Dutamine

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DUTAMIN (DUTAMIN)

Composición:

Principios activos: dutasterida, clorhidrato de tamsulosina;

Cada cápsula contiene 0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina;

Excipientes: glicerol monocaprilocapraato, butilhidroxitolueno (E 321), gelatina, glicerina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), triglicéridos de cadena media, lecitina; celulosa microcristalina, estearato de magnesio, dispersión de copolímero de metacrilato, copolímero de metacrilato (tipo A), hidróxido de sodio, triacetina, talco;

Cubierta de la cápsula dura: hipromelosa, cloruro de potasio, carragenano, dióxido de titanio (E 171), amarillo anaranjado S (E 110), óxido de hierro rojo.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsula dura de forma alargada con cuerpo de color marrón y tapa de color anaranjado.

Cada cápsula dura contiene gránulos de clorhidrato de tamsulosina con liberación modificada y una cápsula blanda de gelatina que contiene dutasterida.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en la hiperplasia benigna de próstata. Antagonista de los receptores α1-adrenérgicos. Código ATC G04C A52.

Propiedades farmacológicas.

Dutamin es una combinación de dos medicamentos: dutasterida, un inhibidor dual de la 5α-reductasa (5ARI), y clorhidrato de tamsulosina, un antagonista de los receptores α1a y α1d adrenérgicos. Estos medicamentos tienen un mecanismo de acción complementario que permite una rápida mejoría en el proceso de micción, reduce el riesgo de retención urinaria aguda (RUA) y disminuye la probabilidad de necesidad de intervención quirúrgica por hiperplasia benigna de próstata.

No se espera que los efectos farmacodinámicos de la combinación fija de dosis de dutasterida y tamsulosina difieran de los obtenidos con la administración simultánea de dutasterida y tamsulosina como componentes individuales.

Dutasterida

La dutasterida inhibe la actividad tanto del isoforma tipo I como del tipo II de la enzima 5α-reductasa, responsable de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT). La DHT es un andrógeno que desempeña un papel fundamental en el crecimiento de la próstata y en el desarrollo de la hiperplasia benigna de próstata.

Tamsulosina

La tamsulosina inhibe la actividad de los receptores α1a y α1d adrenérgicos en el músculo liso estromal de la próstata y en el cuello de la vejiga urinaria. Aproximadamente el 75 % de los receptores α1 en la próstata corresponden al subtipo α1a.

La tamsulosina aumenta la velocidad máxima del flujo urinario al reducir el tono del músculo liso de la uretra y de la próstata, lo que alivia la obstrucción. El medicamento también reduce la intensidad de los síntomas de irritación y obstrucción, en cuyo desarrollo juegan un papel importante la incontinencia urinaria y la contracción del músculo liso de las vías urinarias inferiores. Este efecto se logra con terapia prolongada. La necesidad de intervención quirúrgica o cateterización se reduce significativamente.

Los antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos pueden reducir la presión arterial al disminuir la resistencia periférica total. En estudios sobre el efecto de la tamsulosina, no se observó una reducción clínicamente significativa de la presión arterial.

Farmacocinética.

Se ha demostrado bioequivalencia entre la administración de la combinación dutasterida + tamsulosina y la administración simultánea de cápsulas de dutasterida y tamsulosina por separado.

Se realizaron estudios de bioequivalencia con dosis únicas en ayunas y después de la ingestión de alimentos. En comparación con el estado de ayuno, cuando se administró después de la comida se observó una reducción del 30 % en la Cmax (concentración máxima) de tamsulosina en la combinación dutasterida + tamsulosina. La comida no afectó el AUC (área bajo la curva farmacocinética) de tamsulosina.

Absorción

Dutasterida. Tras la administración oral de una dosis única de 0,5 mg de dutasterida, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en suero fue de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta fue de aproximadamente el 60 %. La ingestión de alimentos no influyó en la biodisponibilidad de la dutasterida.

Tamsulosina. La tamsulosina es absorbida por el intestino y es casi completamente biodisponible. Tanto la velocidad como el grado de absorción de la tamsulosina disminuyen si se administra dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. La uniformidad de la absorción se asegura tomando Dutamin a la misma hora del día y tras consumir un tipo similar de comida. La concentración de tamsulosina en plasma es proporcional a la dosis.

Después de la administración de una dosis única de tamsulosina tras una comida, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 6 horas. La concentración en estado de equilibrio se alcanza al quinto día de tratamiento. La concentración media en estado de equilibrio (Cmax) en pacientes es aproximadamente dos tercios más alta que tras una dosis única. Aunque este fenómeno se observó en pacientes de edad avanzada, se puede esperar un resultado similar en pacientes más jóvenes.

Distribución

Dutasterida. La dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300–500 l) y una elevada unión a proteínas plasmáticas (>99,5 %). Tras la administración diaria de dosis, la concentración de dutasterida en suero alcanza el 65 % de la concentración en estado de equilibrio a los 30 días y aproximadamente el 90 % a los 3 meses.

La concentración en estado de equilibrio en suero (Css), que es de aproximadamente 40 ng/ml, se alcanza tras 6 meses de administración de 0,5 mg/día. El valor medio de transferencia de dutasterida desde el suero al líquido seminal es del 11,5 %.

Tamsulosina. En hombres, la tamsulosina se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 99 %. El volumen de distribución es pequeño (aproximadamente 0,2 l/kg).

Metabolismo

Dutasterida. La dutasterida se metaboliza activamente in vivo. In vitro, la dutasterida es metabolizada por el citocromo P450 3A4 y 3A5, formando tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado.

Después de la administración oral de 0,5 mg/día de dutasterida hasta alcanzar la concentración en estado de equilibrio, entre el 1,0 y el 15,4 % (valor medio: 5,4 %) de la dosis administrada se excreta en heces sin cambios. El resto se excreta en heces como cuatro metabolitos principales que representan el 39 %, 21 %, 7 % y 7 % de cada sustancia relacionada con el fármaco, y seis metabolitos secundarios (menos del 5 % cada uno). En orina humana se detectan solo cantidades insignificantes de dutasterida sin cambios (menos del 0,1 % de la dosis).

Tamsulosina. No se produce conversión enantiomérica del clorhidrato de tamsulosina [isómero R(-)] al isómero S(+) en humanos. El clorhidrato de tamsulosina se metaboliza activamente por enzimas del citocromo P450 en el hígado, y menos del 10 % de la dosis se excreta en orina sin cambios. Sin embargo, el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos no está establecido. Estudios in vitro indican que las enzimas CYP3A4 y CYP2D6, así como otros isoenzimas CYP en menor grado, participan en el metabolismo de la tamsulosina.

La inhibición de la actividad de las enzimas implicadas en el metabolismo hepático puede provocar un efecto potenciado de la tamsulosina. Antes de la excreción urinaria, los metabolitos del clorhidrato de tamsulosina sufren una amplia conjugación con glucurónido o sulfato.

Eliminación

Dutasterida. La eliminación de la dutasterida depende de la dosis, y este proceso debe describirse como uno que ocurre por dos vías paralelas: una saturable a concentraciones clínicamente relevantes y otra no saturable. A concentraciones bajas en suero (menos de 3 ng/ml), la dutasterida se elimina rápidamente por vías dependientes e independientes de la concentración. Tras la administración de dosis únicas de 5 mg o menores, se observaron signos de aclaramiento rápido y se determinó un periodo de semivida entre 3 y 9 días.

A concentraciones terapéuticas tras la administración repetida de 0,5 mg/día, predomina una vía de eliminación más lenta y lineal, con un periodo de semivida de aproximadamente 3–5 semanas.

Tamsulosina. La tamsulosina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina, donde aproximadamente el 9 % de la dosis se presenta como sustancia activa sin cambios.

Tras la administración intravenosa o oral en una forma farmacéutica de liberación inmediata, el periodo de semivida de la tamsulosina en plasma oscila entre 5 y 7 horas. Debido a la farmacocinética controlada por la velocidad de absorción, en el caso de cápsulas de tamsulosina con liberación modificada, el verdadero periodo de semivida de la tamsulosina administrada tras la comida es de aproximadamente 10 horas, y en estado de equilibrio en pacientes es de aproximadamente 13 horas.

