ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DINASTAT (DYNASTAT)

Composizione:

Principio attivo: parecoxib (parecoxib);

1 flaconcino contiene 40 mg di parecoxib sotto forma di 42,36 mg di parecoxib sodico;

Eccipienti: fosfato monosodico anidro;

Solvente: cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sostanza solida da bianca a quasi bianca contenuta in flaconcino di vetro trasparente da 5 ml (40 mg).

Solvente: soluzione incolore e limpida.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Coxibi. Codice ATC M01AH04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il parecoxib è un profarmaco del valdecoxib. Il valdecoxib è un inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 nell’ambito delle dosi cliniche. La cicloossigenasi è responsabile della formazione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme della cicloossigenasi: cicloossigenasi-1 (COX-1) e cicloossigenasi-2 (COX-2). La COX-2 è l’isoforma dell’enzima che, come dimostrato, viene indotta da segnali pro-infiammatori ed è considerata il principale fattore responsabile della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e dell’aumento della temperatura corporea. La COX-2 partecipa anche all’ovulazione, all’impianto e alla chiusura del dotto arterioso, alla regolazione della funzione renale e delle funzioni del sistema nervoso centrale (induzione dell’aumento della temperatura corporea, percezione del dolore e funzione cognitiva). Può inoltre svolgere un ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche nell’uomo, ma il suo rapporto con la cicatrizzazione delle ulcere non è stato dimostrato.

La differenza nell’effetto antiaggregante tra i singoli farmaci non steroidei antinfiammatori che inibiscono la COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 può avere rilevanza clinica nei pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione di prostacicline sistemiche (e quindi probabilmente endoteliali) senza influire sul trombossano piastrinico. La rilevanza clinica di questi risultati non è stata stabilita.

Il parecoxib è stato utilizzato in diversi interventi chirurgici maggiori e minori. L’efficacia del medicinale Dinastat è stata dimostrata negli studi effettuati in interventi odontoiatrici, ginecologici (isterectomia), ortopedici (protesi dell’articolazione del ginocchio e dell’anca) e nel dolore post-operatorio dopo bypass aortocoronarico. Il primo effetto analgesico percepibile si è verificato entro 7-13 minuti, mentre l’analgesia clinicamente significativa è stata osservata entro 23-39 minuti, con il massimo effetto entro 2 ore dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare di dosi singole di Dinastat pari a 40 mg. Il grado di effetto analgesico della dose di 40 mg corrispondeva a quello del ketorolac alla dose di 60 mg per via intramuscolare o di 30 mg per via endovenosa. Dopo somministrazione di una dose singola, la durata dell’analgesia dipendeva dalla dose e dal modello clinico del dolore ed era compresa tra 6 e oltre 12 ore.

Uso del parecoxib per oltre 3 giorni.

Nella maggior parte degli studi clinici è stato studiato l’uso del parecoxib per un periodo fino a 3 giorni. Sono stati combinati e analizzati i dati di 3 studi randomizzati controllati con placebo in cui, secondo i protocolli, era consentito l’uso del parecoxib per oltre 3 giorni. Secondo l’analisi dei dati combinati, su 676 pazienti, 318 ricevevano placebo e 358 ricevevano parecoxib. Tra i pazienti trattati con parecoxib, 317 lo hanno ricevuto per un periodo fino a 4 giorni, 32 fino a 5 giorni, mentre solo 8 pazienti hanno ricevuto il farmaco per un periodo fino a 6 giorni e 1 paziente per 7 o più giorni. Tra i pazienti che ricevevano placebo, 270 lo hanno ricevuto per un periodo fino a 4 giorni, 43 fino a 5 giorni, mentre solo 3 pazienti hanno ricevuto placebo per un periodo fino a 6 giorni e 2 pazienti per 7 o più giorni. Le caratteristiche demografiche dei pazienti erano simili in entrambi i gruppi. La durata media (DS) del trattamento è stata di 4,1 (0,4) giorni nel gruppo parecoxib e di 4,2 (0,5) giorni nel gruppo placebo, con un intervallo di 4-7 giorni per il gruppo parecoxib e di 4-9 giorni per il gruppo placebo. La frequenza di reazioni avverse nei pazienti che hanno ricevuto parecoxib per 4-7 giorni (durata media di 4 giorni) è stata bassa dopo il terzo giorno di trattamento ed è risultata sovrapponibile a quella del gruppo placebo.

Effetto risparmio degli oppioidi.

In uno studio controllato con placebo in interventi chirurgici ortopedici e generali (n=1050), i pazienti hanno ricevuto il medicinale Dinastat per via parenterale inizialmente alla dose di 40 mg, seguita da 20 mg due volte al giorno per almeno 72 ore come integrazione al trattamento standard, che includeva l’uso controllato di oppioidi nei pazienti. La riduzione dell’uso di oppioidi durante il trattamento con Dinastat al secondo e terzo giorno è stata rispettivamente di 7,2 mg e 2,8 mg (37 % e 28 %). Questa riduzione nell’uso di oppioidi è stata accompagnata da una significativa riduzione dei sintomi di distress dovuti agli oppioidi, secondo quanto riportato dai pazienti. È stato dimostrato un ulteriore riduzione del dolore rispetto all’uso di soli oppioidi. Studi aggiuntivi in altre patologie chirurgiche hanno ottenuto risultati simili. Non sono disponibili dati che indichino una minore incidenza complessiva di eventi avversi con l’uso di parecoxib rispetto al placebo quando somministrati in combinazione con oppioidi.

Studi sulla patologia del tratto gastrointestinale.

Negli studi a breve termine (7 giorni), la frequenza di ulcere o erosioni dello stomaco e del duodeno, rilevate mediante endoscopia in volontari sani di età giovane e avanzata (≥ 65 anni), a cui è stato somministrato il medicinale Dinastat (5-21 %), sebbene fosse superiore rispetto al gruppo placebo (5-12 %), risultava comunque statisticamente significativamente inferiore rispetto alla frequenza osservata con l’uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei (66-90 %).

Studi sulla sicurezza del farmaco dopo intervento di bypass aortocoronarico.

