Дутамин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДУТАМИН (DUTAMIN)

Состав:

действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид;

1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг;

вспомогательные вещества: глицерол монокаприлокапрат, бутилгидрокситолуол (Е 321), желатин, глицерин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), триглицериды средней цепи, лецитин; целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния, дисперсия сополимера метакрилата, сополимер метакрилата (тип А), гидроксид натрия, триацетин, тальк;

оболочка твердой капсулы: гипромеллоза, хлорид калия, каррагенан, диоксид титана (Е 171), оранжево-желтый S (Е 110), оксид железа красный.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердая капсула удлиненной формы с корпусом коричневого цвета и крышечкой оранжевого цвета.

Каждая твердая капсула содержит гранулы тамсулозина гидрохлорида с модифицированным высвобождением и одну мягкую желатиновую капсулу с дутастеридом.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04C А52.

Фармакологические свойства.

Дутамин является комбинацией двух лекарственных средств: дутастеридом, двойным ингибитором 5α-редуктазы (5АР), и тамсулозином гидрохлоридом, антагонистом α1а- и α1d-адренорецепторов. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому быстро улучшается процесс мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и уменьшается вероятность необходимости хирургического вмешательства по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной комбинированной дозы дутастерид + тамсулозин будут отличаться от тех, что наблюдаются при одновременном применении дутастерид и тамсулозин в виде отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность как I, так и II изоформы фермента 5α-редуктазы, ответственного за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Тамсулозин

Тамсулозин подавляет активность α1а- и α1d-адренорецепторов в гладкомышечных стромальных клетках предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75 % α1-рецепторов в предстательной железе являются подтипом α1а.

Тамсулозин увеличивает максимальную скорость потока мочи за счёт снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также уменьшает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых важную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут снижать артериальное давление за счёт уменьшения общего периферического сопротивления. В ходе исследований влияния тамсулозина клинически значимого снижения артериального давления не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Была продемонстрирована биоэквивалентность между комбинацией дутастерид + тамсулозин и одновременным приёмом доз дутастерид и тамсулозин в капсулах по отдельности.

Исследования биоэквивалентности однократных доз проводились как натощак, так и после приёма пищи. По сравнению с приёмом натощак, приём после еды сопровождался снижением Cmax (максимальной концентрации) тамсулозина в комбинации дутастерид + тамсулозин на 30 %. Приём пищи не влиял на AUC (площадь под фармакокинетической кривой) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид. После перорального приёма однократной дозы 0,5 мг дутастерид достигает пиковой концентрации в сыворотке крови через 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 60 %. Приём пищи не влияет на биодоступность дутастерид.

Тамсулозин. Тамсулозин всасывается в кишечнике и является почти полностью биодоступным. Скорость и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимать в течение 30 минут после еды. Равномерность всасывания обеспечивается приёмом Дутамина в одно и то же время суток после приёма одинакового типа пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приёма однократной дозы тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день приёма. Средняя равновесная концентрация (Cmax) у пациентов приблизительно на две трети выше, чем после однократного приёма тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пожилых пациентов, аналогичный результат можно ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение

Дутастерид. Дутастерид имеет большой объём распределения (300–500 л) и высокую степень связывания с белками плазмы (>99,5 %). При ежедневном приёме доз концентрация дутастерид в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и приблизительно 90 % — через 3 месяца.

Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css), составляющая приблизительно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев приёма дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерид из сыворотки крови в сперму составляет 11,5 %.

Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы приблизительно на 99 %. Объём распределения небольшой (приблизительно 0,2 л/кг).

Метаболизм

Дутастерид. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. In vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5 с образованием трёх монооксигидроксилированных метаболитов и одного диоксигидроксилированного метаболита.

После перорального приёма дутастерид в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4 % (среднее значение — 5,4 %) введённой дозы дутастерид выводится с калом в неизменённом виде. Остальная часть выводится с калом в виде четырёх основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждой из веществ, связанных с препаратом, и шести второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизменённого дутастерид (менее 0,1 % дозы).

Тамсулозин. Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(-)-изомера] в S(+)-изомер у человека не происходит. Тамсулозин гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты in vitro исследований указывают на участие в метаболизме тамсулозина ферментов CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительное участие других изоферментов CYP.

Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение

Дутастерид. Выведение дутастерид зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один насыщается при клинически значимых концентрациях, а другой — не насыщается. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрационно-зависимым, так и независимым путями. При приёме однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного приёма дозы 0,5 мг/сут преобладает более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет приблизительно 3–5 недели.

Тамсулозин. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой около 9 % дозы присутствует в виде неизменённого активного вещества.

После внутривенного или перорального приёма в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина в плазме крови колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью всасывания, в случае тамсулозина в капсулах с модифицированным высвобождением истинный период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет приблизительно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов — приблизительно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид. Фармакокинетика дутастерид оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приёма однократной дозы 5 мг. Значимой зависимости влияния дутастерид от возраста пациента не наблюдалось, однако период полувыведения был короче у мужчин моложе 50 лет. Статистически значимых различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы обследуемых в возрасте 50–69 лет с группой обследуемых старше 70 лет.

Тамсулозин. Перекрёстное сравнительное исследование общего влияния тамсулозина гидрохлорида (AUC (площадь под фармакокинетической кривой)) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более продолжительным у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Внутренний клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие является на 40 % сильнее (AUC) у пациентов в возрасте 55–75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 лет.

Почечная недостаточность

Дутастерид. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерид не изучалось. Однако в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы дутастерид 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерид в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с лёгкой и умеренной (30 ≤ CLcr < 70 мл/мин/1,73 м²) или умеренной и тяжёлой (10 ≤ CLcr < 30 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью и у 6 обследуемых с нормальным клиренсом (CLcr < 90 мл/мин/1,73 м²). Хотя в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдались изменения вследствие изменяющегося связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также внутренний клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах не требуется. Однако применение у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr < 10 мл/мин/1,73 м²) не изучалось.

Печеночная недостаточность

Дутастерид. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерид не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путём метаболизма, ожидается, что уровни дутастерид в плазме крови у этих пациентов будут повышены, а период полувыведения — более длительным (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Child–Pugh: стадии A и B) и у 8 обследуемых с нормальной функцией печени. Хотя изменения в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдались вследствие изменяющегося связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалось лишь умеренное (на 32 %) изменение внутреннего клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Снижение риска развития острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Препарат не следует применять для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, к другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая индуцированный тамсулозином ангионевротический отек), другим компонентам препарата, а также к сое и арахису.

Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеется ортостатическая артериальная гипотензия.

Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата Дутамин с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже представлена имеющаяся информация по отдельным компонентам.

Дутастерид

Для ознакомления с информацией о снижении уровней простат-специфического антигена (PSA) в сыворотке крови при лечении дутастеридом и рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида

Применение в сочетании с ингибиторами CYP3A4 и/или Р-гликопротеина

Дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что метаболизм катализируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с сильными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого числа пациентов, одновременно получавших верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы Р-гликопротеина), по сравнению с другими пациентами.

При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, являющимися сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (например: ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, применяемые перорально), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Однако возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида при развитии побочных эффектов. Следует отметить, что при длительном подавлении активности фермента период полувыведения может стать еще более продолжительным, и сопутствующая терапия может потребоваться более чем на 6 месяцев до достижения нового равновесного состояния.

Применение 12 г колестирамина через 1 час после однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств

В небольшом исследовании (N=24) продолжительностью 2 недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или транспортера Р-гликопротеина. Данные in vitro исследований указывают, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.

Тамсулозин

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, включая обезболивающие препараты, ингибиторы 5-фосфодиэстеразы и другие α1-адреноблокаторы, теоретически может приводить к усиленному гипотензивному эффекту. Препарат Дутамин не следует применять в комбинации с другими α1-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида соответственно в 2,2 и 2,8 раза.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида соответственно в 1,3 и 1,6 раза. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Клинически не изучался эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином, однако потенциально может значительно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (на 26 %) и увеличению AUC (площади под фармакокинетической кривой) (на 44 %) тамсулозина гидрохлорида. Препарат Дутамин следует применять с осторожностью в комбинации с циметидином.

Исчерпывающего исследования взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. Одновременное лечение варфарином и тамсулозином гидрохлоридом следует проводить с осторожностью.

Взаимодействие не наблюдалось при одновременном введении тамсулозина гидрохлорида с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней тамсулозина в сыворотке крови, однако, поскольку эти уровни остаются в пределах нормы, коррекция дозы не требуется.

In vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

В ходе in vitro исследований с микросомальными фракциями печени (показательной является система ферментов, связанных с цитохромами Р450, метаболизирующих лекарственные средства) не наблюдалось взаимодействия на уровне печеночного метаболизма при использовании амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Особенности применения.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск, в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность), а также изучения альтернативных вариантов лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

По данным клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (объединённый термин для всех сообщений, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерид + α-блокатор, в основном тамсулозин, по сравнению с лицами, не получавшими такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и вариабельной в рамках этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений не было ни в одном из исследований. Причинной связи между применением дутастеридa (в отдельности или в комбинации с α-блокаторами) и развитием сердечной недостаточности установлено не было («Фармакологические свойства»).

При оценке риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастеридa (по сравнению с контрольной группой) не было выявлено стойкого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71; 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77; 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88; 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные).

Клинические исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) показали, что у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастеридa (n=29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6 %). Причинной связи между применением дутастеридa и развитием низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, принимающие Дутамин, должны регулярно проходить обследование на предмет выявления риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфический антиген.

В дополнительном последующем наблюдении пациентов при применении дутастеридa в качестве химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастеридa [n=14, 1,2 %] и группа плацебо [n=7, 0,7 %]) без новых выявленных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последующее (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастеридa) в качестве химической профилактики не показало статистически значимых различий между группами финастеридa и плацебо по показателям общей выживаемости (HR 1,02; 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностики рака предстательной железы (HR 1,01; 95 % ДИ 0,85–1,20).

Влияние на простат-специфический антиген (ПСА).

Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы (ПСА) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простат-специфического антигена у пациентов примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие Дутамин, должны иметь новый исходный уровень ПСА, установленный через 6 месяцев после начала лечения этим препаратом. Далее этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтверждённое увеличение уровня ПСА от минимального уровня во время применения Дутамина может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или несоблюдении режима лечения Дутамином и требует тщательного изучения, даже если показатели ПСА находятся в пределах нормы у мужчин, не получавших ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации показателей ПСА у пациентов, получающих Дутамин, следует учитывать предыдущие показатели ПСА для сравнения.

Применение Дутамина не влияет на использование уровня простат-специфического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточного простат-специфического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение свободного простат-специфического антигена к общему остаётся постоянным даже во время лечения Дутамином. Если врач решает использовать процентное содержание свободного простат-специфического антигена для выявления рака предстательной железы у пациента, получающего Дутамин, корректировка показателя свободного ПСА не требуется.

Перед началом курса лечения Дутамином и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность.

Лечение пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастеридa у таких пациентов не изучалась.

Артериальная гипотензия.

Подобно другим α1-адреноблокаторам, ортостатическая гипотензия может возникать у пациентов, получавших тамсулозин, и в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дутамином, следует перевести в сидячее или лежачее положение, пока симптомы не исчезнут.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении α-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. α-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраперационный синдром атоничной радужки.

Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, наблюдался интраперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка). Интраперационный синдром атоничной радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение Дутамином не рекомендуется пациентам, которым планируется операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его команда должны выяснить, назначался ли пациенту ранее или в настоящее время Дутамин. Это позволит предвидеть возможное появление интраперационного синдрома атоничной радужки во время операции.

Поступали отдельные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы.

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, её следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или — в меньшей степени — с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин), сильные или умеренные ингибиторы CYP2D6, комбинацию ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6 или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печеночная недостаточность.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастеридa не изучалось. В связи с активным метаболизмом дутастеридa и 3–5-недельным периодом его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Вспомогательные вещества.

Дутамин содержит краситель оранжево-жёлтый S (Е 110), который может вызывать аллергические реакции.

Рак молочной железы у мужчин.

Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышенного риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны информировать своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например, о выделениях из соска или уплотнении.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Дутамин противопоказан для лечения женщин. Исследования по изучению влияния Дутамина на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Ниже приведена информация об использовании каждого компонента отдельно.

Фертильность. Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объёма эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключён риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность. Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастеридa было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины со спермой мужчины, получающего Дутамин, на плод мужского пола.

Как и при применении других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина получает Дутамин, с целью предотвращения попадания спермы в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Кормление грудью. Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по изучению влияния Дутамина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако пациентов следует информировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности головокружения, при применении Дутамина.