Pacientes de edad avanzada

Dutasterida. La farmacocinética de la dutasterida se evaluó en 36 hombres sanos de 24 a 87 años tras la administración de una dosis única de 5 mg. No se observó una dependencia significativa del efecto de la dutasterida respecto a la edad del paciente, aunque el periodo de semivida fue más corto en hombres menores de 50 años. No hubo diferencias estadísticas en el periodo de semivida al comparar el grupo de 50–69 años con el grupo de más de 70 años.

Tamsulosina. Un estudio comparativo cruzado sobre el efecto general de la tamsulosina (AUC, área bajo la curva farmacocinética) y el periodo de semivida indica que la acción farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina podría ser ligeramente más prolongada en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios jóvenes y sanos del sexo masculino. El aclaramiento intrínseco no depende de la unión del clorhidrato de tamsulosina a la α1-glicoproteína ácida, pero disminuye con la edad del paciente, lo que resulta en un efecto total un 40 % mayor (AUC) en pacientes de 55 a 75 años en comparación con pacientes de 20 a 32 años.

Insuficiencia renal

Dutasterida. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1 % de la dosis de 0,5 mg de dutasterida se excreta en orina en estado de equilibrio, por lo que no se espera un aumento clínicamente significativo de la concentración de dutasterida en plasma en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Tamsulosina. Se comparó la farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina en 6 pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) o de moderada a grave (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) y en 6 sujetos con aclaramiento normal (CLcr < 90 ml/min/1,73 m²). Aunque se observó un cambio en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a la variabilidad en la unión a la α1-glicoproteína ácida, la concentración del clorhidrato de tamsulosina no unido (activo) y el aclaramiento intrínseco permanecieron relativamente estables. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis de clorhidrato de tamsulosina en cápsulas en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no se ha estudiado su uso en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).

Insuficiencia hepática

Dutasterida. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida (ver sección «Contraindicaciones»). Dado que la dutasterida se elimina principalmente por metabolismo, se espera que los niveles de dutasterida en plasma en estos pacientes sean más altos y el periodo de semivida más prolongado (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones especiales de uso»).

Tamsulosina. Se comparó la farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina en 8 pacientes con alteración hepática moderada (clasificación de Child-Pugh: grados A y B) y en 8 sujetos con función hepática normal. Aunque se observó un cambio en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a la variabilidad en la unión a la α1-glicoproteína ácida, la concentración del clorhidrato de tamsulosina no unido (activo) no mostró cambios significativos, observándose solo un cambio moderado (32 %) en el aclaramiento intrínseco del tamsulosina no unido. Por lo tanto, los pacientes con alteración hepática moderada no requieren ajuste de dosis de clorhidrato de tamsulosina. No se ha estudiado el efecto del clorhidrato de tamsulosina en pacientes con alteración hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de los síntomas moderados y graves de la hiperplasia benigna de próstata.

Reducción del riesgo de retención urinaria aguda y de la necesidad de intervención quirúrgica en pacientes con síntomas moderados y graves de hiperplasia benigna de próstata.

Contraindicaciones.

El medicamento no debe usarse en el tratamiento de mujeres y niños (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al dutasteride, a otros inhibidores de la 5α-reductasa, al tamsulosina (incluyendo angioedema inducido por tamsulosina), a otros componentes del medicamento o a la soja y al cacahuete.

El medicamento está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipotensión ortostática.

El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción del medicamento Dutamin con otros medicamentos. A continuación se proporciona la información disponible sobre los ingredientes individuales.

Dutasteride

Para información sobre la reducción de los niveles séricos de antígeno prostático específico (PSA) durante el tratamiento con dutasteride y recomendaciones sobre la detección del cáncer de próstata, véase la sección «Precauciones de uso».

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del dutasteride

Uso concomitante con inhibidores del CYP3A4 y/o del glicoproteína P

El dutasteride se elimina principalmente por metabolismo. Los estudios in vitro indican que los catalizadores del metabolismo son CYP3A4 y CYP3A5. No se han realizado estudios oficiales de interacción con inhibidores potentes del CYP3A4. Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, las concentraciones séricas de dutasteride fueron en promedio 1,6–1,8 veces más altas en un pequeño número de pacientes que recibieron verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glicoproteína P) simultáneamente, en comparación con otros pacientes.

Con el uso prolongado de la combinación de dutasteride con medicamentos que son inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (por ejemplo: ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por vía oral), la concentración de dutasteride en suero puede aumentar. Es poco probable un aumento adicional de la inhibición de la 5α-reductasa con el efecto potenciado del dutasteride. No obstante, puede considerarse una reducción en la frecuencia de administración de dutasteride si aparecen efectos adversos. Cabe señalar que, en caso de supresión prolongada de la actividad enzimática, el largo periodo de semivida puede hacerse aún más largo, y la terapia concomitante puede necesitar continuar durante más de 6 meses antes de alcanzar una nueva concentración de equilibrio.

La administración de 12 g de colestiramina una hora después de una dosis única de 5 mg de dutasteride no afectó la farmacocinética del dutasteride.

Efecto del dutasteride sobre la farmacocinética de otros medicamentos

En un pequeño estudio (N=24) de dos semanas de duración con hombres sanos, el dutasteride (0,5 mg diarios) no afectó la farmacocinética de la tamsulosina o terazosina. En este estudio tampoco se observaron signos de interacción farmacodinámica.

El dutasteride no afecta la farmacocinética de la warfarina ni de la digoxina. Esto indica que el dutasteride no inhibe ni induce la actividad de la enzima CYP2C9 ni del transportador glicoproteína P. Los datos de estudios in vitro indican que el dutasteride no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A4.

Tamsulosina

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con medicamentos que pueden disminuir la presión arterial, incluyendo analgésicos, inhibidores de la 5-fosfodiesterasa y otros α1-bloqueantes, podría teóricamente provocar un efecto hipotensor potenciado. Dutamin no debe administrarse en combinación con otros α1-bloqueantes.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A4) aumenta la Cmax y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 2,2 y 2,8 veces, respectivamente.

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina y paroxetina (inhibidor potente del CYP2D6) aumenta la Cmax y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Un aumento similar se espera en pacientes con metabolismo deficiente de CYP2D6 en comparación con pacientes con metabolismo extenso cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes del CYP3A4.

El efecto clínico de la administración conjunta de inhibidores del CYP3A4 y del CYP2D6 con tamsulosina no ha sido estudiado clínicamente, pero potencialmente podría aumentar considerablemente la concentración de tamsulosina (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina (0,4 mg) y cimetidina (400 mg cada 6 horas durante 6 días) provocó una reducción del aclaramiento (26 %) y un aumento del AUC (área bajo la curva farmacocinética) (44 %) del clorhidrato de tamsulosina. Dutamin debe usarse con precaución en combinación con cimetidina.

No se ha realizado un estudio exhaustivo de la interacción entre clorhidrato de tamsulosina y warfarina. Los resultados de estudios in vitro e in vivo limitados son insuficientes. Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente warfarina y clorhidrato de tamsulosina.

No se observó ninguna interacción al administrar simultáneamente clorhidrato de tamsulosina con atenolol, enalapril, nifedipino o teofilina. La administración concomitante de furosemida provoca una disminución de los niveles séricos de tamsulosina, pero como estos niveles permanecen dentro de los límites normales, no se requiere ajuste de la dosis.

In vitro, ni el diazepam, ni el propranolol, ni la triclorometiazida, ni el clormadinona, ni la amitriptilina, ni el diclofenaco, ni la glibenclamida, ni la simvastatina modifican la fracción libre de tamsulosina en plasma humano. La tamsulosina tampoco altera las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclorometiazida y clormadinona.

No se observó ninguna interacción a nivel del metabolismo hepático durante estudios in vitro con fracciones microsomales hepáticas (sistema indicativo de enzimas del citocromo P450 implicadas en el metabolismo de fármacos) utilizando amitriptilina, salbutamol y glibenclamida. Sin embargo, el diclofenaco puede aumentar la velocidad de eliminación de la tamsulosina.

Características de uso.

