Дифлазон®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Дифлазон® (Diflazon®)

Состав:

действующее вещество: флуконазол;

1 мл раствора для инфузий содержит 2 мг флуконазола;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор без видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола и тетразола. Код АТХ J02А С01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов, — мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Основным механизмом его действия является подавление грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является обязательным этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может определять противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективно воздействует на грибковые ферменты цитохрома Р450, чем на различные системы ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Сообщалось, что применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияло на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином показало, что применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипиринa.

Чувствительность in vitro

Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении видов Candida, встречающихся чаще всего (включая Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Candida glabrata проявляет сниженную чувствительность к флуконазолу, тогда как Candida krusei и Candida auris устойчивы к флуконазолу.

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и эпидемиологическое пороговое значение (ECOFF) флуконазола для Candida guilliermondii выше, чем для Candida albicans.

Также флуконазол in vitro проявляет активность как в отношении Сryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и в отношении эндемичных плесневых грибов Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами с высокой МИК к флуконазолу, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую МИК в отношении штаммов грибов, имеющих один или несколько механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике.

Обычно у чувствительных видов Candida наиболее часто встречающийся механизм развития резистентности включает целевые ферменты азолов, ответственные за биосинтез эргостерола. Резистентность может быть вызвана мутацией, повышенным образованием фермента, механизмом выведения лекарственного средства или развитием компенсаторных путей.

Сообщалось о суперинфекции другими видами Candida, кроме Candida albicans, которым часто присуща сниженная чувствительность (Candida glabrata) или устойчивость к флуконазолу (например, Candida krusei, Candida auris). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии. Механизмы резистентности не были полностью выяснены для некоторых видов Candida, обладающих врождённой устойчивостью (Candida krusei) или для новых видов (Candida auris).

Контрольные точки (согласно рекомендациям Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST))

На основании изучения фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола в отношении микроорганизмов рода Candida (рациональный документ EUCAST по обоснованию флуконазола (2020) — версия 2; Европейский комитет по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам, противогрибковые препараты, таблицы контрольных точек для интерпретации МИК, версия 10.0, действует с 04.02.2020). Они были разделены на контрольные точки, не связанные с определённым видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по определённым видам по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определённым видом, которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S = чувствительный;

R = резистентный;

α – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, исследовались только для микроорганизмов, для которых отсутствуют специфические контрольные точки;

• исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

* Все Candida glabrata относятся к категории I. МИК против Candida glabrata следует интерпретировать как устойчивую, если она превышает 16 мг/л. Категория чувствительных (≤ 0,001 мг/л) позволяет избежать неправильной классификации штаммов «I» как штаммов «S». I – Чувствительный при условии повышенной экспозиции: микроорганизм относится к категории «чувствительный при условии повышенной экспозиции» в случае, когда существует высокая вероятность терапевтического успеха, поскольку действие препарата усиливается за счет коррекции режима дозирования или его концентрации в месте инфекции.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 0,5–1,5 часа после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сопоставим с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г, через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг один раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2С19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови (Т½) составляет приблизительно 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Продолжительный Т½ позволяет однократное применение препарата при вагинальном кандидозе, а также применение препарата один раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) Т½ увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется при гемодиализе и в меньшей степени — при интраперитонеальном диализе. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Период лактации

Концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг флуконазола оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в период лактации, которые временно или постоянно прекратили кормить своих новорожденных грудью. Во грудном молоке флуконазол обнаруживался в средней концентрации приблизительно 98 % от той, что отмечалась в плазме крови матери. Через 5,2 часа после приема дозы средняя пиковая концентрация во грудном молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная новорожденным с грудным молоком (при условии среднего потребления молока 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации в молоке, равной 0,39 мг/кг/сутки, составляет приблизительно 40 % от дозы, рекомендованной новорожденным (возрастом < 2 недель), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек.

Дети

Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.

После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла приблизительно 38 мкг•ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний Т½ флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более продолжительный Т½ из плазмы крови, составлявший приблизительно 24 часа, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с Т½ флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составлял приблизительно 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничен фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей с гестационным сроком приблизительно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 г до 1100 г). Протокол исследования был выполнен для 7 пациентов. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний Т½ составлял 74 часа (44–185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 часов (27–68) на 13-й день. AUC (мкг•ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возрастом от 65 лет), которые принимали 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг•ч/мл. Средний Т½ – 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретируемого с мочой в неизмененном виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Дифлазон® показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

• криптококковый менингит (см. раздел «Особенности применения»);
• кокцидиоидоз (см. раздел «Особенности применения»);
• инвазивные кандидозы;
• кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурию, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический атрофический кандидоз полости рта (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии.

Профилактика следующих заболеваний у взрослых:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию, или у пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дифлазон® применяют детям с момента рождения для лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита, а также для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат может применяться в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития (см. раздел «Особенности применения»).

Терапию препаратом Дифлазон® можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах от 400 мг в сутки (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).

Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с участием цитохрома P450 (CYP) 3А4 (например, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств

Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин. В связи с случаями развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QT, у пациентов, одновременно принимающих азольные противогрибковые препараты и терфенадин, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В одном из исследований при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QT не наблюдалось. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки показало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Совместное применение флуконазола и астемизола может снижать клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT, в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид и хинидин. Совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводилось. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT и в редких случаях привести к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств

Галофантрин. Флуконазол может вызывать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности

Амиодарон. Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Следует соблюдать осторожность, если необходимо одновременное применение флуконазола и амиодарона, особенно при применении высоких доз флуконазола (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Исследования взаимодействия показали, что одновременный прием пищи, применение циметидина, антацидов или последующее облучение всего тела при трансплантации костного мозга не оказывают клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению Т½ флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид. Одновременное многократное применение гидрохлоротиазида приводило к повышению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Такой эффект не определяет необходимость корректировать режим дозирования препарата у пациентов, одновременно принимающих диуретики, однако врачи должны помнить о возможной взаимодействии.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента 2C9 и 3A4 цитохрома P450 (CYP). Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Помимо наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью, при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Подавляющее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после его применения из-за его длительного Т½.

Аброцитиниб. Флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышал экспозицию активной части аброцитиниба на 155%. При одновременном применении с флуконазолом следует скорректировать дозу аброцитиниба в соответствии с инструкцией по применению аброцитиниба.

Альфентанил. Во время одновременного применения альфентанила (20 мкг/кг) и флуконазола (400 мг) наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции
Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носовых кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кумарины или индандионовые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Применение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и Т½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг в сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и Т½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгирование эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении с флуконазолом может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщался один летальный случай интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4, таких как аторвастатин и симвастатин, или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9, таких как флувастатин (снижает метаболизм статина в печени), повышает риск развития (дозозависимость) миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Возможно, потребуется снижение дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в соответствии с информацией о применении статинов.

Ибрутиниб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме крови и могут увеличить риск токсичности. Если избежать такой комбинации невозможно, следует снизить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки (2 капсулы) на период применения ингибитора и обеспечить тщательный клинический контроль.

Ивакафтор (отдельно или в комбинации с препаратами того же терапевтического класса). Совместное применение с ивакафтором, модулятором муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Необходимо снизить дозу ивакафтора (отдельно или в комбинации) в соответствии с информацией о применении ивакафтора (отдельно или в комбинации).

Олапариб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают плазменные концентрации олапариба, их одновременное применение не рекомендуется. Если избежать такой комбинации невозможно, прием олапариба ограничивают дозами 200 мг 2 раза в сутки.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводилось, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови за счет угнетения CYP3А4.

Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и Р-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус. Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении за счет угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенный уровень такролимуса ассоциируется с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан. Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), который обеспечивает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Луразидон. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме. Если невозможно избежать одновременного применения, следует снизить дозу луразидона, как указано в информации о применении луразидона.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически проводить мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и минимальной концентрации (Сmin) на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон. Сообщался случай, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, длительно одновременно принимающими флуконазол и преднизон, с целью предотвращения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщались случаи развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир. Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно за счет угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и за счет ингибирования Р-гликопротеина. Взаимодействие между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучалось, поэтому оно может быть более выраженным. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол удлиняет Т½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин. В плацебо-контролируемых исследованиях взаимодействия было показано, что применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые принимают теофиллин в высоких дозах или имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, необходимо установить наблюдение на предмет выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб. Влияние тофацитиниба усиливается при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими умеренное ингибирование CYP3A4 и мощное ингибирование CYP2C19 (например, с флуконазолом). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки при комбинациях с этими препаратами.

Толваптан. Экспозиция толваптана значительно увеличивается (200 % по показателю AUC; 80 % по показателю Cmax) при одновременном применении толваптана, субстрата CYP3A4, с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A4, с риском значительного увеличения побочных реакций, особенно диуреза, дегидратации и острой почечной недостаточности. В случае одновременного применения дозу толваптана следует снизить в соответствии с информацией о назначении толваптана, а также следует тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет любых побочных реакций, связанных с толваптаном.

Алкалоиды барвинка. Хотя исследований не проводилось, существует вероятность, что вследствие ингибирования CYP3A4 флуконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А. У пациента, одновременно принимавшего транс-ретиновую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4). Одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к повышению Сmax и AUC вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение на предмет развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Т½ зидовудина также был удлинен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, принимающими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть возможность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин. При одновременном пероральном однократном применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы. При применении флуконазола в дозе 50 мг и комбинированного перорального контрацептива влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах не влияет на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Особенности применения.

Следует обратить внимание на официальное руководство по надлежащему применению противогрибковых средств.

Дерматомикоз. Согласно результатам исследования флуконазола при лечении дерматомикоза у детей, флуконазол не превосходит гризеофульвин по эффективности, а общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому лекарственное средство Дифлазон® не следует применять для лечения дерматомикоза.

Криптококкоз. Недостаточно данных об эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других локализаций (например, лёгочного криптококкоза и криптококкоза кожи), поэтому рекомендаций по режиму дозирования при лечении таких заболеваний нет.

Глубокий эндемический микоз. Недостаточно данных об эффективности флуконазола при лечении других форм эндемического микоза, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожнолимфатический споротрихоз, поэтому рекомендаций по режиму дозирования при лечении таких заболеваний нет.

Почки. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Известно, что кетоконазол может вызывать недостаточность надпочечников, редко это может касаться и флуконазола. Надпочечниковая недостаточность связана с сопутствующей терапией преднизолоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатобилиарная система. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с редкими случаями развития тяжёлой гепатотоксичности, включая летальные исходы, в основном у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечалась явная зависимость от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, и её симптомы исчезают после прекращения терапии.

Пациентам, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения в результатах функциональных проб печени, следует обеспечить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжёлого поражения печени.

Пациентов необходимо информировать о симптомах, которые могут указывать на серьёзное воздействие на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT путём подавления калиевого канала восстановления (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (например, амиодароном), может усиливаться вследствие подавления фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось о крайне редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Дифлазон®. Такие сообщения касались пациентов с тяжёлыми заболеваниями и множественными факторами риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. У пациентов с гипокалиемией и выраженной сердечной недостаточностью повышен риск развития желудочковой аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт», угрожающих жизни (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лекарственное средство Дифлазон® следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися с участием фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и удлиняет интервал QT при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кожные реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются кожные высыпания, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а при развитии буллёзных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).

Цитохром Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2C9 и 3A4 цитохрома P450 (CYP). Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих лекарственное средство Дифлазон® и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кандидоз. Исследования показали увеличение распространённости инфекций другими видами Candida, кроме Candida albicans. Они часто являются природно устойчивыми (например, Candida krusei и Candida auris) или проявляют сниженную чувствительность к флуконазолу (Candida glabrata). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии вследствие неэффективности лечения. Поэтому рекомендуется учитывать распространённость резистентности различных видов Candida к флуконазолу.

Вспомогательные вещества. 100 мл лекарственного средства (1 флакон) содержит 353,8 мг (эквивалент 15,38 ммоль) натрия. 1 мл лекарственного средства содержит 3,538 мг (эквивалент 0,1538 ммоль) натрия. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Перед началом лечения пациентку следует информировать о потенциальном риске для плода. После однократного применения рекомендуется выдержать период выведения флуконазола, составляющий 1 неделю (что соответствует 5–6 периодам полувыведения), до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

При более длительных курсах лечения можно рассмотреть применение контрацепции у женщин репродуктивного возраста на протяжении всего периода лечения и в течение 1 недели после последней дозы.

Беременность

По данным обсервационного исследования, существует повышенный риск самопроизвольного аборта у женщин, получавших флуконазол в I и/или II триместре беременности, по сравнению с женщинами, не получавшими флуконазол или применявшими местные азолы в тот же период.

Данные по нескольким тысячам беременных женщин, получавших кумулятивную дозу ≤ 150 мг флуконазола в I триместре, не свидетельствуют об увеличении общего риска пороков развития плода. В одном крупном обсервационном исследовании воздействие перорального флуконазола в I триместре было связано с небольшим повышением риска нарушений опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и примерно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ: 1,05–1,58) при приёме 150 мг флуконазола перорально и 1,98 (95 % ДИ: 1,23–3,17) при дозах более 450 мг флуконазола.

Имеющиеся эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола во время беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 обсервационных исследований, проведённых с участием нескольких тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в I триместре беременности, выявил повышение риска развития пороков сердца у новорождённых в 1,8–2 раза по сравнению с новорождёнными, матери которых не получали флуконазол и/или применяли местные азолы.

В отчётах описываются врождённые пороки у новорождённых, матери которых получали высокие дозы (400–800 мг/сут) флуконазола во время беременности в течение 3 месяцев и более для лечения кокцидиомикоза. Врождённые патологии у новорождённых включают дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедренной кости и лучелоктевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и этими случаями не установлена.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.

Период грудного вскармливания

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, сопоставимой с уровнем в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Грудное вскармливание можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 150 мг. Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери во флуконазоле и любой потенциальный неблагоприятный эффект флуконазола на ребёнка при грудном вскармливании или основного состояния матери.

Фертильность

Флуконазол не влияет на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводилось.

Пациентов следует информировать о возможности развития головокружения или судорог при применении флуконазола. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции.

При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных признаков активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Способ применения

Лекарственное средство Дифлазон® применяют в зависимости от лекарственной формы перорально или внутривенно путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Не требуется изменение суточной дозы препарата при смене пути его применения с перорального на внутривенный и наоборот.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку в зависимости от возраста, массы тела и дозы. Лекарственная форма в виде капсул не предназначена для применения детям в возрасте до 6 лет, которые не могут проглотить капсулу. Доступны пероральные жидкие формы флуконазола, которые более подходят для применения у педиатрических пациентов.

Совместимость препарата

Раствор для инфузий следует вводить со скоростью, не превышающей 10 мл/мин.

Дифлазон® совместим со следующими растворами:

• 5 % и 20 % раствор глюкозы;
• раствор Рингера;
• раствор Хартмана;
• раствор хлорида калия в глюкозе;
• 4,2 % и 5 % раствор натрия бикарбоната;
• 3,5 % раствор аминозина;
• 0,9 % раствор натрия хлорида;
• диалафлекс (6,36 % раствор для внутрибрюшинного диализа).

Лекарственное средство Дифлазон® можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из указанных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими лекарственными средствами не описаны, не рекомендуется смешивать Дифлазон® с другими препаратами перед инфузией.

Раствор для внутривенных инфузий предназначен только для однократного применения. Разведение следует проводить в асептических условиях. Раствор необходимо проверить на наличие посторонних частиц и изменение окраски. Раствор следует использовать только в том случае, если он прозрачный и не содержит посторонних частиц. Неиспользованные остатки препарата необходимо уничтожить.

Взрослые

Криптококкоз

• Лечение криптококкового менингита: рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг в первый день, поддерживающая доза — 200–400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
• Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг один раз в сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз

Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 11–24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг в сутки.

Инвазивный кандидоз

Начальная доза составляет 800 мг в первый день, поддерживающая доза — 400 мг один раз в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек

• Кандидоз ротоглотки: начальная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100–200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена у пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидоз пищевода: начальная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100–200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена у пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки в течение 7–21 дня. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить.
• Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней.
• Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения — до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития

• Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг один раз в сутки или 200 мг три раза в неделю. Продолжительность лечения не ограничена для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией

Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000 клеток/мм³.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью

Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном применении корректировка дозы препарата не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушениями функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) рассчитывают в соответствии с нижеследующей таблицей:

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого сеанса гемодиализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, скорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени

Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени, поскольку данные по применению флуконазола у этой категории пациентов ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг у детей.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинической и микологической эффективности. Препарат Дифлазон® следует применять 1 раз в сутки.

Дозировка препарата у детей с нарушением функции почек приведена в разделе «Пациенты с почечной недостаточностью». Фармакокинетика флуконазола не изучалась у детей с почечной недостаточностью (см. ниже информацию по применению у новорожденных, у которых часто наблюдается первичная незрелость почек).

Дети в возрасте от 12 лет

В зависимости от массы тела и стадии полового развития врач должен оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше, чем у взрослых. Применение доз 100 мг, 200 мг и 400 мг у взрослых и доз 3 мг/кг, 6 мг/кг и 12 мг/кг у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Дети в возрасте от 28 дней до 11 лет

Кандидоз слизистых оболочек

Начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг 1 раз в сутки. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивный кандидоз, криптококковый менингит

Доза препарата составляет 6–12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидоза у пациентов с иммунодефицитом

Доза препарата составляет 3–12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Дети в возрасте от рождения до 27 дней

У новорожденных флуконазол выводится из организма медленно. Существуют фармакокинетические данные, подтверждающие следующие дозировки для доношенных новорожденных (см. раздел «Фармакокинетика»).

• Доношенные новорожденные в возрасте от 0 до 14 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 72 часа. Не превышать максимальную дозу, составляющую 12 мг/кг каждые 72 часа.
• Доношенные новорожденные в возрасте от 15 до 27 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 48 часов. Не превышать максимальную дозу, составляющую 12 мг/кг каждые 48 часов.

Дети.

Препарат применяется детям с момента рождения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка .

Имеются сообщения о случаях передозировки флуконазола, приводивших к галлюцинациям и параноидному поведению.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и, при необходимости, промывание желудка.

Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Побочные реакции.

Сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) в сочетании с лечением флуконазолом (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее часто (>1/10) сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы в крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и пищеварительные нарушения.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

*Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

*Печеночные и желчевыводящие нарушения.

Часто: повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

*Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь.

Нечасто: зуд, лекарственный дерматит (включая устойчивую лекарственную эритему), крапивница, повышенное потоотделение.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

*См. раздел «Особенности применения».

Дети.

Сообщалось, что частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не следует смешивать растворы для инфузий флуконазола и других лекарственных средств в одной емкости, кроме случаев, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 100 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.