Diflazone®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Diflazone® (Diflazon®)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo;

1 ml di soluzione per infusione contiene 2 mg di fluconazolo;

eccipienti: cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore, priva di inclusioni meccaniche visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo e del tetrazolo. Codice ATC J02AC01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il fluconazolo, un agente antimicotico della classe dei triazoli, è un potente e selettivo inibitore degli enzimi fungini necessari per la sintesi dell'ergosterolo. Il meccanismo principale della sua azione è l'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14 alfa-metil correla con la successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

È stato riportato che l'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influisce sui livelli plasmatici di testosterone negli uomini né sui livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alla dose di 200-400 mg al giorno non ha effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni né sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che l'assunzione di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Candida glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre Candida krusei e Candida auris sono resistenti al fluconazolo.

La concentrazione inibitoria minima (MIC) e il valore soglia epidemiologico (ECOFF) del fluconazolo per Candida guilliermondii sono più elevati rispetto a quelli di Candida albicans.

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi muffa endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima (MIC) e l'efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la dose di fluconazolo (approssimativamente 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con MIC elevata per fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'alta MIC nei confronti dei ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi sensibili di Candida, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere causata da mutazioni, sovraproduzione enzimatica, meccanismi di espulsione del farmaco o sviluppo di vie compensative.

È stato riportato il verificarsi di sovra-infezioni da altre specie di Candida diverse da Candida albicans, spesso caratterizzate da sensibilità ridotta (Candida glabrata) o resistenza al fluconazolo (ad esempio, Candida krusei, Candida auris). Tali infezioni possono richiedere un trattamento antimicotico alternativo. I meccanismi di resistenza non sono stati completamente chiariti per alcune specie di Candida con resistenza intrinseca (Candida krusei) o per nuove specie (Candida auris).

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST))

Sulla base dello studio di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (documento razionale EUCAST sulla giustificazione del fluconazolo (2020) - versione 2; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, antimycotics, tabelle dei punti di interruzione per l'interpretazione delle MIC, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima, e in punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

Antimicotico	Punti di cutoff relativi a specie specifiche S ≤ /R >						Punti di cutoff non relativi a specie specifichea S ≤ /R >
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo	2/4	2/4	0,001*/16		2/4	2/4	2/4

S = sensibile;

R = resistente;

α – punti di controllo non associati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibitoria, studiati solo per microrganismi per i quali non esiste un punto di controllo specifico;

• gli studi di sensibilità non sono raccomandati poiché questo tipo non è un obiettivo della terapia farmacologica;

* Tutti i Candida glabrata appartengono alla categoria I. L'MIC contro Candida glabrata deve essere interpretata come resistente se supera i 16 mg/l. La categoria sensibile (≤ 0,001 mg/l) permette di evitare una classificazione errata dei ceppi "I" come ceppi "S". I – Sensibile in condizioni di esposizione aumentata: un microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in condizioni di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie all'aumento dell'esposizione al farmaco mediante modifica del regime di dosaggio o della sua concentrazione nel sito di infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento

Il fluconazolo viene ben assorbito dopo somministrazione orale e la concentrazione plasmatica e la biodisponibilità sistemica superano il 90% di quella ottenuta con somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 0,5-1,5 ore dall'assunzione del farmaco. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio, pari al 90%, viene raggiunta entro il secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli nel sangue e nel muco sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite fungina, la concentrazione di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiunge l'80% di quella plasmatica.

Concentrazioni elevate di fluconazolo, superiori a quelle sieriche, si raggiungono nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al settimo giorno di trattamento era di 23,4 µg/g e rimaneva a 7,1 µg/g sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione

Il fluconazolo viene metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcativa radioattiva, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento plasmatico (T½) del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo T½ consente un'unica somministrazione del farmaco nel trattamento della candidiasi vaginale e la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il T½ aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, questa categoria di pazienti richiede una riduzione della dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce la concentrazione plasmatica di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento

La concentrazione di fluconazolo nel plasma e nel latte materno è stata valutata entro 48 ore dopo una dose singola di 150 mg di fluconazolo in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in fase di allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l'allattamento. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. Dopo 5,2 ore dall'assunzione della dose, la concentrazione massima media nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione massima media nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per lattanti nel trattamento della candidiasi mucocutanea.

