ULOTKA dla lekarstwa DYNASTAT (DYNASTAT)

Skład:

substancja czynna: parekoksib (parecoxib);

1 fiolka zawiera 40 mg parekoksibu w postaci 42,36 mg parekoksibu sodu;

substancje pomocnicze: sodu wodorofosforan bezwodny;

roztwornik: sodu chloridum, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: ciało stałe od białego do prawie białego, w zamkniętej przezroczystej szklanej fiolce o pojemności 5 ml (40 mg).

Roztwornik: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksypy. Kod ATC M01A H04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Parekoksib jest prolekarem waldekoksibu. Waldekoksib jest selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 w zakresie dawek klinicznych. Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy: cyklooksygenazę-1 (COX-1) oraz cyklooksygenazę-2 (COX-2). COX-2 to izoforma enzymu, która, jak stwierdzono, jest indukowana przez sygnały prozapalne i uznawana jest za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę mediatorów bólu, stanu zapalnego i podwyższonej temperatury ciała. COX-2 bierze również udział w owulacji, implantacji i zamknięciu przewodu tętniczego, regulacji funkcji nerek oraz funkcji układu nerwowego centralnego (indukcja podwyższonej temperatury ciała, odczuwanie bólu i funkcja poznawcza). Może również odgrywać rolę w gojeniu się owrzodzeń. COX-2 została zidentyfikowana w tkankach wokół owrzodzeń żołądka u ludzi, jednak jej związek z gojeniem się owrzodzeń nie został udowodniony.

Różnica w działaniu przeciwpłytkowym między poszczególnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, które hamują COX-1, a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia reakcji tromboembolicznych. Selektowne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie prostacyklin systemowych (a tym samym, być może, śródbłonkowych) bez wpływu na tromboksany płytek krwi. Kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało ustalone.

Parekoksib stosowano podczas różnych dużych i małych zabiegów operacyjnych. Skuteczność leku Dynastat została potwierdzona w badaniach dotyczących zabiegów stomatologicznych, ginekologicznych (histerektomia), ortopedycznych (endoprotezoplastyka stawu kolanowego i biodrowego) oraz bólu po operacji aortokoronarnego sztucznego przeszczepu. Pierwszy odczuwalny efekt przeciwbólowy obserwowano po 7–13 minutach, a klinicznie istotna analgezja występowała po 23–39 minutach, z największym efektem w ciągu 2 godzin po wewnątrzżylnym lub wewnątrzmięśniowym podaniu jednorazowych dawek leku Dynastat w dawce 40 mg. Stopień efektu przeciwbólowego dawki 40 mg odpowiadał takim samym efektom ketorolaku w dawce 60 mg przy podaniu wewnątrzmięśniowym lub 30 mg przy podaniu wewnątrzżylnym. Po podaniu jednorazowej dawki czas trwania analgezji zależał od dawki i klinicznego modelu bólu i wynosił od 6 do ponad 12 godzin.

Stosowanie parekoksibu przez ponad 3 dni.

W większości badań klinicznych badano stosowanie parekoksibu przez okres do 3 dni. Połączono i przeanalizowano dane z 3 randomizowanych badań kontrolowanych placebo, w których zgodnie z protokołami dopuszczono stosowanie parekoksibu przez więcej niż 3 dni. Zgodnie z analizą połączonych danych, w grupie 676 pacjentów, 318 pacjentów otrzymywało placebo, a 358 pacjentów otrzymywało parekoksib. Wśród pacjentów leczonych parekoksibem, 317 otrzymywało go przez okres do 4 dni, 32 – do 5 dni, natomiast tylko 8 pacjentów otrzymywało lek przez okres do 6 dni i 1 pacjent – przez 7 lub więcej dni. Wśród pacjentów otrzymujących placebo, 270 otrzymywało placebo przez okres do 4 dni, 43 – do 5 dni, natomiast tylko 3 pacjenci otrzymywali placebo przez okres do 6 dni i 2 pacjentów – przez 7 lub więcej dni. Charakterystyki demograficzne pacjentów były podobne w obu grupach. Średni (SD) czas trwania leczenia wynosił 4,1 (0,4) dnia dla grupy parekoksibu i 4,2 (0,5) dnia dla grupy placebo, zakres wynosił 4–7 dni dla grupy parekoksibu i 4–9 dni dla grupy placebo. Częstość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów, którzy otrzymywali parekoksib przez 4–7 dni (średni czas 4 dni), była niska po 3 dniu leczenia i pokrywała się z tym wskaźnikiem w grupie placebo.

Działanie oszczędzające opioidy.

W badaniu kontrolowanym placebo przy zabiegach ortopedycznych i ogólnych operacjach (n=1050) pacjenci otrzymywali lek Dynastat dożylne początkowo w dawce 40 mg, a następnie w dawce 20 mg 2 razy na dobę przez co najmniej 72 godziny jako uzupełnienie standardowego leczenia, które obejmowało kontrolowane stosowanie opioidów u pacjentów. Zmniejszenie stosowania opioidów podczas leczenia lekiem Dynastat w 2. i 3. dniu wynosiło odpowiednio 7,2 mg i 2,8 mg (37 % i 28 %). To zmniejszenie stosowania opioidów wiązało się z istotnym zmniejszeniem objawów dyskomfortu wynikających z podania opioidów, zgodnie z doniesieniami pacjentów. Wykazano dodatkowe zmniejszenie bólu w porównaniu z samym stosowaniem opioidów. W dodatkowych badaniach przy innych stanach chirurgicznych uzyskano podobne wyniki. Brak danych wskazujących na mniejszą ogólną liczbę niepożądanych zjawisk przy stosowaniu parekoksibu w porównaniu z placebo przy ich podawaniu w połączeniu z opioidami.

Badania patologii przewodu pokarmowego.

W krótkotrwałych badaniach (7 dni) częstość występowania wrzodów lub erozji żołądka i dwunastnicy, wykrywanych podczas endoskopii u zdrowych ochotników młodego i starszego wieku (≥ 65 lat), którym podawano lek Dynastat (5–21 %), była choć wyższa niż w grupie placebo (5–12 %), to jednak była statystycznie istotnie niższa niż częstość występowania przy stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (66–90 %).

Badania bezpieczeństwa leku po operacji aortokoronarnego sztucznego przeszczepu.

