Difazon®

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku Difazon® (Diflazon®)

Skład:

substancja czynna: flukenazol;

1 ml roztworu do wlewu zawiera 2 mg flukenazolu;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór bez widocznych zanieczyszczeń mechanicznych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpasożytnicze do stosowania ogólnoustrojowego. Pochodne triazolu i tetrazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Flukenazol, lek przeciwdrożdżakowy z grupy triazoli, to silny i selektywny inhibitor grzybowych enzymów niezbędnych do syntezy ergosterolu. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego demetylowania 14 alfa-lanosterolu, pośredniczonego przez cytochrom P450, co jest niezbędnym etapem biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżakowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Doniesiono, że stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływało na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że podawanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżakowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Candida glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, podczas gdy Candida krusei i Candida auris są odporne na flukenazol.

Minimalne stężenie hamujące (MIC) oraz epidemiologiczna wartość progowa (ECOFF) flukenazolu dla Candida guilliermondii są wyższe niż dla Candida albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowatych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikoz spowodowanych gatunkami Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między polem pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niewystarczający związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim MIC dla flukenazolu jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na leki przeciwdrożdżakowe z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

Zazwyczaj u wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem rozwoju oporności są cele działania azoli – enzymy odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana mutacją, zwiększoną produkcją enzymu, mechanizmem usuwania leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenie innymi gatunkami Candida niż Candida albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (Candida glabrata) lub opornością na flukenazol (np. Candida krusei, Candida auris). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżakowej. Mechanizmy oporności nie zostały w pełni wyjaśnione dla niektórych gatunków Candida o naturalnej oporności (Candida krusei) ani dla nowych (Candida auris).

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Komitetu Europejskiego ds. Badania Wrażliwości na Leki Antybakteryjne (EUCAST))

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w odniesieniu do mikroorganizmów rodzaju Candida (dokument racjonalny EUCAST uzasadniający flukenazol (2020) – wersja 2; Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Leki Antybakteryjne, leki przeciwgrzybicze, tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązująca od 04.02.2020). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które zostały ustalone głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej powiązane z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

α – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalano głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na konkretne gatunki według minimalnej stężenia hamującego (MIC), badane wyłącznie dla mikroorganizmów, dla których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie Candida glabrata należą do kategorii I. Wartość MIC w stosunku do Candida glabrata należy interpretować jako oporność, jeśli przekracza 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) pozwala uniknąć błędnej klasyfikacji szczepów „I” jako szczepów „S”. I – Wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększeniu działania leku poprzez dostosowanie dawkowania lub stężenia w miejscu infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi oraz biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia flukenazolu we krwi osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe osiągane jest w 90% już drugiego dnia leczenia, jeśli pierwszego dnia podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą niż standardowa dawka dobową.

Rozkład

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i wydzielaniu oskrzelowym jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz dziennie stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g, a po 7 dniach od podania następnej dawki nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z grzybiczymi chorobami paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Biotransformacja

Flukenazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znaczonej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukenazolu wydala się z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie

Okres półtrwania flukenazolu z osocza (T½) wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi T½ umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) T½ wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest podczas hemodializy i w mniejszym stopniu podczas dializy dożylnej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50%.

Okres karmienia piersią

Stężenie flukenazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu jednorazowej dawki 150 mg flukenazolu oceniano w trakcie badania farmakokinetycznego z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia piersią swoich niemowląt. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia we krwi matki. Średnie maksymalne stężenie w mleku matki, osiągane po 5,2 godziny od podania dawki, wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawki flukenazolu otrzymywane przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczone na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynoszącego 0,39 mg/kg/dzień, stanowią około 40% dawki zalecanej noworodkom (w wieku < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u noworodków przedwczesnych.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg•godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni T½ flukenazolu z osocza wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy T½ z osocza, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukenazolu. Ten wynik jest porównywalny z T½ flukenazolu z osocza po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie zastosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwczesnych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 g do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni T½ wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 godzin (27–68) w 13. dniu. AUC (μg•godz/ml) wynosiła 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosła do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyła się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg•godz/ml. Średni T½ wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów z tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyczne u pacjentów w podeszłym wieku są więc prawdopodobnie zależne od parametrów funkcji nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Difazon® wskazany jest w leczeniu następujących grzybiczych infekcji u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• kokcydioidoza (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydoza gardła i jamy ustnej oraz kandydoza przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekłe atroficzne kandydozy jamy ustnej (kandydoza spowodowana stosowaniem protez zębowych), gdy nie skutkuje higiena jamy ustnej lub terapia miejscowa.