Oltre agli usuali eventi avversi registrati, in due studi controllati con placebo, in cui i pazienti hanno ricevuto parecoxib per almeno 3 giorni e successivamente sono passati al trattamento orale con valdecoxib per un totale di 10-14 giorni, sono state esaminate categorie predefinite di reazioni avverse stabilite da un comitato esperto indipendente. Tutti i pazienti hanno ricevuto durante il trattamento una terapia analgesica standard.

Prima della randomizzazione e durante i due studi in interventi di bypass aortocoronarico, i pazienti hanno ricevuto una bassa dose di acido acetilsalicilico.

Nel primo studio in interventi di bypass aortocoronarico è stata valutata la popolazione di pazienti che ha ricevuto parecoxib per via endovenosa alla dose di 40 mg due volte al giorno per almeno 3 giorni, seguito dal trattamento con valdecoxib alla dose di 40 mg due volte al giorno (gruppo parecoxib/valdecoxib) (n=311) o placebo/placebo (n=151) in uno studio doppio cieco controllato con placebo della durata di 14 giorni. Sono state valutate nove categorie predefinite di reazioni avverse (eventi tromboembolici cardiovascolari, pericardite, insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio, insufficienza renale/difetti della funzione renale, complicanze delle ulcere del tratto gastrointestinale superiore, emorragie significative non gastrointestinali, infezioni, complicanze polmonari non infettive e decessi). Nel gruppo trattato con parecoxib/valdecoxib, rispetto al gruppo trattato con placebo/placebo, si è osservata una frequenza significativamente (p<0,05) più alta di eventi cardiovascolari/tromboembolici (infarto del miocardio, ischemia, disturbi cerebrovascolari acuti, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) durante il periodo di somministrazione endovenosa del farmaco (2,2 % contro 0,0 % rispettivamente) e per l’intero periodo dello studio (4,8 % contro 1,3 % rispettivamente). Le complicanze della ferita post-operatoria (inclusi prevalentemente i siti sternotomici) si sono verificate con maggiore frequenza durante il trattamento con parecoxib/valdecoxib.

Nel secondo studio in interventi di bypass aortocoronarico sono state valutate quattro categorie predefinite di reazioni avverse (cardiovascolari/tromboemboliche; alterazioni della funzione renale/insufficienza renale; ulcera/emorragia del tratto gastrointestinale superiore; complicanze della ferita chirurgica). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere, nelle 24 ore successive all’intervento di bypass aortocoronarico: parecoxib per via endovenosa alla dose iniziale di 40 mg, seguito da somministrazione endovenosa di 20 mg ogni 12 ore per almeno 3 giorni, con successiva transizione al trattamento orale con valdecoxib (20 mg ogni 12 ore) (n=544) per il periodo residuo entro un periodo di trattamento di 10 giorni; placebo endovenoso seguito da valdecoxib orale (n=544) o placebo endovenoso seguito da placebo orale (n=548). È stata osservata una frequenza significativamente (p=0,033) più alta di reazioni avverse nella categoria degli eventi cardiovascolari/tromboembolici nel gruppo trattato con parecoxib/valdecoxib (2,0 %) rispetto al gruppo trattato con placebo/placebo (0,5 %). Il trattamento con placebo/valdecoxib è stato anch’esso accompagnato da una frequenza più alta di eventi cardiovascolari tromboembolici rispetto al trattamento con placebo, ma questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica. Tre dei sei eventi cardiovascolari tromboembolici nel gruppo trattato con placebo/valdecoxib si sono verificati durante il periodo di trattamento con placebo; questi pazienti non hanno ricevuto valdecoxib. Le reazioni avverse predefinite che si sono verificate con maggiore frequenza in tutti e tre i gruppi di trattamento includevano la categoria delle complicanze della ferita chirurgica, in particolare infezioni profonde post-operatorie e fenomeni di alterata cicatrizzazione della ferita sternotomica.

Non è stata osservata una differenza significativa tra trattamento attivo e placebo per nessun’altra categoria predefinita di reazioni avverse (alterazioni della funzione renale/insufficienza renale; complicanze delle ulcere del tratto gastrointestinale superiore o complicanze della ferita chirurgica).

Chirurgia generale.

In un ampio studio (N=1050) in interventi chirurgici ortopedici/maggiori, i pazienti hanno ricevuto parecoxib per via endovenosa alla dose iniziale di 40 mg, seguito da somministrazione endovenosa di 20 mg ogni 12 ore per almeno 3 giorni, con successiva transizione al trattamento orale con valdecoxib (20 mg ogni 12 ore) (n=525) per il periodo residuo entro un periodo di trattamento di 10 giorni, oppure hanno ricevuto placebo endovenoso seguito da placebo orale (n=525). Non è stata osservata una differenza significativa nel profilo di sicurezza complessivo (inclusi i quattro gruppi predefiniti di reazioni avverse descritti in precedenza relativi al secondo studio in interventi di bypass aortocoronarico) tra parecoxib/valdecoxib e trattamento con placebo in questi pazienti dopo intervento chirurgico.

Studi sull’effetto sulle piastrine.

In una serie di piccoli studi a dosi ripetute con partecipazione di volontari sani giovani e anziani, Dinastat alla dose di 20 mg o 40 mg due volte al giorno non ha influenzato l’aggregazione piastrinica né lo sviluppo di emorragie rispetto al placebo. Nei pazienti giovani, Dinastat alla dose di 40 mg due volte al giorno non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla soppressione della funzione piastrinica mediata dall’acido acetilsalicilico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmacocinetica.

Dopo iniezione endovenosa o intramuscolare, il parecoxib si trasforma rapidamente in valdecoxib, la sostanza farmacologicamente attiva, mediante idrolisi enzimatica nel fegato.

Assorbimento.

L’esposizione al valdecoxib dopo somministrazione di dosi singole di Dinastat, misurata dall’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e dalla concentrazione massima (Cmax), è approssimativamente lineare nell’intervallo delle dosi cliniche. AUC e Cmax dopo somministrazione due volte al giorno sono lineari fino a 50 mg per via endovenosa e 20 mg per via intramuscolare. Le concentrazioni di equilibrio nel plasma sono state raggiunte entro 4 giorni con somministrazione due volte al giorno.