Способ применения и дозы.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендуемая доза Дутамина — 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимать перорально через 30 минут после приёма пищи в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не вскрывая и не разжёвывая, поскольку контакт с содержимым капсулы может вызвать раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки.

Дутамин можно применять для замены комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью упрощения лечения.

Замена Дутамином дутастерида или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику Дутамина у пациентов с почечной недостаточностью не изучали. Изменение дозы препарата для лечения таких пациентов не требуется (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику Дутамина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лёгкой и умеренной печеночной недостаточности (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Применение противопоказано.

Передозировка.

Данных о случаях передозировки Дутамином нет. Ниже приведена информация о применении каждого компонента по отдельности.

Дутастерид

По данным клинических исследований, однократные дозы дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней у добровольцев не вызывали опасений в отношении безопасности его применения. В ходе клинических исследований применяли дозы дутастерида 5 мг/сут в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сут.

Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Имеются сообщения о случаях острой передозировки тамсулозина гидрохлорида в дозе 5 мг, при которой наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего состояние пациента улучшилось в тот же день. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлорида, необходимо обеспечить поддержку сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует придать горизонтальное положение для восстановления артериального давления и нормализации частоты сердечных сокращений. Если это не помогает, следует назначить плазмозаменители, а при необходимости — сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозин гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы.

При передозировке для предотвращения абсорбции необходимо вызвать рвоту у пациента. При приёме больших доз препарата следует провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например, сульфат натрия.

Побочные реакции.

Информация о совместном применении дутастеридa и тамсулозина получена из исследования CombAT, в котором проводилось сравнение комбинации дутастерид 0,5 мг и тамсулозин 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапии этими препаратами.

Ниже также приведена информация о побочных реакциях каждого компонента в отдельности (дутастерид и тамсулозин). Не обо всех побочных реакциях, наблюдавшихся при применении каждого компонента по отдельности, сообщалось при применении препарата в комбинации, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов препарата также включена в настоящую инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, выявленных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвёртого года лечения, составлял соответственно: 22 %, 6 %, 4 % и 2 % — при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % — при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % — при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокой частотой репродуктивных нарушений, в частности расстройств эякуляции, наблюдавшихся в этой группе.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1 % в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами препарата, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных в соответствующих медицинских источниках. Частота их возникновения может увеличиваться при совместном применении дутастеридa и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Побочные реакции, классифицированные по системам органов, представлены в порядке убывания степени их тяжести.

a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го по 4-й.

b Из исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

с Из основной информации о безопасности тамсулозина для стран ЕС.

d Исследование REDUCE.

1 Сводное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острый сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острый недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острый недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию.

2 Включая гиперестезию и увеличение молочных желез.

3 Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастериду на их продолжительность неизвестно.

^ Включая уменьшение объема спермы.

Данные постмаркетинговых исследований

В ходе постмаркетингового наблюдения побочные реакции фиксировались по спонтанным сообщениям, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: алопеция (в основном потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Частота неизвестна: боли в яичках и отек.

Монотерапия тамсулозином

По данным постмаркетингового наблюдения во время операций по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших α1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, отмечался интраоперационный синдром атонии радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка) (см. «Особенности применения»).

Во время послеутверждения применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышки, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т.ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, экссудативного дерматита и сухости слизистой оболочки полости рта, ассоциированные с применением тамсулозина.

Другие данные

В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, получавших дутастерид, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона – 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Причинной связи между применением дутастериду и возникновением рака предстательной железы высокой степени по Глисону установлено не было.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 6 капсул в блистере; по 5 блистеров в картонной пачке.

По 6 капсул в блистере; по 15 блистеров в картонной пачке.

По 9 капсул в блистере; по 10 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

SAG MANUFACTURING, S.L.U./

САГ МАНУФАКТУРИНГ, С.Л.У.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления его деятельности.

Crta. N-I, Km 36, San Agustin de Guadalix, Madrid, 28750, Spain/

Крта. Н-І, Км 36, Сан Агустін де Гуадалікс, Мадрид, 28750, Испания.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДУТАМИН

(DUTAMIN)

Состав:

Действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид;

1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг;

Вспомогательные вещества: глицерол монокаприлокапрат, бутилгидрокситолуол (Е 321), желатин, глицерин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), триглицериды средней цепи, лецитин; целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния, дисперсия метакрилатного сополимера, метакрилатный сополимер (тип А), гидроксид натрия, триацетин, тальк;

Оболочка твердой капсулы: гипромеллоза, хлорид калия, каррагинан, диоксид титана (Е 171), оранжево-желтый S (Е 110), оксид железа красный.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердая капсула удлиненной формы с корпусом коричневого цвета и крышечкой оранжевого цвета.