Oprócz zarejestrowanych typowych reakcji niepożądanych, w dwóch badaniach kontrolowanych placebo, w których pacjenci otrzymywali parekoksib przez co najmniej 3 dni, a następnie przechodzili na doustne stosowanie waldekoksibu przez łącznie 10–14 dni, badano wcześniej określone kategorie reakcji niepożądanych ustalone przez niezależny komitet ekspertów. Wszyscy pacjenci otrzymywali standardową terapię przeciwbólową podczas leczenia.

Przed randomizacją i w trakcie dwóch badań dotyczących operacji aortokoronarnego sztucznego przeszczepu pacjenci otrzymywali niską dawkę kwasu acetylosalicylowego.

W pierwszym badaniu dotyczącym operacji aortokoronarnego sztucznego przeszczepu oceniano pacjentów, którzy otrzymywali parekoksib dożylne w dawce 40 mg 2 razy na dobę przez co najmniej 3 dni, a następnie leczeni waldekoksibem w dawce 40 mg 2 razy na dobę (grupa stosowania parekoksibu/waldekoksibu) (n=311) lub placebo/placebo (n=151) w 14-dniowym podwójnie ślepych badaniu kontrolowanym placebo. Oceny dokonywano w odniesieniu do dziewięciu wcześniej określonych kategorii reakcji niepożądanych (zdarzenia sercowo-naczyniowe tromboemboliczne, zapalenie osierdzia, pojawienie się lub nasilenie niewydolności serca, niewydolność nerek/poruszenie funkcji nerek, powikłania wrzodów górnych odcinków przewodu pokarmowego, znaczące nieżołądkowo-kiszowe krwawienia, infekcje, nieinfekcyjne powikłania płucne i przypadki śmiertelne). W grupie leczenia parekoksibem/waldekoksibem w porównaniu z grupą leczenia placebo/placebo zaobserwowano istotnie (p<0,05) wyższą częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych/tromboembolicznych (zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie, ostre zaburzenia krążenia mózgowego, zakrzepica żył głębokich i zakrzepica płucna) w okresie wstrzykiwania dożylnego (2,2 % i 0,0 % odpowiednio) oraz w całym okresie badania (4,8 % i 1,3 % odpowiednio). Powikłania ze strony rany pooperacyjnej (w tym głównie rany w okolicy mostka) występowały częściej podczas leczenia parekoksibem/waldekoksibem.

W drugim badaniu dotyczącym operacji aortokoronarnego sztucznego przeszczepu oceniano cztery wcześniej określone kategorie reakcji niepożądanych (sercowo-naczyniowe/tromboemboliczne; zaburzenia funkcji nerek/niewydolność nerek; wrzód/krwawienie z górnych odcinków przewodu pokarmowego; powikłania ze strony rany chirurgicznej). Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania w ciągu 24 godzin po operacji aortokoronarnego sztucznego przeszczepu: parekoksibu dożylnie w dawce początkowej 40 mg, a następnie dożylne podawanie dawki 20 mg co 12 godzin przez co najmniej 3 dni, z późniejszym przejściem na doustne leczenie waldekoksibem (20 mg co 12 godzin) (n=544) przez pozostały czas w ramach 10-dniowego okresu leczenia; placebo dożylne z późniejszym przejściem na doustne leczenie waldekoksibem (n=544) lub placebo dożylne z późniejszym stosowaniem doustnego placebo (n=548). Zaobserwowano istotnie (p=0,033) wyższą częstość reakcji niepożądanych w kategorii zdarzeń sercowo-naczyniowych/tromboembolicznych w grupie leczenia parekoksibem/waldekoksibem (2,0 %) w porównaniu z grupą leczenia placebo/placebo (0,5 %). Leczenie placebo/waldekoksibem wiązało się również z wyższą częstością występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych tromboembolicznych w porównaniu z leczeniem placebo, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej. Trzy z sześciu zdarzeń sercowo-naczyniowych tromboembolicznych w grupie leczenia placebo/waldekoksibem wystąpiły w okresie leczenia placebo; ci pacjenci nie otrzymywali waldekoksibu. Wcześniej określone reakcje niepożądane, które występowały najczęściej we wszystkich trzech grupach leczenia, obejmowały kategorię powikłań ze strony rany chirurgicznej, w szczególności głębokie infekcje pooperacyjne i zaburzenia gojenia rany w okolicy mostka.

Nie zaobserwowano istotnej różnicy między aktywnym leczeniem a placebo dla żadnej innej wcześniej określonej kategorii reakcji niepożądanych (zaburzenia funkcji nerek/niewydolność nerek; powikłania wrzodów górnych odcinków przewodu pokarmowego lub powikłania ze strony rany chirurgicznej).

Chirurgia ogólna.

W dużym (N=1050) badaniu dotyczącym znaczących zabiegów ortopedycznych/ogólnych operacyjnych pacjenci otrzymywali parekoksib dożylnie w dawce początkowej 40 mg, a następnie dożylne podawanie dawki 20 mg co 12 godzin przez co najmniej 3 dni, a następnie przejście na doustne leczenie waldekoksibem (20 mg co 12 godzin) (n=525) przez pozostały czas w ramach 10-dniowego okresu leczenia lub otrzymywali placebo dożylne z późniejszym stosowaniem doustnego placebo (n=525). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w ogólnym profilu bezpieczeństwa (w tym dla czterech wcześniej określonych kategorii reakcji niepożądanych opisanych powyżej w odniesieniu do drugiego badania dotyczącym operacji aortokoronarnego sztucznego przeszczepu) dla parekoksibu/waldekoksibu w porównaniu z leczeniem placebo u tych pacjentów po zabiegu chirurgicznym.

Badania wpływu na płytki krwi.

W serii małych badań wielokrotnych dawek z udziałem zdrowych ochotników młodego i starszego wieku Dynastat w dawce 20 mg lub 40 mg 2 razy na dobę nie wpływał na agregację płytek krwi ani rozwój krwawienia w porównaniu z placebo. U pacjentów młodego wieku Dynastat w dawce 40 mg 2 razy na dobę nie wpływał klinicznie istotnie na hamowanie funkcji płytek krwi pośrednictwem kwasu acetylosalicylowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Farmakokinetyka.

Po wewnątrzżylnym lub wewnątrzmięśniowym wstrzyknięciu parekoksib szybko przekształca się w waldekoksib, substancję farmakologicznie czynną, za pomocą enzymatycznego hydrolizy w wątrobie.

Absorpcja.

Ekspozycja na waldekoksib po podaniu jednorazowych dawek leku Dynastat, mierzona polem pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i szczytowym stężeniem (Cmax), jest w przybliżeniu liniowa w zakresie dawek klinicznych. AUC i Cmax po podaniu leku 2 razy na dobę są liniowe przy podawaniu do 50 mg dożylnie i 20 mg wewnątrzmięśniowo. Stężenia równowagowe w osoczu osiągane były w ciągu 4 dni przy podawaniu leku 2 razy na dobę.

