или в установленную систему для внутривенного введения. Внутримышечную инъекцию необходимо проводить медленно, вводя препарат глубоко в мышцу. Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед введением см. в разделе «Особенности применения».

Если препарат Династат в растворе комбинируется с другими лекарственными средствами, может возникнуть преципитация, поэтому Династат нельзя смешивать ни с одним другим лекарственным средством ни при восстановлении, ни во время инъекции. Если ту же систему для внутривенного введения пациенту ранее использовали для введения другого лекарственного средства, её необходимо тщательно промыть раствором с известной совместимостью до и после инъекции препарата Династат.

После восстановления соответствующими растворителями Династат можно вводить только внутривенно или внутримышечно, либо в систему для внутривенного введения, содержащую следующие вещества:

• натрия хлорид 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций/инфузий;
• глюкоза 50 мг/мл (5 %), раствор для инфузий;
• натрия хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %) и глюкоза 50 мг/мл (5 %), раствор для инъекций/инфузий

или

• Раствор Рингера-лактата для инъекций.

Вводить инъекцию в систему для внутривенного введения, содержащую глюкозу 50 мг/мл (5 %) в растворе Рингера-лактата для инъекций или другие жидкости для внутривенного введения, не указанные выше, не рекомендуется, поскольку это может привести к выпадению осадка в растворе.

Дети.

Безопасность и эффективность применения парекоксиба у детей в возрасте до 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют, поэтому применение парекоксиба у этих пациентов не рекомендуется.

Передозировка.

Сообщалось, что передозировка парекоксиба сопровождалась развитием побочных реакций, которые также описаны и при применении рекомендованных доз парекоксиба.

При острой передозировке пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов нет. Парекоксиб является пролекарством вальдекоксиба. Вальдекоксиб не удаляется при гемодиализе. Из-за высокой степени связывания вальдекоксиба с белками мочегонные средства или щелочение мочи могут быть неэффективными.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности.

Наиболее частой побочной реакцией при применении препарата Династат является тошнота. Наиболее тяжелые реакции наблюдались редко или нечасто и включали сердечно-сосудистые события, в частности инфаркт миокарда и тяжелую артериальную гипотензию, а также реакции гиперчувствительности, например анафилаксию, ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции. У пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, после введения препарата Династат отмечается повышенный риск развития побочных реакций, включая сердечно-сосудистые/тромбоэмболические события (в том числе инфаркт миокарда, инсульт/транзиторную ишемическую атаку, тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен; см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика»), глубокие послеоперационные инфекции и осложнения в виде нарушения заживления раны в области грудины.

Перечень побочных реакций.

В 28 плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов, получавших парекоксиб (N=5402), сообщалось о перечисленных ниже побочных реакциях. Сведения, полученные в постмаркетинговый период, перечислены с пометкой «частота неизвестна», поскольку ретроспективно на основании имеющихся данных невозможно определить частоту. В каждой группе побочные реакции указаны в соответствии с терминологией MedDRA и приведены в порядке убывания тяжести в зависимости от частоты.

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), частота неизвестна.

Инфекции и инвазии. Часто: фарингит, альвеолярный остеит (сухая лунка); нечасто: патологические серозные выделения из раны в области грудины, инфицирование раны.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Часто: послеоперационная анемия; нечасто: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы. Редко: анафилактоидная реакция.

Со стороны обмена веществ и метаболизма. Часто: гипокалиемия; нечасто: гипергликемия, анорексия.

Со стороны психики. Часто: возбуждение, бессонница.

Со стороны нервной системы. Часто: гипестезия, головокружение; нечасто: цереброваскулярное расстройство.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: боль в ухе.

Со стороны сердца. Нечасто: инфаркт миокарда, брадикардия; частота неизвестна: сосудистый коллапс, застойная сердечная недостаточность, тахикардия.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; нечасто: артериальная гипертензия (усугубление), ортостатическая гипотензия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: дыхательная недостаточность; нечасто: тромбоэмболия легочной артерии; частота неизвестна: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота; часто: боль в животе, рвота, запор, диспепсия, метеоризм; нечасто: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость во рту, патологические звуки в желудочно-кишечном тракте; редко: панкреатит, эзофагит, отек вокруг рта (периоральный отек).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Часто: зуд, гипергидроз; нечасто: экхимоз, сыпь, крапивница; частота неизвестна: синдром Стивенса–Джонсона, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: боль в спине; нечасто: артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы. Часто: олигурия; редко: острая почечная недостаточность; частота неизвестна: почечная недостаточность.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Часто: периферические отеки; нечасто: астения, боль в месте инъекции, реакции в месте инъекции; частота неизвестна: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек.

Исследования. Часто: повышение содержания креатинина в крови; нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и АСТ в крови, повышение уровня АЛТ и азота мочевины крови.

Травмы, отравления и осложнения процедур. Нечасто: осложнения после процедуры (кожные).

Описание отдельных побочных реакций.

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза, связанных с применением валдекоксиба, что нельзя исключить при применении парекоксиба (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, сообщалось о бронхоспазме и гепатите как о единичных тяжелых побочных реакциях, связанных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов, которые также нельзя исключить при применении препарата Династат.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме препаратов, указанных в разделе «Особенности применения».

Династат и опиаты нельзя вводить совместно в одном шприце.

Применение раствора Рингера-лактата для инъекций или глюкозы 50 мг/мл (5 %) в растворе Рингера-лактата для инъекций для восстановления препарата приводит к преципитации парекоксиба в растворе, и поэтому такое применение не рекомендуется.

Применение воды для инъекций также не рекомендуется, поскольку получаемый при этом раствор не является изотоническим.

Династат не следует вводить в систему для внутривенного введения, содержащую любой другой лекарственный препарат. Систему для внутривенного введения необходимо должным образом промывать раствором с известной совместимостью до и после инъекции препарата Династат (см. раздел «Особенности применения»).

Введение в систему для внутривенного введения, содержащую глюкозу 50 мг/мл (5 %) в растворе Рингера-лактата для инъекций или другие жидкости для внутривенного введения, не указанные в разделе «Особенности применения», не рекомендуется, поскольку это может привести к преципитации в растворе.

Упаковка. По 10 флаконов с лиофилизатом в картонной коробке; по 5 флаконов с лиофилизатом и 5 ампул с растворителем по 2 мл в картонной коробке.

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель.

Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Reyksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Бельгия.