Каждая твердая капсула содержит гранулы тамсулозина гидрохлорида с модифицированным высвобождением и одну мягкую желатиновую капсулу с дутастеридом.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04C А52.

Фармакологические свойства.

Дутамин представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастеридa, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5АР), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста α1а- и α1d-адренорецепторов. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому достигается быстрое облегчение процесса мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и уменьшается вероятность необходимости хирургического вмешательства по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной комбинированной дозы дутастеридa и тамсулозина будут отличаться от тех, что наблюдаются при одновременном применении дутастеридa и тамсулозина как отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность как I, так и II изоформ фермента 5α-редуктазы, ответственных за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Тамсулозин

Тамсулозин подавляет активность α1а- и α1d-адренорецепторов в стромальных гладких мышцах предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75 % α1-рецепторов в предстательной железе представлены подтипом α1а.

Тамсулозин повышает максимальную скорость потока мочи за счёт снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также уменьшает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых важную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут снижать артериальное давление за счёт уменьшения общего периферического сопротивления. В ходе исследований влияния тамсулозина клинически значимого снижения артериального давления не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Была продемонстрирована биоэквивалентность между приёмом комбинации дутастерид + тамсулозин и одновременным приёмом доз дутастеридa и тамсулозина в капсулах по отдельности.

Исследование биоэквивалентности однократных доз проводилось как натощак, так и после приёма пищи. По сравнению с приёмом натощак, при приёме после еды наблюдалось снижение Cmax (максимальной концентрации) тамсулозина в составе комбинации дутастерид + тамсулозин на 30 %. Пища не оказывала влияния на AUC (площадь под фармакокинетической кривой) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид. После перорального приёма однократной дозы 0,5 мг дутастеридa время достижения пиковой концентрации в сыворотке крови составляло 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляла около 60 %. Приём пищи не влиял на биодоступность дутастеридa.

Тамсулозин. Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Скорость и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимать в течение 30 минут после еды. Равномерность всасывания обеспечивается приёмом Дутамина в одно и то же время суток после приёма одинаковой пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приёма однократной дозы тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается к 5-му дню применения. Средняя равновесная концентрация (Cmax) у пациентов примерно на две трети выше, чем после однократного приёма тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пожилых пациентов, аналогичного результата можно ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение

Дутастерид. Дутастерид имеет большой объём распределения (300–500 л) и высокую степень связывания с белками плазмы (>99,5 %). При ежедневном приёме доз концентрация дутастеридa в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и около 90 % — через 3 месяца.

Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css), составляющая примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев приёма дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастеридa из сыворотки крови в сперму составляет 11,5 %.

Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы примерно на 99 %. Объём распределения небольшой (примерно 0,2 л/кг).

Метаболизм

Дутастерид. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. In vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5 с образованием трёх монооксигидрированных метаболитов и одного диоксигидрированного метаболита.

После перорального приёма дутастеридa в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4 % (среднее значение — 5,4 %) введённой дозы дутастеридa выводится с калом в неизменённом виде. Остальная часть выводится с калом в виде четырёх основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждой из веществ, связанных с препаратом, и шести второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизменённого дутастеридa (менее 0,1 % дозы).

Тамсулозин. Энантиомерная биоконверсия гидрохлорида тамсулозина [R(-)-изомера] в S(+)-изомер у человека не происходит. Гидрохлорид тамсулозина активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты in vitro исследований указывают на участие в метаболизме тамсулозина ферментов CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительное участие других изоферментов CYP.

Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты гидрохлорида тамсулозина подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение

Дутастерид. Выведение дутастеридa зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один насыщаемый при клинически значимых концентрациях, другой — ненасыщаемый. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрационно-зависимым, так и независимым путями. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного приёма дозы 0,5 мг/сут преобладует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет приблизительно 3–5 недель.

Тамсулозин. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой около 9 % дозы присутствует в виде неизменённого активного вещества.