Bambini

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l'AUC era di circa 38 µg•h/ml per ogni 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il T½ medio plasmatico variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un T½ plasmatico più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile al T½ plasmatico di fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia di età era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con l'uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un'età gestazionale di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo di studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a 6 mg/kg ogni 72 ore. Il T½ medio era di 74 ore (44–185) nel primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al settimo giorno e a 47 ore (27–68) al tredicesimo giorno. L'AUC (µg•h/ml) era di 271 (173–385) nel primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al settimo giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al tredicesimo giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) nel primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al settimo giorno e a 1328 (1040–1680) al tredicesimo giorno.

Anziani

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dopo l'assunzione di fluconazolo. L'AUC media era di 76,4±20,3 µg•h/ml. Il T½ medio era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono superiori a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questi pazienti erano inferiori rispetto ai valori osservati in volontari più giovani. Pertanto, le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri di funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diflazone® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedi sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da criptococco (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• coccidioidomicosi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, inclusa candidosi orofaringea e candidosi dell’esofago, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi cronica atrofica della cavità orale (candidosi causata dall’uso di protesi dentarie) quando l’igiene orale o la terapia locale si sono dimostrate inefficaci.

Prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• prevenzione della recidiva della meningite da criptococco in pazienti a elevato rischio di svilupparla;
• prevenzione della recidiva della candidosi orofaringea o dell’esofago in pazienti con HIV a elevato rischio di svilupparla;
• prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio, pazienti con neoplasie ematologiche in chemioterapia o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Diflazone® può essere somministrato ai bambini dalla nascita per il trattamento della candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi dell’esofago), candidosi invasive, meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da Candida nei pazienti immunocompromessi. Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini a elevato rischio di svilupparla (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il trattamento con Diflazone® può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antibiotica deve essere adeguatamente corretta.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi pari o superiori a 400 mg al giorno (in base ai risultati dello studio sull’interazione con somministrazione ripetuta).

Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dal citocromo P450 (CYP) 3A4 (ad esempio, cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Associazione controindicata tra fluconazolo e i seguenti medicinali

Cisapride. Sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che l’assunzione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno determina un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. L’associazione di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina. A causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell’intervallo QT, in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QT. Un altro studio, con dosi di fluconazolo di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg al giorno aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. L’associazione di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si somministra fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno insieme a terfenadina, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo. L’associazione di fluconazolo e astemizolo può ridurre il clearance dell’astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina. L’associazione di fluconazolo con pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, sebbene non siano stati condotti studi in vitro e in vivo specifici. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione di fluconazolo con pimozide o chinidina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina. L’assunzione concomitante di eritromicina e fluconazolo può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L’associazione di questi medicinali è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata l’associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali

Halofantrina. Il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. L’assunzione concomitante di questi medicinali può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si raccomanda di evitare l’associazione di questi medicinali (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali richiede cautela

Amiodarone. L’assunzione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell’intervallo QT. Si raccomanda cautela quando è necessaria l’associazione di fluconazolo e amiodarone, in particolare con dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

L’associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo

Gli studi sull’interazione hanno dimostrato che l’assunzione di cibo, l’uso di cimetidina, antiacidi o l’irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo non hanno un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale.

Rifampicina. L’assunzione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25% e un accorciamento della T½ del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide. L’assunzione ripetuta di idroclorotiazide ha causato un aumento del 40% della concentrazione plasmatica di fluconazolo. Questo effetto non richiede necessariamente un aggiustamento della dose del medicinale nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici, ma i medici devono essere consapevoli della possibile interazione.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi 2C9 e 3A4 del citocromo P450 (CYP). Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate, descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali associazioni devono essere utilizzate con cautela e i pazienti devono essere attentamente monitorati. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa della sua lunga emivita.

