Diflazone®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Diflazon® (Diflazon®)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 ml de solución para perfusión contiene 2 mg de fluconazol;

Excipientes: cloruro de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora, sin inclusiones mecánicas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados de triazol y tetrazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El fluconazol, un agente antifúngico de la clase de los triazoles, es un inhibidor potente y selectivo de las enzimas fúngicas del citocromo P450 necesarias para la síntesis de ergosterol. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición del citocromo P450 mediada por la 14 alfa-lanosterol demetilasa, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil-esteroles se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo para las enzimas fúngicas del citocromo P450 que para los diversos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

Se ha comunicado que la administración de fluconazol en dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta al nivel de testosterona en plasma en hombres ni al nivel de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200-400 mg al día no ejerce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración de 50 mg de fluconazol no afecta al metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies más frecuentes de Candida (incluyendo Candida albicans, Candida parapsilosis y Candida tropicalis). Candida glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que Candida krusei y Candida auris son resistentes al fluconazol.

La concentración inhibitoria mínima (CIM) y el valor umbral epidemiológico (ECOFF) del fluconazol para Candida guilliermondii son más altos que para Candida albicans.

Además, el fluconazol muestra in vitro actividad tanto frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii como frente a los hongos filamentosos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre la AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento del candidiasis oral y, en menor medida, en la candidemia. De forma similar, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta CIM frente al fluconazol es menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia a los antifúngicos azoles. El fluconazol presenta una CIM elevada frente a cepas de hongos que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente a su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En general, en las especies sensibles de Candida, el mecanismo de resistencia más común implica las enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, a una sobreproducción de la enzima, a mecanismos de expulsión del fármaco o al desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por otras especies de Candida distintas de Candida albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (Candida glabrata) o resistencia al fluconazol (por ejemplo, Candida krusei, Candida auris). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo. Los mecanismos de resistencia no se han elucidado completamente en algunas especies de Candida con resistencia intrínseca (Candida krusei) o en especies emergentes (Candida auris).

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST))

Basándose en datos farmacocinéticos/farmacodinámicos, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida (documento racional de EUCAST sobre la justificación del fluconazol (2020) - versión 2; Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad a Antimicrobianos, agentes antifúngicos, tablas de puntos de corte para la interpretación de la CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no dependientes de especie, determinados principalmente por información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución por especie de la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte dependientes de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. Dichos puntos de corte se indican a continuación.

Agente antifúngico	Puntos de corte según especie S ≤ /R >						Puntos de corte no relacionados con especiea S ≤ /R >
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazol	2/4	2/4	0,001*/16		2/4	2/4	2/4

S = sensible;
R = resistente;
α – puntos de corte no relacionados con especies específicas, que se determinaron principalmente sobre la base de información farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima, investigados únicamente para microorganismos para los cuales no existe un punto de corte específico;

• el estudio de sensibilidad no se recomienda, ya que esta especie no es un objetivo del tratamiento farmacológico;
  * Todos los Candida glabrata pertenecen a la categoría I. La CMI frente a Candida glabrata debe interpretarse como resistente si supera los 16 mg/l. La categoría de sensibles (≤ 0,001 mg/l) permite evitar la clasificación errónea de cepas «I» como cepas «S». I – Sensible con exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible con exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico, ya que el efecto del agente se incrementa mediante la modificación del régimen de dosificación o de su concentración en el sitio de la infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos del fármaco y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles de fluconazol en plasma alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco. La concentración del fármaco en plasma es proporcional a la dosis. Se alcanza una concentración en estado estacionario del 90 % al segundo día de tratamiento cuando se administra en el primer día una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de líquido corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a la concentración del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración en plasma.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún fue de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g, y 7 días después de la siguiente dosis aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar la terapia.

Biotransformación

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Eliminación

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma (T½) es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por riñón, y el 80 % de la dosis administrada se encuentra en orina sin cambios. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El T½ prolongado permite la administración única del fármaco en el caso del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el T½ aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce el nivel de fluconazol en plasma aproximadamente en un 50 %.

Lactancia

La concentración de fluconazol en plasma y leche materna durante 48 horas tras la administración de una dosis única de 150 mg de fluconazol se evaluó en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó en una concentración media aproximadamente del 98 % de la observada en el plasma materno. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración media máxima en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración media máxima en leche de 0,39 mg/kg/día, representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes para el tratamiento del candidiasis de mucosas.

