Diltiazem

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE DILTIAZEM (DILTIAZEM)

Composizione:

principio attivo: diltiazem;

1 compressa contiene cloridrato di diltiazem (equivalente al 100 % di contenuto di cloridrato di diltiazem) – 60 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; amido di patata; povidone; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse intere, regolari, cilindriche rotonde, con superfici superiore e inferiore piatte e bordi arrotondati, dotate di una linea di divisione, di colore bianco o bianco con sfumatura cremosa.

Gruppo farmacoterapeutico.

Antagonisti selettivi del calcio con azione prevalentemente cardiaca. Derivati della benzotiazepina.

Codice ATC C08DB01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il Diltiazem è un antagonista dei canali del calcio appartenente al gruppo dei derivati della benzotiazepina. Riduce l'ingresso degli ioni calcio attraverso i canali del calcio lenti della membrana nei cardiomiociti e nelle cellule muscolari lisce. Esplica un'azione antianginosa, ipotensiva e antiaritmica.

Il meccanismo d'azione nella cardiopatia anginosa è determinato dalla dilatazione dei vasi coronarici e dalla riduzione del postcarico sul miocardio. È efficace nel trattamento dell'angina stabile, il cui effetto oggettivo consiste nell'aumento della durata del periodo durante il quale non si verifica depressione del tratto ST sotto sforzo fisico, mentre l'effetto soggettivo si manifesta con una riduzione della frequenza delle crisi anginose e della necessità di assumere nitroglicerina. L'efficacia del diltiazem nel trattamento dell'angina instabile è approssimativamente equivalente a quella del nifedipino o del verapamil, mentre la frequenza di effetti collaterali con il diltiazem è significativamente inferiore rispetto a quella osservata con tali farmaci.

Il diltiazem esercita un'azione ipotensiva riducendo sia la pressione arteriosa sistolica che diastolica, senza tuttavia influire sui livelli normali di pressione arteriosa. A differenza della maggior parte dei vasodilatatori periferici, non provoca tachicardia riflessa. Nonostante la debole azione negativa inotropa del farmaco, l'uso dello stesso non determina una riduzione del volume sistolico né della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Con un uso prolungato e sistematico, il diltiazem può indurre regressione dell'ipertrofia del ventricolo sinistro. Il farmaco può essere utilizzato sia come monoterapia che in associazione con altri agenti ipotensivi in terapia combinata, in particolare con diuretici e inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Il diltiazem può essere prescritto nei casi in cui l'uso di beta-bloccanti è controindicato (trattamento di pazienti con asma bronchiale, diabete mellito o angiopatie periferiche). Il diltiazem non ha effetti negativi sul profilo lipidico del plasma.

Il farmaco inibisce il flusso del calcio nelle cellule del nodo senoatriale e atrioventricolare grazie al suo effetto terapeutico nelle aritmie sopraventricolari.

Farmacocinetica.

Il diltiazem viene completamente assorbito dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. Al primo passaggio epatico, la biodisponibilità assoluta del diltiazem è di circa il 40% (variazioni individuali tra il 24% e il 74%). La biodisponibilità è la stessa per tutte le forme farmaceutiche e non è dipendente dalla dose quando vengono somministrate dosi cliniche. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 3-4 ore dopo l'assunzione di una compressa da 60 mg (dopo una dose singola da 60 mg, la concentrazione massima è compresa tra 39 e 120 ng/ml).

Circa l'80% del diltiazem è legato alle proteine plasmatiche, di cui solo il 40% all'albumina. Il diltiazem si distribuisce efficacemente nei diversi tessuti. Il volume di distribuzione è di 5 l/kg, mentre il volume del compartimento vascolare centrale è di 0,9 l/kg. Nel sangue, il farmaco si distribuisce rapidamente tra plasma e cellule ematiche. Dopo l'assunzione di una dose da 60 mg tre volte al giorno, si raggiunge uno stato stazionario entro 3 giorni. Con dosi da 120 a 300 mg/die, la concentrazione stazionaria nel plasma varia tra 20 e 200 ng/ml (la concentrazione terapeutica minima è di circa 70-100 ng/ml).

Il diltiazem è metabolizzato dall'enzima citocromo CYP3A4 ed è substrato della glicoproteina P. Il diltiazem è inoltre inibitore dell'enzima citocromo CYP3A4. Nella fase I del metabolismo avvengono reazioni di deacetilazione, N-demetilazione e O-demetilazione. Il deacetildiltiazem è un metabolita attivo (con attività pari al 40-50% del diltiazem); la sua concentrazione è circa il 15-35% rispetto a quella del diltiazem. L'importanza farmacodinamica di questo metabolita è minima.