La terapia combinada debe prescribirse tras un análisis exhaustivo de la relación beneficio/riesgo, debido al riesgo potencial de aumento de reacciones adversas (incluyendo insuficiencia cardíaca) y tras considerar alternativas terapéuticas, incluyendo la monoterapia.

Reacciones adversas cardiovasculares.

Según datos de estudios clínicos, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término combinado para todos los informes, principalmente insuficiencia cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva) fue mayor en personas tratadas con la combinación de dutasterida y un bloqueador α, principalmente tamsulosina, en comparación con personas no tratadas con esta combinación. La frecuencia de insuficiencia cardíaca fue baja (≤ 1 %) y variable entre estos estudios. No se observó desproporción en la frecuencia de eventos cardiovasculares adversos en ninguno de los estudios. No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida (ya sea sola o en combinación con bloqueadores α) y la aparición de insuficiencia cardíaca («Propiedades farmacológicas»).

Al evaluar el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares con el uso de dutasterida (en comparación con el grupo control), no se observó un aumento estadísticamente significativo y consistente en el riesgo de insuficiencia cardíaca (RR 1,05; IC 95 % 0,71, 1,57), infarto agudo de miocardio (RR 1,00; IC 95 % 0,77, 1,30) o accidente cerebrovascular (RR 1,20; IC 95 % 0,88, 1,64).

Cáncer de próstata y tumores de alto grado según Gleason (bajo grado de diferenciación).

En estudios clínicos con participación de más de 8000 hombres entre 50 y 75 años de edad, con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml (estudio REDUCE), se diagnosticó cáncer de próstata en 1517 hombres. Se observó una frecuencia mayor de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8–10 en el grupo tratado con dutasterida (n=29, 0,9 %) en comparación con el grupo placebo (n=19, 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación. No se ha determinado la relevancia clínica de este desequilibrio numérico.

Los hombres que toman Dutamin deben someterse regularmente a exámenes para evaluar el riesgo de cáncer de próstata, incluyendo la prueba de antígeno específico de próstata (PSA).

En un seguimiento adicional de pacientes que tomaron dutasterida como profilaxis química (estudio REDUCE), se observó una baja frecuencia de nuevos casos de cáncer de próstata (grupo dutasterida [n=14, 1,2 %] frente al grupo placebo [n=7, 0,7 %]), sin nuevos casos identificados de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8–10.

Un seguimiento prolongado (hasta 18 años) de pacientes de un estudio clínico con otro inhibidor de la 5α-reductasa (finasterida) como profilaxis química no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de finasterida y placebo en cuanto a supervivencia general (HR 1,02; IC 95 % 0,97–1,08) ni supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de próstata (HR 1,01; IC 95 % 0,85–1,20).

Efecto sobre el antígeno específico de próstata (PSA).

La concentración sérica del antígeno específico de próstata (PSA) es un componente importante en el proceso de cribado para detectar cáncer de próstata. La dutasterida puede reducir aproximadamente en un 50 % el nivel sérico de PSA en los pacientes tras 6 meses de tratamiento.

Los pacientes que toman Dutamin deben tener un nuevo valor basal de PSA determinado tras 6 meses de tratamiento con este medicamento. Posteriormente, este valor debe controlarse regularmente. Cualquier aumento confirmado del nivel de PSA respecto al valor más bajo durante el tratamiento con Dutamin podría indicar la presencia de cáncer de próstata o incumplimiento del tratamiento, y requiere una evaluación exhaustiva, incluso si los valores de PSA están dentro del rango normal en hombres no tratados con inhibidores de la 5α-reductasa. Al interpretar los niveles de PSA en pacientes tratados con Dutamin, se deben considerar los valores previos de PSA para comparación.

El nivel total sérico de PSA vuelve al nivel basal en un plazo de 6 meses tras la interrupción del tratamiento.

La relación entre el PSA libre y el total permanece constante incluso durante el tratamiento con Dutamin. Si el médico decide utilizar el porcentaje de PSA libre para detectar cáncer de próstata en un paciente tratado con Dutamin, no se requiere ajuste del valor de PSA libre.

Antes de iniciar el tratamiento con Dutamin y periódicamente durante el mismo, se debe realizar un examen rectal digital en pacientes con hiperplasia benigna de próstata, así como utilizar otros métodos para detectar cáncer de próstata.

Insuficiencia renal.

El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) debe realizarse con precaución, ya que la farmacocinética de la dutasterida en estos pacientes no ha sido estudiada.

Hipotensión arterial.

De forma similar a otros bloqueadores α1-adrenérgicos, puede presentarse hipotensión ortostática en pacientes tratados con tamsulosina, y en casos raros puede conducir a síncope.

Ante los primeros signos de hipotensión ortostática (mareo, debilidad), los pacientes que han iniciado el tratamiento con Dutamin deben colocarse en posición sentada o acostada hasta que los síntomas desaparezcan.

Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente bloqueadores α-adrenérgicos, incluyendo tamsulosina, e inhibidores de la fosfodiesterasa-5. Ambos tipos de medicamentos son vasodilatadores y pueden reducir la presión arterial. La administración conjunta de estas dos clases de medicamentos puede potencialmente causar hipotensión arterial sintomática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Síndrome intraoperatorio de iris flácido.

Durante cirugía de cataratas y glaucoma, en algunos pacientes que previamente habían recibido tamsulosina se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (SIAF, una variante del síndrome de la pupila pequeña). El síndrome intraoperatorio de iris flácido puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante o después de la cirugía. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Dutamin en pacientes programados para cirugía de cataratas.

Durante la evaluación preoperatoria, el cirujano oftalmólogo y su equipo deben preguntar si el paciente ha recibido o está recibiendo actualmente Dutamin. Esto permitirá anticipar la posible aparición del síndrome intraoperatorio de iris flácido durante la cirugía.

Se han recibido informes aislados sobre el posible beneficio de suspender la tamsulosina 1–2 semanas antes de la cirugía de cataratas y glaucoma, aunque no se han establecido los beneficios ni el tiempo óptimo de suspensión antes de la cirugía.

Cápsulas no herméticas.

La dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo que las mujeres y los niños deben evitar el contacto con cápsulas no herméticas. Si el líquido de la cápsula entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.

Inhibidores del CYP3A4 y CYP2D6.

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o, en menor medida, con inhibidores potentes del CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina) puede aumentar la concentración de tamsulosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, no se recomienda el uso de tamsulosina en pacientes que reciben inhibidores potentes del CYP3A4, y se recomienda precaución en pacientes tratados con inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina), inhibidores potentes o moderados del CYP2D6, combinaciones de inhibidores del CYP3A4 y CYP2D6, o en pacientes con metabolismo débil del CYP2D6.

Insuficiencia hepática.

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida. Debido al metabolismo activo de la dutasterida y a su semivida de eliminación de 3 a 5 semanas, el tratamiento con dutasterida en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones», «Propiedades farmacológicas»).

Sustancias auxiliares.

Dutamin contiene el colorante naranja amarillo S (E 110), que puede provocar reacciones alérgicas.

Cáncer de mama en hombres.

Se han notificado casos raros de cáncer de mama en hombres durante estudios clínicos y en el período poscomercialización. Sin embargo, estudios epidemiológicos indican que no existe un aumento del riesgo de cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los médicos deben advertir a sus pacientes sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier cambio en el tejido mamario, como secreción del pezón o hinchazón.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Dutamin está contraindicado para el tratamiento de mujeres. No se han realizado estudios sobre el efecto de Dutamin en el embarazo, lactancia o fertilidad. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Fertilidad. La dutasterida afecta las características del eyaculado (disminución del número de espermatozoides, volumen del eyaculado y movilidad espermática). No puede descartarse el riesgo de disminución de la fertilidad masculina.

No se ha evaluado el efecto del clorhidrato de tamsulosina sobre el número o función de espermatozoides.

Embarazo. Al igual que otros inhibidores de la 5α-reductasa, la dutasterida interfiere con la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, lo que puede inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos en el feto masculino. Se ha detectado una cantidad pequeña de dutasterida en el eyaculado en estudios realizados. No se sabe si la dutasterida presente en el semen de un hombre tratado con Dutamin y transferida al organismo de una mujer puede afectar al feto masculino.