Dopo somministrazione endovenosa e intramuscolare di dosi singole di parecoxib pari a 20 mg, la Cmax di valdecoxib viene raggiunta rispettivamente dopo circa 30 minuti e 1 ora. Dopo somministrazione endovenosa e intramuscolare, l’esposizione a valdecoxib è risultata simile in termini di AUC e Cmax. Dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare, l’esposizione a parecoxib è risultata simile in termini di AUC. La Cmax media di parecoxib dopo somministrazione intramuscolare è risultata inferiore rispetto alla somministrazione endovenosa in bolo, a causa di un’assorbimento extravascolare più lento dopo somministrazione intramuscolare. Questa riduzione non è stata considerata clinicamente rilevante, poiché la Cmax di valdecoxib risulta comparabile dopo somministrazione endovenosa e intramuscolare di parecoxib.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione di valdecoxib dopo somministrazione endovenosa è di circa 55 litri. Si lega alle proteine plasmatiche per circa il 98 % nell’intervallo di concentrazioni raggiunte con l’uso della dose raccomandata più alta di 80 mg/giorno. Valdecoxib, ma non parecoxib, si distribuisce intensamente nei globuli rossi.

Biotrasformazione.

Il parecoxib si trasforma rapidamente e quasi completamente in valdecoxib e acido propionico in vivo, con un emivita plasmatica di circa 22 minuti. L’eliminazione di valdecoxib avviene tramite metabolismo attivo epatico, in cui sono coinvolti numerosi percorsi metabolici, inclusi gli enzimi del citocromo P 450 (CYP) 3A4 e CYP2C9, nonché la glucuronidazione (circa il 20 %) del gruppo sulfonammidico. Nel plasma umano è stato identificato un metabolita idrossilato di valdecoxib (tramite il percorso metabolico CYP), che agisce come inibitore della COX-2. Questo metabolita rappresenta circa il 10 % della concentrazione di valdecoxib; poiché la concentrazione di questo metabolita è bassa, non ci si aspetta un suo contributo significativo all’effetto clinico dopo somministrazione di dosi terapeutiche di parecoxib.

Eliminazione.

Valdecoxib viene eliminato tramite metabolismo epatico, con meno del 5 % di valdecoxib inalterato rinvenuto nell’urina. Parecoxib inalterato non viene rilevato nell’urina e solo tracce del farmaco sono rinvenute nelle feci. Circa il 70 % della dose viene escreto nell’urina sotto forma di metaboliti inattivi. Il clearance plasmatico (CLp) di valdecoxib è di circa 6 l/ora. Dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare di parecoxib, l’emivita (t1/2) di valdecoxib è di circa 8 ore.

Pazienti anziani.

Dinastat è stato somministrato a 335 pazienti anziani (65-96 anni) negli studi di farmacocinetica e di efficacia terapeutica. In volontari sani anziani, il clearance orale apparente di valdecoxib era ridotto, determinando un’esposizione plasmatica a valdecoxib più alta di circa il 40 % rispetto a volontari sani giovani. Tenendo conto del peso corporeo, l’esposizione plasmatica a valdecoxib allo stato stazionario era del 16 % più alta nelle donne anziane rispetto agli uomini anziani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale.

In pazienti con insufficienza renale di diversa gravità a cui è stato somministrato Dinastat per via endovenosa alla dose di 20 mg, il parecoxib è stato rapidamente eliminato dal plasma. Poiché l’eliminazione renale di valdecoxib non svolge un ruolo importante nella sua distribuzione, non sono state osservate variazioni nel clearance di valdecoxib anche in pazienti con insufficienza renale grave o in pazienti in dialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica.

L’insufficienza epatica moderata non ha causato una riduzione della velocità o intensità della trasformazione di parecoxib in valdecoxib. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh) il trattamento deve iniziare con metà della dose raccomandata abituale di Dinastat e la dose giornaliera massima deve essere ridotta a 40 mg, poiché in questi pazienti l’esposizione a valdecoxib è aumentata di oltre due volte (130 %). Non sono stati condotti studi in pazienti con insufficienza epatica grave; pertanto, il medicinale Dinastat non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del dolore acuto. Analgesia preoperatoria (preventiva). Trattamento a breve termine del dolore postoperatorio negli adulti. Uso concomitante con analgesici oppioidi per ridurre il fabbisogno di oppioidi.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve basarsi sulla valutazione di tutti i fattori di rischio individuali del paziente.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Gravi reazioni allergiche di qualsiasi tipo al medicinale in anamnesi, in particolare reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, o ipersensibilità documentata ai sulfonamidi nei pazienti (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale.

Anamnesi di broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, angioedema, orticaria o altri tipi di reazioni allergiche dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o di farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori della COX-2.

Terzo trimestre di gravidanza o allattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Grave insufficienza epatica (albumina sierica < 25 g/l o punteggio Child-Pugh ≥ 10).

Malattie infiammatorie intestinali.

Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II–IV).

Trattamento del dolore postoperatorio dopo intervento di bypass aortocoronarico (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Cardiopatia ischemica documentata, malattia delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Nei pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti, è necessario monitorare la terapia anticoagulante, in particolare nei primi giorni dopo l’inizio del trattamento con Dinastat, poiché tali pazienti presentano un rischio aumentato di complicanze emorragiche. Pertanto, nei pazienti che ricevono anticoagulanti orali, è necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina rapporto normalizzato internazionale (INR), in particolare nei primi giorni dopo l’inizio della terapia con parecoxib o dopo un cambiamento della dose di questo farmaco (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Dinastat non influisce sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata dall’acido acetilsalicilico né sui parametri del tempo di sanguinamento. I risultati degli studi clinici indicano che Dinastat può essere utilizzato con dosi basse di acido acetilsalicilico (≤ 325 mg). Negli studi condotti è stato dimostrato che, come per altri farmaci antiinfiammatori non steroidei, l’associazione con dosi basse di acido acetilsalicilico aumenta il rischio di ulcere gastrointestinali o di altre complicanze gastrointestinali rispetto al parecoxib usato come monoterapia (vedi sezione «Farmacodinamica»).