Abrocitinib. Il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l’esposizione alla frazione attiva dell’abrocitinib del 155%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata secondo le istruzioni per l’uso di abrocitinib.

Alfentanil. Durante l’assunzione concomitante di alfentanil (20 mcg/kg) e fluconazolo (400 mg) è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina. Il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare la concentrazione di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B. L’assunzione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da Candida albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti. Come con altri agenti antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. L’assunzione concomitante di fluconazolo e warfarin ha causato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandionici. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam. L’assunzione di fluconazolo dopo somministrazione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L’assunzione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e della T½ rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L’assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e della T½ rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. L’assunzione concomitante di fluconazolo e triazolam ha causato un potenziamento e una prolungazione degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del 30% del livello di carbamazepina nel siero. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio. Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica ai bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per la comparsa di effetti avversi.

Celecoxib. Quando fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg) sono stati somministrati contemporaneamente, la Cmax e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide. L’assunzione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil. È stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Il fluconazolo ha rallentato significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria; pertanto, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. L’associazione di fluconazolo con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, o con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9, come fluvastatina (che riduce il metabolismo dello statino nel fegato), aumenta il rischio (dipendente dalla dose) di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario, quando si somministrano contemporaneamente questi farmaci, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e deve essere effettuato il monitoraggio del livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l’uso di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe essere necessario ridurre la dose degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi secondo le informazioni sull’uso degli statini.

Ibrutinib. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare tale associazione, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per il periodo di somministrazione dell’inibitore e deve essere effettuato un rigoroso controllo clinico.

Ivacaftor (da solo o in associazione con farmaci della stessa classe terapeutica). L’uso concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembranaria della fibrosi cistica, aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e l’idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessario ridurre la dose di ivacaftor (da solo o in associazione) secondo le informazioni sull’uso di ivacaftor (da solo o in associazione).

Olaparib. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale associazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus)

Ciclosporina. Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. L’assunzione concomitante di fluconazolo a 200 mg al giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno ha causato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus. Sebbene non siano stati condotti studi in vitro e in vivo, il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus. Il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con somministrazione orale, inibendo il metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. L’aumento del livello di tacrolimus è associato a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per somministrazione orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan. Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan al suo metabolita attivo (E-3174), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo sui recettori dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta come indicato nelle informazioni sull’uso di lurasidone.

Metadone. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di metadone. Quando somministrato contemporaneamente al metadone, potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con il solo flurbiprofene. Analogamente, quando il fluconazolo è stato somministrato contemporaneamente al ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con il solo ibuprofene racemico.

Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio, naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e dei segni di tossicità associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose del FANS.

Fenitoina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. L’assunzione ripetuta contemporanea di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l’AUC24 della fenitoina del 75% e la concentrazione minima (Cmin) del 128%. Quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente, deve essere effettuato un monitoraggio della concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone. È stato riportato un caso di insufficienza surrenalica acuta in un paziente sottoposto a trapianto epatico in trattamento con prednisone, sviluppatasi dopo l’interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. I pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato devono essere attentamente monitorati per prevenire l’insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina. Il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, causando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Sono stati riportati casi di uveite con l’assunzione concomitante di fluconazolo e rifabutina. Quando si somministra questa associazione di farmaci, si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir. Il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo di saquinavir nel fegato tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. L’interazione tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non è stata studiata, pertanto potrebbe essere più marcata. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea. Quando somministrati contemporaneamente, il fluconazolo prolunga la T½ dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) in volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina. Negli studi placebo-controllati sull’interazione è stato dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. I pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestare tossicità da teofillina per altre ragioni devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib. L’effetto di tofacitinib aumenta quando somministrato contemporaneamente a medicinali che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio, con fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in associazione con questi farmaci.