Como en el caso de otros inhibidores de la 5α-reductasa, se recomienda el uso de preservativo durante las relaciones sexuales si la pareja está embarazada y el hombre está siendo tratado con Dutamin, con el fin de prevenir la exposición del feto al semen.

No hay evidencia de que la administración de clorhidrato de tamsulosina a ratas y conejas preñadas en dosis superiores a las terapéuticas tenga efectos negativos sobre el feto.

Lactancia. No se sabe si la dutasterida o la tamsulosina se excretan en la leche materna humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Dutamin sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, los pacientes deben ser informados sobre la posibilidad de presentar síntomas relacionados con hipotensión arterial ortostática, especialmente mareo, durante el tratamiento con Dutamin.

Vía de administración y dosis.

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada)

La dosis recomendada de Dutamin es de 1 cápsula (0,5 mg/0,4 mg) al día. El medicamento debe administrarse por vía oral, 30 minutos después de haber ingerido alimentos, a la misma hora todos los días. La cápsula debe tragarse entera, sin abrir ni masticar, ya que el contacto con su contenido puede provocar irritación de la mucosa oral y faríngea.

Dutamin puede utilizarse como sustitución de la terapia combinada con dutasterida y clorhidrato de tamsulosina con el fin de facilitar el tratamiento.

La sustitución de Dutamin por dutasterida o clorhidrato de tamsulosina en monoterapia es posible si existe justificación clínica.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de Dutamin en pacientes con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis del medicamento en estos pacientes (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la farmacocinética de Dutamin en pacientes con insuficiencia hepática; por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Niños.

Su uso está contraindicado.

Sobredosis.

No existen datos sobre casos de sobredosis con Dutamin. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Dutasterida

En estudios clínicos, dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg/día (80 veces superiores a la dosis terapéutica) administradas durante 7 días no provocaron preocupaciones sobre su seguridad en voluntarios sanos. En ensayos clínicos se han utilizado dosis de dutasterida de 5 mg/día durante 6 meses sin que se observaran reacciones adversas adicionales en comparación con la dosis de 0,5 mg/día.

No existe antídoto específico; en caso de sobredosis, se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte.

Tamsulosina

Se han notificado casos de sobredosis aguda con clorhidrato de tamsulosina en dosis de 5 mg, que provocaron hipotensión arterial aguda (presión arterial sistólica de 70 mmHg), vómitos y diarrea. El paciente mejoró el mismo día tras recibir infusión de líquidos. En caso de hipotensión arterial aguda tras sobredosis de clorhidrato de tamsulosina, debe garantizarse el soporte cardiovascular. El paciente debe colocarse en posición horizontal para ayudar a restablecer la presión arterial y normalizar la frecuencia cardíaca. Si esto no es suficiente, debe administrarse sustitutos del plasma y, si es necesario, agentes vasoconstrictores. Es necesario vigilar la función renal y aplicar un tratamiento de soporte general. La diálisis puede no ser eficaz, ya que el clorhidrato de tamsulosina se une casi completamente a las proteínas plasmáticas.

En caso de sobredosis, para prevenir la absorción, debe provocarse el vómito. Si se han ingerido grandes cantidades del medicamento, debe realizarse lavado gástrico, administrar carbón activado y un laxante, por ejemplo, sulfato de sodio.

Reacciones adversas

La información sobre la administración concomitante de dutasterida y tamsulosina se obtuvo del estudio CombAT, en el que se comparó la combinación de dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg una vez al día durante 4 años frente al tratamiento con monoterapia con estos fármacos.

A continuación también se proporciona información sobre las reacciones adversas de cada componente por separado (dutasterida y tamsulosina). No todas las reacciones adversas observadas con cada componente administrado individualmente se notificaron durante el tratamiento con la combinación, por lo que se incluye en esta ficha técnica la información sobre las reacciones adversas observadas con cada componente individual del fármaco.

Según los datos del estudio CombAT de 4 años de duración, el porcentaje de reacciones adversas identificadas por los investigadores durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento varió de la siguiente manera: 22 %, 6 %, 4 % y 2 % respectivamente en el grupo de terapia combinada dutasterida + tamsulosina; 15 %, 6 %, 3 % y 2 % en el grupo de monoterapia con dutasterida; y 13 %, 5 %, 2 % y 2 % en el grupo de monoterapia con tamsulosina. El mayor porcentaje de reacciones adversas en el grupo de terapia combinada durante el primer año de tratamiento se debió principalmente a una mayor incidencia de trastornos reproductivos, específicamente alteraciones de la eyaculación, observadas en este grupo.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥1 % durante el primer año de tratamiento, según los análisis de los estudios clínicos CombAT, REDUCE y otros estudios clínicos de monoterapia con los componentes del fármaco, se presentan en la siguiente tabla.

La información sobre las reacciones adversas de la tamsulosina se basa en datos disponibles en recursos médicos pertinentes. La frecuencia de estas reacciones puede aumentar con la administración concomitante de dutasterida y tamsulosina.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas identificadas en estudios clínicos: frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raras (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10000). Las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas se presentan en orden decreciente de gravedad.

a Dutasterida + tamsulosina: en el estudio CombAT, la frecuencia de estas reacciones adversas disminuye cada año sucesivo del primero al cuarto.

b De estudios de monoterapia de la hiperplasia benigna de próstata con dutasterida.

c De la información principal de seguridad de la tamsulosina para los países de la UE.

d Estudio REDUCE.

1 El término agrupado «insuficiencia cardíaca» incluye insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca aguda, shock cardigénico, insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo, insuficiencia del ventrículo derecho, insuficiencia aguda del ventrículo derecho, insuficiencia ventricular, insuficiencia cardiopulmonar, cardiopatía congestiva.

2 Incluyendo hipersensibilidad e hipertrofia de las glándulas mamarias.

3 Reacciones adversas relacionadas con alteraciones de la función sexual asociadas al tratamiento con dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. No se conoce el efecto de la dutasterida sobre su duración.

^ Incluyendo disminución del volumen seminal.

Datos de estudios poscomercialización

En la vigilancia poscomercialización, las reacciones adversas se notificaron a partir de informes espontáneos, por lo que la frecuencia exacta de tales reacciones es desconocida.

Monoterapia con dutasterida

Trastornos del sistema inmunitario

Frecuencia desconocida: reacciones alérgicas, incluyendo erupciones cutáneas, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema.

Trastornos psiquiátricos

Frecuencia desconocida: depresión.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Raros: alopecia (principalmente pérdida de vello corporal), hipertricosis.

Trastornos de los órganos reproductores y de las glándulas mamarias

Frecuencia desconocida: dolor e hinchazón testicular.

Monoterapia con tamsulosina

De acuerdo con datos de vigilancia poscomercialización, durante cirugías por cataratas y glaucoma, en algunos pacientes que previamente habían recibido bloqueantes α1-adrenérgicos, incluyendo tamsulosina, se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (SIIF, una variante del síndrome de la pupila pequeña) (ver «Precauciones de uso»).

Durante el uso posterior a la comercialización se han notificado casos adicionales de fibrilación auricular, arritmias, taquicardia, disnea, epistaxis, trastornos visuales, incluyendo disminución de la agudeza visual, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa y sequedad de la mucosa oral, asociados al uso de tamsulosina.

Otros datos

En un estudio clínico (estudio REDUCE), en hombres tratados con dutasterida se observó una mayor frecuencia de aparición de cáncer de próstata de alto grado (según la escala de Gleason 8-10) en comparación con el grupo placebo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de alto grado según Gleason.

De acuerdo con datos de estudios clínicos y de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de cáncer de mama en hombres (ver sección «Precauciones de uso»).

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

6 cápsulas en blíster; 5 blísteres en envase de cartón.

6 cápsulas en blíster; 15 blísteres en envase de cartón.