L’associazione di parecoxib e eparina non ha influenzato la farmacodinamica dell’eparina (tempo di tromboplastina parziale attivato) rispetto all’uso di eparina come monoterapia.

L’inibizione dei prostaglandini da parte dei farmaci antiinfiammatori non steroidei, compresi gli inibitori della COX-2, può ridurre l’effetto degli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), degli antagonisti dell’angiotensina-II, dei beta-bloccanti e dei diuretici. Tale interazione deve essere considerata nei pazienti che assumono parecoxib contemporaneamente a inibitori dell’ACE, antagonisti dell’angiotensina-II, beta-bloccanti e diuretici.

Negli anziani, nei pazienti con ridotto volume ematico circolante (in particolare quelli in terapia con diuretici) o con compromissione della funzionalità renale, l’uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina o antagonisti dell’angiotensina-II può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili.

Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di questi farmaci. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi; è necessario valutare il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio del trattamento concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Si ritiene che l’associazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei con ciclosporina o tacrolimus aumenti la nefrotossicità di ciclosporina e tacrolimus a causa dell’effetto dei farmaci antiinfiammatori non steroidei sui prostaglandini renali. Quando parecoxib viene somministrato contemporaneamente a uno di questi farmaci, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale.

Dinastat può essere somministrato contemporaneamente ad analgesici oppioidi. Negli studi clinici, l’associazione con parecoxib ha ridotto significativamente la dose giornaliera di oppioidi somministrati se necessario.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del parecoxib (o del suo metabolita attivo valdecoxib).

Il parecoxib viene rapidamente idrolizzato a formare il metabolita attivo valdecoxib. Secondo i risultati degli studi, negli esseri umani il metabolismo di valdecoxib avviene principalmente tramite gli isoenzimi 2C9 e CYP3A4.

Quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente a fluconazolo (principalmente inibitore del CYP2C9), l’esposizione plasmatica di valdecoxib (AUC e Cmax) aumenta (rispettivamente del 62% e del 19%), indicando la necessità di ridurre la dose di parecoxib nei pazienti in trattamento con fluconazolo.

Quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente a ketoconazolo (principalmente inibitore del CYP3A4), l’esposizione plasmatica di valdecoxib (AUC e Cmax) aumenta (rispettivamente del 38% e del 24%), ma generalmente non è necessaria una correzione della dose nei pazienti che assumono ketoconazolo.

L’effetto dell’induzione enzimatica non è stato studiato. Il metabolismo di valdecoxib può aumentare quando somministrato contemporaneamente a induttori enzimatici, come rifampicina, fenitoina, carbamazepina o desametasone.

Effetto del parecoxib (o del suo metabolita attivo valdecoxib) sulla farmacocinetica di altri medicinali.

Il trattamento con valdecoxib (40 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha portato a un aumento della concentrazione plasmatica di destrorofano (substrato del CYP2D6) di tre volte. Pertanto, quando Dinastat viene somministrato contemporaneamente a medicinali che sono principalmente metabolizzati dal CYP2D6 e hanno una finestra terapeutica stretta (ad esempio flecainide, propafenone, metoprololo), è necessario adottare cautela.

L’esposizione plasmatica all’omeprazolo (substrato del CYP2C19) alla dose di 40 mg una volta al giorno aumentava del 46% dopo l’assunzione di valdecoxib 40 mg due volte al giorno per 7 giorni, mentre l’esposizione plasmatica a valdecoxib non cambiava. Questi risultati indicano che, sebbene valdecoxib non sia metabolizzato dal CYP2C19, può inibirlo. Pertanto, è necessario usare Dinastat con cautela in associazione con medicinali noti come substrati del CYP2C19 (come fenitoina, diazepam o imipramina).

In due studi di interazione farmacocinetica, pazienti con artrite reumatoide in trattamento con dosi settimanali stabili di metotrexato (5–20 mg/settimana in dose singola per via orale o intramuscolare) assumevano valdecoxib per via orale (10 mg due volte al giorno o 40 mg due volte al giorno); in tali studi non si è osservato alcun effetto o solo un effetto trascurabile sulle concentrazioni plasmatiche di equilibrio del metotrexato. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di metotrexato con farmaci antiinfiammatori non steroidei, poiché l’assunzione di questi farmaci può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di metotrexato. Quando parecoxib e metotrexato vengono somministrati contemporaneamente, è necessario monitorare adeguatamente la tossicità associata al metotrexato.

L’associazione di valdecoxib e litio ha portato a una riduzione significativa del clearance del litio nel siero (25%) e del clearance renale (30%), con un’esposizione sierica del farmaco superiore del 34% rispetto al litio somministrato come monoterapia. All’inizio e durante i cambiamenti della terapia con parecoxib, nei pazienti in trattamento con litio, è necessario monitorare attentamente la concentrazione di litio nel siero.

L’associazione di valdecoxib e glibenclamide (substrato del CYP3A4) non ha influenzato la farmacocinetica (esposizione) né la farmacodinamica (livelli di glucosio e insulina nel sangue) della glibenclamide.

Anestetici iniettabili.

La somministrazione endovenosa contemporanea di parecoxib 40 mg con propofol (substrato del CYP2C9) o midazolam (substrato del CYP3A4) non ha influenzato la farmacocinetica (metabolismo ed esposizione) né la farmacodinamica (effetto sull’elettroencefalogramma, test psicomotori e risveglio dopo sedazione) della somministrazione endovenosa di propofol o midazolam. Inoltre, l’associazione con valdecoxib non ha clinicamente influenzato in modo significativo il metabolismo epatico e intestinale di midazolam mediato dal CYP3A4 quando questo farmaco viene somministrato per via orale.

La somministrazione endovenosa di parecoxib 40 mg non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di fentanil o alfentanil (substrati del CYP3A4) quando questi vengono somministrati per via endovenosa.