Profilaktyka następujących chorób u dorosłych:

• zapobieganie nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zapobieganie nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zapobieganie infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego otrzymujących chemioterapię lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Difazon® stosuje się u dzieci od urodzenia w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. Lek może być stosowany jako terapia wspomagająca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem ich wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Terapię lekiem Difazon® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; po otrzymaniu wyników terapię antybakteryjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów, którzy stosują flukenazol wielokrotnie w dawkach od 400 mg na dobę (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 (np. cizapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna i erytromycyna) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne wskazania stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków

Cizapryd. Opisywano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pistolet” u pacjentów jednoczesnie stosujących flukenazol i cizapryd. Kontrolowane badanie wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydu cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydu w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna. Ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QT u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QT. Inne badanie przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może obniżyć klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT, w rzadkich przypadkach – do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pistolet”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu może spowodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pistolet”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxiczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „pistolet”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniżej wymienionych leków

Halofantryna. Flukenazol może spowodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu na skutek hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxiczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „pistolet”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Należy zachować ostrożność, jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i amiodaronu, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i korekty dawki

Wpływ innych leków na flukenazol

Badania interakcji wykazały, że jednoczesne spożycie pokarmu, stosowanie cykloheptydyny, środków przeciwwskazowych lub późniejsze napromienianie całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu po jego doustnym stosowaniu.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia T½ flukenazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazid. Jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazidu prowadziło do wzrostu stężenia flukenazolu w osoczu o 40 %. Taki efekt nie determinuje konieczności korekty schematu dawkowania leku u pacjentów stosujących jednocześnie diuretyki, jednak lekarze powinni pamiętać o możliwej interakcji.

Wpływ flukenazolu na inne leki

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymu 2C9 i 3A4 cytochromu P450 (CYP). Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/dokumentowanych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością, konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na jego długi T½.

Abrocytynib. Flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją stosowania abrocytynibu.

Alfentanil. Podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu (20 μg/kg) i flukenazolu (400 mg) obserwowano dwukrotny wzrost AUC10, prawdopodobnie na skutek hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina. Flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku terapii skojarzonej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i zakażonych myszy z osłabionym układem odpornościowym doprowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy zakażeniu ogólnoustrojowym Candida albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy zakażeniu ogólnoustrojowym Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulants. Jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny opisywano przypadki wystąpienia krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotny wzrost czasu protrombinowego, prawdopodobnie na skutek hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów stosujących jednocześnie kumaryny lub antykoagulantsy indandionowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam. Stosowanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i T½ odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg na dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i T½ odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczeniem flukenazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina. Flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych. Niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu wzrastały odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil. Opisano jeden przypadek śmiertelnej intoksykacji fentanylem na skutek możliwej interakcji fentanylu i flukenazolu. Flukenazol istotnie spowalniał eliminację fentanylu. Wzrost stężenia fentanylu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak atorwastatyna i simwastatyna, lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9, takich jak fluvastatyna (obniżają metabolizm statyn w wątrobie), zwiększa ryzyko wystąpienia (zależne od dawki) miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz prowadzić monitorowanie stężenia kreatyniny kinazy. W przypadku istotnego wzrostu stężenia kreatyniny kinazy, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawki inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z informacjami dotyczącymi stosowania statyn.

Ibrutynib. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu krwi i mogą zwiększyć ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 280 mg 1 raz na dobę (2 kapsułki) na okres stosowania inhibitora i zapewnić ścisłą kontrolę kliniczną.

