Diltiazem

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DILTIAZEM (DILTIAZEM)

Skład:

substancja czynna: diltiazem;

1 tabletka zawiera chlorowodorek diltiazemu (przeliczony na zawartość chlorowodorku diltiazemu 100 %) – 60 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; skrobia ziemniaczana; powidon; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian wapnia.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: całe, regularne, cylindryczne, o płaskich powierzchniach górnej i dolnej, z zaokrąglonymi krawędziami, z naniesioną linią podziału, białe lub białe z kremowym odcieniem.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Selektywne antagoniści wapnia o działaniu głównie na serce. Pochodne benzotiazepiny.

Kod ATC C08D B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Diltiazem – lek antagonista jonów wapnia z grupy pochodnych benzotiazepiny. Ogranicza napływ jonów wapnia przez wolne kanały wapniowe w błonie kardiomiocytów i komórek mięśni gładkich. Wykazuje działanie przeciwzawałowe, hipotensyjne oraz przeciwarytmiczne.

Mechanizm działania w przypadku choroby wieńcowej wynika z rozszerzania naczyń wieńcowych i zmniejszania obciążenia następczego mięśnia sercowego. Skuteczny w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej, co obiektywnie objawia się wydłużeniem czasu, w którym nie występuje depresja odcinka ST podczas wykonywania wysiłku fizycznego, a subiektywnie – zmniejszeniem częstości napadów dławicy piersiowej i potrzeby przyjmowania nitrogliceryny. Skuteczność działania diltiazemu w leczeniu niestabilnej choroby wieńcowej jest w przybliżeniu równoważna działaniu nifedypinu lub werapamilu, natomiast częstość występowania działań niepożądanych podczas leczenia diltiazemem jest istotnie niższa niż przy stosowaniu tych leków.

Diltiazem wykazuje działanie hipotensyjne, obniżając zarówno ciśnienie tętnicze skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając jednocześnie na normalny poziom ciśnienia tętniczego. W przeciwieństwie do większości leków rozszerzających naczynia obwodowe, nie powoduje odruchowej tachykardii. Pomimo słabej negatywnej działania inotropowego, przy stosowaniu leku nie zmniejsza się objętość uderzeniowa serca ani frakcja wyrzutowa lewej komory. Przy długotrwałym i systematycznym stosowaniu diltiazem może powodować regresję przerostu lewej komory. Lek można stosować zarówno jako monoterapię, jak i w połączeniu z innymi lekami hipotensyjnymi w ramach terapii skojarzonej, szczególnie z diuretykami i inhibitorem ACE. Diltiazem można przepisywać w przypadkach, gdy stosowanie blokerów β-adrenoreceptorów jest przeciwwskazane (leczenie chorych na astmę oskrzelową, cukrzycę lub angiopatie obwodowe). Diltiazem nie wywiera negatywnego wpływu na profil lipidowy osocza krwi.

Lek hamuje przepływ wapnia w komórkach węzła zatokowego i węzła A-V, dzięki czemu wykazuje działanie terapeutyczne w nadkomorowych zaburzeniach rytmu serca.

Farmakokinetyka.

Diltiazem jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Po pierwszym przejściu przez wątrobę absolutna biodostępność diltiazemu wynosi około 40% (wahań indywidualnych 24–74%). Biodostępność jest taka sama dla wszystkich postaci leku i nie zależy od dawki przy podawaniu dawek klinicznych. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 3–4 godziny po przyjęciu tabletek 60 mg (przy dawce pojedynczej 60 mg maksymalne stężenie wynosi 39–120 ng/ml).

Około 80% diltiazemu wiąże się z białkami osocza krwi, z albuminą – jedynie do 40%. Diltiazem skutecznie rozprowadza się do różnych tkanek. Objętość rozdziału leku wynosi 5 l/kg, a objętość naczynia krwionośnego centralnego wynosi 0,9 l/kg. W krwi lek szybko rozkłada się między osoczem a komórkami krwi. Po przyjęciu dawki 60 mg trzykrotnie dziennie stan stacjonarny osiągany jest po 3 dniach. Przy dawce 120–300 mg/doba stężenie stacjonarne w osoczu krwi waha się od 20 do 200 ng/ml (minimalne stężenie terapeutyczne – około 70–100 ng/ml).

Diltiazem jest metabolizowany przy udziale enzymu cytochromu CYP3A4 i jest substratem białka P-glikoproteiny. Diltiazem jest również inhibitorem enzymu cytochromu CYP3A4. W pierwszej fazie metabolizm zachodzi poprzez deacetylowanie, N-demetylację i O-demetylację. Deacetylodiltiazem jest aktywnym metabolitem (40–50% aktywności diltiazemu); jego stężenie wynosi około 15–35% stężenia diltiazemu. Znaczenie farmakodynamiczne metabolitu jest minimalne.

Tylko 0,1–4% diltiazemu wydzielane jest w postaci niezmienionej z moczem; eliminacja leku odbywa się więc głównie w postaci metabolitów. Całkowity klirens diltiazemu wynosi 0,7–1,3 l/kg/godz. W moczach wykryto pięć niekonjuguowanych metabolitów; dwa z nich występują również w formie konjuguowanej. Eliminacja diltiazemu odpowiada kinetyce jednofazowej. Zgodnie z modelem trójkomorowym, okres półtrwania wynosi około 0,1 godziny dla najbardziej szybkiej fazy rozprowadzania, 2,1 godziny – dla fazy średniej i 9,8 godziny – dla końcowej fazy eliminacji. Okres półtrwania wynosi 4–7 godzin.

Przy długotrwałym stosowaniu nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce diltiazemu. Lek nie gromadzi się w organizmie i nie indukuje własnego metabolizmu. Farmakokinetyka leku u pacjentów z chorobą wieńcową i zaburzoną funkcją nerek nie różni się od tej u zdrowych ochotników.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Zespół niedokrwienny serca. Nadciśnienie tętnicze. Zespół niedokrwienny serca Prinzmetala. Do obniżenia częstotliwości rytmu komorowego w przypadku migotania przedsionków.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na diltiazem lub inne składniki preparatu, pochodne benzotiazepiny. Zespół słabości węzła zatokowego; blok przedsionkowo-komorowy II–III stopnia (z wyjątkiem przypadków z funkcjonującym stymulatorem serca); hipotensja tętnicza (ciśnienie skurczowe < 90 mm Hg); wyraźna bradykardia (< 50 uderzeń/min); zespół Wolffa-Parkinsona-White’a; dekompensowana niewydolność serca; ostry zawał mięśnia sercowego z powikłaniami; szok kardiogenny (w tym spowodowany zatruciem glikozydami nasilińca); ekstrasystolia komorowa; ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca II–III stopnia; trzepotanie przedsionków lub migotanie przedsionków przy zespole Launa-Ganonga-Levina (z wyjątkiem chorych z wszczepionym stymulatorem serca); jednoczesne stosowanie dantrolenu w formie infuzji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”); kombinacja z iwabradyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie z lomitapydem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Możliwe połączenie preparatu z nitratami, lekami przeciwkrzepliwymi, diuretykami, lekami obniżającymi poziom glukozy we krwi.

Możliwe wzmocnienie działania innych leków przeciwnadciśnieniowych. Jednoczesne stosowanie preparatu z β-blokerami, amiodaronem lub dystalizem może nasilić hamowanie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i zwiększyć ryzyko wystąpienia bradykardii. Diltiazem może nasilać działanie hamujące na serce halotanu i izofluranu. Wewnątrzżylne podawanie soli wapnia zmniejsza odpowiedź farmakologiczną na zastosowanie diltiazemu.

Diltiazem jest pierwotnie metabolizowany drogą enzymu cytochromu CYP3A4. Cymetydyna, jako inhibitor enzymu cytochromu CYP3A4, może zwiększać stężenie diltiazemu w osoczu krwi. Możliwe wzmocnienie działania diltiazemu przy jednoczesnym stosowaniu z makrolidami, lekami przeciwdrobnoustrojowymi, pochodnymi azolu, fluoksetyną, tamoksyfenem, nifedypinem oraz inhibitorami proteazy HIV. Przy jednoczesnym stosowaniu leków indukujących cytochrom CYP3A4, np. karbamazepiną, morycyzyną, fenylobarbitalą i ryfampycyną, możliwe jest przyspieszenie metabolizmu diltiazemu. Diltiazem hamuje metabolizm leków, które są metabolizowane za pomocą enzymu cytochromu CYP3A4 i białka P-glikoproteinowego. Diltiazem jest również substytutem enzymu cytochromu CYP3A4 i białka P-glikoproteinowego. Należy obserwować stężenie we krwi osocza oraz działania niepożądane przy stosowaniu następujących leków: chinidyna, cyklosporyna, kwas walproinowy, karbamazepina, fenytoina, cyklosporyna, sirolimus, takrolimus, dystalizem, digiteksyna, metylprednizolon oraz teofilina. Przy jednoczesnym przyjmowaniu diltiazemu z dysopyramidem, prokainamidem lub chinidyną może znacznie wzrosnąć negatywny efekt inotropowy. Przy łączeniu diltiazemu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, które są metabolizowane za pomocą enzymu cytochromu CYP3A4, np. simwastatyną, atorwastatyną, lawastatyną i serwastatyną, dawki ostatnich należy zmniejszyć w celu zapobieżenia rozwojowi rabdomiolizy i uszkodzeniom wątroby. Preparat nie hamuje klirensu prawastatyny i flawastatyny.

Przy jednoczesnym stosowaniu diltiazemu z nifedypinem, chinidyną, propranololem, metoprololem, imipraminą, nortryptyliną, syldenafilą, buspironem, midazolamem, triazolamem, diazepamem, alprazolamem, alfentanylem i cisaprydem może wzrosnąć stężenie tych leków we krwi osocza.

Diuretyki tiazydowe nasilają działanie hipotensyjne diltiazemu. Środki do znieczulenia wziewnego (pochodne węglowodorów) mogą nasilać hipotensję tętniczą.

Wzmacnia działanie kardiodepresyjne ogólnych środków znieczyszczających.

Przy jednoczesnym stosowaniu leków litu i diltiazemu może dojść do neurotoksyczności, dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie stężenia litu w surowicy krwi.

Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Dantrolen (infuzje). U zwierząt, którym jednocześnie podawano w sposób dożylny werapamil i dantrolen, regularnie obserwowano śmiertelne przypadki migotania komór. W związku z tym, kombinacja blokera kanałów wapniowych i dantrolenu jest potencjalnie niebezpieczna (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Iwabarydyna. Jednoczesne stosowanie preparatu z iwabarydyną jest przeciwwskazane ze względu na dodatkowy efekt obniżania częstości skurczów serca przy stosowaniu diltiazemu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Lomitapyd

Diltiazem (umiarkowany inhibitor CYP3A4) może zwiększać stężenie lomitapydu we krwi osocza poprzez hamowanie CYP3A4, co powoduje ryzyko podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kwasy acetylosalicylowe [kwas acetylosalicylowy (ASA)/lizyna acetylosalicylanowa (L-ASA)]. Należy stosować kwasy acetylosalicylowe (ASA/L-ASA) ostrożnie razem z diltiazemem ze względu na zwiększone ryzyko krwawień z powodu potencjalnego efektu addytywnego na agregację płytek krwi.

Środki kontrastowe rentgenowskie. U pacjentów przyjmujących diltiazem mogą nasilić się efekty sercowo-naczyniowe wewnętrznego bolusu jonowego środka kontrastowego rentgenowskiego, takie jak hipotensja tętnicza. Jeśli pacjenci jednocześnie przyjmują diltiazem i jonowy środek kontrastowy rentgenowski, konieczna jest szczególna ostrożność.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby i nerek.

Klirens diltiazemu może być obniżony u pacjentów w wieku podeszłym. Pacjenci w podeszłym wieku z ryzykiem wystąpienia objawów niewydolności serca mogą wykazywać zwiększoną wrażliwość na działanie leku, nawet w trakcie standardowego leczenia.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ostrą porfirią.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z blokadą przedsionkowo-komorową I stopnia, zaburzeniami przewodnictwa komorowego oraz pacjentom predysponowanym do wystąpienia hipotensji tętniczej. U pacjentów może dochodzić do zmian w EKG (wydłużenie odcinka PQ).

Diltiazem należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością lewej komory, bradykardią, wydłużeniem odcinka PQ oraz z przewężeniem aorty. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leku z β-blokerami lub innymi lekami obniżającymi kurczliwość serca lub przewodnictwo przedsionkowo-komorowe.

Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek spowodowanej obniżeniem perfuzji nerek u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, szczególnie z obniżoną funkcją lewej komory, wyraźną bradykardią lub nasiloną hipotensją. Zaleca się staranne monitorowanie czynności nerek.

Antagoniści wapnia mogą nasilać działanie środków znieczulenia na powstawanie impulsów sercowych, wpływać na przewodnictwo, kurczliwość i napięcie naczyń. Jeśli pacjent podczas terapii wymaga leczenia chirurgicznego pod znieczuleniem ogólnym, należy poinformować lekarza anestezjologa o prowadzonej terapii.

Antagoniści wapnia mogą sprzyjać obniżeniu płodności u mężczyzn – należy to wziąć pod uwagę, jeśli u pacjenta przyjmującego antagoniści wapnia diagnozuje się bezpłodność niejasnego pochodzenia. Działanie to ustępuje po odstawieniu leku.

Wchłanianie diltiazemu może być obniżone u pacjentów z przewlekłą biegunką (np. przy wrzodziejącym zapaleniu jelita lub chorobie Crohna).

W trakcie leczenia nie zaleca się dożylnej podawania β-adrenoblokerów.

Stosowanie blokerów kanałów wapniowych, takich jak diltiazem, może wiązać się ze zmianami nastroju, w tym wystąpieniem depresji.

Podobnie jak inne blokery kanałów wapniowych, diltiazem wykazuje działanie hamujące na perystaltykę jelit. Z tego względu należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niedrożności jelit.

W okresie stosowania leku należy powstrzymać się od spożycia alkoholu.

Ponieważ lek zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, nie należy go stosować pacjentom z niedoborem laktozy, galaktozemią lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Leku nie stosuje się w okresie ciąży ani karmienia piersią.

W razie potrzeby stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Należy pamiętać, że na początku leczenia diltiazemem mogą pojawić się obniżenie ciśnienia tętniczego, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności, dlatego podczas przyjmowania leku należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy przyjmować podczas lub poza posiłkiem. Tabletkę należy połknąć całą, popijając dostateczną ilość wody.

Dawkowanie dobiera się indywidualnie.

Średnia dawka dzienna dla dorosłych – 180–240 mg. Maksymalna dawka dzienna – 480 mg.

Zwykle dawka początkowa wynosi 60 mg 3–4 razy na dobę. Dawka może być zwiększona w zależności od efektu terapeutycznego do 120 mg 3 razy na dobę.

Dla pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby zaleca się rozpoczęcie leczenia od niższej dawki – 30 mg 3–4 razy na dobę.

Dzieci.

Lek jest przeciwwskazany u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy ostrego przedawkowania mogą obejmować nasilone hipotensję tętniczą, która może prowadzić do kolapsu i ostrego uszkodzenia nerek, bradykardię zatokową z izorytmią dysocjacyjną lub bez niej, zatrzymanie węzła zatokowego, zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz zatrzymanie serca.

Leczenie. Diltiazem słabo usuwany jest podczas dializy. Leczenie w przypadku przedawkowania obejmuje przemywanie żołądka, podanie węgla aktywnego oraz wstrzykiwanie dożylnie leków wapniowych.

W przypadku bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego należy rozważyć podanie atropiny dożylnie oraz stymulację elektryczną serca; w przypadku niewydolności serca – podanie dożylnie dopaminy i diuretyków; w przypadku hipotensji tętniczej – podanie dożylnie dopaminy i infuzję płynów.

W przypadku tachykardii u pacjentów z zespołem Lowna–Ganonga–Levine’a, zaburzeń przewodnictwa serca prowadzących do przyspieszonego skurczu komór lub migotania przedsionków, zalecana jest kardiowersja oraz podanie dożylnie lidokainy lub mezokainu.

Niepożądane działania.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: blokada AV I stopnia, bradykardia zatokowa, bradykardia, blokada AV II–III stopnia, zahamowanie czynności węzła zatokowego, nasilenie objawów choroby wieńcowej, niewydolność serca, hipotensja tętnicza, tachykardia, uczucie przyspieszonego serca, arytmia, ekstrasystolia, omdlenia, napływy gorąca, obrzęki obwodowe, syncope.

Ze strony układu pokarmowego: nudności, zaparcia, biegunka, ból żołądka, suchość w jamie ustnej i gardle, anoreksja, dyspepsja, wymioty, przyrost masy ciała, zapalenie dziąseł, hiperplazja dziąseł.

Ze strony skóry: egzantema, świąd, wysypka skórna, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, egzfoliatywny zapalenie skóry, toczeń układowy, zespoł typu toczeń, plamica, fotosensybilizacja, pokrzywka, reakcje alergiczne skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń, limfadenopatia, eozynofilia, ostra ogólnoustrojowa egzantematyko-płoniastka, rumień zeszczypiony z podwyższoną temperaturą ciała lub bez niej.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie stężenia aminotransferaz, zapalenie wątroby ziarniniakowe, podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych (aspartianotransaminazy, alaninotransaminazy, dehydrogenazy mleczanowej, fosfatazy alkalicznej), hiperglikemia.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: trombocytopenia, leukopenia, wydłużenie czasu krwawienia.

Ze strony psychiki: dezorientacja, amnezja, depresja, halucynacje, bezsenność, niepokój, zmiana osobowości, zaburzenia smaku i węchu.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia chodu, parestezje, senność, drżenie, osłabienie, zespół pozapiramidowy.

Ze strony narządów wzroku: amblyopia, podrażnienie oczu.

Ze strony narządów słuchu: szumy w uszach.

Ze strony układu kostkowo-mięśniowego: ból kości i stawów, mialgia.

Ze strony układu oddechowego: duszność, krwawienie z nosa, obrzęk nosa.

Ze strony układu moczowego: nokturia, poliuria, podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej.
Ze strony układu rozrodczego: ginekomastia, zaburzenia seksualne.

Ogólne zaburzenia: osłabienie i zmęczenie, nadmierne pocenie się, ogólne złe samopoczucie.

Wykazywanie podejrzanych działań niepożądanych. Wykazywanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 60 mg № 10 (10×1), № 30 (10×3) w blisterach.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

AT «Lubnifarm».

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 37500, obwód połtawski, miasto Lubny, ul. Barwinowa 16.