Anestetici inalatori.

Non sono stati condotti studi formali di interazione. Negli studi di interventi chirurgici in cui parecoxib è stato somministrato prima dell’intervento, nei pazienti che ricevevano parecoxib e anestetici inalatori (ossido di azoto e isoflurano), non sono state osservate manifestazioni di interazione farmacodinamica (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Dinastat è stato studiato per l'uso in interventi odontoiatrici, ortopedici, ginecologici (principalmente isterectomia) e in interventi di bypass aortocoronarico. L'esperienza del suo impiego in altri tipi di interventi chirurgici, come quelli gastrointestinali o urologici, è limitata (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Altri metodi di somministrazione, diversi da quelli endovenoso e intramuscolare (ad esempio intra-articolare, intratecale), non sono stati studiati e non devono essere utilizzati.

Poiché il rischio di reazioni avverse aumenta con l'uso di dosi elevate di parecoxib, di altri inibitori della COX-2 e di farmaci antiinfiammatori non steroidei, dopo un aumento della dose i pazienti in trattamento con parecoxib devono essere attentamente monitorati e, qualora non si osservi un miglioramento dell'efficacia, si dovranno considerare altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'esperienza clinica con Dinastat per periodi superiori a 3 giorni è limitata (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Se durante il trattamento si osserva un peggioramento delle funzioni di uno dei sistemi organici descritti di seguito, è necessario adottare le opportune misure e considerare la possibilità di interrompere la terapia con parecoxib.

Reazioni cardiovascolari.

L'uso prolungato di inibitori della COX-2 è stato associato a un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari e trombotici. Il valore esatto del rischio associato alla somministrazione di una singola dose non è stato stabilito, così come non è precisamente definita la durata del trattamento correlata a un aumento del rischio.

I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattati con parecoxib solo dopo un'attenta valutazione (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Se in questi pazienti si osservano segni clinici di peggioramento con sintomi specifici, è necessario adottare le opportune misure e considerare l'interruzione della terapia con parecoxib. Dinastat non è stato studiato in interventi di rivascolarizzazione cardiaca, eccetto quelli di bypass aortocoronarico. Gli studi sull'uso del farmaco in interventi chirurgici diversi dal bypass aortocoronarico hanno incluso solo pazienti classificati ASA I–III (American Society of Anesthesiologists).

Acido acetilsalicilico e altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Gli inibitori della COX-2 non possono sostituire l'acido acetilsalicilico nella prevenzione delle malattie tromboemboliche cardiovascolari, poiché non riducono l'aggregazione piastrinica. Pertanto, non si deve interrompere la terapia antiaggregante (vedi sezione «Farmacodinamica»). È necessario usare Dinastat con cautela in associazione con warfarin e altri anticoagulanti orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). È necessario evitare la somministrazione concomitante di parecoxib con altri farmaci antiinfiammatori non steroidei, eccetto l'acido acetilsalicilico.

Dinastat può mascherare l'aumento della temperatura corporea e altri segni di infiammazione (vedi sezione «Farmacodinamica»). In singoli casi sono stati riportati peggioramenti di infezioni dei tessuti molli in seguito all'uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei e in studi preclinici con Dinastat. Nei pazienti postoperatori in trattamento con Dinastat è necessario monitorare attentamente la sede chirurgica per rilevare segni di infezione.

Reazioni gastrointestinali.

Nei pazienti trattati con parecoxib sono state osservate complicanze a carico del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o emorragie), alcune delle quali associate a esito fatale. Si raccomanda di trattare con cautela i pazienti con alto rischio di complicanze gastrointestinali in seguito all'uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei; in particolare, pazienti anziani o con patologie gastrointestinali in anamnesi, come ulcera o emorragia gastrointestinale, o pazienti che assumono contemporaneamente acido acetilsalicilico. L'uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei con glucocorticoidi, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, altri farmaci antiaggreganti o l'assunzione di alcol può aumentare ulteriormente il rischio di complicanze gastrointestinali. L'associazione di parecoxib con acido acetilsalicilico (anche a basse dosi) è associata a un ulteriore aumento del rischio di effetti indesiderati gastrointestinali (ulcere del tratto gastrointestinale o altre complicanze gastrointestinali).

Reazioni cutanee.

Sono state riportate reazioni cutanee gravi, tra cui eritema multiforme, dermatite esfoliativa e sindrome di Stevens-Johnson (alcune con esito fatale), in pazienti trattati con parecoxib durante la sorveglianza post-marketing. Inoltre, sono stati riportati casi fatali di necrolisi epidermica tossica in pazienti trattati con valdecoxib (metabolita attivo del parecoxib) durante la sorveglianza post-marketing; pertanto, non si può escludere l'insorgenza di questa patologia con l'uso di parecoxib (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sulla base di altre gravi reazioni cutanee riportate con l'uso di celecoxib e valdecoxib, il sindrome DRESS può verificarsi durante il trattamento con parecoxib. È probabile che i pazienti siano a maggior rischio di sviluppare queste reazioni all'inizio della terapia; tali reazioni si manifestano prevalentemente entro il primo mese di trattamento.

È necessario adottare misure adeguate per monitorare l'insorgenza di eventuali reazioni cutanee gravi, ad esempio effettuando ulteriori controlli per il paziente. I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico di qualsiasi cambiamento cutaneo.

Il trattamento con parecoxib deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzioni cutanee, alterazioni delle mucose o qualsiasi segno di ipersensibilità. Sono note reazioni cutanee gravi con l'uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi inibitori selettivi della COX-2, e di altri farmaci. Tuttavia, la frequenza osservata di eventi cutanei gravi sembra essere maggiore con valdecoxib (metabolita attivo del parecoxib) rispetto ad altri inibitori selettivi della COX-2. I pazienti con allergia nota alle sulfonamidi in anamnesi possono avere un rischio maggiore di sviluppare reazioni cutanee (vedi sezione «Controindicazioni»). Anche i pazienti senza allergia alle sulfonamidi in anamnesi possono appartenere al gruppo a rischio per lo sviluppo di gravi reazioni cutanee.

Ipersensibilità.

Dopo l'immissione sul mercato di valdecoxib e parecoxib, sono state riportate reazioni di ipersensibilità (anafilassi e angioedema) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Alcune di queste reazioni si sono verificate in pazienti con anamnesi di reazioni allergiche alle sulfonamidi (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con parecoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di ipersensibilità.

Dopo l'immissione sul mercato di parecoxib sono stati riportati casi di grave ipotensione arteriosa poco dopo la somministrazione del farmaco. Alcuni di questi casi si sono verificati senza segni di anafilassi. Il medico deve essere pronto a trattare una grave ipotensione arteriosa.

Ritenzione idrica, edemi, reazioni renali.

Come con altri farmaci noti per inibire la sintesi delle prostaglandine, in alcuni pazienti trattati con parecoxib è stata osservata ritenzione idrica ed edema. Pertanto, parecoxib deve essere usato con cautela in pazienti con disfunzione cardiaca, edemi preesistenti e altre condizioni che favoriscono o peggiorano la ritenzione idrica, in particolare in pazienti in trattamento con diuretici o con altri fattori di rischio per ipovolemia. Se in questi pazienti si osservano segni clinici di peggioramento, è necessario adottare le opportune misure, inclusa l'interruzione del trattamento con parecoxib.

Durante la sorveglianza post-marketing, in pazienti trattati con parecoxib sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Poiché l'inibizione della sintesi delle prostaglandine può causare disfunzione renale e ritenzione idrica, è necessario usare Dinastat con cautela in pazienti con disfunzione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), ipertensione arteriosa o con disfunzione epatica o cardiaca o altre condizioni che favoriscono la ritenzione idrica.

All'inizio del trattamento, Dinastat deve essere usato con cautela in pazienti disidratati. In questi casi si raccomanda di effettuare prima la reidratazione e poi iniziare la terapia con Dinastat.

Ipotensione arteriosa.

Come per tutti i farmaci antiinfiammatori non steroidei, l'uso di parecoxib può causare l'insorgenza o il peggioramento di un'ipertensione arteriosa preesistente, con conseguente aumento della frequenza di eventi cardiovascolari. Parecoxib deve essere usato con cautela in pazienti con ipertensione arteriosa. All'inizio e durante tutto il trattamento con parecoxib è necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa. Se la pressione arteriosa aumenta in modo significativo, si dovranno considerare altre opzioni terapeutiche.

Insufficienza epatica.

Dinastat deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica moderata (7–9 punti secondo la scala Child-Pugh) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso con anticoagulanti orali.

L'uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei con anticoagulanti orali aumenta il rischio di emorragia. Gli anticoagulanti orali includono warfarin, altri anticoagulanti cumarinici e nuovi anticoagulanti orali (ad esempio apixaban, dabigatran e rivaroxaban) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Contenuto di sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, cioè è praticamente privo di sodio.

Avvertenze particolari per la manipolazione e lo smaltimento degli scarti.

Prima dell'uso, Dinastat deve essere ricostituito. Dinastat non contiene conservanti. Per la sua ricostituzione è necessario seguire una tecnica asettica.

Solventi per la ricostituzione.

I solventi accettabili per la ricostituzione di Dinastat sono:

cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), soluzione per iniezione/infusione;
glucosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per infusione;
cloruro di sodio 4,5 mg/ml (0,45 %) e glucosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per iniezione/infusione.

Procedura di ricostituzione.

Per ricostituire il parecoxib liofilizzato (come parecoxib) si deve usare una tecnica asettica.

Rimuovere il tappo staccabile dal flaconcino contenente 40 mg di parecoxib per esporre la parte centrale del tappo di gomma. Aspirare 2 ml di solvente accettabile con un ago sterile e siringa e iniettare l'ago al centro del tappo di gomma per trasferire il solvente nel flaconcino contenente 40 mg di farmaco. Sciogliere completamente la polvere agitando delicatamente con movimenti circolari e ispezionare il prodotto ricostituito prima dell'uso. L'intero contenuto del flaconcino è destinato a un'unica somministrazione.

Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere limpida. Prima dell'infusione è necessario esaminare visivamente Dinastat per verificare la presenza di particelle meccaniche e variazioni di colore. La soluzione non deve essere usata se il colore è alterato o se è torbida o contiene particelle meccaniche. Dinastat deve essere somministrato entro 24 ore dalla ricostituzione o smaltito.

Il prodotto ricostituito è isotonico.

Compatibilità con soluzioni per infusione endovenosa.

Dopo la ricostituzione con solventi accettabili, Dinastat può essere somministrato solo per via endovenosa o intramuscolare o in un sistema per infusione endovenosa contenente i seguenti solventi:

cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), soluzione per iniezione/infusione;
glucosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per infusione;
cloruro di sodio 4,5 mg/ml (0,45 %) e glucosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per iniezione/infusione;

oppure

soluzione di Ringer-lattato per iniezione.

Solo per uso singolo. Eventuali farmaci non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti.

Esistono dati che indicano che la stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita, che non deve essere conservata in frigorifero né congelata, è mantenuta fino a 24 ore a 25 °C. Pertanto, si ritiene che il periodo massimo di validità del prodotto ricostituito sia di 24 ore. Tuttavia, a causa del significativo rischio di contaminazione microbica dei farmaci per iniezione, la soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente, salvo che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Se tali condizioni non sono state rispettate, la persona che somministra il farmaco è responsabile delle condizioni e del tempo di conservazione prima dell'uso, che generalmente non devono superare le 12 ore a 25 °C.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Uso durante la gravidanza.

Si ritiene che il parecoxib possa causare gravi malformazioni se somministrato durante il III trimestre di gravidanza, poiché, come altri farmaci noti per inibire le prostaglandine, può causare la chiusura prematura del dotto arterioso o debolezza (o assenza) delle contrazioni uterine (vedi sezione «Controindicazioni» e «Farmacodinamica»).