Pediatría

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios de administración única, 2 estudios de administración múltiple y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue aproximadamente 38 µg•h/ml por cada 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el T½ medio del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un T½ más prolongado en plasma, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al T½ del fluconazol en plasma tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en pacientes de este grupo de edad fue aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con el uso de fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media del niño al recibir la primera dosis fue de 24 horas (de 9 a 36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (de 750 g a 1100 g). Se completó el protocolo de estudio en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El T½ medio fue de 74 horas (44–185) el primer día, luego disminuyó a 53 horas (30–131) el día 7 y a 47 horas (27–68) el día 13. El AUC (µg•h/ml) fue de 271 (173–385) el primer día, aumentó a 490 (292–734) el día 7 y luego disminuyó a 360 (167–566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070–1470) el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) el día 7 y a 1328 (1040–1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada

Se realizó un estudio farmacocinético con 22 pacientes (de 65 años o más) que tomaron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes tomaban diuréticos simultáneamente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración de fluconazol. El AUC medio fue de 76,4±20,3 µg•h/ml. El T½ medio fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUC. Asimismo, el aclaramiento de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0–24 horas, 22 %) y el aclaramiento renal de fluconazol (0,124 ml/min/kg) en pacientes de este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diflazon® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver sección «Farmacodinámica»):

• meningitis criptocócica (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»);
• coccidioidomicosis (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o la terapia local.

Prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• prevención de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades hematológicas malignas que reciben quimioterapia o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas) (ver sección «Farmacodinámica»).

Diflazon® se puede utilizar en niños desde el nacimiento para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones por Candida en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

El tratamiento con Diflazon® puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio; tras obtener los resultados, la terapia antibacteriana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día (según los resultados del estudio de interacción con administración múltiple).

Uso concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante el citocromo P450 (CYP) 3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos

Cisaprida. Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina. Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QT en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos medicamentos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QT. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que el uso de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administran conjuntamente. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol. La administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina. La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina. La administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte cardíaca súbita. El uso combinado de estos medicamentos está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos

Halofantrina. El fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte cardíaca súbita. Se debe evitar la combinación de estos medicamentos (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución

Amiodarona. La administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. Se debe tener precaución si es necesario administrar fluconazol y amiodarona simultáneamente, especialmente con dosis altas de fluconazol (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol

Los estudios de interacción han demostrado que la ingesta de alimentos, la administración de cimetidina, antiácidos o la irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la absorción de fluconazol tras su administración oral.

Rifampicina. La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y una disminución del 20 % en la T½ del fluconazol. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida. La administración concomitante repetida de hidroclorotiazida provocó un aumento del 40 % en la concentración plasmática de fluconazol. Este efecto no requiere ajuste del régimen posológico en pacientes que reciben diuréticos, sin embargo, los médicos deben tener en cuenta la posible interacción.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos

El fluconazol es un inhibidor moderado de los isoenzimas 2C9 y 3A4 del citocromo P450 (CYP). El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe un riesgo de aumento en la concentración plasmática de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 al administrarse conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben utilizarse con precaución, con observación cuidadosa del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su larga T½.

Apremilast. El fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición al componente activo del apremilast en un 155 %. Al administrarse concomitantemente con fluconazol, se debe ajustar la dosis del apremilast según las instrucciones de uso del apremilast.

Alfentanilo. Durante la administración concomitante de alfentanilo (20 mcg/kg) y fluconazol (400 mg), se observó un aumento del doble en el AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina. El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir la concentración de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, se debe ajustar la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con sistema inmunitario normal e inmunodeprimidos produjo los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por Candida albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes. Al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragias (hematomas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hematuria y melena) combinadas con prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron fluconazol y warfarina simultáneamente. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble en el tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Se debe controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandiónicos. Puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo, midazolam, triazolam. La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo en la concentración de midazolam y un potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y la T½ en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a una dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y la T½ en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente en tratamiento con fluconazol se le debe administrar terapia con benzodiazepinas, se debe reducir la dosis de estas últimas y establecer una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina. El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en los niveles séricos de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio. Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib. Con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad cuando se administra concomitantemente con fluconazol.