Tolvaptan. L’esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% per l’AUC; 80% per la Cmax) quando tolvaptan, substrato del CYP3A4, è somministrato contemporaneamente a fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, con rischio di aumento significativo degli effetti avversi, in particolare diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. Quando somministrato contemporaneamente, la dose di tolvaptan deve essere ridotta secondo le informazioni sull’uso di tolvaptan e lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per qualsiasi effetto avverso associato a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca. Sebbene non ci siano studi, è probabile che l’inibizione del CYP3A4 da parte del fluconazolo possa causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio, vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A. In un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo sono stati osservati effetti avversi sul sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo l’interruzione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti avversi sul SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). L’assunzione orale concomitante di voriconazolo (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) ha causato un aumento medio della Cmax e dell’AUC di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo possa eliminare tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, si deve osservare lo sviluppo di effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina. Il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. La T½ della zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo l’assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. I pazienti che assumono questa combinazione di medicinali devono essere osservati per la comparsa di effetti avversi associati alla zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative con l’assunzione orale contemporanea singola di azitromicina e fluconazolo alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente.

Contraccettivi orali. Con l’assunzione di fluconazolo a 50 mg e di un contraccettivo orale combinato non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo del 40% e del levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l’assunzione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate non influenza l’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'uso.

Si deve prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antifungini.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il medicinale Diflazone® non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non vi sono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemica profonda. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre forme di micosi endemica, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non vi sono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenale. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenale; tale effetto può verificarsi raramente anche con il fluconazolo. L'insufficienza surrenale è associata a terapia concomitante con prednisolone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere sottoposti a un monitoraggio attento per lo sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso di fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, inclusi il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo determina l'allungamento dell'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificatore (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT dovuto ad altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsades de pointes) durante l'uso del medicinale Diflazone®. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con malattie gravi e multipli fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. Nei pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca avanzata, il rischio di aritmia ventricolare e tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta potenzialmente letale è aumentato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Il medicinale Diflazone® deve essere usato con cautela nei pazienti con rischio di sviluppare aritmie. L'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicato.

Galofantina. La galofantina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QT quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di galofantina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso di fluconazolo sono stati raramente riportati casi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso di fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi 2C9 e 3A4 del citocromo P450 (CYP). Il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. Si deve monitorare attentamente lo stato dei pazienti che assumono contemporaneamente il medicinale Diflazone® e farmaci con una finestra terapeutica stretta, metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Terfenadina. Si deve monitorare attentamente lo stato del paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Candidosi. Gli studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida diversi da Candida albicans. Questi sono spesso naturalmente resistenti (ad esempio, Candida krusei e Candida auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (Candida glabrata). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa alla terapia antifungina, a causa della mancata risposta al trattamento. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sostanze eccipienti. 100 ml di medicinale (1 flacone) contiene 353,8 mg (equivalente a 15,38 mmol) di sodio. 1 ml di medicinale contiene 3,538 mg (equivalente a 0,1538 mmol) di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Dopo la somministrazione di una dose singola, si raccomanda di attendere il periodo di eliminazione del fluconazolo, pari a 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite), prima del concepimento (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nei casi di cicli di trattamento più prolungati, si può considerare l'uso di metodi contraccettivi per le donne in età fertile durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Dati da uno studio osservazionale indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno ricevuto fluconazolo durante il I e/o II trimestre di gravidanza, rispetto a donne che non hanno ricevuto fluconazolo o hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo nel I trimestre non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di gruppo di grandi dimensioni, l'esposizione a fluconazolo orale nel I trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di anomalie del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto a donne che hanno ricevuto azoli locali, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95%: 1,05-1,58) per l'assunzione orale di 150 mg di fluconazolo e di 1,98 (IC 95%: 1,23-3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non hanno ricevuto fluconazolo e/o hanno usato azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno ricevuto dosi elevate (400-800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Le malformazioni congenite nei neonati comprendono displasia del padiglione auricolare, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi omero-ulnare. Il rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e questi casi non è stato stabilito.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere usati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Non usare dosi elevate di fluconazolo e/o cicli di trattamento prolungati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Periodo di allattamento

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle nel plasma (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento può continuare dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo. Si devono considerare i benefici dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del neonato, la necessità clinica della madre di fluconazolo e qualsiasi potenziale effetto sfavorevole di fluconazolo sul neonato durante l'allattamento o la condizione clinica della madre.

Fertilità

Il fluconazolo non influenza la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare vertigini o convulsioni durante l'uso di fluconazolo. In caso di comparsa di tali sintomi, non si deve guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina.

Qualora sia necessaria una somministrazione ripetuta del medicinale, il trattamento delle infezioni deve essere proseguito fino alla scomparsa dei segni clinici e laboratoristici di attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Diflazone® viene somministrato a seconda della forma farmaceutica, per via orale o per via endovenosa mediante infusione. La modalità di somministrazione del farmaco dipende dallo stato clinico del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del medicinale quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e il dosaggio più appropriati in base all'età, al peso e alla dose richiesta. La forma farmaceutica in capsule non è indicata per l'uso in bambini di età inferiore ai 6 anni che non sono in grado di deglutire la capsula. Sono disponibili forme farmaceutiche orali liquide di fluconazolo più adatte per l'uso in pazienti pediatrici.

Compatibilità del medicinale

La soluzione per infusione deve essere somministrata con una velocità non superiore a 10 ml/min.

Diflazone® è compatibile con le seguenti soluzioni:

• soluzione di glucosio al 5 % e al 20 %;
• soluzione di Ringer;
• soluzione di Hartmann;
• soluzione di cloruro di potassio in glucosio;
• soluzione di bicarbonato di sodio al 4,2 % e al 5 %;
• soluzione di aminozina al 3,5 %;
• soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 %;
• dialaflex (soluzione al 6,36 % per dialisi intraperitoneale).

Il medicinale Diflazone® può essere somministrato attraverso lo stesso sistema di infusione insieme a una delle soluzioni sopra elencate. Sebbene non siano stati riportati casi di incompatibilità non specifica del medicinale con altri farmaci, non è raccomandato mescolare Diflazone® con altri medicinali prima dell'infusione.

La soluzione per infusione endovenosa è destinata esclusivamente a un uso singolo. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche. La soluzione deve essere controllata per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se trasparente e priva di particelle estranee. Gli eventuali residui non utilizzati del medicinale devono essere eliminati.

Adulti

Criptococcosi

• Trattamento della meningite da criptococco: la dose di carico raccomandata è di 400 mg il primo giorno, la dose di mantenimento è di 200-400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6-8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio: la dose raccomandata del medicinale è di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi

La dose raccomandata è di 200-400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11-24 mesi o più, a seconda dello stato del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato l'uso di una dose di 800 mg al giorno.

Candidiasi invasiva

La dose di carico è di 800 mg il primo giorno, la dose di mantenimento è di 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per la candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo della coltura ematica e la scomparsa dei segni e sintomi di candidemia.

Candidiasi delle mucose

• Candidiasi orofaringea: la dose di carico è di 200-400 mg il primo giorno, la dose di mantenimento è di 100-200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7-21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidiasi esofagea: la dose di carico è di 200-400 mg il primo giorno, la dose di mantenimento è di 100-200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14-30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: la dose raccomandata è di 200-400 mg una volta al giorno per 7-21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidiasi cronica atrofica: la dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidiasi cronica della pelle e delle mucose: la dose raccomandata è di 50-100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata in base alla gravità e al tipo di infezione o alla compromissione immunitaria.

Prevenzione delle recidive di candidiasi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione

• Candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea: la dose raccomandata è di 100-200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata

La dose raccomandata è di 200-400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza attesa della neutropenia e proseguito per 7 giorni dopo il ritorno del numero di neutrofili a oltre 1000 cellule/mm³.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sotto).

Pazienti con insufficienza renale

Il fluconazolo viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso le urine in forma invariata. In caso di somministrazione singola, non è necessario correggere la dose del medicinale. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterazione della funzionalità renale, in caso di somministrazione ripetuta del farmaco, la dose iniziale nel primo giorno di trattamento deve essere di 50-400 mg, in base all'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (in base all'indicazione) deve essere calcolata secondo la tabella seguente:

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza emodialisi)	50 %
Emodialisi	100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti a emodialisi devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base al clearnace della creatinina.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Popolazione pediatrica

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 400 mg nei bambini.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il medicinale Diflazone® deve essere somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del medicinale nei bambini con alterazioni della funzionalità renale è riportato nella sezione «Pazienti con insufficienza renale». La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale (vedere ulteriori informazioni sull’uso nei neonati, nei quali si osserva spesso un’immaturità renale primaria).

Bambini di età pari o superiore a 12 anni

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose (adulta o pediatrica) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini il clearnace del fluconazolo è più elevato rispetto agli adulti. L’uso di dosi di 100 mg, 200 mg e 400 mg negli adulti e di dosi di 3 mg/kg, 6 mg/kg e 12 mg/kg nei bambini determina un’esposizione sistemica comparabile.

Bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni

Candidosi delle mucose

La dose iniziale è di 6 mg/kg/giorno, la dose di mantenimento è di 3 mg/kg una volta al giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasiva, meningite da Cryptococcus

La dose del medicinale è di 6-12 mg/kg una volta al giorno, a seconda della gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive di meningite da Cryptococcus nei bambini ad alto rischio: la dose del medicinale è di 6 mg/kg/giorno, a seconda della gravità della malattia.

Prevenzione della candidosi nei pazienti con immunodeficienza

La dose del medicinale è di 3-12 mg/kg una volta al giorno, a seconda dell’intensità e della durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per gli adulti).

Neonati da 0 a 27 giorni di vita

Nei neonati, il fluconazolo viene eliminato lentamente dall’organismo. Sono disponibili dati farmacocinetici che confermano le seguenti dosi nei neonati a termine (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

• Neonati a termine di età da 0 a 14 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per i bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 72 ore. Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore.
• Neonati a termine di età da 15 a 27 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per i bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 48 ore. Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore.

Bambini

Il medicinale può essere somministrato ai bambini fin dalla nascita (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo che hanno provocato allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, effettuare il lavaggio gastrico.

Il fluconazolo viene in gran parte escreto nelle urine; una diuresi forzata può accelerare l’eliminazione del farmaco. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS) in associazione al trattamento con fluconazolo (vedere il paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Le reazioni avverse più frequentemente riportate (>1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina nel sangue.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Non frequente: riduzione dell'appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto.

Non frequente: vertigini.

*Dal cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell'intervallo QT.

Dal tratto gastrointestinale.

Frequente: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

*Disturbi epatobiliari.

Frequente: aumento dei livelli di ALT, AST e fosfatasi alcalina.

Non frequente: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina.

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

*Da cute e tessuto sottocutaneo.

Frequente: eruzioni cutanee.

Non frequente: prurito, dermatite da farmaco (inclusa eritema farmacologica persistente), orticaria, iperidrosi.

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia.

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non frequente: affaticamento, malessere, astenia, febbre.

*Vedere il paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego".

Pediatria.

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e le alterazioni nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono risultati comparabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare le soluzioni per infusione di fluconazolo e altri medicinali nella stessa confezione, salvo diversamente indicato nel paragrafo "Modalità di somministrazione e posologia".

Confezionamento. 100 ml in flacone; 1 flacone in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto/KRKA, d.d., Novo mesto.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.