9 cápsulas en blíster; 10 blísteres en envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

SAG MANUFACTURING, S.L.U. /
SAG MANUFACTURING, S.L.U.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Crta. N-I, Km 36, San Agustín de Guadalix, Madrid, 28750, España /
Crta. N-I, Km 36, San Agustín de Guadalix, Madrid, 28750, España.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

DUTAMIN

(DUTAMIN)

Composición:

Principios activos: dutasterida, clorhidrato de tamsulosina;

1 cápsula contiene dutasterida 0,5 mg y clorhidrato de tamsulosina 0,4 mg;

Excipientes: monocaprilolcaprato de glicerol, butilhidroxitolueno (E 321), gelatina, glicerol, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), triglicéridos de cadena media, lecitina; celulosa microcristalina, estearato de magnesio, dispersión de copolímero de metacrilato, copolímero de metacrilato (tipo A), hidróxido de sodio, triacetina, talco;

Cubierta de la cápsula dura: hipromelosa, cloruro de potasio, carragenano, dióxido de titanio (E 171), amarillo anaranjado S (E 110), óxido de hierro rojo.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsula dura de forma alargada, con cuerpo de color marrón y tapa de color naranja.

Cada cápsula dura contiene gránulos de clorhidrato de tamsulosina con liberación modificada y una cápsula blanda de gelatina que contiene dutasterida.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en la hiperplasia benigna de próstata. Antagonista de los receptores α1-adrenérgicos. Código ATC G04C A52.

Propiedades farmacológicas

Dutamin es una combinación de dos medicamentos: dutasterida, un inhibidor dual de la 5α-reductasa (5ARI), y clorhidrato de tamsulosina, un antagonista de los receptores α1a y α1d adrenérgicos. Estos medicamentos tienen un mecanismo de acción complementario que permite una rápida mejoría en el proceso de micción, reduce el riesgo de retención urinaria aguda (RUA) y disminuye la probabilidad de necesidad de intervención quirúrgica por hiperplasia benigna de próstata.

No se espera que los efectos farmacodinámicos de la combinación fija de dutasterida y tamsulosina difieran de los obtenidos con la administración simultánea de dutasterida y tamsulosina como componentes individuales.

Dutasterida

La dutasterida inhibe la actividad tanto del tipo I como del tipo II de las isoformas de la enzima 5α-reductasa, responsables de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT). La DHT es un andrógeno que desempeña un papel fundamental en el crecimiento de la próstata y en el desarrollo de la hiperplasia benigna de próstata.

Tamsulosina

La tamsulosina inhibe la actividad de los receptores α1a y α1d adrenérgicos en el estroma muscular liso de la próstata y en el cuello de la vejiga urinaria. Aproximadamente el 75 % de los receptores α1 en la próstata corresponden al subtipo α1a.

La tamsulosina aumenta la velocidad máxima del flujo urinario al reducir el tono del músculo liso de la uretra y la próstata, aliviando así la obstrucción. También reduce la intensidad de los síntomas de irritación y obstrucción, en cuyo desarrollo juega un papel importante la incontinencia urinaria y la contracción del músculo liso de las vías urinarias inferiores. Este efecto se logra con un tratamiento prolongado. La necesidad de intervención quirúrgica o cateterización se reduce significativamente.

Los antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos pueden reducir la presión arterial al disminuir la resistencia periférica total. En estudios con tamsulosina no se observó una reducción clínicamente significativa de la presión arterial.

Farmacocinética

Se ha demostrado bioequivalencia entre la administración de la combinación dutasterida + tamsulosina y la administración simultánea de las dosis de dutasterida y tamsulosina en cápsulas por separado.

Se realizaron estudios de bioequivalencia con dosis únicas tanto en ayunas como después de la ingestión de alimentos. En comparación con el estado de ayunas, cuando se administró después de comer se observó una reducción del 30 % en la Cmax (concentración máxima) de tamsulosina en la combinación dutasterida + tamsulosina. La comida no afectó el AUC (área bajo la curva farmacocinética) de tamsulosina.

Absorción

Dutasterida. Tras la administración oral de una dosis única de 0,5 mg de dutasterida, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en suero fue de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta fue de aproximadamente el 60 %. La ingestión de alimentos no influyó en la biodisponibilidad de la dutasterida.

Tamsulosina. La tamsulosina se absorbe en el intestino y es casi completamente biodisponible. Tanto la velocidad como el grado de absorción de la tamsulosina se reducen si se toma dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. La uniformidad de la absorción se asegura tomando Dutamin a la misma hora del día y tras consumir un tipo similar de comida. La concentración de tamsulosina en plasma es proporcional a la dosis.

Después de una dosis única de tamsulosina tomada tras la comida, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 6 horas. La concentración en estado de equilibrio se alcanza al quinto día de tratamiento. La concentración media en estado de equilibrio (Cmax) en pacientes es aproximadamente dos tercios más alta que tras una dosis única de tamsulosina. Aunque este fenómeno se observó en pacientes de edad avanzada, se puede esperar el mismo resultado en pacientes más jóvenes.

Reparto

Dutasterida. La dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300–500 l) y una elevada unión a proteínas plasmáticas (>99,5 %). Tras la administración diaria, la concentración de dutasterida en suero alcanza el 65 % de la concentración en estado de equilibrio a los 1 mes y aproximadamente el 90 % a los 3 meses.

La concentración en estado de equilibrio en suero (Css), que es de aproximadamente 40 ng/ml, se alcanza tras 6 meses de administración de 0,5 mg/día. El valor medio de transferencia de dutasterida del suero al líquido seminal es del 11,5 %.

Tamsulosina. En hombres, la tamsulosina se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 99 %. El volumen de distribución es pequeño (aproximadamente 0,2 l/kg).

Metabolismo

Dutasterida. La dutasterida se metaboliza activamente in vivo. In vitro, la dutasterida es metabolizada por el citocromo P450 3A4 y 3A5, produciendo tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado.

Tras la administración oral de dutasterida a una dosis de 0,5 mg/día hasta alcanzar el estado de equilibrio, entre el 1,0 % y el 15,4 % (valor medio: 5,4 %) de la dosis administrada se excreta sin cambios en las heces. El resto se excreta en las heces como cuatro metabolitos principales que contienen el 39 %, 21 %, 7 % y 7 % de cada sustancia relacionada con el fármaco, y seis metabolitos secundarios (menos del 5 % cada uno). En la orina humana solo se detectan cantidades insignificantes de dutasterida sin cambios (menos del 0,1 % de la dosis).

Tamsulosina. No se produce bioconversión enantiomérica del clorhidrato de tamsulosina [isómero R(-)] al isómero S(+) en humanos. El clorhidrato de tamsulosina se metaboliza activamente por enzimas del citocromo P450 en el hígado, y menos del 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Sin embargo, el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos no está bien establecido. Los estudios in vitro indican que las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 participan en el metabolismo de la tamsulosina, con una participación menor de otros isoenzimas CYP.

La inhibición de las enzimas que participan en el metabolismo hepático puede provocar un efecto potenciado de la tamsulosina. Antes de la excreción urinaria, los metabolitos del clorhidrato de tamsulosina sufren una conjugación extensa con glucurónido o sulfato.

Eliminación

Dutasterida. La eliminación de la dutasterida depende de la dosis, y este proceso debe describirse como uno que ocurre por dos vías paralelas: una saturable a concentraciones clínicamente relevantes y otra no saturable. A concentraciones bajas en suero (menos de 3 ng/ml), la dutasterida se elimina rápidamente por vías dependientes e independientes de la concentración. Tras la administración de dosis únicas de 5 mg o menores, se observaron signos de aclaramiento rápido y se determinó un periodo de semivida entre 3 y 9 días.

A concentraciones terapéuticas tras la administración repetida de 0,5 mg/día, predomina una vía de eliminación más lenta y lineal, con un periodo de semivida de aproximadamente 3–5 semanas.

Tamsulosina. La tamsulosina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina, donde aproximadamente el 9 % de la dosis se encuentra como sustancia activa sin cambios.

Tras la administración intravenosa o oral en una forma farmacéutica de liberación inmediata, el periodo de semivida de la tamsulosina en plasma oscila entre 5 y 7 horas. Debido a la farmacocinética controlada por la velocidad de absorción, en el caso de la tamsulosina en cápsulas de liberación modificada, el verdadero periodo de semivida de la tamsulosina tomada tras la comida es de aproximadamente 10 horas, y en concentración de equilibrio en pacientes es de aproximadamente 13 horas.