Iwakaftor (osobno lub w połączeniu z lekami tej samej klasy terapeutycznej). Współstosowanie z iwakafotorem, wzmacniaczem przewodności transbłonowego regulatora mukowiscydozy, zwiększa ekspozycję iwakafotora 3-krotnie, a hydroksymetyliwakafotoru (M1) – 1,9-krotnie. Należy zmniejszyć dawkę iwakafotora (osobno lub w kombinacji) zgodnie z informacjami dotyczącymi stosowania iwakafotora (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu, ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg 2 razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i tarkolimus)

Cyklosporyna. Flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dzień obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy na skutek hamowania CYP3A4.

Sirolimus. Flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od stężenia i efektów leku.

Tarkolimus. Flukenazol może zwiększać stężenie tarkolimusu w surowicy do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu na skutek hamowania metabolizmu tarkolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wewnątrzżylnej aplikacji tarkolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększony poziom tarkolimusu wiąże się z nefrotoxicznością. Dawkę tarkolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia tarkolimusu.

Losartan. Flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-3174), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurasidon. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurasidonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurasidonu, jak wskazano w informacjach dotyczących stosowania lurasidonu.

Metadon. Flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID). Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrastały odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen wzrastały odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NSAID metabolizowane przez CYP2C9 (np. napeksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być konieczna korekta dawki NSAID.

Fenytoina. Flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75 % i minimalnego stężenia (Cmin) o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznej działania fenytoiny.

Prednizone. Opisano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizone rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało wzrost aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizone. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas stosują jednocześnie flukenazol i prednizone, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna. Flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny opisywano przypadki rozwoju zapalenia tęczówki. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy zwrócić uwagę na objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir. Flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % na skutek hamowania metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i hamowania glikoproteiny P. Interakcja między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie była badana, dlatego mogą one być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomoczników. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol przedłuża T½ doustnych pochodnych sulfonylomoczników (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszanie dawki pochodnych sulfonylomoczników przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina. W badaniach interakcji kontrolowanych placebo wykazano, że stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu o 18 %. U pacjentów stosujących teofinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn, należy zapewnić opiekę medyczną w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib. Wpływ tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. z flukenazolem). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg 1 raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan. Ekspozycja na tolvaptan istotnie wzrasta (200 % wg AUC; 80 % wg Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu tolvaptanu, substratu CYP3A4, z flukenazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, z ryzykiem istotnego wzrostu działań niepożądanych, szczególnie diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z informacjami dotyczącymi przepisywania tolvaptanu, a także należy dokładnie obserwować stan pacjenta pod kątem jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli. Choć nie przeprowadzono badań, istnieje prawdopodobieństwo, że na skutek hamowania CYP3A4 flukenazol może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A. U pacjenta, który jednocześnie stosował kwas transretinowy (kwasową formę witaminy A) i flukenazol, obserwowano działania niepożądane ze strony układu nerwowego środkowego (CNS) w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony CNS.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do wzrostu Cmax i AUC worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna. Flukenazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45 % przy jego doustnym stosowaniu. T½ zidowudyny był również wydłużony o około 128 % po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zidowudyny. U pacjentów stosujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna. Przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg i doustnego środka antykoncepcyjnego nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu – o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach nie wpływa na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Należy zwrócić uwagę na oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwdrożdżycowych.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań dotyczących stosowania flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje skuteczności przewyższającej greseofulwinę, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego lek Difazon® nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy lokalizowanej w innych miejscach (np. kryptokokoza płucna i kryptokokoza skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głęboki grzybica endemiczna. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrykoza, dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketoconazol może powodować niewydolność nadnerczy; rzadko może to dotyczyć również flukenazolu. Niewydolność nadnerczy wiąże się z terapią współistniejącą prednizolonem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilone osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiążą się z wydłużeniem odcinka QT na elektrokardiogramie. Flukenazol wywołuje wydłużenie odcinka QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane działaniem innych leków (np. amiodaronu) może być nasilane przez hamowanie enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Difazon®. Takie zgłoszenia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. U pacjentów z hipokaliemią i zaawansowaną niewydolnością serca zwiększone jest ryzyko wystąpienia komorowej arytmi oraz tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” zagrażającej życiu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Lek Difazon® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie razem z lekami wydłużającymi odcinek QT i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane.

Halofantryna. Halofantryna jest substytutem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QT przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryn i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje dermatologiczne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko zgłaszano rozwój wyprysków egfoliatywnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Zgłaszano również reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podatność na nadwrażliwość. W rzadkich przypadkach zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów 2C9 i 3A4 cytochromu P450 (CYP). Flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować pacjentów, którzy jednocześnie stosują lek Difazon® i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały zwiększenie częstości infekcji innymi gatunkami Candida poza Candida albicans. Są one często naturalnie oporne (np. Candida krusei i Candida auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (Candida glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżycowej w wyniku niepowodzenia leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Składniki pomocnicze. 100 ml leku (1 fiolka) zawiera 353,8 mg (równowartość 15,38 mmol) sodu. 1 ml leku zawiera 3,538 mg (równowartość 0,1538 mmol) sodu. Należy to uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Po jednorazowym podaniu zaleca się odczekanie okresu eliminacji flukenazolu, który wynosi 1 tydzień (odpowiada 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku dłuższych cykli leczenia można rozważyć zastosowanie antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po ostatniej dawce.

Ciąża

Z danych z badań obserwacyjnych wynika, że istnieje zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały dawkę kumulacyjną ≤ 150 mg flukenazolu w I trymestrze, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym badaniu obserwacyjnym grupowym wpływ doustnego flukenazolu w I trymestrze był związany z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które przyjmowały dawki kumulacyjne ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które przyjmowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które przyjmowały dawki kumulacyjne powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla doustnego przyjęcia 150 mg flukenazolu oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek powyżej 450 mg flukenazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie przyjmowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W raportach opisano wady wrodzone u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (400–800 mg/dzień) flukenazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w celu leczenia koksydioideozy. Wady wrodzone u noworodków obejmowały dysplazję małżowiny usznej, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej oraz synostozę łokciowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a tymi przypadkami nie został ustalony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Okres karmienia piersią

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg. Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy wziąć pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczne potrzeby matki w zakresie stosowania flukenazolu oraz potencjalny niekorzystny wpływ flukenazolu na dziecko podczas karmienia piersią lub stan matki.

Plodność

Flukenazol nie wpływa na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi maszynami.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi maszynami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania flukenazolu. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych ani pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Dawka fluconazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Sposób stosowania

Lek Difazon® stosuje się w zależności od postaci lekarskiej doustnie lub dożylnie w formie infuzji. Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej przy zmianie drogi podania z doustnej na dożylną lub odwrotnie.

Lekarz powinien dobrać najbardziej odpowiednią postać lekarską i dawkę w zależności od wieku, masy ciała i dawki. Postać w formie kapsułek nie jest przeznaczona do stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia, które nie potrafią połknąć kapsułki. Dostępne są doustne ciekłe formy fluconazolu, które są bardziej odpowiednie dla pediatrycznych pacjentów.

Zgodność leku

Roztwór do infuzji należy podawać z prędkością nie przekraczającą 10 ml/min.

Difazon® jest zgodny z następującymi roztworami:

• 5 % i 20 % roztwór glukozy;
• roztwór Ringera;
• roztwór Hartmana;
• roztwór chlorku potasu w glukozie;
• 4,2 % i 5 % roztwór wodorowęglanu sodu;
• 3,5 % roztwór aminozinu;
• 0,9 % roztwór chlorku sodu;
• dialaflex (6,36 % roztwór do dializy wewnątrzbrzusznej).

Lek Difazon® można podawać w tej samej infuzji co jeden z powyższych roztworów. Chociaż nie opisano przypadków niespecyficznej niezgodności z innymi lekami, nie zaleca się mieszania Difazon® z innymi lekami przed infuzją.

Roztwór do wlewów dożylnych przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Rozcieńczanie należy przeprowadzać w warunkach bezpyłowych. Należy sprawdzić roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany barwy. Roztwór należy stosować tylko wtedy, gdy jest klarowny i nie zawiera zanieczyszczeń. Niewykorzystane resztki leku należy zniszczyć.

Dorośli

Kryptokokoz

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: zalecana dawka ładunkowa to 400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 200–400 mg raz na dobę. Długość leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia: zalecana dawka leku to 200 mg raz na dobę przez nieokreślony czas.

Kokcydioidoz

Zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę. Długość leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg na dobę.

Inwazyjny kandydoz

Dawka ładunkowa to 800 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 400 mg raz na dobę. Zwykle zalecana długość leczenia kandydemii to 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów i objawów kandydemii.

Kandydoz błon śluzowych

• Kandydoz jamy ustnej i gardła: dawka ładunkowa to 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg raz na dobę. Długość leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoz przełyku: dawka ładunkowa to 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg raz na dobę. Długość leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności długość leczenia można wydłużyć.
• Przewlekły atroficzny kandydoz: zalecana dawka to 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekły kandydoz skóry i błon śluzowych: zalecana dawka to 50–100 mg raz na dobę. Długość leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużona w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozu błon śluzowych u pacjentów z HIV, u których istnieje wysokie ryzyko jego wystąpienia

• Kandydoz jamy ustnej i gardła, kandydoz przełyku: zalecana dawka to 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Długość leczenia jest nieograniczona u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią

Zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed oczekiwanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000 komórek/mm³.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Fluconazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po pojedynczym podaniu nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, którzy wymagają wielokrotnego podania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy obliczyć zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani hemodializie powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki po każdym hemodializie. W dniach, w których dializa nie jest przeprowadzana, pacjent powinien otrzymać dawkę dostosowaną do klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukenazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Dzieci

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg u dzieci.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek Difazon® należy stosować raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w sekcji „Pacjenci z niewydolnością nerek”. Farmakokinetyka flukenazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek (patrz poniższe informacje dotyczące stosowania u noworodków, u których często występuje pierwotna niedojrzałość nerek).

Dzieci w wieku od 12 lat

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych lub dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukenazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100 mg, 200 mg i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3 mg/kg, 6 mg/kg i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Dzieci w wieku od 28 dni do 11 roku życia

Kandydoza błon śluzowych

Dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg raz na dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagi.

Inwazyjna kandydoza, kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Dawka leku wynosi 6–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Leczenie utrzymaniowe w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydozy u pacjentów z niedoborem odporności

Dawka leku wynosi 3–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia i długości trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci w wieku od urodzenia do 27 dni

U noworodków flukenazol jest wydalany z organizmu wolniej. Istnieją dane farmakokinetyczne potwierdzające następujące dawkowania u noworodków dojrzałych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

• Noworodki dojrzałe w wieku od 0 do 14 dni: dawki analogiczne do wcześniej wymienionych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 lat należy stosować co 72 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 72 godziny.
• Noworodki dojrzałe w wieku od 15 do 27 dni: dawki analogiczne do wcześniej wymienionych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 lat należy stosować co 48 godzin. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 48 godzin.

Dzieci.

Lek można stosować dzieciom od urodzenia (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukenazolu, które wywoływały halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspierające i, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Flukenazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie flukenazolu w osoczu o około 50 %.

Niepożądane działania.

Zgłaszano o reakcji lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) w połączeniu z leczeniem flukenazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Najczęściej (>1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST) oraz fosfatazy zasadowej we krwi.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), niezbyt często (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadko: anemia.

Niezbyt często: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Niezbyt często: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze.

Rzadko: obniżenie apetytu.

Niezbyt często: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Niezbyt często: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przewodów słuchowych.

Rzadko: zawroty głowy.

*Ze strony serca.

Niezbyt często: paroksyzmalne tachykardia komorowa typu „pistolet”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

*Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy zasadowej.

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny.

Niezbyt często: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

*Ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Często: wysypka.

Rzadko: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym trwała czerwienica lekowa), pokrzywka, nadmierne pocenie się.

Niezbyt często: toksyczny nekrolytyczny epidermoliz, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólna pustulotyczna egzantema, odłuszczający się zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie.

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększone zmęczenie, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

*Patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Dzieci.

Zgłaszano, że częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy mieszać roztworów do wlewu dożylnego flukenazolu i innych leków w jednym pojemniku, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. 100 ml w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Miejsce pochodzenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.