Solo lo 0,1-4% del diltiazem viene escreto immodificato nelle urine; pertanto, l'eliminazione del farmaco avviene principalmente sotto forma di metaboliti. Il clearance totale del diltiazem è di 0,7-1,3 l/kg/ora. Nelle urine sono stati identificati cinque metaboliti non coniugati; due di questi sono presenti anche in forma coniugata. L'eliminazione del diltiazem segue una cinetica monofasica. Secondo un modello a tre compartimenti, il tempo di dimezzamento è di circa 0,1 ore per la fase di distribuzione più rapida, di 2,1 ore per la fase intermedia e di 9,8 ore per la fase terminale di eliminazione. Il tempo di dimezzamento è di 4-7 ore.

Con un uso prolungato, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica del diltiazem. Il farmaco non si accumula nell'organismo e non induce il proprio metabolismo. La farmacocinetica del farmaco nei pazienti con angina e compromissione della funzionalità renale non differisce da quella osservata nei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Angina pectoris. Ipertensione arteriosa. Angina di Prinzmetal. Per ridurre la frequenza ventricolare nella fibrillazione atriale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al diltiazem o ad altri componenti del medicinale, ai derivati della benzotiazepina. Sindrome da bradicardia sinusale; blocco atrioventricolare di II-III grado (tranne nei casi in cui sia presente un pacemaker funzionante); ipotensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg); marcata bradicardia (< 50 battiti/min); sindrome di Wolff-Parkinson-White; scompenso cardiaco decompensato; infarto miocardico acuto con decorso complicato; shock cardiogeno (anche da intossicazione da digitale); extrasistolia ventricolare; scompenso cardiaco acuto, scompenso cardiaco cronico di stadio II-III; aleteo o fibrillazione atriale nella sindrome di Lown-Ganong-Levine (tranne nei pazienti con pacemaker impiantato); somministrazione concomitante di dantrolene per infusione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); associazione con ivabradina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Somministrazione concomitante con lomitapide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È possibile associare il medicinale con nitrati, anticoagulanti, diuretici, farmaci ipoglicemizzanti.

È possibile un potenziamento dell'effetto di altri farmaci antipertensivi. La somministrazione concomitante del medicinale con beta-bloccanti, amiodarone o digossina può ridurre la conduzione AV e aumentare il rischio di bradicardia. Il diltiazem può aumentare l'effetto depressivo cardiaco di alogenuri e isoflurano. L'amministrazione endovenosa di sali di calcio riduce la risposta farmacologica al diltiazem.

Il diltiazem viene metabolizzato principalmente tramite l'enzima citocromo CYP3A4. La cimetidina, come inibitore dell'enzima citocromo CYP3A4, può aumentare la concentrazione plasmatica del diltiazem. È possibile un potenziamento dell'effetto del diltiazem quando somministrato contemporaneamente a macrolidi, agenti antifungini, derivati azolici, fluoxetina, tamoxifene, nifedipino e inibitori della proteasi dell'HIV. Quando si somministrano contemporaneamente farmaci che inducono il citocromo CYP3A4, come carbamazepina, moricizina, fenobarbitale e rifampicina, è possibile un'accelerazione del metabolismo del diltiazem. Il diltiazem inibisce il metabolismo di farmaci metabolizzati tramite l'enzima citocromo CYP3A4 e la glicoproteina-P. Il diltiazem è inoltre un substrato per l'enzima citocromo CYP3A4 e la glicoproteina-P. È necessario monitorare la concentrazione plasmatica e gli effetti indesiderati quando si utilizzano farmaci come chinidina, ciclosporina, acido valproico, carbamazepina, fenitoina, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, digossina, digitoxina, metilprednisolone e teofillina. L'assunzione contemporanea di diltiazem con disopiramide, procainamide o chinidina può notevolmente potenziare l'effetto inotropo negativo. Nell'associazione di diltiazem con inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati tramite l'enzima citocromo CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina, lovastatina e cerivastatina, le dosi di questi ultimi devono essere ridotte per prevenire lo sviluppo di rabdomiolisi e danni epatici. Il medicinale non inibisce la clearance di pravastatina e fluvastatina.

Quando si somministra diltiazem contemporaneamente a nifedipino, chinidina, propranololo, metoprololo, imipramina, nortriptilina, sildenafil, buspirona, midazolam, triazolam, diazepam, alprazolam, alfentanil e cisapride, può aumentare la concentrazione plasmatica di questi ultimi.

I diuretici tiazidici potenziano l'effetto ipotensivo del diltiazem. Gli agenti anestetici inalatori (derivati degli idrocarburi) possono potenziare l'ipotensione arteriosa.

Potenzia l'effetto cardiodepressivo degli anestetici generali.

L'associazione di farmaci a base di litio con diltiazem può causare neurotossicità; pertanto è necessario monitorare attentamente la concentrazione di litio nel siero ematico.

Farmaci i cui medicinali concomitanti sono controindicati

Dantrolene (infusione). Negli animali cui venivano somministrati contemporaneamente per via endovenosa verapamil e dantrolene, si sono verificati regolarmente casi letali di fibrillazione ventricolare. Pertanto, l'associazione di un bloccante dei canali del calcio con dantrolene è potenzialmente pericolosa (vedi sezione «Controindicazioni»).

Ivabradina. La somministrazione concomitante del medicinale con ivabradina è controindicata, considerando l'effetto additivo sulla riduzione della frequenza cardiaca con l'uso di diltiazem (vedi sezione «Controindicazioni»).

Lomitapide

Il diltiazem (inibitore moderato del CYP3A4) può aumentare la concentrazione plasmatica di lomitapide attraverso l'inibizione del CYP3A4, determinando un rischio di aumento dei livelli degli enzimi epatici (vedi sezione «Controindicazioni»).

Acetilsalicilati [acido acetilsalicilico (ASA)/acetilsalicilato di lisina (ASL)]. Gli acetilsalicilati (ASA/ASL) devono essere utilizzati con cautela in associazione con diltiazem a causa del rischio aumentato di emorragia legato a un potenziale effetto additivo sull'aggregazione piastrinica.

Mezzi di contrasto radiologici. Nei pazienti che assumono diltiazem, gli effetti cardiovascolari del bolo endovenoso di mezzi di contrasto radiologici ionici possono essere potenziati, come ad esempio l'ipotensione arteriosa. Se i pazienti assumono contemporaneamente diltiazem e mezzi di contrasto radiologici ionici, è necessaria particolare cautela.

Caratteristiche d'uso.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale.

La clearance del diltiazem può risultare ridotta nei pazienti di età avanzata. I pazienti anziani con rischio di sviluppare sintomi di insufficienza cardiaca possono mostrare una sensibilità aumentata all'effetto del medicinale, anche durante un trattamento standard.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti affetti da porfiria acuta.

Occorre prestare cautela nella prescrizione del medicinale ai pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado, con alterazioni della conduzione ventricolare e ai pazienti predisposti all'ipotensione arteriosa. Nei pazienti può verificarsi una modifica dell'ECG (prolungamento dell'intervallo PQ).

Il diltiazem deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza del ventricolo sinistro, bradicardia, prolungamento dell'intervallo PQ e stenosi aortica. È inoltre necessario prestare attenzione durante la somministrazione concomitante del medicinale con beta-bloccanti o altri farmaci che riducono la contrattilità cardiaca o la conduzione AV.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta causata da riduzione della perfusione renale in pazienti con patologie cardiovascolari, in particolare con funzionalità ridotta del ventricolo sinistro, bradicardia marcata o ipotensione pronunciata. Si raccomanda un accurato monitoraggio della funzionalità renale.

Gli antagonisti del calcio possono potenziare gli effetti degli anestetici sulla formazione degli impulsi cardiaci, influenzare la conduzione, la contrattilità e il tono vascolare. Se durante la terapia il paziente necessita di un intervento chirurgico sotto anestesia generale, è necessario informare l'anestesista riguardo al trattamento in corso.

Gli antagonisti del calcio possono contribuire alla riduzione della fertilità maschile – questo aspetto deve essere tenuto in considerazione qualora si diagnostichi sterilità di eziologia sconosciuta in un paziente in trattamento con antagonisti del calcio. Tale effetto scompare alla sospensione della terapia.

L'assorbimento del diltiazem può risultare ridotto nei pazienti con diarrea cronica (ad esempio colite ulcerosa o malattia di Crohn).

Durante il trattamento non è raccomandata la somministrazione endovenosa di beta-adrenobloccanti.

L'uso di bloccanti dei canali del calcio, come il diltiazem, può essere associato a modifiche dell'umore, inclusa la comparsa di depressione.

Come altri bloccanti dei canali del calcio, il diltiazem esercita un effetto depressivo sulla peristalsi intestinale. Per tale motivo, deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di ostruzione intestinale.

Durante il periodo di trattamento si deve astener dal consumo di bevande alcoliche.

Poiché il medicinale contiene lattosio come eccipiente, non deve essere somministrato ai pazienti con carenza di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza o l'allattamento.

Se necessario l'uso del medicinale, l'allattamento deve essere interrotto.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Si deve considerare che all'inizio del trattamento con Diltiazem possono manifestarsi calo della pressione arteriosa, capogiri, sensazione di affaticamento e nausea; pertanto, durante l'assunzione del medicinale si deve astenere dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale deve essere assunto con il cibo o a digiuno. La compressa deve essere deglutita intera, accompagnata da una quantità sufficiente di acqua.

Il dosaggio del medicinale viene stabilito individualmente.

La dose giornaliera media negli adulti è di 180-240 mg. Dose giornaliera massima: 480 mg.

La dose iniziale abituale è di 60 mg 3-4 volte al giorno. La dose può essere aumentata in base all'effetto terapeutico fino a 120 mg 3 volte al giorno.

Nei pazienti anziani o nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose più bassa: 30 mg 3-4 volte al giorno.

Nei bambini.

Il medicinale è controindicato nei bambini.

Sovradosaggio.

Gli effetti clinici di un sovradosaggio acuto possono includere una marcata ipotensione arteriosa, che può portare al collasso e a danno renale acuto, bradicardia sinusale con o senza dissociazione isoritmica, arresto del nodo del seno, alterazioni della conduzione atrioventricolare e arresto cardiaco.

Trattamento. Il Diltiazem è scarsamente eliminato mediante emodialisi. Il trattamento in caso di sovradosaggio comprende lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo e somministrazione endovenosa di sali di calcio.

In caso di bradicardia e blocco atrioventricolare, si deve considerare la possibilità di somministrare atropina per via endovenosa e di effettuare una stimolazione cardiaca elettrica; in caso di insufficienza cardiaca, somministrazione endovenosa di dopamina e diuretici; in caso di ipotensione arteriosa, somministrazione endovenosa di dopamina e infusione di liquidi.

In caso di tachicardia nei pazienti con sindrome di Lown-Ganong-Levine, alterazioni della conduzione cardiaca che determinano un rapido battito ventricolare o fibrillazione atriale, si raccomandano cardioversione e somministrazione endovenosa di lidocaina o mesocaina.

Effetti indesiderati.

Apparato cardiocircolatorio: blocco AV di primo grado, bradicardia sinusale, bradicardia, blocco AV di secondo e terzo grado, arresto dell'attività del nodo senoatriale, peggioramento dei sintomi di angina, scompenso cardiaco congestizio, ipotensione arteriosa, tachicardia, palpitazioni, aritmia, extrasistolia, svenimento, vampate, edemi periferici, sincope.

Apparato gastrointestinale: nausea, stitichezza, diarrea, dolore addominale, secchezza della bocca e della gola, anoressia, dispepsia, vomito, aumento di peso, gengivite, iperplasia gengivale.

Pelle: esantema, prurito, eruzioni cutanee, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, necrolisi epidermica tossica, dermatite esfoliativa, lupus eritematoso, sindrome tipo lupus, petecchie, fotosensibilità, orticaria, reazioni allergiche cutanee, inclusa eritema multiforme, vasculite, linfadenopatia, eosinofilia, pustolosi esfoliativa generalizzata acuta, eritema desquamativo con o senza aumento della temperatura corporea.

Sistema epatobiliare: aumento dei livelli delle aminotransferasi, epatite granulomatosa, aumento dei livelli degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, lattico deidrogenasi, fosfatasi alcalina), iperglicemia.

Sistema ematopoietico e linfatico: trombocitopenia, leucopenia, prolungamento del tempo di sanguinamento.

Psiche: confusione mentale, amnesia, depressione, allucinazioni, insonnia, nervosismo, alterazione della personalità, alterazione del gusto e dell'olfatto.

Sistema nervoso: cefalea, vertigini, disturbi della deambulazione, pararestesia, sonnolenza, tremore, astenia, sindrome extrapiramidale.

Organi della vista: ambliopia, irritazione oculare.

Organi dell'udito: acufene.

Apparato muscoloscheletrico: dolore alle ossa e alle articolazioni, mialgia.

Apparato respiratorio: dispnea, epistassi, edema nasale.

Apparato urinario: nicturia, poliuria, aumento del livello della creatinkinasi.
Apparato riproduttivo: ginecomastia, disturbi sessuali.

Disturbi generali: debolezza e affaticamento, sudorazione eccessiva, malessere generale.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti. La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di effetti indesiderati sospetti e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse da 60 mg: 10 (10×1), 30 (10×3) in blister.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AT «Lubnifarm».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 37500, Oblast' di Poltava, città di Lubni, via Barvinkova, 16.