L'uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei durante il II e III trimestre di gravidanza può causare disfunzione renale fetale, che può portare a riduzione del volume del liquido amniotico o oligoidramnios nei casi più gravi. Tali effetti possono manifestarsi immediatamente dopo l'inizio del trattamento e sono generalmente reversibili dopo l'interruzione. Le donne in gravidanza che assumono farmaci antiinfiammatori non steroidei devono essere attentamente monitorate per quanto riguarda il volume del liquido amniotico.

L'uso di Dinastat è controindicato durante il III trimestre di gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non esistono dati adeguati sull'uso di parecoxib in donne in gravidanza o durante il parto. Tuttavia, l'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sul decorso della gravidanza. I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nel primo trimestre di gravidanza. Negli animali, l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine, tra cui parecoxib, ha dimostrato di aumentare la mortalità pre- e post-impianto e la mortalità embrionale e fetale (vedi sezione «Farmacodinamica»). Durante il I e II trimestre di gravidanza, Dinastat non deve essere usato senza una chiara necessità.

Uso durante l'allattamento.

Una singola dose di parecoxib somministrata a donne in allattamento dopo taglio cesareo ha determinato un passaggio di una quantità relativamente ridotta di parecoxib e del suo metabolita attivo valdecoxib nel latte materno, con conseguente esposizione del neonato a una dose relativamente bassa (circa l'1% della dose materna, corretta per peso corporeo). Dinastat non deve essere usato in donne che allattano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetto sulla funzione riproduttiva.

L'uso di Dinastat, come di qualsiasi farmaco noto per inibire la cicloossigenasi/sintesi delle prostaglandine, non è raccomandato in donne che tentano di concepire (vedi sezione «Controindicazioni» e «Farmacodinamica»).

Considerando il meccanismo d'azione, l'uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei può ritardare o impedire la rottura dei follicoli ovarici, fenomeno associato a infertilità reversibile in alcune donne. In donne con difficoltà di concepimento o in corso di valutazione per infertilità, si dovrà considerare la sospensione di farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusa Dinastat.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Ai pazienti che manifestano capogiri, vertigini o sonnolenza dopo l'assunzione di Dinastat si deve raccomandare di astenersi dalla guida di automezzi o dall'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Posologia.

Trattamento del dolore acuto. La dose raccomandata è di 40 mg, da somministrare per via endovenosa o intramuscolare, seguita, se necessario, da somministrazioni di 20 mg o 40 mg ogni 6-12 ore, senza superare la dose massima di 80 mg/giorno.

Poiché il rischio di eventi cardiovascolari con l'uso di inibitori specifici della COX-2 può aumentare con dosi più elevate e durata prolungata del trattamento, la terapia deve essere condotta per il periodo più breve possibile e con la dose giornaliera efficace più bassa. Tuttavia, l'applicabilità di questi dati all'uso a breve termine di parecoxib nel periodo postoperatorio non è stata valutata.

L'esperienza clinica con il trattamento a base di Dinastat per oltre 3 giorni è limitata (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Prevenzione o attenuazione del dolore postoperatorio. La dose raccomandata è di 40 mg di Dinastat, da somministrare per via endovenosa o intramuscolare (preferibilmente endovenosa) 30-45 minuti prima dell'intervento chirurgico. La somministrazione postoperatoria prolungata di Dinastat può essere necessaria per ottenere un effetto analgesico.

Uso concomitante con analgesici oppioidi.

Gli analgesici oppioidi possono essere utilizzati contemporaneamente a Dinastat alle dosi sopra indicate. Tutti i rapporti clinici indicano che il parecoxib è stato somministrato a intervalli fissi, mentre gli oppioidi sono stati somministrati su richiesta.

Negli studi clinici, il fabbisogno giornaliero di oppioidi è risultato significativamente ridotto (20-40%) quando somministrato in associazione con parecoxib. L'effetto ottimale si ottiene somministrando Dinastat prima degli oppioidi.

Pazienti anziani.

In generale, non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (≥ 65 anni). Tuttavia, nei pazienti anziani con peso inferiore a 50 kg, il trattamento deve essere iniziato con metà della dose raccomandata abituale di Dinastat e la dose massima giornaliera deve essere ridotta a 40 mg (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica.

Non esiste esperienza clinica sull'uso del farmaco in pazienti con insufficienza epatica grave (≥10 punti secondo la scala Child-Pugh); pertanto, l'uso in questi pazienti è controindicato (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»). Generalmente, nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti secondo la scala Child-Pugh) non è necessario un aggiustamento posologico. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh), il trattamento con Dinastat deve essere iniziato con cautela, partendo da metà della dose raccomandata abituale, e la dose massima giornaliera deve essere ridotta a 40 mg.

Insufficienza renale.

Il trattamento con parecoxib nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti con possibile predisposizione alla ritenzione idrica deve essere iniziato con la dose raccomandata più bassa (20 mg), con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale (vedere sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). Sulla base dei dati farmacocinetici, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) non è necessario un aggiustamento posologico.

Modalità di somministrazione.

L'iniezione endovenosa in bolo può essere eseguita rapidamente e direttamente in vena o attraverso un sistema endovenoso già in uso. L'iniezione intramuscolare deve essere eseguita lentamente e il farmaco deve essere iniettato profondamente nel muscolo. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere la sezione «Avvertenze speciali».

Poiché la combinazione di Dinastat in soluzione con altri medicinali può causare precipitazione, Dinastat non deve essere mescolato con alcun altro farmaco né durante la ricostituzione né durante l'iniezione. Se lo stesso sistema endovenoso è stato utilizzato per somministrare un altro medicinale, deve essere adeguatamente lavato con una soluzione compatibile prima e dopo l'iniezione di Dinastat.

Dopo la ricostituzione con i solventi appropriati, Dinastat può essere somministrato solo per via endovenosa o intramuscolare, oppure in un sistema endovenoso contenente le seguenti soluzioni:

cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), soluzione per iniezione/infusione;
glucosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per infusione;
cloruro di sodio 4,5 mg/ml (0,45 %) e glucosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per iniezione/infusione

oppure

soluzione di Ringer-lattato per iniezione.