Ciclofosfamida. La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento en los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo. Se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. El fluconazol ralentizó significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo tanto, se debe controlar cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4, como atorvastatina y simvastatina, o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9, como fluvastatina (que reduce el metabolismo hepático de la estatina), aumenta el riesgo (dependiente de la dosis) de miopatía y rabdomiólisis. Si es necesario administrar estos medicamentos conjuntamente, se debe observar cuidadosamente al paciente en busca de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. En caso de aumento significativo del nivel de creatincinasa, así como en caso de diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, se debe suspender el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa según la información sobre el uso de estatinas.

Ibrutinib. Los inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse esta combinación, se debe reducir la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) durante el período de uso del inhibidor y asegurar un control clínico estrecho.

Ivacaftor (solo o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica). La administración concomitante con ivacaftor, un potenciador del regulador de conductancia transmembranaria de la fibrosis quística, aumenta la exposición a ivacaftor en 3 veces y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (solo o en combinación) según la información sobre el uso de ivacaftor (solo o en combinación).

Olaparib. Los inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib se limita a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus)

Ciclosporina. El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente con la condición de reducir la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus. Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus. El fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente con la condición de ajustar la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus. El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral, mediante la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. El aumento del nivel de tacrolimus se asocia con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán. El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-3174), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en pacientes.

Lurasidona. Los inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no puede evitarse la administración concomitante, se debe reducir la dosis de lurasidona según lo indicado en la información sobre el uso de lurasidona.

Metadona. El fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Con la administración concomitante con fluconazol, la Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes con flurbiprofeno solo. De manera similar, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores con ibuprofeno racémico solo.

El fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesario ajustar la dosis de AINE.

Fenitoína. El fluconazol inhibe el metabolismo de fenitoína en el hígado. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del 75 % en el AUC24 de fenitoína y del 128 % en la concentración mínima (Cmin). Con la administración concomitante de estos medicamentos se debe realizar monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar efectos tóxicos.

Prednisona. Se ha notificado un caso de insuficiencia suprarrenal aguda en un paciente tras trasplante hepático que recibía prednisona, que se desarrolló tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento en la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado, con el fin de prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina. El fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos se debe considerar los síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacquinavir. El fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de sacquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo de sacquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante la inhibición de la glucoproteína P. No se ha estudiado la interacción entre fluconazol y sacquinavir/ritonavir, por lo que podría ser más pronunciada. Puede ser necesario ajustar la dosis de sacquinavir.

Derivados de sulfonilurea. Con la administración concomitante, el fluconazol prolonga la T½ de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar control frecuente de la glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren concomitantemente con fluconazol.

Teofilina. En estudios controlados con placebo sobre interacción, se demostró que la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas por teofilina por otras razones deben ser vigilados para detectar signos de toxicidad por teofilina. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib. El efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, con fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán. La exposición a tolvaptán aumenta significativamente (200 % en el AUC; 80 % en la Cmax) con la administración concomitante de tolvaptán, sustrato de CYP3A4, y fluconazol, inhibidor moderado de CYP3A4, con riesgo de aumento significativo de reacciones adversas, especialmente diuresis, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de administración concomitante, la dosis de tolvaptán debe reducirse según la información sobre la prescripción de tolvaptán, y se debe observar cuidadosamente al paciente en busca de cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca. Aunque no existen estudios, existe la posibilidad de que, mediante la inhibición de CYP3A4, el fluconazol provoque un aumento en la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A. En un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente, se observaron reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero se debe tener en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) provocó un aumento promedio de la Cmax y el AUC de voriconazol hasta en un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol, se debe observar la aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina. El fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. La T½ de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos deben ser observados para detectar reacciones adversas relacionadas con el uso de zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina. Con la administración concomitante oral única de azitromicina y fluconazol en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente, no se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales. Con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg y un anticonceptivo oral combinado no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del 40 % en el AUC de etinilestradiol y del 24 % en el de levonorgestrel. Esto indica que la administración repetida de fluconazol en estas dosis no afecta la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de aplicación.

Debe tenerse en cuenta la guía oficial sobre el uso adecuado de los agentes antifúngicos.

Dermatofitosis. De acuerdo con los resultados del estudio de fluconazol en el tratamiento de la dermatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el medicamento Diflazon® no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatofitosis.

Criptococosis. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémica profunda. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémica, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y también de forma rara puede ocurrir con el fluconazol. La insuficiencia suprarrenal está asociada con la terapia concomitante con prednisona (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de aparición de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades de base graves. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se asoció con el uso de fluconazol, no se observó una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Debe establecerse una vigilancia estrecha en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el tratamiento con fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con el médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol provoca la prolongación del intervalo QT mediante la inhibición del canal potásico rectificador (Ikr). La prolongación del intervalo QT debida a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse mediante la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes con el uso del medicamento Diflazon®. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y el uso concomitante de otros medicamentos que afectan al intervalo QT. En pacientes con hipocaliemia y insuficiencia cardíaca avanzada, el riesgo de arritmia ventricular y taquicardia ventricular de tipo torsades de pointes que amenaza la vida está aumentado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El medicamento Diflazon® debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QT cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Raramente se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica durante el uso de fluconazol. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse estrechamente y, en caso de aparición de erupciones ampollosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas 2C9 y 3A4 del citocromo P450 (CYP). El fluconazol es un potente inhibidor de la enzima CYP2C19. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes que usen concomitantemente el medicamento Diflazon® y otros fármacos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por otras especies de Candida, distintas de Candida albicans. A menudo son intrínsecamente resistentes (por ejemplo, Candida krusei y Candida auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (Candida glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa debido al fracaso del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Excipientes. 100 ml del medicamento (1 frasco) contienen 353,8 mg (equivalente a 15,38 mmol) de sodio. 1 ml del medicamento contiene 3,538 mg (equivalente a 0,1538 mmol) de sodio. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, debe informarse a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. Tras la administración de una dosis única, se recomienda esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de 1 semana (equivalente a 5-6 semiperíodos de eliminación), antes de intentar el embarazo (ver sección «Farmacocinética»).

En caso de tratamientos más prolongados, puede considerarse el uso de anticoncepción en mujeres en edad fértil durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Según datos de estudios observacionales, existe un riesgo aumentado de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no recibieron fluconazol o que usaron azoles tópicos durante el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre no indican un aumento del riesgo general de malformaciones fetales. En un gran estudio observacional de grupo, el efecto del fluconazol oral durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de alteraciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05-1,58) para la administración oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23-3,17) para dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre del embarazo detectó un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en los recién nacidos entre 1,8 y 2 veces en comparación con los recién nacidos cuyas madres no recibieron fluconazol y/o usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (400-800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Las anomalías congénitas en los recién nacidos incluyen displasia de la oreja, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y estos casos.

No deben administrarse las dosis habituales de fluconazol ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en caso de extrema necesidad.

No deben administrarse dosis altas de fluconazol ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que potencialmente amenacen la vida.

Periodo de lactancia

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras la administración única de una dosis habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con el uso de dosis altas de fluconazol. Deben considerarse los beneficios de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, la necesidad clínica de la madre de fluconazol y cualquier posible efecto adverso potencial del fluconazol en el niño durante la lactancia o el estado clínico de la madre.

Fertilidad

El fluconazol no afecta la fertilidad de machos ni hembras de rata.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe informarse a los pacientes sobre la posibilidad de que desarrollen mareo o convulsiones durante el tratamiento con fluconazol. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección fúngica.

Cuando sea necesario el uso repetido del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso.

Vía de administración

El medicamento Diflazon® se administra, según la forma farmacéutica, por vía oral o por vía intravenosa mediante infusión. La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

El médico deberá prescribir la forma farmacéutica y la dosificación más adecuadas según la edad, el peso y la dosis requerida. La forma farmacéutica en cápsulas no está indicada para niños menores de 6 años que no puedan tragar la cápsula. Existen formas líquidas orales de fluconazol disponibles, más adecuadas para su uso en pacientes pediátricos.

Compatibilidad del medicamento

La solución para infusión debe administrarse a una velocidad que no exceda de 10 ml/min.

Diflazon® es compatible con las siguientes soluciones:

• Solución de glucosa al 5 % y al 20 %;
• Solución de Ringer;
• Solución de Hartmann;
• Solución de cloruro potásico en glucosa;
• Solución de bicarbonato sódico al 4,2 % y al 5 %;
• Solución de aminozina al 3,5 %;
• Solución de cloruro sódico al 0,9 %;
• Dialaflex (solución al 6,36 % para diálisis intraperitoneal).

El medicamento Diflazon® puede administrarse a través del mismo sistema de infusión junto con cualquiera de las soluciones mencionadas anteriormente. Aunque no se han descrito casos de incompatibilidad inespecífica del medicamento con otros fármacos, no se recomienda mezclar Diflazon® con otros medicamentos antes de la infusión.

La solución para infusión intravenosa está destinada únicamente para uso único. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas. La solución debe examinarse para detectar la presencia de partículas extrañas o cambios en el color. Solo se debe utilizar si es transparente y no contiene partículas extrañas. Los restos no utilizados del medicamento deben eliminarse.

Adultos

Criptococosis

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: la dosis de carga recomendada es de 400 mg el primer día, y la dosis de mantenimiento es de 200-400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser como mínimo de 6-8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg una vez al día, por tiempo indefinido.

Coccidioidomicosis

La dosis recomendada es de 200-400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11-24 meses o más, dependiendo del estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente para el tratamiento de la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg al día.

Candidiasis invasiva

La dosis de carga es de 800 mg el primer día, y la dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras obtener por primera vez resultados negativos en los cultivos de sangre y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de las membranas mucosas

• Candidiasis orofaríngea: la dosis de carga es de 200-400 mg el primer día, y la dosis de mantenimiento es de 100-200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7-21 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: la dosis de carga es de 200-400 mg el primer día, y la dosis de mantenimiento es de 100-200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14-30 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200-400 mg una vez al día durante 7-21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y de las membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50-100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, aunque puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de la candidiasis de las membranas mucosas en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100-200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es indefinida en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada

La dosis recomendada es de 200-400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de la neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos supere 1000 células/mm³.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

La dosis debe ajustarse según la función renal (ver más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal

El fluconazol se elimina del organismo principalmente por la orina sin cambios. No es necesario ajustar la dosis tras una administración única. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiera administración repetida del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50-400 mg, dependiendo de la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse de acuerdo con la siguiente tabla:

Depuración de la creatinina (ml/min)	Porcentaje de la dosis recomendada
> 50	100 %
≤ 50 (sin hemodiálisis)	50 %
Hemodiálisis	100 % después de cada hemodiálisis

Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según la depuración de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en este grupo de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Reacciones adversas»).

Niños

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg en niños.

Como en las infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica. El medicamento Diflazon® debe administrarse una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se describe en la sección «Pacientes con insuficiencia renal». La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal (ver más abajo la información sobre su uso en recién nacidos, en los que con frecuencia se observa inmadurez renal primaria).

Niños desde los 12 años

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis del medicamento (para adultos o para niños) es la óptima para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100 mg, 200 mg y 400 mg en adultos y de dosis de 3 mg/kg, 6 mg/kg y 12 mg/kg en niños conduce a alcanzar una exposición sistémica comparable.

Niños desde los 28 días hasta los 11 años

Candidiasis de mucosas

La dosis inicial es de 6 mg/kg/día, y la dosis de mantenimiento es de 3 mg/kg una vez al día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración en estado de equilibrio.

Candidiasis invasiva, meningitis criptocócica

La dosis del medicamento es de 6-12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: la dosis del medicamento es de 6 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Profilaxis de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia

La dosis del medicamento es de 3-12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Niños desde el nacimiento hasta los 27 días

En recién nacidos, el fluconazol se elimina lentamente del organismo. Existen datos farmacocinéticos que respaldan las siguientes dosis para recién nacidos a término (ver sección «Farmacocinética»).

• Recién nacidos a término de 0 a 14 días de edad: deben administrarse dosis similares a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años cada 72 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 72 horas.
• Recién nacidos a término de 15 a 27 días de edad: deben administrarse dosis similares a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años cada 48 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 48 horas.

Niños

El medicamento puede administrarse desde el nacimiento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Sobredosificación.

Existen informes de sobredosificación con fluconazol que provocaron alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosificación, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte, y si es necesario, lavado gástrico.

El fluconazol se excreta principalmente por orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) en relación con el tratamiento con fluconazol (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (>1/10) fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina en sangre.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Alteraciones psiquiátricas.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parestesias, alteración del gusto.

Raras: temblor.

Del oído y del aparato vestibular.

Poco frecuentes: vértigo.

*Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Del tubo digestivo.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

*Alteraciones hepatobiliares.

Frecuentes: aumento de los niveles de ALT, AST y fosfatasa alcalina.

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina.

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

*De la piel y tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea.

Poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo eritema medicamentoso persistente), urticaria, sudoración excesiva.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia.

Frecuencia no conocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

*Ver sección «Instrucciones de uso».

Niños.

Se ha notificado que la frecuencia y el tipo de reacciones adversas y desviaciones de los resultados normales de análisis clínicos observados en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 25 ºC. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No se deben mezclar en un mismo recipiente las soluciones para infusión de fluconazol y otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Forma de administración y dosis».

Envase. 100 ml en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.