Po wewnątrzżylnym i wewnątrzmięśniowym podaniu jednorazowych dawek parekoksibu wynoszących 20 mg, Cmax waldekoksibu osiągane jest odpowiednio po około 30 minutach i 1 godzinie. Po wewnątrzżylnym i wewnątrzmięśniowym podaniu ekspozycja na waldekoksib była podobna, biorąc pod uwagę wskaźniki AUC i Cmax. Po wewnątrzżylnym lub wewnątrzmięśniowym podaniu ekspozycja na parekoksib była podobna, biorąc pod uwagę wskaźnik AUC. Średnie Cmax parekoksibu po wewnątrzmięśniowym podaniu było niższe w porównaniu z wewnątrzżylnym podaniem dożylnym, co związane jest z wolniejszą absorpcją pozanaczyniową po wewnątrzmięśniowym podaniu. To zmniejszenie nie było uważane za klinicznie istotne, ponieważ Cmax waldekoksibu jest porównywalne po wewnątrzżylnym i wewnątrzmięśniowym podaniu parekoksibu.

Rozkład.

Objętość rozkładu waldekoksibu po jego wewnątrzżylnym podaniu wynosi około 55 litrów. Wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu na 98 % w zakresie stężeń osiąganych przy stosowaniu najwyższej zalecanej dawki 80 mg/dobę. Waldekoksib, ale nie parekoksib, intensywnie rozkłada się w erytrocytach.

Biota transformacja.

Parekoksib szybko i niemal całkowicie przekształca się w waldekoksib i kwas propionowy in vivo z okresem półtrwania w osoczu wynoszącym około 22 minut. Wydalanie waldekoksibu odbywa się za pomocą aktywnego metabolizmu w wątrobie, w którym zaangażowana jest duża liczba szlaków metabolizmu, w tym enzymy cytochromu P 450 (CYP) 3A4 i CYP2C9, a także glukuronidacja (około 20 %) grupy sulfonamidowej. W osoczu człowieka zidentyfikowano metabolit hydroksylowany waldekoksibu (za pomocą szlaku metabolizmu CYP), który działa jako inhibitor COX-2. Ten metabolit stanowi około 10 % stężenia waldekoksibu; ponieważ stężenie tego metabolitu jest niskie, nie przewiduje się istotnego udziału w efekcie klinicznym po podaniu dawek terapeutycznych parekoksibu.

Wydalanie.

Waldekoksib wydalany jest za pomocą metabolizmu w wątrobie, przy czym w moczu wykrywane jest mniej niż 5 % niezmienionego waldekoksibu. Niezmieniony parekoksib nie wykrywany jest w moczu, a tylko śladowe ilości leku wykrywane są w kale. Oколо 70 % dawki wydzielane jest z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Klirens osoczowy (CLp) dla waldekoksibu wynosi około 6 l/h. Po wewnątrzżylnym lub wewnątrzmięśniowym podaniu parekoksibu okres półtrwania (t1/2) waldekoksibu wynosi około 8 godzin.

Pacjenci starszego wieku.

Dynastat podawano 335 pacjentom starszego wieku (65–96 lat) w ramach badań farmakokinetyki i działania terapeutycznego. U zdrowych ochotników starszego wieku pozorny klirens doustny waldekoksibu był obniżony, co prowadziło do wyższej ekspozycji na waldekoksib w osoczu o około 40 % w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami młodego wieku. Biorąc pod uwagę masę ciała, ekspozycja na waldekoksib w osoczu w stanie równowagi była o 16 % wyższa u kobiet starszego wieku w porównaniu z mężczyznami starszego wieku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia ciężkości, którym podawano lek Dynastat dożylne w dawce 20 mg, parekoksib szybko wydalał się z osocza. Ponieważ wydalanie waldekoksibu przez nerki nie odgrywa istotnej roli w jego rozprzestrzenianiu, nawet u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub pacjentów poddawanych dializie, nie stwierdzono żadnych zmian w klirensie waldekoksibu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby.

Umiarkowana niewydolność wątroby nie prowadziła do zmniejszenia szybkości lub intensywności przekształcania parekoksibu w waldekoksib. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugh) leczenie należy rozpoczynać od połowy zwykłej zalecanej dawki leku Dynastat, a maksymalna dawka dobową powinna być zmniejszona do 40 mg, ponieważ u tych pacjentów ekspozycja na waldekoksib jest zwiększona ponad 2-krotnie (130 %). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, dlatego lek Dynastat nie jest zalecany pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Przeciwwskazania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie bólu ostrzego. Analgezja przedoperacyjna (profilaktyczna). Krótkotrwałe leczenie bólu pourazowego u dorosłych. Stosowanie łączone z analgetykami opioidowymi w celu zmniejszenia zapotrzebowania na owoce.

Decyzja o stosowaniu selektywnego inhibitorem COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych czynników ryzyka pacjenta.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wchodzących w skład leku.

Ciężkie reakcje alergiczne dowolnego typu na lek w wywiadzie, szczególnie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa–Johnsona, reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS), toksyczny epidermalny nekroliz, zespół wielopostaciowej erytemy, lub stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy u pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”).

Aktywna wrzoda żołądka lub dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego.

W wywiadzie astma oskrzelowa, ostra katar dróg oddechowych, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne typy reakcji alergicznych po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym inhibitorów COX-2.

Trzeci trymestr ciąży lub karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ciężka niewydolność wątroby (albumina w surowicy < 25 g/l lub wynik wg skali Childa–Pugha ≥ 10).

Choroby zapalne jelit.

Niewydolność serca (NYHA II–IV).

Leczenie bólu pourazowego po zabiegu aortokoronarnego sztucznego przeszczepienia (patrz sekcje „Efekty niepożądane” oraz „Farmakodynamika”).

Stwierdzona choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i/lub choroba naczyniowo-mózgowa.

Interakcje z innymi lekami i inne typy interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Pacjentom stosującym warfarynę lub inne leki przeciwkrzepne należy kontrolować terapię przeciwkrzepną, szczególnie w pierwszych kilku dniach po rozpoczęciu leczenia lekiem Dynastat, ponieważ tacy pacjenci mają zwiększone ryzyko powikłań w postaci krwawień. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwkrzepne należy starannie monitorować czas protrombinowy oraz międzynarodowe znormalizowane stosunki, szczególnie w pierwszych kilku dniach po rozpoczęciu leczenia parekoksibem lub po zmianie dawki tego leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dynastat nie wpływa na hamowanie agregacji płytek krwi wywołane przez kwas acetylosalicylowy ani na czas krwawienia. Wyniki badań klinicznych wskazują, że Dynastat można stosować z niską dawką kwasu acetylosalicylowego (≤ 325 mg). W przeprowadzonych badaniach wykazano, że podobnie jak w przypadku innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jednoczesne stosowanie niskiej dawki kwasu acetylosalicylowego zwiększa ryzyko powstawania wrzodów w przewodzie pokarmowym lub innych powikłań ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z monoterapią parekoksibem (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie parekoksibu i heparyny nie wpływało na farmakodynamikę heparyny (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy) w porównaniu z monoterapią heparyną.

Hamowanie prostaglandyn przez niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym inhibitory COX-2, może zmniejszać działanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagonistów angiotensyny-II, beta-blokerów i diuretyków. Takiej interakcji należy uwzględniać u pacjentów przyjmujących parekoksib jednoczesnie z inhibitorami ACE, antagonistami angiotensyny-II, beta-blokerami i diuretykami.

U pacjentów starszych, pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej (w szczególności tych, którzy otrzymują terapię diuretykami) lub z zaburzeniami funkcji nerek jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2, z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę lub antagonistami angiotensyny-II może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do możliwego rozwoju ostrej niewydolności nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne.

W związku z tym należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Pacjenci powinni pić wystarczającą ilość wody; konieczność monitorowania funkcji nerek należy ocenić na początku jednoczesnego leczenia oraz okresowo podczas terapii.

Uważa się, że jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i cyklosporyny lub taksolimuszu zwiększa nefrotoksyczne działanie cyklosporyny i taksolimuszu poprzez wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na prostaglandyny nerek. Przy jednoczesnym stosowaniu parekoksibu i któregokolwiek z tych leków konieczne jest staranne monitorowanie funkcji nerek.

Dynastat można stosować jednoczesnie z analgetykami opioidowymi. W badaniach klinicznych przy jednoczesnym stosowaniu z parekoksibem znacząco zmniejszała się dobowe dawki opioidów podawanych w razie potrzeby.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę parekoksibu (lub jego aktywnego metabolitu waldokoksibu).

Parekoksib szybko ulega hydrolizie z tworzeniem się aktywnego metabolitu waldokoksibu. Zgodnie z wynikami badań u ludzi metabolizm waldokoksibu odbywa się głównie za pośrednictwem izoenzymów 2C9 i CYP3A4.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z flukenazolem (głównie inhibitorem CYP2C9) ekspozycja waldokoksibu we krwi (AUC i Cmax) wzrasta (odpowiednio o 62% i 19%), co wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki parekoksibu u pacjentów otrzymujących terapię flukenazolem.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z ketokonazolem (głównie inhibitorem CYP3A4) ekspozycja waldokoksibu we krwi (AUC i Cmax) wzrasta (odpowiednio o 38% i 24%), jednak zazwyczaj nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów otrzymujących ketokonazol.

Wpływ indukcji enzymatycznej nie był badany. Metabolizm waldokoksibu może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z induktorami enzymów, takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina lub dexametazon.

Wpływ parekoksibu (lub jego aktywnego metabolitu waldokoksibu) na farmakokinetykę innych leków.

Leczenie waldokoksibem (40 mg 2 razy dziennie przez 7 dni) prowadziło do trzykrotnego wzrostu stężenia dextrometorfanu (substrat CYP2D6) we krwi. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu leku Dynastat i leków, które są głównie metabolizowane przez CYP2D6 i mają wąskie okno terapeutyczne (np. flekainid, propafenon, metoprolol), należy zachować ostrożność.

Ekspozycja omeprazolu (substrat CYP2C19) we krwi przy dawce 40 mg 1 raz dziennie wzrastała o 46% po podaniu waldokoksibu w dawce 40 mg 2 razy dziennie przez 7 dni, podczas gdy ekspozycja waldokoksibu we krwi nie zmieniała się. Te wyniki wskazują, że choć waldokoksib nie jest metabolizowany przez CYP2C19, może on hamować ten izoenzym. Dlatego należy stosować lek Dynastat ostrożnie razem z lekami, które są znane jako substraty CYP2C19 (takimi jak fenytoina, diazepam lub imipramina).

W dwóch badaniach farmakokinetycznych interakcji pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali stabilną tygodniową dawkę metotreksatu (5–20 mg tygodniowo w jednorazowej dawce doustnie lub domięśniowo), przyjmowali doustnie waldokoksib (10 mg 2 razy dziennie lub 40 mg 2 razy dziennie); wpływ na stężenia równowagowe metotreksatu we krwi był nieistotny lub niewielki. Jednak zaleca się ostrożne stosowanie metotreksatu jednoczesnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, ponieważ przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić do wzrostu stężenia metotreksatu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu parekoksibu i metotreksatu należy odpowiednio monitorować toksyczność związaną z metotreksatem.

Jednoczesne stosowanie waldokoksibu i litu prowadziło do znacznego obniżenia klirensu litu w surowicy (25%) i klirensu nerkowego (30%) oraz do 34% wyższej ekspozycji leku w surowicy w porównaniu z monoterapią litem. Na początku i przy zmianie terapii parekoksibem u pacjentów otrzymujących lit należy starannie monitorować stężenie litu w surowicy.

Jednoczesne stosowanie waldokoksibu i glibenklamidu (substrat CYP3A4) nie wpływało na farmakokinetykę (ekspozycję) ani farmakodynamikę (stężenia glukozy i insuliny we krwi) glibenklamidu.

Leki znieczulające do wstrzykiwania.

Jednoczesne dożylne podanie parekoksibu w dawce 40 mg oraz propofolu (substrat CYP2C9) lub midazolamu (substrat CYP3A4) nie wpływało na farmakokinetykę (metabolizm i ekspozycję) ani farmakodynamikę (wpływ na EEG, testy psychomotoryczne i przebudzenie po sedacji) dożylnej podania propofolu lub midazolamu. Ponadto jednoczesne stosowanie waldokoksibu nie miało istotnego klinicznie wpływu na metabolizm midazolamu, katalizowany przez CYP3A4, w wątrobie i jelitach przy doustnym podaniu tego leku.

Dożylne podanie parekoksibu w dawce 40 mg nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę fentanylu lub alfentanylu (substraty CYP3A4) przy ich dożylnej podaniu.

Leki znieczulające inhalacyjne.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji. W badaniach podczas zabiegów operacyjnych, w których parekoksib podawano przed operacją, u pacjentów otrzymujących parekoksib i leki znieczulające inhalacyjne – tlenek azotu i izofluran – nie zaobserwowano objawów interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Szczególne środki ostrożności.

Dynastat był badany w zastosowaniu podczas zabiegów stomatologicznych, ortopedycznych, ginekologicznych (głównie histerektomia) oraz operacji przeszczepienia aorto-koronarnego. Doświadczenie w zastosowaniu u innych typów zabiegów chirurgicznych, np. przewodu pokarmowego lub urologicznych, jest ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Inne drogi podania oprócz wewnątrzżylnej i wewnątrzmięśniowej (np. wewnątrzstawowa, do przestrzeni podpajęczynówkowej) nie były badane i nie powinny być stosowane.

Ponieważ ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wzrasta przy stosowaniu wyższych dawek parekoksibu, innych inhibitorów COX-2 oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych, po zwiększeniu dawki pacjentów leczonych parekoksibem należy dokładnie przebadać, a jeśli skuteczność nie wzrasta, należy rozważyć inne opcje terapii (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania”). Doświadczenie kliniczne leczenia lekiem Dynastat przez okres dłuższy niż 3 dni jest ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli podczas leczenia u pacjentów pogarszają się funkcje układów narządów opisanych poniżej, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć możliwość przerwania terapii parekoksibem.

Reakcje sercowo-naczyniowe.

Długotrwałe stosowanie inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych i zakrzepowych. Dokładny wskaźnik ryzyka związanego ze stosowaniem pojedynczej dawki nie został ustalony, podobnie jak nie określono dokładnie czasu trwania leczenia, które wiąże się ze zwiększonym ryzykiem.

Pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, paleniem tytoniu) należy leczyć parekoksibem po dokładnym rozważeniu (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli u tych pacjentów pojawiają się objawy pogorszenia stanu klinicznego w postaci objawów specyficznych, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć możliwość przerwania terapii parekoksibem. Dynastat nie był badany w zabiegach rewaskularyzacji w patologii sercowo-naczyniowej, z wyjątkiem operacji przeszczepienia aorto-koronarnego. Badania dotyczące stosowania leku w innych zabiegach chirurgicznych niż operacje przeszczepienia aorto-koronarnego obejmowały wyłącznie pacjentów z klasą I–III wg skali ASA (Amerykańskie Towarzystwo Anestezjologów).

Kwas acetylosalicylowy i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Inhibitory COX-2 nie mogą zastąpić kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym, ponieważ nie zmniejszają agregacji płytek krwi. Dlatego nie można przerywać terapii przeciwagregacyjnej (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Lek Dynastat należy stosować z ostrożnością razem z warfaryną i innymi doustnymi lekami przeciwkrzepiącymi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać jednoczesnego stosowania parekoksibu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego.

Dynastat może maskować podwyższenie temperatury ciała i inne objawy zapalenia (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W pojedynczych przypadkach opisano pogorszenie przebiegu infekcji tkanek miękkich w związku ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz w badaniach przedklinicznych leku Dynastat. U pacjentów pooperacyjnych leczonych Dynastatem należy dokładnie obserwować miejsce cięcia chirurgicznego w celu wykrycia objawów infekcji.

Reakcje przewodu pokarmowego.

U pacjentów leczonych parekoksibem obserwowano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przebicia, owrzodzenia lub krwawienia), z których niektóre prowadziły do zgonu. Zaleca się ostrożne leczenie pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań przewodu pokarmowego przy stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych; osób starszych lub pacjentów z chorobą przewodu pokarmowego w wywiadzie, w szczególności z wrzodami i krwawieniem przewodu pokarmowego, lub pacjentów stosujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy. Z klasą niesteroidowych leków przeciwzapalnych może być również związane zwiększone ryzyko powikłań przewodu pokarmowego przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z glikokortykosteroidami, selektywnymi inhibitorami ponownego wychwytu serotoniny, innymi lekami przeciwpłytkowymi lub przy stosowaniu przez pacjentów spożywających alkohol. Obserwuje się dalszy wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (wrzody przewodu pokarmowego lub inne powikłania przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu parekoksibu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w niskich dawkach).

Reakcje skórne.

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry z odłuszczaniem i zespół Stevensa–Johnsona (niektóre z nich śmiertelne), u pacjentów leczonych parekoksibem podczas obserwacji po wprowadzeniu leku na rynek. Ponadto zgłaszano śmiertelne przypadki toksycznego martwicze-go zapalenia nabłonka u pacjentów leczonych walekoksibem (czynnym metabolitem parekoksibu) podczas obserwacji po wprowadzeniu leku na rynek; i nie można wykluczyć wystąpienia tej choroby przy stosowaniu parekoksibu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Na podstawie innych ciężkich reakcji skórnych zgłaszanych przy stosowaniu celekoksibu i walekoksibu, zespół DRESS może wystąpić podczas leczenia parekoksibem. Prawdopodobnie pacjenci są najbardziej narażeni na wystąpienie tych reakcji na początku terapii; reakcja zazwyczaj pojawiała się w ciągu pierwszego miesiąca leczenia.

Aby monitorować pojawienie się jakichkolwiek ciężkich reakcji skórnych, należy podjąć odpowiednie działania, np. przeprowadzić dodatkowe konsultacje dla pacjenta. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe powiadomienie lekarza o wszelkich zmianach skóry, które u nich wystąpiły.

Leczenie parekoksibem należy przerwać przy pierwszym pojawieniu się na skórze wysypek, zmian błon śluzowych lub jakichkolwiek objawów nadwrażliwości. Wiadomo, że ciężkie reakcje skórne występują przy stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym selektywnych inhibitorów COX-2, jak również innych leków. Jednak prawdopodobnie określona częstość ciężkich zdarzeń skórnych jest większa dla walekoksibu (czynny metabolit parekoksibu) w porównaniu z innymi selektywnymi inhibitorami COX-2. Pacjenci z alergią na sulfonamidy w wywiadzie mogą mieć większe ryzyko wystąpienia reakcji skórnych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Pacjenci bez alergii na sulfonamidy w wywiadzie również mogą być w grupie ryzyka wystąpienia ciężkich reakcji skórnych.

Nadwrażliwość.

Po wprowadzeniu walekoksibu i parekoksibu na rynek zgłaszano reakcje nadwrażliwości (anafilaksję i obrzęk naczynioruchowy) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Niektóre z tych reakcji obserwowano u pacjentów z reakcjami alergicznymi na sulfonamidy w wywiadzie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie parekoksibem należy przerwać przy pierwszych objawach nadwrażliwości.

Po wprowadzeniu parekoksibu na rynek zgłaszano przypadki ciężkiego niskiego ciśnienia tętniczego krótko po podaniu parekoksibu. Niektóre z tych przypadków obserwowano bez objawów anafilaksji. Lekarz powinien być przygotowany do leczenia ciężkiego niskiego ciśnienia tętniczego.

Zatrzymanie płynów, obrzęki, reakcje nerkowe.

Tak jak przy stosowaniu innych leków znanych z hamowania syntezy prostaglandyn, u niektórych pacjentów leczonych parekoksibem obserwowano zatrzymanie płynów i obrzęki. Dlatego parekoksib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji serca, istniejącymi obrzękami i innymi stanami sprzyjającymi lub pogarszającymi się przy zatrzymaniu płynów, w szczególności u pacjentów leczonych diuretykami lub mających inne czynniki ryzyka hipowolemii. Jeśli u tych pacjentów pojawiają się objawy pogorszenia stanu klinicznego, należy podjąć odpowiednie działania, w tym przerwanie leczenia parekoksibem.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu leku na rynek u pacjentów leczonych parekoksibem obserwowano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ponieważ hamowanie syntezy prostaglandyn może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek i zatrzymania płynów, lek Dynastat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania”) lub nadciśnieniem tętniczym lub pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby lub serca lub innymi stanami sprzyjającymi zatrzymaniu płynów.

Na początku leczenia pacjentom z odwodnieniem należy stosować Dynastat z ostrożnością. W takim przypadku zaleca się najpierw przeprowadzenie nawodnienia, a następnie rozpoczęcie terapii lekiem Dynastat.

Nadciśnienie tętnicze.

Tak jak w przypadku wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych, stosowanie parekoksibu może prowadzić do wystąpienia lub pogorszenia przebiegu istniejącego nadciśnienia tętniczego, co może zwiększyć częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym parekoksib należy stosować z ostrożnością. Na początku terapii parekoksibem i przez cały okres leczenia należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze. Jeśli ciśnienie tętnicze istotnie wzrasta, należy rozważyć inne metody leczenia.

Niewydolność wątroby.

Pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7–9 punktów według skali Childa–Pugha) lek Dynastat należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania”).

Stosowanie z doustnymi lekami przeciwkrzepiącymi.

Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych z doustnymi lekami przeciwkrzepiącymi zwiększa ryzyko krwawienia. Do doustnych leków przeciwkrzepiących należą warfaryna, inne leki przeciwkrzepiące z grupy kumaryn i nowe doustne leki przeciwkrzepiące (np. apiksaban, dabigatran i rywaryksaban) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zawartość sodu.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące postępowania z lekiem i utylizacji resztek.

Przed zastosowaniem lek Dynastat należy odtworzyć. Dynastat nie zawiera substancji konserwujących. Aby odtworzyć lek, należy przestrzegać techniki jałowej.

Roztwory do odtworzenia.

Akceptowalne roztwory do odtworzenia leku Dynastat to:

chlorek sodu 9 mg/ml (0,9 %), roztwór do wstrzykiwań/infuzji;
glukoza 50 mg/ml (5 %), roztwór do infuzji;
chlorek sodu 4,5 mg/ml (0,45 %) i glukoza 50 mg/ml (5 %), roztwór do wstrzykiwań/infuzji.

Proces odtworzenia.

Aby odtworzyć liofilizowany parekoksib (jako parekoksib), stosować technikę jałową.

Z fiolki zawierającej 40 mg parekoksibu, zdejmij usuwalny kapturz, aby odsłonić centralną część gumowego korka. Za pomocą sterylnej igły i strzykawki naciągnij 2 ml akceptowalnego rozpuszczalnika i wprowadź igłę do centralnej części gumowego korka, aby przenieść rozpuszczalnik do fiolki z 40 mg leku. Rozpuść dokładnie proszek, delikatnie mieszając go ruchami okrężnymi, i sprawdź odtworzony środek przed zastosowaniem. Cała zawartość fiolki przeznaczona jest do jednorazowego podania.

Po odtworzeniu roztwór powinien być przezroczysty. Przed podaniem należy przeprowadzić wizualną kontrolę leku Dynastat pod kątem obecności cząstek mechanicznych i zmiany koloru. Roztworu nie należy stosować, jeśli zmienił on kolor lub jest mętny lub zawiera cząstki mechaniczne. Dynastat należy podać w ciągu 24 godzin od odtworzenia lub zutylizować.

Odtworzony lek jest izotoniczny.

Zgodność z roztworem w systemie do podania dożylnego.

Po odtworzeniu akceptowalnymi rozpuszczalnikami Dynastat można podawać wyłącznie dożylnie lub wewnątrzmięśniowo lub do systemu do podania dożylnego zawierającego następujące rozpuszczalniki:

chlorek sodu 9 mg/ml (0,9 %), roztwór do wstrzykiwań/infuzji;
glukoza 50 mg/ml (5 %), roztwór do infuzji;
chlorek sodu 4,5 mg/ml (0,45 %) i glukoza 50 mg/ml (5 %), roztwór do wstrzykiwań/infuzji;

lub

roztwór Ringera z laktem do wstrzykiwań.

Tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane leki lub odpady należy zutylizować.

Istnieją dane wskazujące, że podczas stosowania chemiczna i fizyczna stabilność odtworzonego roztworu, którego nie można przechowywać w lodówce ani zamrażać, zachowuje się do 24 godzin w temperaturze 25 °C. Uważa się zatem, że maksymalny okres przydatności odtworzonego środka wynosi 24 godziny. Jednakże ze względu na znaczne ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego odtworzony roztwór do wstrzykiwań należy stosować natychmiast, z wyjątkiem odtworzenia w kontrolowanych i walidowanych warunkach jałowych. Jeśli takie wymagania nie zostały spełnione, osoba stosująca lek ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem, a czas przechowywania zazwyczaj nie powinien przekraczać 12 godzin w temperaturze 25 °C.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w okresie ciąży.

Uważa się, że parekoksib powoduje ciężkie wady rozwojowe przy stosowaniu w III trymestrze ciąży, ponieważ, podobnie jak inne leki znane z hamowania prostaglandyn, może prowadzić do przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego lub do słabości (lub braku) skurczów macicy (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Farmakodynamika”).

Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w II i III trymestrze ciąży może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek płodu, co może spowodować zmniejszenie objętości płynu owodniowego lub oligohydramnios w ciężkich przypadkach. Takie efekty mogą wystąpić natychmiast po rozpoczęciu leczenia i są zwykle odwracalne po przerwaniu terapii. Ciężarnym kobietom stosującym niesteroidowe leki przeciwzapalne należy dokładnie monitorować objętość płynu owodniowego.

Stosowanie leku Dynastat jest przeciwwskazane w III trymestrze ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Brakuje adekwatnych danych uzyskanych przy stosowaniu parekoksibu u ciężarnych kobiet lub w okresie porodu. Jednak hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na przebieg ciąży. Dane uzyskane w badaniach epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko przerwania ciąży po stosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Wykazano, że u zwierząt stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn, w tym parekoksibu, prowadzi do zwiększonej przed- i poimplantacyjnej śmierci zarodka i śmiertelności embrionalno-fetalnej (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W I i II trymestrze ciąży Dynastat nie powinien być stosowany bez wyraźnej konieczności.

Stosowanie w okresie karmienia piersią.

Jednorazowe podanie dawki parekoksibu kobietom karmiącym piersią po cesarskim cięciu prowadziło do przenikania stosunkowo niewielkiej ilości parekoksibu i jego aktywnego metabolitu walekoksibu do mleka matki, co powodowało otrzymanie przez noworodka stosunkowo niskiej dawki (około 1 % dawki matki skorygowanej o masę ciała). Dynastat nie powinien być stosowany u kobiet karmiących piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na funkcję rozrodczą.

Stosowanie leku Dynastat, tak jak każdego leku znane z hamowania cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom próbującym zajść w ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Farmakodynamika”).

Biorąc pod uwagę mechanizm działania, stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych może opóźniać lub zapobiegać pęknięciu folikuli jajnikowych, co wiązano z odwracalnym bezpłodnościem u niektórych kobiet. Kobietom mającym trudności z zajściem w ciążę lub poddawanym badaniom z powodu bezpłodności, należy rozważyć możliwość odstawienia niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym leku Dynastat.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentom, u których po stosowaniu leku Dynastat występuje zawroty głowy, uczucie kręcenia się lub senność, należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi automatyzowanymi systemami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Leczenie bólu ostrym. Zalecana dawka to 40 mg, podawana dożylnie lub wewnątrzmięśniowo, z możliwością kolejnego podania w razie potrzeby 20 mg lub 40 mg co 6–12 godzin, jednak nie więcej niż 80 mg na dobę.

Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu specyficznych inhibitorów COX-2, które może wzrastać wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu leczenia, należy stosować możliwie najkrótszy okres leczenia i najniższą skuteczną dawkę dzienną. Jednakże nie oceniano, czy te dane odnoszą się do krótkotrwałego stosowania parekoksibu w okresie pooperacyjnym.

Doświadczenie kliniczne dotyczące leczenia lekiem Dynastat przez ponad 3 dni jest ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Profilaktyka lub łagodzenie bólu pooperacyjnego. Zalecaną dawką jest 40 mg leku, podawanego dożylnie lub wewnątrzmięśniowo (lepiej dożylnie) 30–45 minut przed zabiegiem chirurgicznym. Może być konieczne długotrwałe stosowanie leku Dynastat po zabiegu w celu osiągnięcia efektu przeciwbólowego.

Stosowanie łączone z opioidowymi lekami przeciwbólowymi.

Opioidowe leki przeciwbólowe mogą być stosowane razem z lekiem Dynastat w dawkach podanych powyżej. We wszystkich raportach klinicznych podano, że parekoksib stosowano w stałych odstępach czasu, natomiast opioidy podawano według potrzeby.

W trakcie badań klinicznych stwierdzono istotne zmniejszenie dobowego zapotrzebowania na opioidy (20–40%) przy stosowaniu parekoksibu w połączeniu. Optymalny efekt uzyskuje się stosując lek Dynastat przed podaniem opioidów.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Ogólnie nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Jednak u pacjentów w wieku podeszłym o masie ciała mniejszej niż 50 kg leczenie należy rozpocząć od połowy standardowej zalecanej dawki leku Dynastat, a maksymalną dawkę dzienną należy zmniejszyć do 40 mg (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącym stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów według skali Childa-Pugha), dlatego jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”). U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pugha) zazwyczaj nie jest konieczna korekta dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) leczenie lekiem Dynastat należy rozpocząć ostrożnie, stosując początkowo połowę standardowej zalecanej dawki, a maksymalna dawka dzienna powinna być zmniejszona do 40 mg.

Niewydolność nerek.

Leczenie parekoksibem pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub pacjentów, u których może występować skłonność do zatrzymania płynów, należy rozpocząć od najniższej zalecanej dawki (20 mg) z koniecznością dokładnego monitorowania czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”). Na podstawie danych farmakokinetycznych, u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) nie jest konieczna korekta dawki.

Sposób stosowania.

Dożylną iniekcję strumieniową można podawać szybko i bezpośrednio do żyły lub do istniejącego systemu do podania dożylnego. Iniekcję wewnątrzmięśniową należy wykonywać powoli, wprowadzając lek głęboko do mięśnia. Aby zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi przygotowania leku przed podaniem, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Jeśli lek Dynastat w roztworze zostanie połączony z innymi lekami, może dojść do wytrącenia osadu, dlatego Dynastat nie może być mieszany z żadnym innym lekiem ani podczas przygotowania, ani podczas iniekcji. Jeśli ten sam system do podania dożylnego był używany do podania innego leku, należy go odpowiednio przemyć roztworem o znanej zgodności przed i po iniekcji leku Dynastat.

Po przygotowaniu odpowiednimi rozpuszczalnikami, Dynastat można podawać wyłącznie dożylnie lub wewnątrzmięśniowo, lub do systemu do podania dożylnego zawierającego następujące substancje:

chlorek sodu 9 mg/ml (0,9 %), roztwór do wstrzykiwań/infuzji;
glukoza 50 mg/ml (5 %), roztwór do infuzji;
chlorek sodu 4,5 mg/ml (0,45 %) i glukoza 50 mg/ml (5 %), roztwór do wstrzykiwań/infuzji

lub

roztwór Ringera z laktem do wstrzykiwań.