Pacientes de edad avanzada

Dutasterida. La farmacocinética de la dutasterida se evaluó en 36 hombres sanos de 24 a 87 años tras una dosis única de 5 mg. No se observó una dependencia significativa del efecto de la dutasterida respecto a la edad del paciente, aunque el periodo de semivida fue más corto en hombres menores de 50 años. No hubo diferencias estadísticas en el periodo de semivida al comparar el grupo de 50–69 años con el grupo de más de 70 años.

Tamsulosina. Un estudio comparativo cruzado sobre el efecto general de la tamsulosina (AUC, área bajo la curva farmacocinética) y el periodo de semivida indica que la acción farmacocinética de la tamsulosina puede ser ligeramente más prolongada en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios jóvenes sanos del sexo masculino. El aclaramiento intrínseco no depende de la unión de la tamsulosina al α1-glicoproteína ácida, pero disminuye con la edad del paciente, lo que resulta en un efecto total un 40 % más fuerte (AUC) en pacientes de 55 a 75 años en comparación con pacientes de 20 a 32 años.

Insuficiencia renal

Dutasterida. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1 % de la dosis de 0,5 mg de dutasterida se excreta en orina en estado de equilibrio, por lo que no se espera un aumento clínicamente significativo de la concentración de dutasterida en plasma en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Tamsulosina. Se comparó la farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina en 6 pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) o moderada a grave (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) y en 6 sujetos con aclaramiento normal (CLcr < 90 ml/min/1,73 m²). Aunque se observó un cambio en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a la variabilidad en la unión a α1-glicoproteína ácida, la concentración del fármaco no unido (activo) y el aclaramiento intrínseco permanecieron relativamente estables. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de clorhidrato de tamsulosina en cápsulas en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no se ha estudiado su uso en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).

Insuficiencia hepática

Dutasterida. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida (véase la sección «Contraindicaciones»). Dado que la dutasterida se elimina principalmente por metabolismo, se espera que los niveles de dutasterida en plasma en estos pacientes sean más altos y el periodo de semivida más prolongado (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Tamsulosina. Se comparó la farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina en 8 pacientes con alteración hepática moderada (clasificación de Child-Pugh: grados A y B) y en 8 sujetos con función hepática normal. Aunque se observó un cambio en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a la variabilidad en la unión a α1-glicoproteína ácida, la concentración del fármaco no unido (activo) no mostró cambios significativos, observándose solo un cambio moderado (32 %) en el aclaramiento intrínseco del tamsulosina no unido. Por lo tanto, los pacientes con alteración hepática moderada no requieren ajuste de la dosis de clorhidrato de tamsulosina. No se ha estudiado el efecto del clorhidrato de tamsulosina en pacientes con alteración hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de los síntomas moderados y graves de la hiperplasia benigna de próstata.

Reducción del riesgo de retención urinaria aguda y de la necesidad de intervención quirúrgica en pacientes con síntomas moderados y graves de hiperplasia benigna de próstata.

Contraindicaciones.

El medicamento no debe utilizarse en mujeres ni en niños (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al dutasterido, a otros inhibidores de la 5α-reductasa, a la tamsulosina (incluido el edema angioneurótico inducido por tamsulosina), a otros componentes del medicamento o a la soja y al cacahuete.

El medicamento está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipotensión ortostática.

El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre la interacción del medicamento Dutamin con otros medicamentos. A continuación se proporciona la información disponible sobre los ingredientes individuales.

Dutasterido

Para información sobre la reducción de los niveles de antígeno prostático específico (PSA) en suero durante el tratamiento con dutasterido y recomendaciones sobre la detección del cáncer de próstata, ver sección «Precauciones de uso».

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del dutasterido

Uso concomitante con inhibidores de CYP3A4 y/o glucoproteína P

El dutasterido se elimina principalmente por metabolismo. Estudios in vitro indican que los catalizadores del metabolismo son CYP3A4 y CYP3A5. No se han realizado estudios oficiales sobre interacciones con inhibidores potentes de CYP3A4. Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, las concentraciones séricas de dutasterido fueron en promedio 1,6 a 1,8 veces más altas en un pequeño número de pacientes que recibieron simultáneamente verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados de CYP3A4 e inhibidores de glucoproteína P) que en otros pacientes.

Con la administración prolongada de dutasterido junto con medicamentos que son inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (por ejemplo: ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por vía oral), la concentración sérica de dutasterido puede aumentar. Es poco probable un mayor inhibición adicional de la 5α-reductasa debido al efecto potenciado del dutasterido. No obstante, podría considerarse una reducción en la frecuencia de dosificación si aparecen efectos adversos. Cabe señalar que, en caso de supresión enzimática prolongada, el largo periodo de semivida puede hacerse aún más largo, y la terapia concomitante podría necesitar continuar más de 6 meses antes de alcanzar una nueva concentración en estado de equilibrio.

La administración de 12 g de colestiramina una hora después de una dosis única de 5 mg de dutasterido no afectó la farmacocinética del dutasterido.

Efecto del dutasterido sobre la farmacocinética de otros medicamentos

En un pequeño estudio (N=24) de dos semanas de duración con hombres sanos, el dutasterido (0,5 mg al día) no afectó la farmacocinética de la tamsulosina o terazosina. En este estudio tampoco se observaron signos de interacción farmacodinámica.

El dutasterido no afecta la farmacocinética de la warfarina ni de la digoxina. Esto indica que el dutasterido no inhibe ni induce la actividad de la enzima CYP2C9 ni del transportador glucoproteína P. Los datos de estudios de interacción in vitro indican que el dutasterido no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A4.

Tamsulosina

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con medicamentos que pueden reducir la presión arterial, incluyendo analgésicos, inhibidores de la 5-fosfodiesterasa y otros α1-bloqueantes, podría teóricamente provocar un efecto hipotensor potenciado. Dutamin no debe administrarse en combinación con otros α1-bloqueantes.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) aumenta la Cmáx y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 2,2 y 2,8 veces, respectivamente.

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina y paroxetina (inhibidor potente de CYP2D6) aumenta la Cmáx y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Se espera un aumento similar en pacientes con metabolismo débil de CYP2D6 en comparación con aquellos con metabolismo intenso cuando se combina con inhibidores potentes de CYP3A4.

El efecto clínico de la administración conjunta de inhibidores de CYP3A4 e inhibidores de CYP2D6 con tamsulosina no se ha estudiado clínicamente, pero potencialmente podría aumentar significativamente la concentración de tamsulosina (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina (0,4 mg) y cimetidina (400 mg cada 6 horas durante 6 días) provocó una reducción del aclaramiento (26 %) y un aumento del AUC (área bajo la curva farmacocinética) (44 %) del clorhidrato de tamsulosina. Dutamin debe administrarse con precaución en combinación con cimetidina.

No se ha realizado un estudio exhaustivo sobre la interacción entre clorhidrato de tamsulosina y warfarina. Los resultados de estudios limitados in vitro e in vivo son insuficientes. Debe tenerse precaución al realizar tratamiento simultáneo con warfarina y clorhidrato de tamsulosina.

No se observó ninguna interacción al administrar simultáneamente clorhidrato de tamsulosina con atenolol, enalapril, nifedipino o teofilina. La administración concomitante de furosemida provoca una reducción de los niveles séricos de tamsulosina, pero, dado que estos niveles permanecen dentro del rango normal, no se requiere ajuste de dosis.

In vitro, ni el diazepam, ni el propranolol, ni la triclorometiazida, ni la clormadinona, ni la amitriptilina, ni el diclofenaco, ni la glibenclamida, ni la simvastatina modifican la fracción libre de tamsulosina en plasma humano. La tamsulosina tampoco altera las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclorometiazida y clormadinona.

No se observó ninguna interacción a nivel del metabolismo hepático durante estudios in vitro con fracciones microsomales hepáticas (sistema indicativo de enzimas dependientes del citocromo P450 que metabolizan medicamentos) utilizando amitriptilina, salbutamol y glibenclamida. Sin embargo, el diclofenaco puede aumentar la velocidad de eliminación de la tamsulosina.

Características de uso.

La terapia combinada debe prescribirse tras un análisis cuidadoso de la relación beneficio/riesgo, debido al posible aumento del riesgo de reacciones adversas (incluyendo insuficiencia cardíaca) y tras evaluar opciones de tratamiento alternativas, incluyendo la monoterapia.

Reacciones adversas del sistema cardiovascular.

Según datos de estudios clínicos, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término combinado para todos los informes, principalmente insuficiencia cardíaca y congestiva) fue mayor en personas tratadas con la combinación de dutasterida y un bloqueador α, principalmente tamsulosina, en comparación con aquellas que no recibieron dicha combinación. La frecuencia de insuficiencia cardíaca fue baja (≤ 1 %) y variable entre estos estudios. No se observó desproporción en la frecuencia de eventos cardiovasculares adversos en ninguno de los estudios. No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida (por separado o en combinación con bloqueadores α) y la aparición de insuficiencia cardíaca («Propiedades farmacológicas»).

Al evaluar el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares con dutasterida (en comparación con el grupo control), no se observó un aumento estadísticamente significativo y consistente en el riesgo de insuficiencia cardíaca (RR 1,05; IC 95 % 0,71, 1,57), infarto agudo de miocardio (RR 1,00; IC 95 % 0,77, 1,30) o accidente cerebrovascular (RR 1,20; IC 95 % 0,88, 1,64).

Cáncer de próstata y tumores de alto grado según Gleason (bajo grado de diferenciación).

En estudios clínicos con más de 8000 hombres de 50 a 75 años de edad con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml (estudio REDUCE), se diagnosticó cáncer de próstata en 1517 hombres. Se observó una mayor frecuencia de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8–10 en el grupo de dutasterida (n=29, 0,9 %) en comparación con el grupo placebo (n=19, 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación. No se ha determinado la relevancia clínica de este desequilibrio numérico.

Los hombres que toman Dutamin deben someterse regularmente a exámenes para evaluar el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, incluyendo la prueba de antígeno prostático específico.

En un seguimiento adicional de pacientes tratados con dutasterida como profilaxis química (estudio REDUCE), se observó una baja frecuencia de nuevos casos de cáncer de próstata (grupo dutasterida [n=14, 1,2 %] y grupo placebo [n=7, 0,7 %]), sin nuevos casos identificados de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8–10.

El seguimiento prolongado (hasta 18 años) de pacientes del estudio clínico con otro inhibidor de la 5α-reductasa (finasterida) como profilaxis química no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de finasterida y placebo en cuanto a supervivencia general (HR 1,02; IC 95 % 0,97–1,08) ni supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de próstata (HR 1,01; IC 95 % 0,85–1,20).

Efecto sobre el antígeno prostático específico (PSA).

La concentración del antígeno prostático específico (PSA) es un componente importante en el proceso de cribado para detectar cáncer de próstata. La dutasterida puede reducir aproximadamente en un 50 % el nivel sérico de PSA en los pacientes tras 6 meses de tratamiento.

Los pacientes que toman Dutamin deben tener un nuevo nivel basal de PSA establecido tras 6 meses de tratamiento con este medicamento. Posteriormente, se recomienda controlar este nivel regularmente. Cualquier aumento confirmado del nivel de PSA desde el nivel más bajo durante el tratamiento con Dutamin podría indicar la presencia de cáncer de próstata o incumplimiento del régimen terapéutico, y requiere una evaluación exhaustiva, incluso si los valores de PSA están dentro del rango normal en hombres no tratados con inhibidores de la 5α-reductasa. Al interpretar los valores de PSA en pacientes tratados con Dutamin, se deben considerar los valores previos de PSA para comparación.

El uso de Dutamin no afecta la utilidad del nivel de antígeno prostático específico para el diagnóstico de cáncer de próstata una vez establecido su nuevo nivel basal.

El nivel total sérico de antígeno prostático específico vuelve al nivel basal en un plazo de 6 meses tras la interrupción del tratamiento.

La relación entre el antígeno prostático específico libre y el total permanece constante incluso durante el tratamiento con Dutamin. Si el médico decide utilizar el porcentaje de antígeno prostático específico libre para detectar cáncer de próstata en un paciente tratado con Dutamin, no se requiere ajuste del valor del antígeno prostático específico libre.

Antes de iniciar el tratamiento con Dutamin y periódicamente durante el mismo, se debe realizar un examen rectal digital y otros métodos de detección de cáncer de próstata en pacientes con hiperplasia benigna de próstata.

Insuficiencia renal.

El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) debe realizarse con precaución, ya que la farmacocinética de la dutasterida no ha sido estudiada en estos pacientes.

Hipotensión arterial.

Al igual que con otros bloqueadores α1-adrenérgicos, puede presentarse hipotensión ortostática en pacientes tratados con tamsulosina, y en casos raros puede conducir a síncope.

Ante los primeros signos de hipotensión ortostática (mareo, debilidad), los pacientes que han comenzado tratamiento con Dutamin deben colocarse en posición sentada o acostada hasta que los síntomas desaparezcan.

Debe tenerse precaución al usar conjuntamente bloqueadores α-adrenérgicos, incluyendo tamsulosina, e inhibidores de la 5-fosfodiesterasa. Los bloqueadores α-adrenérgicos y los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa son vasodilatadores y pueden reducir la presión arterial. La administración conjunta de estas dos clases de medicamentos podría potencialmente provocar hipotensión arterial sintomática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Síndrome intraoperatorio de iris flácido.

Durante cirugías de cataratas y glaucoma, en algunos pacientes que previamente recibieron tamsulosina se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (SIF, variante del síndrome de la pupila pequeña). El síndrome intraoperatorio de iris flácido puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante o después de la cirugía. Por ello, no se recomienda el tratamiento con Dutamin en pacientes programados para cirugía de cataratas.

Durante la evaluación preoperatoria, el cirujano oftalmólogo y su equipo deben preguntar si el paciente ha recibido o recibe actualmente Dutamin. Esto permitirá anticipar la posible aparición del síndrome intraoperatorio de iris flácido durante la cirugía.

Se han recibido informes aislados sobre el efecto positivo de suspender la tamsulosina 1–2 semanas antes de la cirugía de cataratas y glaucoma, aunque no se han establecido claramente los beneficios ni el momento óptimo para suspender el tratamiento antes de la cirugía.

Cápsulas no herméticas

La dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo que las mujeres y los niños deben evitar el contacto con cápsulas no herméticas. Si el líquido de la cápsula entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.

Inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6.

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o, en menor medida, con inhibidores potentes de CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina) puede aumentar la concentración de tamsulosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por tanto, no se recomienda el uso de tamsulosina en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4, y se recomienda precaución en pacientes tratados con inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina), inhibidores potentes o moderados de CYP2D6, combinación de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6, o en pacientes con metabolismo débil de CYP2D6.

Insuficiencia hepática.

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida. Debido al metabolismo activo de la dutasterida y su semivida de eliminación de 3 a 5 semanas, el tratamiento con dutasterida en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones», «Propiedades farmacológicas»).

Sustancias auxiliares.

Dutamin contiene el colorante amarillo anaranjado S (E 110), que puede provocar reacciones alérgicas.

Cáncer de mama en hombres.

Se han notificado casos raros de cáncer de mama en hombres durante estudios clínicos y en el período poscomercialización. Sin embargo, estudios epidemiológicos indican que no existe un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los médicos deben informar a sus pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier cambio en el tejido mamario, como secreción por el pezón o hinchazón.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Dutamin está contraindicado para el tratamiento de mujeres. No se han realizado estudios sobre el efecto de Dutamin en el embarazo, lactancia o fertilidad. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Fertilidad. La dutasterida afecta las características del eyaculado (disminución del número de espermatozoides, volumen del eyaculado y movilidad espermática). No puede descartarse el riesgo de reducción de la fertilidad masculina.

No se ha evaluado el efecto del clorhidrato de tamsulosina sobre el número o función de espermatozoides.

Embarazo. Al igual que otros inhibidores de la 5α-reductasa, la dutasterida interfiere con la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, lo que podría inhibir el desarrollo de los órganos sexuales externos en el feto masculino. Se ha detectado una pequeña cantidad de dutasterida en el eyaculado en estudios realizados. No se sabe si la dutasterida que pasa al organismo de una mujer a través del semen de un hombre tratado con Dutamin puede afectar al feto masculino.

Como en el caso de otros inhibidores de la 5α-reductasa, se recomienda el uso de preservativo durante las relaciones sexuales si la mujer está embarazada y el hombre está siendo tratado con Dutamin, con el fin de prevenir la exposición del semen al organismo femenino.

No hay evidencia de que la administración de clorhidrato de tamsulosina a ratas y conejas preñadas en dosis superiores a las terapéuticas tenga efectos negativos sobre el feto.

Lactancia. No se sabe si la dutasterida y la tamsulosina pasan a la leche materna.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Dutamin en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, los pacientes deben informarse sobre la posible aparición de síntomas relacionados con hipotensión arterial ortostática, especialmente mareo, durante el tratamiento con Dutamin.

Vía de administración y dosis.

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada)

La dosis recomendada de Dutamin es de 1 cápsula (0,5 mg/0,4 mg) al día. El medicamento debe tomarse por vía oral, 30 minutos después de la ingestión de alimentos y siempre a la misma hora. La cápsula debe tragarse entera, sin abrir ni masticar, ya que el contacto con su contenido puede provocar irritación de la mucosa oral y faríngea.

Dutamin puede utilizarse como sustitución de la terapia combinada con dutasterida e hidrocloruro de tamsulosina con el fin de facilitar el tratamiento.

La sustitución de dutasterida o hidrocloruro de tamsulosina en monoterapia por Dutamin es posible si está clínicamente justificada.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de Dutamin no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis del medicamento para el tratamiento de estos pacientes (véase la sección «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de Dutamin no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (véase la sección «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Niños.

Su uso está contraindicado.

Sobredosis.

No existen datos sobre casos de sobredosis con Dutamin. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Dutasterida

Según datos de estudios clínicos, dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg/día (80 veces superiores a las dosis terapéuticas) administradas durante 7 días en voluntarios sanos no provocaron preocupaciones sobre su seguridad. En estudios clínicos se han utilizado dosis de dutasterida de 5 mg/día durante 6 meses sin que se observaran reacciones adversas adicionales en comparación con la dosis de 0,5 mg/día.

No existe antídoto específico. En caso de posible sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte.

Tamsulosina

Se han notificado casos de sobredosis aguda con hidrocloruro de tamsulosina en dosis de 5 mg, que provocaron hipotensión arterial aguda (presión arterial sistólica de 70 mm/Hg), vómitos y diarrea. El tratamiento con infusión de líquidos permitió la mejoría del paciente el mismo día. En caso de hipotensión arterial aguda tras una sobredosis de hidrocloruro de tamsulosina, debe asegurarse el soporte de la función cardiovascular. El paciente debe colocarse en posición horizontal para ayudar a restablecer la presión arterial y normalizar la frecuencia cardíaca. Si esta medida no es eficaz, se deben administrar sustitutos del plasma y, si es necesario, agentes vasoconstrictores. Debe vigilarse la función renal y aplicarse un tratamiento general de soporte. La diálisis puede no ser eficaz, ya que el hidrocloruro de tamsulosina se une casi completamente a las proteínas plasmáticas.

En caso de sobredosis, para prevenir la absorción, debe provocarse el vómito en el paciente. Si se han ingerido grandes cantidades del medicamento, debe realizarse lavado gástrico, administrar carbón activado y un laxante, por ejemplo, sulfato sódico.

Reacciones adversas

La información sobre la administración concomitante de dutasterida y tamsulosina se obtuvo del estudio CombAT, en el que se comparó la combinación de dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg una vez al día durante 4 años, o la monoterapia con estos fármacos.

A continuación también se proporciona información sobre las reacciones adversas de cada componente por separado (dutasterida y tamsulosina). No todas las reacciones adversas observadas con cada componente administrado por separado se notificaron con el uso del fármaco combinado, por lo que la información sobre las reacciones adversas asociadas con el uso individual de cada componente también se incluye en este prospecto.

Según los datos del estudio CombAT de 4 años, el porcentaje de reacciones adversas identificadas por los investigadores durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento varió de la siguiente manera: 22 %, 6 %, 4 % y 2 % respectivamente en el grupo de terapia combinada dutasterida + tamsulosina; 15 %, 6 %, 3 % y 2 % en el grupo de monoterapia con dutasterida; y 13 %, 5 %, 2 % y 2 % en el grupo de monoterapia con tamsulosina. El mayor porcentaje de reacciones adversas en el grupo que recibió terapia combinada durante el primer año de tratamiento se debió principalmente a una mayor incidencia de trastornos reproductivos, específicamente alteraciones de la eyaculación, observadas en este grupo.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥1 % durante el primer año de tratamiento, según los análisis de los estudios clínicos CombAT, REDUCE y otros estudios clínicos de monoterapia con los componentes del fármaco, se presentan en la tabla.

La información sobre las reacciones adversas de la tamsulosina se basa en datos disponibles en recursos médicos pertinentes. La frecuencia de estas reacciones puede aumentar con la administración concomitante de dutasterida y tamsulosina.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas identificadas en estudios clínicos: frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raras (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10000). Las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas se presentan en orden decreciente de gravedad.

a Dutasterida + tamsulosina: en el estudio CombAT, la frecuencia de estas reacciones adversas disminuye cada año sucesivo del primero al cuarto.

b De estudios de monoterapia con dutasterida en hiperplasia benigna de próstata.

c De la información principal sobre la seguridad de la tamsulosina para los países de la UE.

d Estudio REDUCE.

1 El término agrupado «insuficiencia cardíaca» incluye insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiogénico, insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo, insuficiencia del ventrículo derecho, insuficiencia aguda del ventrículo derecho, insuficiencia ventricular, insuficiencia cardiopulmonar, cardiopatía congestiva.

2 Incluyendo hipersensibilidad e hipertrofia de las glándulas mamarias.

3 Reacciones adversas relacionadas con alteraciones de la función sexual asociadas al tratamiento con dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. El efecto de dutasterida sobre su duración es desconocido.

^ Incluyendo disminución del volumen seminal.

Datos de estudios poscomercialización

Durante la vigilancia poscomercialización, las reacciones adversas se han notificado a partir de informes espontáneos, por lo que la frecuencia exacta de dichas reacciones es desconocida.

Monoterapia con dutasterida

Trastornos del sistema inmune

Frecuencia desconocida: reacciones alérgicas, incluyendo erupción cutánea, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema.

Trastornos psiquiátricos

Frecuencia desconocida: depresión.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: alopecia (principalmente pérdida del vello corporal), hipertricosis.

Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias

Frecuencia desconocida: dolor e hinchazón testicular.

Monoterapia con tamsulosina

Según datos de vigilancia poscomercialización, durante cirugía de cataratas y glaucoma, en algunos pacientes que previamente habían recibido bloqueantes α1-adrenérgicos, incluyendo tamsulosina, se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (SIIF, una variante del síndrome de la pupila pequeña) (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Durante el uso poscomercialización, se han recibido informes adicionales sobre casos de fibrilación auricular, arritmias, taquicardia, disnea, hemorragias nasales, trastornos visuales, incluyendo disminución de la agudeza visual, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa y sequedad de la mucosa oral, asociados al uso de tamsulosina.

Otros datos

Durante un estudio clínico (estudio REDUCE), en hombres tratados con dutasterida se observó una mayor frecuencia de aparición de cáncer de próstata (con puntuación Gleason 8-10) en comparación con el grupo placebo (ver secciones «Instrucciones especiales de uso» y «Propiedades farmacológicas»). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de alto grado según Gleason.

Según datos de estudios clínicos y de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de cáncer de mama en hombres (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

6 cápsulas por blíster; 5 blísteres por estuche de cartón.

6 cápsulas por blíster; 15 blísteres por estuche de cartón.

9 cápsulas por blíster; 10 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

GALENICUM HEALTH, S.L./

GALENICUM HEALTH, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Avda. Cornella 144, 7o-1a Edifico LEKLA, Esplugues de Llobregat, Barcelona, 08950, Spain/

Avda. Cornella 144, 7o-1a Edifico LEKLA, Esplugues de Llobregat, Barcelona, 08950, España.