Non è raccomandato iniettare in un sistema endovenoso contenente glucosio 50 mg/ml (5 %) in soluzione di Ringer-lattato per iniezione o altre soluzioni endovenose non elencate sopra, poiché ciò potrebbe causare la formazione di un precipitato nella soluzione.

Popolazione pediatrica.

Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia dell'uso di parecoxib nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. I dati disponibili sono insufficienti; pertanto, parecoxib non è raccomandato per questa popolazione.

Sovradosaggio.

È stato riportato che il sovradosaggio di parecoxib è stato associato a reazioni avverse simili a quelle osservate con le dosi raccomandate.

In caso di sovradosaggio acuto, ai pazienti deve essere somministrato un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Il parecoxib è un profarmaco del valdecoxib. Il valdecoxib non viene eliminato durante l'emodialisi. A causa dell'elevato grado di legame del valdecoxib alle proteine, diuresi forzata o alcalinizzazione urinaria potrebbero essere inefficaci.

Effetti indesiderati.

Panoramica breve del profilo di sicurezza.

L'effetto indesiderato più comune con l'uso del medicinale Dinastat è la nausea. Gli effetti più gravi si sono verificati raramente o raramente e comprendevano eventi cardiovascolari, come infarto miocardico e grave ipotensione arteriosa, nonché reazioni di ipersensibilità, ad esempio anafilassi, angioedema e gravi reazioni cutanee. Nei pazienti sottoposti ad intervento di bypass aorto-coronarico, l'uso del medicinale Dinastat è associato a un aumento del rischio di effetti indesiderati, in particolare eventi cardiovascolari/tromboembolici (inclusi infarto miocardico, ictus/attacco ischemico transitorio, tromboembolia polmonare e trombosi venosa profonda; vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacodinamica»), infezioni postoperatorie profonde e complicanze da alterato processo di guarigione della ferita sternale.

Elenco degli effetti indesiderati.

Negli studi clinici controllati con placebo (n=5402) in cui sono stati coinvolti pazienti trattati con parecoxib sono stati riportati gli effetti indesiderati elencati di seguito. Le segnalazioni ricevute nel periodo post-marketing sono elencate con la dicitura «frequenza sconosciuta», poiché non è possibile stabilire retrospettivamente la frequenza sulla base dei dati disponibili. All'interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati secondo la terminologia MedDRA e in ordine decrescente di gravità.

Frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), frequenza sconosciuta.

Infezioni e infestazioni. Comune: faringite, osteite alveolare (alveolo secco); non comune: secrezioni sierose patologiche dalla ferita sternale, infezione della ferita.

Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia postoperatoria; non comune: trombocitopenia.

Patologie del sistema immunitario. Raro: reazione anafilattoide.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: ipokaliemia; non comune: iperglicemia, anoressia.

Patologie del sistema nervoso. Comune: eccitazione, insonnia.

Patologie del sistema nervoso. Comune: ipoestesia, capogiri; non comune: disturbo cerebrovascolare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: dolore all'orecchio.

Patologie cardiache. Non comune: infarto miocardico, bradicardia; frequenza sconosciuta: collasso vascolare, scompenso cardiaco congestizio, tachicardia.

Patologie vascolari. Comune: ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa; non comune: ipertensione arteriosa (peggioramento), ipotensione ortostatica.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Comune: insufficienza respiratoria; non comune: tromboembolia polmonare; frequenza sconosciuta: dispnea.

Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea; comune: dolore addominale, vomito, stitichezza, dispepsia, meteorismo; non comune: ulcera gastrica e duodenale, malattia da reflusso gastroesofageo, secchezza orale, rumori patologici nell'apparato gastrointestinale; raro: pancreatite, esofagite, edema periorale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: prurito, iperidrosi; non comune: ecchimosi, eruzioni cutanee, orticaria; frequenza sconosciuta: sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore alla schiena; non comune: artralgia.

Patologie renali e urinarie. Comune: oliguria; raro: insufficienza renale acuta; frequenza sconosciuta: insufficienza renale.

Condizioni generali e alterazioni al sito di somministrazione. Comune: edemi periferici; non comune: astenia, dolore al sito di iniezione, reazioni al sito di iniezione; frequenza sconosciuta: reazioni di ipersensibilità, comprese anafilassi e angioedema.

Indagini diagnostiche. Comune: aumento della creatinina ematica; non comune: aumento della creatinfosfocinasi, della lattato deidrogenasi e dell'AST ematici, aumento dell'ALT e dell'azoto ureico nel sangue.

Lesioni da procedure, avvelenamenti e complicanze. Non comune: complicanze post-procedura (cutanee).

Descrizione di specifici effetti indesiderati.

Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di necrolisi epidermica tossica associati all'uso di valdecoxib, che non possono essere esclusi con l'uso di parecoxib (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). Inoltre, sono stati riportati broncospasmo ed epatite come effetti indesiderati gravi isolati associati all'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei, che non possono essere esclusi con l'uso del medicinale Dinastat.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette una continua valutazione del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso».

Dinastat e oppiacei non devono essere somministrati insieme nello stesso siringa.

L'uso di soluzione di Ringer-lattato per iniezioni o glucosio 50 mg/ml (5%) in soluzione di Ringer-lattato per iniezioni per il ricostituzione del medicinale provoca la precipitazione del parecoxib nella soluzione e pertanto non è raccomandato.

L'uso di acqua per preparazioni iniettabili è altresì sconsigliato, poiché la soluzione risultante non è isotonica.

Dinastat non deve essere somministrato in una linea endovenosa contenente qualsiasi altro medicinale. La linea endovenosa deve essere adeguatamente lavata con una soluzione di compatibilità nota prima e dopo l'iniezione di Dinastat (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Non è raccomandata l'iniezione in una linea endovenosa contenente glucosio 50 mg/ml (5%) in soluzione di Ringer-lattato per iniezioni o altre soluzioni endovenose non indicate nella sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso», poiché ciò potrebbe causare precipitazione nella soluzione.

Confezione. 10 flaconcini con liofilizzato in una confezione di cartone; 5 flaconcini con liofilizzato e 5 fiale di solvente da 2 ml in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Reyksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgio.