Дилтиазем

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДИЛТАЗЕМ (DILTIAZEM)

Состав:

действующее вещество: diltiazem;

1 таблетка содержит дилтазема гидрохлорида (в пересчете на 100 % содержание дилтазема гидрохлорида) – 60 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал картофельный; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; кальция стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: целые правильные, круглые цилиндрические, верхняя и нижняя поверхности которых плоские, края поверхностей скошены, нанесена риска для деления, белого или белого с кремовым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сердце. Производные бензотиазепина.

Код АТХ C08D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дилтиазем — антагонист ионов кальция группы производных бензотиазепина. Уменьшает поступление ионов кальция через медленные кальциевые каналы мембраны в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки. Оказывает антиангинальное, гипотензивное и антиаритмическое действие.

Механизм действия при стенокардии обусловлен расширением коронарных сосудов и снижением постнагрузки на миокард. Эффективен при лечении стабильной стенокардии: при объективной оценке проявляется увеличением продолжительности периода, в течение которого не возникает депрессии сегмента ST при физической нагрузке, а при субъективной оценке — снижением частоты приступов стенокардии и необходимости применения нитроглицерина. Эффективность действия дилтиазема при лечении нестабильной стенокардии приблизительно эквивалентна действию нифедипина или верапамила, а частота развития побочных эффектов при лечении дилтиаземом существенно ниже, чем при применении указанных препаратов.

Дилтиазем оказывает гипотензивное действие, снижая как систолическое, так и диастолическое артериальное давление, при этом не влияет на нормальный уровень артериального давления. В отличие от большинства периферических вазодилататоров, не вызывает развития рефлекторной тахикардии. Несмотря на слабое отрицательное инотропное действие препарата, при его применении не уменьшается ударный объём сердца и фракция выброса левого желудочка. При длительном систематическом применении дилтиазем может способствовать регрессии гипертрофии левого желудочка. Препарат можно применять как монотерапию, а также в сочетании с другими гипотензивными средствами в составе комбинированной терапии, особенно с диуретиками и ингибиторами АПФ. Дилтиазем можно назначать в тех случаях, когда применение блокаторов β-адренорецепторов противопоказано (лечение пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом или периферическими ангиопатиями). Дилтиазем не оказывает негативного влияния на липидный спектр плазмы крови.

Препарат угнетает кальциевый ток в клетках синусового и АV-узлов благодаря терапевтическому действию при наджелудочковых аритмиях.

Фармакокинетика.

Дилтиазем полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта после перорального приёма. При первом прохождении через печень абсолютная биодоступность дилтиазема составляет приблизительно 40 % (индивидуальные вариации 24–74 %). Биодоступность одинакова для всех лекарственных форм и не является дозозависимой при приёме клинических доз. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 3–4 часа после приёма таблеток 60 мг (при приёме однократной дозы 60 мг максимальная концентрация составляет 39–120 нг/мл).

Приблизительно 80 % дилтиазема связывается с белками плазмы крови, с альбумином — только до 40 %. Дилтиазем эффективно распределяется в различных тканях. Объём распределения препарата равен 5 л/кг, а объём центрального сосудистого русла — 0,9 л/кг. В крови препарат быстро распределяется между плазмой и клетками крови. При приёме дозы 60 мг 3 раза в сутки стационарное состояние достигается через 3 дня. При дозе 120–300 мг/сут стационарная концентрация в плазме крови колеблется от 20 до 200 нг/мл (минимальная терапевтическая концентрация — приблизительно 70–100 нг/мл).

Дилтиазем метаболизируется с помощью фермента цитохрома CYP3A4 и является субстратом Р-гликопротеина. Дилтиазем также является ингибитором фермента цитохрома CYP3A4. На первой фазе метаболизм осуществляется путём деацетилирования, N-деметилирования и О-деметилирования. Деацетилдилтиазем является активным метаболитом (40–50 % активности дилтиазема); его концентрация составляет приблизительно 15–35 % от концентрации дилтиазема. Фармакодинамическая значимость метаболита минимальна.

Только 0,1–4 % дилтиазема выводится в неизменённом виде с мочой; следовательно, элиминация препарата осуществляется преимущественно в виде метаболитов. Общий клиренс дилтиазема равен 0,7–1,3 л/кг/ч. В моче обнаружены пять неконъюгированных метаболитов; два из них встречаются также и в конъюгированной форме. Элиминация дилтиазема соответствует однофазной кинетике. Согласно трёхкамерной модели, период полувыведения составляет приблизительно 0,1 часа для самой быстрой фазы распределения, 2,1 часа — для средней фазы и 9,8 часа — для конечной фазы элиминации. Период полувыведения составляет 4–7 часов.

При длительном применении не выявлено изменений в фармакокинетике дилтиазема. Препарат не накапливается в организме и не индуцирует собственный метаболизм. Фармакокинетика препарата у пациентов со стенокардией и нарушением функции почек не отличается от таковой у здоровых добровольцев.

Клинические характеристики.

Показания.

Стенокардия. Артериальная гипертензия. Стенокардия Принцметала. Для снижения желудочкового ритма при фибрилляции предсердий.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дилтиазему или к другим компонентам препарата, к производным бензотиазепина. Синдром слабости синусового узла; атриовентрикулярная блокада II–III степени (за исключением случаев наличия функционирующего кардиостимулятора); артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст.); выраженная брадикардия (< 50 уд/мин); синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта; декомпенсированная сердечная недостаточность; острый инфаркт миокарда с осложнённым течением; кардиогенный шок (в том числе вследствие интоксикации препаратами дигиталиса); желудочковая экстрасистолия; острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность II–III стадии; трепетание или фибрилляция предсердий при синдроме Лауна — Ганонга — Левина (кроме пациентов с имплантированными кардиостимуляторами); одновременное применение дантролена в форме инфузий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); комбинация с ивабрадином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Возможна комбинация препарата с нитратами, антикоагулянтами, диуретиками, гипогликемическими препаратами.

Возможно усиление действия других антигипертензивных препаратов. Одновременное применение препарата с β-блокаторами, амиодароном или дигоксином может угнетать АV-проводимость и повышать риск развития брадикардии. Дилтиазем может усиливать кардиодепрессивное действие галотана и изофлурана. Внутривенное введение солей кальция снижает фармакологический ответ на применение дилтиазема.

Дилтиазем в основном метаболизируется с участием фермента цитохрома СYР3А4. Циметидин, как ингибитор фермента цитохрома СYР3А4, может повышать концентрацию дилтиазема в плазме крови. Возможное усиление эффекта дилтиазема при одновременном применении с макролидами, противогрибковыми средствами, производными азола, флуоксетином, тамоксифеном, нифедипином и ингибиторами протеазы ВИЧ. При одновременном применении препаратов, индуцирующих цитохром СYР3А4, например карбамазепина, морицизина, фенобарбитала и рифампицина, возможно ускорение метаболизма дилтиазема. Дилтиазем ингибирует метаболизм препаратов, метаболизирующихся с помощью фермента цитохрома СYР3А4 и Р-гликопротеина. Дилтиазем также является субстратом для фермента цитохрома СYР3А4 и Р-гликопротеина. Необходимо наблюдать за концентрацией в плазме крови и побочными эффектами при применении таких препаратов: хинидин, циклоспорин, вальпроевая кислота, карбамазепин, фенитоин, циклоспорин, сиролимус, такролимус, дигоксин, дигитоксин, метилпреднизолон и теофиллин. При одновременном приёме дилтиазема с дизопирамидом, прокаинамидом или хинидином может значительно усиливаться негативный инотропный эффект. При совместном применении дилтиазема и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся с помощью фермента цитохрома СYР3А4, например симвастатина, аторвастатина, ловастатина и серивастатина, дозы последних должны быть снижены для предотвращения развития рабдомиолиза и повреждений печени. Препарат не угнетает клиренс правастатина и флувастатина.

При одновременном применении дилтиазема и нифедипина, хинидина, пропранолола, метопролола, имипрамина, нортриптилина, силденафила, буспирона, мидазолама, триазолама, диазепама, алпразолама, алфентанила и цисаприда может повышаться концентрация последних в плазме крови.

Тиазидные диуретики усиливают гипотензивное действие дилтиазема. Средства для ингаляционной анестезии (производные углеводородов) могут усиливать артериальную гипотензию.

Усиливает кардиодепрессивное действие общих анестетиков.

При одновременном применении препаратов лития и дилтиазема может развиться нейротоксичность, поэтому необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, одновременное применение которых противопоказано

Дантролен (инфузии). У животных, которым одновременно вводили внутривенно верапамил и дантролен, регулярно наблюдались летальные случаи фибрилляции желудочков. Таким образом, комбинация блокатора кальциевых каналов и дантролена является потенциально опасной (см. раздел «Противопоказания»).

Ивабрадин. Одновременное применение препарата с ивабрадином противопоказано, учитывая эффект дополнительного снижения частоты сердечных сокращений при применении дилтиазема (см. раздел «Противопоказания»).

Ломитапид

Дилтиазем (умеренный ингибитор CYP3A4) может повышать концентрацию ломитапида в плазме крови за счёт угнетения CYP3A4, что создаёт риск повышения уровня печеночных ферментов (см. раздел «Противопоказания»).

Ацетилсалицилаты [ацетилсалициловая кислота (АСК)/ацетилсалицилат лизина (АСЛ)]. Следует с осторожностью применять ацетилсалицилаты (АСК/АСЛ) вместе с дилтиаземом из-за повышенного риска кровотечений в связи с потенциальным аддитивным эффектом на агрегацию тромбоцитов.

Рентгеноконтрастные вещества. У пациентов, получающих дилтиазем, могут усиливаться сердечно-сосудистые эффекты внутривенного болюса ионного рентгеноконтрастного вещества, такие как артериальная гипотензия. Если пациенты одновременно получают дилтиазем и ионное рентгеноконтрастное вещество, требуется особая осторожность.

Особенности применения.

Препарат применяют с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.

Клиренс дилтиазема может быть снижен у пациентов пожилого возраста. У пожилых пациентов с риском развития симптомов сердечной недостаточности может наблюдаться повышенная чувствительность к действию препарата, даже при условии обычного лечения.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с острым порфирией.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с атриовентрикулярной блокадой I степени, нарушениями внутрижелудочковой проводимости и пациентам, склонным к артериальной гипотензии. У пациентов может изменяться ЭКГ (удлиняться интервал PQ).

Дилтиазем необходимо применять с осторожностью у пациентов с недостаточностью левого желудочка, брадикардией, удлинением интервала PQ и аортальным стенозом. Также необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата с β-блокаторами или другими препаратами, снижающими сократительную способность сердца или АV-проводимость.

Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности, вызванной снижением почечной перфузии, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно со сниженной функцией левого желудочка, выраженной брадикардией или выраженной гипотензией. Рекомендуется тщательный мониторинг функции почек.

Антагонисты кальция могут потенцировать эффекты анестетиков на образование сердечных импульсов, влиять на проводимость, сократимость и сосудистый тонус. Если во время терапии пациенту требуется хирургическое лечение под общим наркозом, необходимо информировать врача-анестезиолога о проводимой терапии.

Антагонисты кальция могут способствовать снижению мужской фертильности – это необходимо учитывать, если у пациента, принимающего антагонисты кальция, диагностируется бесплодие неясной этиологии. Данный эффект исчезает после прекращения терапии.

Всасывание дилтиазема может быть снижено у пациентов с длительной диареей (например, при язвенном колите или болезни Крона).

Во время лечения не рекомендуется внутривенное введение β-адреноблокаторов.

Применение блокаторов кальциевых каналов, таких как дилтиазем, может ассоциироваться с изменениями настроения, включая развитие депрессии.

Как и другие блокаторы кальциевых каналов, дилтиазем оказывает угнетающее влияние на перистальтику кишечника. В связи с этим его следует с осторожностью применять пациентам, имеющим риск возникновения непроходимости кишечника.

В период применения препарата следует воздерживаться от употребления алкогольных напитков.

Поскольку препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, его не следует применять пациентам с лактазной недостаточностью, галактоземией или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Препарат не применяют в период беременности или грудного вскармливания.

При необходимости применения препарата грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакций при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует учитывать, что иногда в начале лечения дилтиаземом могут возникать снижение артериального давления, головокружение, чувство усталости и тошнота, поэтому при приеме препарата следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует принимать с пищей или натощак. Таблетку следует глотать целиком, запивая достаточным количеством воды.

Дозы препарата подбирают индивидуально.

Средняя суточная доза для взрослых — 180–240 мг. Максимальная суточная доза — 480 мг.

Обычно начальная доза составляет 60 мг 3–4 раза в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от терапевтического эффекта до 120 мг 3 раза в сутки.

Пациентам пожилого возраста или пациентам с нарушением функции печени рекомендуется начинать лечение с более низкой дозы — 30 мг 3–4 раза в сутки.

Дети.

Препарат противопоказан детям.

Передозировка.

Клинические эффекты острой передозировки могут включать выраженную артериальную гипотензию, которая может привести к коллапсу и острому поражению почек, синусовую брадикардию с изоритмической диссоциацией или без таковой, остановку синусового узла, нарушения атриовентрикулярной проводимости и остановку сердца.

Лечение. Дилтиазем плохо выводится при помощи диализа. Терапия при передозировке включает промывание желудка, прием активированного угля и внутривенное введение препаратов кальция.

При брадикардии и атриовентрикулярной блокаде следует рассмотреть возможность внутривенного введения атропина и электрической кардиостимуляции; при сердечной недостаточности — внутривенного введения дофамина и диуретиков; при артериальной гипотензии — внутривенного введения дофамина и инфузии жидкости.

При тахикардии у пациентов с синдромом Вольфа — Паркинсона — Уайта, нарушениях сердечной проводимости, приводящих к ускоренному сокращению желудочков или фибрилляции предсердий, рекомендована кардиоверсия и внутривенное введение лидокаина или мезокаина.

Побочные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: АV-блокада I степени, синусовая брадикардия, брадикардия, АV-блокада II–III степени, прекращение активности синусового узла, обострение симптомов стенокардии, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмия, экстрасистолия, обморок, приливы, периферические отеки, синкопе.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, запор, диарея, боль в желудке, сухость во рту и горле, анорексия, диспепсия, рвота, увеличение массы тела, гингивит, гиперплазия десен.

Со стороны кожи: экзантема, зуд, кожные высыпания, синдром Стивенса — Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, экссудативный дерматит, красная волчанка, волчанкоподобный синдром, петехии, фоточувствительность, крапивница, аллергические реакции кожи, включая мультиформную эритему, васкулит, лимфаденопатию, эозинофилию, острый генерализованный экзантематозный пустулез, десквамативную эритему с повышением температуры тела или без нее.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровней аминотрансфераз, гранулематозный гепатит, повышение уровней печеночных ферментов (аспартаттрансаминазы, аланинтрансаминазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы), гипергликемия.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкопения, удлинение времени кровотечения.

Со стороны психики: спутанность сознания, амнезия, депрессия, галлюцинации, бессонница, нервозность, изменение личности, нарушение вкуса и обоняния.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение походки, парестезия, сонливость, тремор, астения, экстрапирамидный синдром.

Со стороны органов зрения: амблиопия, раздражение глаз.

Со стороны органов слуха: шум в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в костях и суставах, миалгия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, отек носа.

Со стороны мочевыделительной системы: никтурия, полиурия, повышение уровня креатинкиназы.
Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия, сексуальные расстройства.

Общие расстройства: слабость и утомляемость, повышенное потоотделение, общее недомогание.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 60 мг № 10 (10×1), № 30 (10×3) в блистерах.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Лубнифарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 37500, Полтавская обл., г. Лубны, ул. Барвинковая, 16.