После внутривенного или перорального приёма в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина в плазме крови колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью всасывания, в случае капсул тамсулозина с модифицированным высвобождением истинный период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет приблизительно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов — около 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид. Фармакокинетика дутастеридa оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приёма однократной дозы 5 мг. Значимой зависимости эффекта дутастеридa от возраста пациента не наблюдалось, однако период полувыведения был короче у мужчин младше 50 лет. Статистически значимых различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы исследуемых в возрасте 50–69 лет с группой старше 70 лет.

Тамсулозин. Перекрёстное сравнительное исследование общего влияния гидрохлорида тамсулозина (AUC (площади под фармакокинетической кривой)) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие гидрохлорида тамсулозина может быть несколько более продолжительным у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания гидрохлорида тамсулозина с α1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие является на 40 % сильнее (AUC) у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте 20–32 лет.

Почечная недостаточность

Дутастерид. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастеридa не изучалось. Однако в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы дутастеридa 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастеридa в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин. Фармакокинетика гидрохлорида тамсулозина сравнивалась у 6 пациентов с лёгкой и умеренной (30 ≤ CLcr < 70 мл/мин/1,73 м²) или умеренной и тяжёлой (10 ≤ CLcr < 30 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CLcr < 90 мл/мин/1,73 м²). Хотя в общей концентрации гидрохлорида тамсулозина в плазме крови наблюдались изменения, обусловленные изменением связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) гидрохлорида тамсулозина, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы гидрохлорида тамсулозина в капсулах не требуется. Однако применение пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr < 10 мл/мин/1,73 м²) не изучалось.

Печеночная недостаточность

Дутастерид. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастеридa не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путём метаболизма, ожидается, что уровни дутастеридa в плазме крови у этих пациентов будут повышены, а период полувыведения — более длительным (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Тамсулозин. Фармакокинетику гидрохлорида тамсулозина сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Child–Pugh: стадии A и B) и у 8 исследуемых с нормальной функцией печени. Хотя изменения общей концентрации гидрохлорида тамсулозина в плазме крови наблюдались вследствие изменений связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) гидрохлорида тамсулозина не претерпевала значительных изменений, отмечалось лишь умеренное (на 32 %) изменение собственного клиренса несвязанного гидрохлорида тамсулозина. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы гидрохлорида тамсулозина. Действие гидрохлорида тамсулозина не изучалось у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Снижение риска развития острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Препарат не следует применять для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение во время беременности или кормления грудью»).

Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, к другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая индуцированный тамсулозином ангионевротический отек), другим компонентам препарата, а также к сое и арахису.

Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеется ортостатическая артериальная гипотензия.

Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата Дутамин с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже приведена имеющаяся информация по отдельным компонентам.

Дутастерид

Для ознакомления с информацией о снижении уровней простат-специфического антигена (PSA) в сыворотке крови при лечении дутастеридом и рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастериду

Применение в сочетании с ингибиторами CYP3A4 и/или Р-гликопротеина

Дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что метаболизм катализируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с сильными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастериду в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого числа пациентов, одновременно получавших верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы Р-гликопротеина), по сравнению с другими пациентами.

При длительном применении комбинации дутастериду с лекарственными средствами, являющимися сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (например: ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, применяемые перорально), концентрация дутастериду в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастериду маловероятно. Однако возможно уменьшение частоты введения доз дутастериду в случае развития побочных эффектов. Следует отметить, что при подавлении активности фермента период полувыведения может стать еще более длительным, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до достижения новой равновесной концентрации.

Применение 12 г холестирамина через 1 час после однократной дозы 5 мг дутастериду не влияло на фармакокинетику дутастериду.

Влияние дутастериду на фармакокинетику других лекарственных средств

В небольшом исследовании (N=24) продолжительностью 2 недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не оказывал влияния на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или транспортера Р-гликопротеина. Данные in vitro исследований указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.

Тамсулозин

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, включая обезболивающие средства, ингибиторы 5-фосфодиэстеразы и другие α1-адреноблокаторы, теоретически может приводить к усиленному гипотензивному эффекту. Препарат Дутамин не следует применять в комбинации с другими α1-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Сmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Сmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Клинически эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином не изучался, однако потенциально может значительно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (на 26 %) и увеличению AUC (площади под фармакокинетической кривой) (на 44 %) тамсулозина гидрохлорида. Препарат Дутамин следует применять с осторожностью в комбинации с циметидином.

Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. Одновременное лечение варфарином и тамсулозином гидрохлоридом следует проводить с осторожностью.

Взаимодействия не наблюдалось при одновременном введении тамсулозина гидрохлорида с атенололом, или эналаприлом, или нифедипином, или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней тамсулозина в сыворотке крови, однако, поскольку эти уровни остаются в пределах нормы, коррекция дозы не требуется.

In vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось при in vitro исследованиях с микросомальными фракциями печени (показательной является система ферментов, связанных с цитохромами Р450, метаболизирующих лекарственные средства) при использовании амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Особенности применения.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск, в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность), а также после изучения альтернативных вариантов лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

По данным клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (объединённый термин для всех сообщений, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерид + α-блокатор, в основном тамсулозин, по сравнению с лицами, не получавшими такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и варьировала в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений не отмечалось ни в одном из исследований. Причинная связь между применением дутастеридом (отдельно или в комбинации с α-блокаторами) и развитием сердечной недостаточности не установлена («Фармакологические свойства»).

При оценке риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастеридом (по сравнению с контрольной группой) не было выявлено стойкого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88, 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные).

Клинические исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительно отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) показали, что у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Была отмечена более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастеридом (n=29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6 %). Причинная связь между применением дутастеридом и развитием низкодифференцированного рака предстательной железы не установлена. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, принимающие Дутамин, должны регулярно проходить обследование на предмет выявления риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфический антиген.

В дополнительном последующем наблюдении пациентов при применении дутастеридом в качестве химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастеридом [n=14, 1,2 %] и группа плацебо [n=7, 0,7 %]) при отсутствии новых выявленных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последующее (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не показало статистически значимых различий между группами финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (HR 1,02; 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностики рака предстательной железы (HR 1,01; 95 % ДИ 0,85–1,20).

Влияние на простат-специфический антиген (ПСА).

Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы (ПСА) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простат-специфического антигена у пациентов примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациентам, принимающим Дутамин, следует установить новый исходный уровень ПСА через 6 месяцев после начала лечения этим препаратом. Далее этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтверждённое увеличение уровня ПСА от минимального значения во время применения Дутамина может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или несоблюдении режима лечения Дутамином и требует тщательного изучения, даже если показатели ПСА находятся в пределах нормы у мужчин, не получавших ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации показателей ПСА у пациентов, получающих Дутамин, следует учитывать предыдущие значения ПСА для сравнения.

Применение Дутамина не влияет на использование уровня простат-специфического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточного простат-специфического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение свободного простат-специфического антигена к общему его уровню остаётся постоянным даже во время лечения Дутамином. Если врач решит использовать процентное соотношение свободного простат-специфического антигена для выявления рака предстательной железы у пациента, получающего Дутамин, корректировка показателя свободного ПСА не требуется.

Перед началом курса лечения Дутамином и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также использовать другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность.

Лечение пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастеридом у таких пациентов не изучалась.

Артериальная гипотензия.

Подобно другим α1-адреноблокаторам, ортостатическая гипотензия может возникать у пациентов, получавших тамсулозин, и в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дутамином, следует перевести в положение сидя или лёжа, пока симптомы не исчезнут.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении α-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. α-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраперационный синдром атоничной радужки.

Во время операций по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, наблюдался интраперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка). Интраперационный синдром атоничной радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение Дутамином не рекомендуется пациентам, которым планируется операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его команда должны выяснить, назначался ли пациенту ранее или в настоящее время Дутамин. Это позволит прогнозировать возможное появление интраперационного синдрома атоничной радужки во время операции.

Поступали отдельные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы.

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, её следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или — в меньшей степени — с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин), сильные или умеренные ингибиторы CYP2D6, комбинацию ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6 или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печеночная недостаточность.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастеридом не изучалось. В связи с активным метаболизмом дутастеридом и 3–5-недельным периодом его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Вспомогательные вещества.

Дутамин содержит краситель апельсиново-жёлтый S (Е 110), который может вызывать аллергические реакции.

Рак молочной железы у мужчин.

Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышенного риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны информировать своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например, о выделениях из соска или уплотнении.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Дутамин противопоказан для лечения женщин. Исследования по изучению влияния Дутамина на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Ниже приведена информация о применении каждого компонента отдельно.

Фертильность. Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объёма эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключён риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность. Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастеридом было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины со спермой мужчины, получающего Дутамин, на плод мужского пола.

Как и при применении других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина получает Дутамин, с целью предотвращения попадания спермы в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Кормление грудью. Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по изучению влияния Дутамина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов следует информировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности головокружения, при применении Дутамина.

Способ применения и дозы.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендуемая доза Дутамина – 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимать перорально через 30 минут после приема пищи в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не вскрывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки.

Дутамин можно применять для замены комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином гидрохлоридом с целью упрощения лечения.

Замена Дутамином дутастерида или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику Дутамина у пациентов с почечной недостаточностью не изучали. Не требуется изменение дозы препарата для лечения таких пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику Дутамина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Применение противопоказано.

Передозировка.

Данных о случаях передозировки Дутамином нет. Ниже приведена информация о применении каждого компонента по отдельности.

Дутастерид

По данным клинических исследований, однократные дозы дутастерида до 40 мг/сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней у добровольцев не вызывали опасений в отношении безопасности его применения. В ходе клинических исследований применяли дозы дутастерида 5 мг/сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки.

Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Имеются сообщения о случаях острой передозировки тамсулозина гидрохлорида в дозе 5 мг, в результате которой наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм Hg), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего состояние пациента улучшилось в тот же день. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлорида, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует придать горизонтальное положение для восстановления артериального давления и нормализации частоты сердечных сокращений. Если это не помогает, следует назначить плазмозаменители, а при необходимости — сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозин гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы.

При передозировке для предотвращения абсорбции необходимо вызвать рвоту у пациента. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например, сульфат натрия.

Побочные реакции.

Информация о совместном применении дутастеридa и тамсулозина получена из исследования CombAT, в котором проводилось сравнение комбинации дутастерид 0,5 мг и тамсулозин 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапии этими препаратами.

Ниже также приведена информация о побочных реакциях каждого компонента в отдельности (дутьастерид и тамсулозин). Не обо всех побочных реакциях, наблюдавшихся при применении каждого компонента по отдельности, сообщалось при применении препарата в комбинации, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов препарата также включена в настоящую инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, выявленных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвёртого года лечения, составил соответственно: 22 %, 6 %, 4 % и 2 % — при комбинированной терапии дутьастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % — при монотерапии дутьастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % — при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокой частотой репродуктивных нарушений, а именно — расстройств эякуляции, наблюдавшихся в этой группе.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1 % в течение первого года применения, согласно данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами препарата, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных в соответствующих медицинских источниках. Частота их возникновения может возрастать при одновременном применении дутьастеридa и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Побочные реакции, классифицированные по системам органов, представлены в порядке убывания степени их тяжести.

a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го по 4-й.

b По данным исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

с Из основной информации о безопасности тамсулозина для стран ЕС.

d Исследование REDUCE.

1 Сводное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острый сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острый недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острый недостаточность правого желудочка, желудочковую недостаточность, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию.

2 Включая гиперестезию и увеличение молочных желез.

3 Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастериду на их продолжительность неизвестно.

^ Включая уменьшение объема спермы.

Данные постмаркетинговых исследований

В ходе постмаркетингового наблюдения побочные реакции регистрировались по спонтанным сообщениям, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: алопеция (в основном потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Частота неизвестна: боль в яичках и отек.

Монотерапия тамсулозином

По данным постмаркетингового наблюдения во время операций по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших α1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, отмечался интраоперационный синдром атонии радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка) (см. «Особенности применения»).

Во время послерегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышки, носовых кровотечений, нарушений зрения, в том числе в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, экссудативного дерматита и сухости слизистой оболочки полости рта, ассоциированных с применением тамсулозина.

Другие данные

В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, получавших дутастерид, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона — 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Причинной связи между применением дутастериду и развитием рака предстательной железы высокой степени злокачественности по Глисону установлено не было.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 6 капсул в блистере; по 5 блистеров в картонной пачке.

По 6 капсул в блистере; по 15 блистеров в картонной пачке.

По 9 капсул в блистере; по 10 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

GALENICUM HEALTH, S.L./

ГАЛЕНІКУМ ХЕЛС, С.Л.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления его деятельности.

Avda. Cornella 144, 7o-1a Edifico LEKLA, Esplugues de Llobregat, Barcelona, 08950, Spain/

Авда. Корнелла 144, 7o-1a Едіфіко ЛЕКЛА, Есплугуєс ду Ллобрегат, Барселона, 08950, Испания.