Nie zaleca się podawania iniekcji do systemu do podania dożylnego zawierającego glukozę 50 mg/ml (5 %) w roztworze Ringera z laktem do wstrzykiwań lub innych płynów do podania dożylnego, nie wymienionych powyżej, ponieważ może to prowadzić do wytrącenia osadu w roztworze.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania parekoksibu u dzieci poniżej 18 roku życia. Dane są niedostępne, dlatego nie zaleca się stosowania parekoksibu u tych pacjentów.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania parekoksibu, które wiązały się z wystąpieniem działań niepożądanych opisanych również przy zalecanych dawkach parekoksibu.

W przypadku ostrego przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i wspierające. Nie istnieją specyficzne środki przeciwdziałające. Parekoksib jest prolekami waldokoksibu. Waldokoksib nie jest usuwany podczas hemodializy. Ze względu na wysoki stopień wiązania waldokoksibu z białkami moczopędztwo lub alkalinizacja moczu mogą być nieskuteczne.

Efekty uboczne.

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa.

Najczęstszym efektem ubocznym stosowania leku Dynastat jest nudności. Najcięższe reakcje wystąpiły rzadko lub nieczęsto i obejmowały zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i ciężką hipotensję tętniczą, oraz objawy nadwrażliwości, takie jak anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i ciężkie reakcje skórne. U pacjentów po zabiegu aortokoronarnego przeszczepienia tętniczej pacjenci, którym podano lek Dynastat, występuje wyższe ryzyko wystąpienia efektów ubocznych, w tym zdarzeń sercowo-naczyniowych/tromboembolicznych (w tym zawał mięśnia sercowego, udar mózgu/przejściowy stan niedokrwienny, zakrzepica tętnicy płucnej i zakrzepica żył głębokich – patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakodynamika”), ciężkich infekcji pozabiegowych oraz powikłań w postaci zaburzeń gojenia się rany w okolicy mostka.

Lista efektów ubocznych.

W 28 randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, w których uczestniczyli pacjenci otrzymujący parekoksib (N=5402), zgłaszano poniższe efekty uboczne. Doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek wymieniono z oznaczeniem „częstość nieznana”, ponieważ nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych retrospektywnie. W każdej grupie efekty uboczne wymieniono zgodnie z terminologią MedDRA według częstości występowania i uporządkowano według malejącego stopnia nasilenia.

Częstość efektów ubocznych: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), częstość nieznana.

Infekcje i inwazje. Często: zapalenie gardła, osteit alveolaris (sucha jamka); nieczęsto: patologiczne wydzielanie surowicy z rany w okolicy mostka, zakażenie rany.

Układ krwi i układ limfatyczny. Często: anemia popołożowa; nieczęsto: trombocytopenia.

Układ odpornościowy. Rzadko: reakcja anafilaktyczna.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Często: hipokaliemia; nieczęsto: hiperglikemia, anoreksja.

Zaburzenia psychiczne. Często: pobudzenie, bezsenność.

Układ nerwowy. Często: hipestezja, zawroty głowy; nieczęsto: zaburzenie mózgowego krążenia krwionośnego.

Ucho i układ przedsionkowy. Nieczęsto: ból ucha.

Układ sercowo-naczyniowy. Nieczęsto: zawał mięśnia sercowego, bradykardia; częstość nieznana: kolaps naczyniowy, niewydolność serca, tachykardia.

Układ krążenia. Często: nadciśnienie tętnicze, hipotensja tętnicza; nieczęsto: nasilenie nadciśnienia tętniczego, hipotensja ortostatyczna.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia. Często: niewydolność oddechowa; nieczęsto: zakrzepica tętnicy płucnej; częstość nieznana: duszność.

Układ pokarmowy. Bardzo często: nudności; często: ból brzucha, wymioty, zaparcia, dyspepsja, wzdęcia; nieczęsto: wrzód żołądka i dwunastnicy, choroba refluksowa przełyku, suchość w ustach, patologiczne dźwięki w układzie pokarmowym; rzadko: zapalenie trzustki, zapalenie przełyku, obrzęk wokół ust (obrzęk okołoustny).

Skóra i tkanka podskórna. Często: świąd, nadmierne pocenie się; nieczęsto: siniaki, wysypka, pokrzywka; częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowa rumieniowica, odłuszczeniowe zapalenie skóry.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna. Często: ból pleców; nieczęsto: ból stawów.

Układ moczowy. Często: oliguria; rzadko: ostra niewydolność nerek; częstość nieznana: niewydolność nerek.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania. Często: obrzęki obwodowe; nieczęsto: osłabienie, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia; częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy.

Badania. Często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi; nieczęsto: wzrost stężenia kreatynofosfokinazy, dehydrogenazy mleczanowej i AST we krwi, wzrost stężenia ALT i mocznika we krwi.

Urazy, zatrucia i powikłania procedur. Nieczęsto: powikłania po zabiegu (skórne).

Opis wybranych efektów ubocznych.

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki toksycznego martwicze-go zapalenia nabłonka (TEN) związane z zastosowaniem walekoksibu, czego nie można wykluczyć przy stosowaniu parekoksibu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ponadto zgłaszano oskrzelowe skurcze i zapalenie wątroby jako pojedyncze ciężkie efekty uboczne związane z zastosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych, których nie można wykluczyć przy stosowaniu leku Dynastat.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osobom sprawującym opiekę zdrowotną zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzewanych efektów ubocznych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

***Niezgodność.

Nie wolno mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Dynastat i opioidy nie mogą być podawane razem w jednej strzykawce.

Stosowanie roztworu Ringera z laktem lub glukozy 50 mg/ml (5 %) w roztworze Ringera z laktem do rekonstytucji leku powoduje wytrącanie się parekoksibu z roztworu i dlatego nie jest zalecane.

Stosowanie wody do wstrzykiwań również nie jest zalecane, ponieważ otrzymany roztwór nie jest izotoniczny.

Dynastat nie powinien być podawany do systemu do wlewu dożylnego zawierającego inny lek. System do wlewu dożylnego należy odpowiednio wypłukać roztworem o udokumentowanej zgodności przed i po wstrzyknięciu leku Dynastat (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nie zaleca się wstrzykiwania do systemu do wlewu dożylnego zawierającego glukozę 50 mg/ml (5 %) w roztworze Ringera z laktem lub innych płynów do wlewu dożylnego nie wymienionych w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, ponieważ może to prowadzić do wytrącania się substancji w roztworze.

Opakowanie. 10 strzykawek z liofilizatem w pudełku kartonowym; 5 strzykawek z liofilizatem i 5 ampułek rozpuszczalnika po 2 ml w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. na receptę.

Producent.

Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Reyksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgia.