Diltiazem

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DILTIAZEM (DILTIAZEM)

Composición:

Principio activo: diltiazem;

Cada tableta contiene clorhidrato de diltiazem (calculado al 100 % en contenido de clorhidrato de diltiazem) – 60 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; almidón de papa; povidona; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de calcio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos enteros, regulares, cilíndricos, redondos, con superficies superior e inferior planas, bordes ligeramente biselados, con una línea de fractura, de color blanco o blanco con matiz cremoso.

Grupo farmacoterapéutico.

Antagonistas selectivos del calcio con acción predominantemente cardiaca. Derivados de la benzotiazepina.

Código ATC C08D B01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Diltiazem es un antagonista de los iones de calcio del grupo de los derivados de la benzotiazepina. Disminuye la entrada de iones de calcio a través de los canales lentos de calcio en la membrana de los cardiomiocitos y las células del músculo liso. Tiene acción antianginosa, hipotensora y antiarrítmica.

El mecanismo de acción en la angina de pecho se debe a la dilatación de los vasos coronarios y a la reducción de la postcarga en el miocardio. Es eficaz en el tratamiento de la angina estable, lo que objetivamente se manifiesta en un aumento de la duración del período durante el cual no se produce depresión del segmento ST durante la realización de ejercicio físico, y subjetivamente en una reducción de la frecuencia de los episodios de angina y de la necesidad de administración de nitroglicerina. La eficacia del diltiazem en el tratamiento de la angina inestable es aproximadamente equivalente a la del nifedipino o del verapamilo, mientras que la frecuencia de aparición de efectos adversos con el tratamiento con diltiazem es significativamente menor que con el uso de estos fármacos.

El diltiazem ejerce un efecto hipotensor, reduciendo tanto la presión arterial sistólica como la diastólica, sin afectar el nivel normal de presión arterial. A diferencia de la mayoría de los vasodilatadores periféricos, no provoca taquicardia refleja. A pesar del débil efecto inotrópico negativo del fármaco, su uso no disminuye el volumen sistólico ni la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Con la administración prolongada y sistemática, el diltiazem puede provocar regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo. El fármaco puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros agentes hipotensores en terapia combinada, especialmente con diuréticos e inhibidores de la ECA. El diltiazem puede administrarse en casos en los que el uso de betabloqueantes está contraindicado (tratamiento de pacientes con asma bronquial, diabetes mellitus o angiopatías periféricas). El diltiazem no tiene efectos negativos sobre el perfil lipídico del plasma sanguíneo.

El fármaco suprime el flujo de calcio en las células del nódulo sinusal y del nódulo AV, gracias a su acción terapéutica en las arritmias supraventriculares.

Farmacocinética.

El diltiazem se absorbe completamente desde el tracto gastrointestinal tras la administración oral. Tras el primer paso hepático, la biodisponibilidad absoluta del diltiazem es aproximadamente del 40 % (variaciones individuales entre 24-74 %). La biodisponibilidad es la misma para todas las formas farmacéuticas y no depende de la dosis en las dosis clínicas administradas. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 3-4 horas tras la ingestión de tabletas de 60 mg (tras una dosis única de 60 mg, la concentración máxima es de 39-120 ng/ml).

Aproximadamente el 80 % del diltiazem se une a las proteínas del plasma sanguíneo, de los cuales solo hasta un 40 % se une a la albúmina. El diltiazem se distribuye eficazmente en diversos tejidos. El volumen de distribución del fármaco es de 5 l/kg, y el volumen del compartimento vascular central es de 0,9 l/kg. En la sangre, el fármaco se distribuye rápidamente entre el plasma y las células sanguíneas. Tras la administración de una dosis de 60 mg tres veces al día, se alcanza un estado estable en aproximadamente 3 días. Con dosis de 120-300 mg/día, la concentración estable en plasma oscila entre 20 y 200 ng/ml (la concentración terapéutica mínima es aproximadamente de 70-100 ng/ml).

El diltiazem se metaboliza mediante la enzima citocromo CYP3A4 y es sustrato de la P-glicoproteína. El diltiazem también es un inhibidor de la enzima citocromo CYP3A4. En la fase I del metabolismo, se produce desacetilación, N-demetilación y O-demetilación. El desacetildiltiazem es un metabolito activo (con una actividad del 40-50 % respecto al diltiazem); su concentración es aproximadamente del 15-35 % de la del diltiazem. La importancia farmacodinámica del metabolito es mínima.

Solo entre el 0,1-4 % del diltiazem se excreta sin cambios en la orina; por lo tanto, la eliminación del fármaco se produce principalmente en forma de metabolitos. La depuración total del diltiazem es de 0,7-1,3 l/kg/h. En la orina se han identificado cinco metabolitos no conjugados; dos de ellos también se encuentran en forma conjugada. La eliminación del diltiazem sigue una cinética monofásica. De acuerdo con un modelo tricompartmental, el período de semivida es de aproximadamente 0,1 horas para la fase de distribución más rápida, 2,1 horas para la fase intermedia y 9,8 horas para la fase final de eliminación. El período de semivida es de 4-7 horas.

Con el uso prolongado, no se han observado cambios en la farmacocinética del diltiazem. El fármaco no se acumula en el organismo ni induce su propio metabolismo. La farmacocinética del fármaco en pacientes con angina de pecho y disfunción renal no difiere de la observada en voluntarios sanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Angina de pecho. Hipertensión arterial. Angina de Prinzmetal. Para reducir la frecuencia ventricular en la fibrilación auricular.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al diltiazem o a otros componentes del medicamento, a los derivados de la benzotiazepina. Síndrome del seno enfermo; bloqueo auriculoventricular de grado II-III (excepto en casos con marcapasos funcionante); hipotensión arterial (presión arterial sistólica < 90 mm Hg); bradicardia marcada (< 50 latidos/min); síndrome de Wolff-Parkinson-White; insuficiencia cardíaca descompensada; infarto agudo de miocardio con evolución complicada; shock cardiogénico (incluido el provocado por intoxicación con digitálicos); extrasístoles ventriculares; insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica en estadio II-III; aleteo o fibrilación auricular en el síndrome de Lown-Ganong-Levine (excepto en pacientes con marcapasos implantado); administración concomitante de dantroleno en forma de infusión (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»); combinación con ivabradina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Uso concomitante con lomitapida (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Es posible combinar el medicamento con nitratos, anticoagulantes, diuréticos y fármacos hipoglucemiantes.

Puede producirse potenciación del efecto de otros fármacos antihipertensivos. La administración concomitante del medicamento con β-bloqueantes, amiodarona o digoxina puede suprimir la conducción AV y aumentar el riesgo de bradicardia. El diltiazem puede aumentar el efecto cardiodepresor del halotano y del isoflurano. La administración intravenosa de sales de calcio disminuye la respuesta farmacológica al diltiazem.

El diltiazem se metaboliza principalmente a través del sistema del citocromo CYP3A4. La cimetidina, como inhibidor del citocromo CYP3A4, puede aumentar la concentración plasmática de diltiazem. Es posible una potenciación del efecto del diltiazem cuando se administra simultáneamente con macrólidos, antifúngicos, derivados del azol, fluoxetina, tamoxifeno, nifedipino e inhibidores de la proteasa del VIH. Cuando se administra simultáneamente con fármacos que inducen el citocromo CYP3A4, como la carbamazepina, moricizina, fenobarbital y rifampicina, puede producirse una aceleración del metabolismo del diltiazem. El diltiazem inhibe el metabolismo de fármacos que se metabolizan mediante el citocromo CYP3A4 y la glucoproteína P. El diltiazem también es sustrato del citocromo CYP3A4 y de la glucoproteína P. Es necesario vigilar la concentración plasmática y los efectos adversos al administrar conjuntamente los siguientes fármacos: quinidina, ciclosporina, ácido valproico, carbamazepina, fenitoína, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, digoxina, digitoxina, metilprednisolona y teofilina. La administración conjunta de diltiazem con disopiramida, procainamida o quinidina puede intensificar considerablemente el efecto inotrópico negativo. Al combinar diltiazem con inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante el citocromo CYP3A4, como simvastatina, atorvastatina, lovastatina y cerivastatina, deben reducirse las dosis de estos últimos para prevenir el desarrollo de rabdomiólisis y daño hepático. El medicamento no inhibe el aclaramiento de pravastatina ni de fluvastatina.

La administración concomitante de diltiazem con nifedipino, quinidina, propranolol, metoprolol, imipramina, nortriptilina, sildenafil, buspirona, midazolam, triazolam, diazepam, alprazolam, alfentanilo y cisaprida puede aumentar la concentración plasmática de estos últimos.

Los diuréticos tiazídicos potencian el efecto hipotensor del diltiazem. Los agentes anestésicos inhalatorios (derivados de hidrocarburos) pueden potenciar la hipotensión arterial.

Potencia el efecto cardiodepresor de los anestésicos generales.

La administración concomitante de fármacos de litio y diltiazem puede provocar neurotoxicidad, por lo que es necesario monitorear cuidadosamente la concentración sérica de litio.

Medicamentos cuya administración concomitante está contraindicada

Dantroleno (infusiones). En animales a los que se administraron simultáneamente verapamilo y dantroleno por vía intravenosa, se observaron regularmente casos letales de fibrilación ventricular. Por tanto, la combinación de un bloqueador de canales de calcio con dantroleno es potencialmente peligrosa (véase la sección «Contraindicaciones»).

Ivabradina. La administración concomitante del medicamento con ivabradina está contraindicada, debido al efecto adicional de reducción de la frecuencia cardíaca al usar diltiazem (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lomitapida

El diltiazem (inhibidor moderado de CYP3A4) puede aumentar la concentración plasmática de lomitapida mediante la inhibición de CYP3A4, lo que conlleva el riesgo de elevación de las enzimas hepáticas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Acetilsalicilatos [ácido acetilsalicílico (AAS)/acetilsalicilato de lisina (ASL)]. Debe tenerse precaución al administrar acetilsalicilatos (AAS/ASL) junto con diltiazem debido al aumento del riesgo de hemorragias por el posible efecto aditivo sobre la agregación plaquetaria.

Sustancias de contraste radiológico. En pacientes que reciben diltiazem, pueden intensificarse los efectos cardiovasculares de la inyección intravenosa en bolo de medios de contraste radiológico iónico, como la hipotensión arterial. Si los pacientes reciben simultáneamente diltiazem y un medio de contraste radiológico iónico, se requiere especial precaución.

Características de aplicación.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones graves de la función hepática y renal.

El aclaramiento del diltiazem puede estar reducido en pacientes de edad avanzada. Los pacientes ancianos con riesgo de desarrollar síntos de insuficiencia cardíaca pueden presentar una mayor sensibilidad a la acción del medicamento, incluso con dosis terapéuticas habituales.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con porfiria aguda.

Debe tenerse precaución al prescribir el medicamento a pacientes con bloqueo auriculoventricular de primer grado, con alteraciones de la conducción ventricular y a pacientes con tendencia a hipotensión arterial. En los pacientes puede producirse cambios en el ECG (prolongación del intervalo PQ).

El diltiazem debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia del ventrículo izquierdo, bradicardia, prolongación del intervalo PQ y estenosis aórtica. Asimismo, debe tenerse precaución durante la administración concomitante del medicamento junto con betabloqueantes u otros medicamentos que disminuyan la contractilidad cardíaca o la conducción AV.

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda provocada por una disminución de la perfusión renal en pacientes con enfermedades cardiovasculares, especialmente con función ventricular izquierda disminuida, bradicardia marcada o hipotensión grave. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función renal.

Los antagonistas del calcio pueden potenciar los efectos de los anestésicos sobre la formación de impulsos cardíacos, afectar la conducción, la contractilidad y el tono vascular. Si durante el tratamiento el paciente requiere cirugía bajo anestesia general, debe informarse al médico anestesista sobre el tipo de tratamiento en curso.

Los antagonistas del calcio pueden favorecer la reducción de la fertilidad masculina; esto debe tenerse en cuenta si en un paciente que toma antagonistas del calcio se diagnostica infertilidad de etiología desconocida. Este efecto desaparece al interrumpir el tratamiento.

La absorción del diltiazem puede estar reducida en pacientes con diarrea prolongada (por ejemplo, en colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn).

Durante el tratamiento no se recomienda la administración intravenosa de betabloqueantes.

La administración de bloqueadores de los canales del calcio, como el diltiazem, puede asociarse con alteraciones del estado de ánimo, incluyendo la aparición de depresión.

Al igual que otros bloqueadores de los canales del calcio, el diltiazem ejerce un efecto inhibitorio sobre la peristalsis intestinal. Por ello, debe administrarse con precaución a pacientes con riesgo de obstrucción intestinal.

Durante el período de administración del medicamento se debe abstener de consumir bebidas alcohólicas.

Dado que el medicamento contiene lactosa como excipiente, no debe administrarse a pacientes con deficiencia de lactasa, galactosemia o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento no debe administrarse durante el embarazo o la lactancia.

Si es necesario utilizar el medicamento, debe interrumpirse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe tenerse en cuenta que al comienzo del tratamiento con diltiazem pueden presentarse ocasionalmente disminución de la presión arterial, mareo, sensación de fatiga y náuseas; por lo tanto, durante la administración del medicamento se debe abstener de conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe tomarse con alimentos o en ayunas. La tableta debe tragarse entera, acompañada de una cantidad suficiente de agua.

La dosis debe ajustarse individualmente.

La dosis diaria media en adultos es de 180-240 mg. La dosis diaria máxima es de 480 mg.

Habitualmente, la dosis inicial es de 60 mg de 3 a 4 veces al día. La dosis puede aumentarse según la respuesta terapéutica hasta 120 mg 3 veces al día.

En pacientes de edad avanzada o en pacientes con función hepática alterada, se recomienda comenzar el tratamiento con una dosis más baja: 30 mg de 3 a 4 veces al día.

Niños.

El medicamento está contraindicado en niños.

Sobredosis.

Los efectos clínicos de una sobredosis aguda pueden incluir hipotensión arterial marcada, que puede conducir al colapso y a lesión renal aguda, bradicardia sinusal, con o sin disociación isorítmica, paro sinusal, alteraciones de la conducción auriculoventricular y paro cardíaco.

Tratamiento. El diltiazem se elimina mal mediante diálisis. El tratamiento en caso de sobredosis incluye lavado gástrico, administración de carbón activado y administración intravenosa de preparaciones de calcio.

En caso de bradicardia y bloqueo auriculoventricular, debe considerarse la posibilidad de administrar atropina por vía intravenosa y estimulación cardíaca eléctrica; en caso de insuficiencia cardíaca, administración intravenosa de dopamina y diuréticos; en caso de hipotensión arterial, administración intravenosa de dopamina y administración de fluidos por infusión.

En caso de taquicardia en pacientes con síndrome de Lown-Ganong-Levine, alteraciones de la conducción cardíaca que provocan una contracción ventricular acelerada o fibrilación auricular, se recomienda la cardioversión y la administración intravenosa de lidocaína o mesocaína.

Reacciones adversas.

Del sistema cardiovascular: bloqueo auriculoventricular de primer grado, bradicardia sinusal, bradicardia, bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado, paro del nódulo sinusal, empeoramiento de los síntomas de angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, hipotensión arterial, taquicardia, palpitaciones, arritmia, extrasístoles, síncope, sofocos, edemas periféricos, síncope.

Del tracto gastrointestinal: náuseas, estreñimiento, diarrea, dolor de estómago, sequedad en la boca y garganta, anorexia, dispepsia, vómitos, aumento de peso, gingivitis, hiperplasia de encías.

De la piel: exantema, prurito, erupciones cutáneas, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, necrólisis epidérmica tóxica, dermatitis exfoliativa, lupus eritematoso, síndrome tipo lupus, petequias, fotosensibilidad, urticaria, reacciones alérgicas cutáneas incluyendo eritema multiforme, vasculitis, linfadenopatía, eosinofilia, pustulosis exantemática generalizada aguda, eritema descamativo con o sin fiebre.

Del sistema hepatobiliar: aumento de los niveles de aminotransferasas, hepatitis granulomatosa, elevación de enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, lactato deshidrogenasa, fosfatasa alcalina), hiperglucemia.

Del sistema hematopoyético y linfático: trombocitopenia, leucopenia, prolongación del tiempo de sangrado.

Del estado psíquico: confusión, amnesia, depresión, alucinaciones, insomnio, nerviosismo, cambios de personalidad, alteraciones del gusto y olfato.

Del sistema nervioso: dolor de cabeza, mareo, alteración de la marcha, parastesia, somnolencia, temblor, astenia, síndrome extrapiramidal.

De los órganos de la vista: ambliopía, irritación ocular.

De los órganos del oído: acúfenos.

Del sistema músculo-esquelético: dolor en huesos y articulaciones, mialgia.

Del sistema respiratorio: disnea, epistaxis, edema nasal.

Del sistema urinario: nicturia, poliuria, aumento del nivel de creatincinasa.
Del sistema reproductivo: ginecomastia, trastornos sexuales.

Trastornos generales: debilidad y fatiga, sudoración excesiva, malestar general.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 60 mg, número 10 (10×1), número 30 (10×3) en blísteres.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

AT «Lubnifarm».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 37500, región de Poltava, ciudad de Lubni, calle Barvinkova, 16.