Dutamin

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego DUTAMIN (DUTAMIN)

Skład:

substancje czynne: dutasteryd, tamsulozyny hydrochloropochłonnik;

1 kapsuła zawiera dutasterydu 0,5 mg oraz tamsulozyny hydrochloropochłonniku 0,4 mg;

substancje pomocnicze: gliceryna monokaprilocaprat, butylohydroksytoluen (E 321), żelatyna, gliceryna, tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), trójglicerydy średniołańcuchowe, lecytyna; celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu, dyspersja kopolimeru metakrylanowego, kopolimer metakrylanowy (typ A), wodorotlenek sodu, triacetyna, talk;

otoczka twardej kapsuły: hipromeloza, chlorek potasu, karagenan, tlenek tytanu (E 171), pomarańczowo-żółty S (E 110), tlenek żelaza czerwony.

Postać leku. Kapsuły twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarda kapsuła o wydłużonym kształcie z korpuskiem koloru brązowego i pokrywką koloru pomarańczowego.

Każda twarda kapsuła zawiera pelety tamsulozyny hydrochloropochłonniku z modyfikowanym uwalnianiem oraz jedną miękką żelatynową kapsułkę z dutasterydem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki stosowane w łagodnym przerostie prostaty. Antagonisty α1-adrenoreceptorów. Kod ATC G04C A52.

Właściwości farmakologiczne.

Dutamin to kombinacja dwóch leków: dutasterydu, inhibitora podwójnej 5α-reduktazy (5ARI), oraz chlorku tamsulozyny, antagonisty receptorów α1a i α1d. Te leki wykazują wzajemnie uzupełniające się mechanizmy działania, dzięki czemu szybko poprawia się proces mikcji, zmniejsza się ryzyko ostrego zatrzymania moczu (OZM) oraz zmniejsza się prawdopodobieństwo konieczności interwencji chirurgicznej z powodu łagodnego przerostu gruczołu krokowego.

Nie oczekuje się, że efekty farmakodynamiczne ustalonej dawkowanej kombinacji dutasterydu i tamsulozyny będą się różnić od tych, które występują przy jednoczesnym stosowaniu dutasterydu i tamsulozyny jako oddzielnych składników.

Dutasteryd

Dutasteryd hamuje aktywność izoenzymów 5α-reduktazy typu I i II, odpowiedzialnych za przekształcanie testosteronu w dihydrotestosteron (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za wzrost gruczołu krokowego i rozwój łagodnego przerostu gruczołu krokowego.

Tamsulozyna

Tamsulozyna hamuje aktywność receptorów α1a i α1d w mięśniach gładkich stromy gruczołu krokowego i szyjce pęcherza moczowego. Około 75 % receptorów α1 w gruczole krokowym to receptory podtypu α1a.

Tamsulozyna zwiększa maksymalną prędkość przepływu moczu poprzez obniżenie napięcia mięśni gładkich cewki moczowej i gruczołu krokowego, co eliminuje obturację. Lek zmniejsza również nasilenie objawów podrażnienia i obturacji, w których znaczącą rolę odgrywają nietrzymanie moczu oraz skurcze mięśni gładkich dolnych dróg moczowych. Taki efekt osiąga się w trakcie długotrwałej terapii. Konieczność interwencji operacyjnej lub kateteryzacji znacząco się zmniejsza.

Antagoniści receptorów α1-adrenergicznych mogą obniżać ciśnienie tętnicze poprzez zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego. W badaniach nie zaobserwowano klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego pod wpływem tamsulozyny.

Farmakokinetyka.

Wykazano bioekwiwalencję między podaniem kombinacji dutasteryd + tamsulozyna a jednoczesnym podaniem dawek dutasterydu i tamsulozyny w postaci kapsułek oddzielnie.

Badania bioekwiwalencji dawek pojedynczych przeprowadzono zarówno na czczo, jak i po posiłku. W porównaniu ze stanem na czczo, przy stosowaniu po posiłku zaobserwowano 30 % spadek Cmax (maksymalnej stężenia) tamsulozyny w składzie kombinacji dutasteryd + tamsulozyna. Pożywienie nie wpływało na AUC (pole pod krzywą farmakokinetyczną) tamsulozyny.

Wchłanianie

Dutasteryd. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu czas osiągnięcia jego szczytowego stężenia w osoczu wynosił 1–3 godziny. Biologiczna dostępność wynosiła około 60 %. Spożycie posiłku nie wpływało na biologiczną dostępność dutasterydu.

Tamsulozyna. Tamsulozyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i jest niemal całkowicie biodostępna. Zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania tamsulozyny są obniżone, jeśli przyjmuje się ją w ciągu 30 minut po posiłku. Jednolitość wchłaniania zapewnia przyjmowanie Dutaminu o tej samej porze dnia po spożyciu tego samego rodzaju posiłku. Stężenie tamsulozyny w osoczu krwi jest proporcjonalne do dawki.

Po przyjęciu pojedynczej dawki tamsulozyny po posiłku szczytowe stężenie w osoczu osiąga się po około 6 godzinach. Stężenie stanu stacjonarnego osiąga się w 5. dniu stosowania. Średnie stężenie stanu stacjonarnego (Cmax) u pacjentów jest o około dwie trzecie wyższe niż stężenie po jednorazowym podaniu tamsulozyny. Choć zjawisko to obserwowano u pacjentów starszych, tego samego wyniku można oczekiwać u młodszych pacjentów.

Rozkład

Dutasteryd. Dutasteryd charakteryzuje się dużym objętością rozkładu (300–500 l) i wysokim wiązaniem z białkami osocza (>99,5 %). Po codziennym podawaniu dawek stężenie dutasterydu w osoczu osiąga 65 % stężenia stanu stacjonarnego po 1 miesiącu i około 90 % po 3 miesiącach.

Stężenie stanu stacjonarnego w osoczu (Css), wynoszące około 40 ng/ml, osiąga się po 6 miesiącach podawania dawki 0,5 mg na dobę. Średnia wartość napływu dutasterydu z osocza do płynu nasienia wynosi 11,5 %.

Tamsulozyna. U mężczyzn tamsulozyna wiąże się z białkami osocza w około 99 %. Objętość rozkładu jest niewielka (około 0,2 l/kg).

Metabolizm

Dutasteryd. Dutasteryd jest aktywnie metabolizowany in vivo. W warunkach in vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 i 3A5, tworząc trzy monohydroksylowane metabolity i jeden dihydroksylowany metabolit.

Po doustnym podaniu dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę do osiągnięcia stężenia stanu stacjonarnego 1,0–15,4 % (wartość średnia – 5,4 %) podanej dawki dutasterydu wydala się z kałem w niezmienionej formie. Reszta wydala się z kałem w postaci czterech głównych metabolitów, zawierających odpowiednio 39 %, 21 %, 7 % i 7 % każdej z substancji powiązanych z lekiem, oraz 6 metabolitów wtórnych (mniej niż 5 % każdy). W moczu człowieka wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (mniej niż 0,1 % dawki).

Tamsulozyna. Enantioemeryczna biokonwersja z chlorku tamsulozyny [izomer R(-)] do izomeru S(+) u człowieka nie zachodzi. Chlorek tamsulozyny jest aktywnie metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie, a mniej niż 10 % dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie. Jednak profil farmakokinetyczny metabolitów u człowieka nie został ustalony. Wyniki badań in vitro wskazują, że w metabolizmie tamsulozyny biorą udział enzymy CYP3A4 i CYP2D6, a także w mniejszym stopniu inne izoenzymy CYP.

Zahamowanie aktywności enzymów biorących udział w wątrobowym metabolizmie może prowadzić do nasilenia działania tamsulozyny. Przed wydaleniem z moczem metabolity chlorku tamsulozyny podlegają intensywnemu wiązaniu z glukuronidem lub siarczanem.

Wydalanie

Dutasteryd. Wydalanie dutasterydu zależy od dawki, a ten proces należy opisywać jako przebiegający dwoma równoległymi drogami: jedna jest nasycana przy klinicznie istotnych stężeniach, a druga – nienasycana. Przy niskich stężeniach w osoczu (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko wydalany zarówno drogą zależną, jak i niezależną od stężenia. Po podaniu pojedynczych dawek 5 mg lub mniejszych stwierdzono oznaki szybkiego klirensu i ustalono okres półtrwania trwający od 3 do 9 dni.

Przy stężeniach terapeutycznych po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg/dobę dominuje wolniejsza, liniowa droga wydalania, a okres półtrwania wynosi około 3–5 tygodni.

Tamsulozyna. Tamsulozyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, w którym około 9 % dawki występuje w formie niezmienionej substancji czynnej.

Po podaniu dożylnym lub doustnym w postaci leku o natychmiastowym uwalnianiu okres półtrwania tamsulozyny w osoczu krwi waha się w granicach od 5 do 7 godzin. Ze względu na kinetykę farmakokinetyczną regulowaną szybkością wchłaniania, w przypadku kapsułek tamsulozyny o modyfikowanym uwalnianiu rzeczywisty okres półtrwania tamsulozyny przyjmowanej po posiłku wynosi około 10 godzin, a w stanie stacjonarnym u pacjentów – około 13 godzin.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dutasteryd. Farmakokinetykę dutasterydu oceniano u 36 zdrowych mężczyzn w wieku od 24 do 87 lat po podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Nie zaobserwowano istotnej zależności wpływu dutasterydu od wieku pacjenta, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn poniżej 50 roku życia. Nie stwierdzono różnic statystycznych w okresie półtrwania przy porównywaniu grupy badanych w wieku 50–69 lat z grupą badanych powyżej 70 roku życia.

Tamsulozyna. Badanie porównawcze krzyżowe dotyczące ogólnego wpływu chlorku tamsulozyny (AUC (pole pod krzywą farmakokinetyczną)) i okresu półtrwania wskazuje, że działanie farmakokinetyczne chlorku tamsulozyny może być nieco dłuższe u pacjentów w wieku podeszłym w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami płci męskiej. Klirens własny nie zależy od wiązania chlorku tamsulozyny z α1-kwasowym glikoproteiną, ale zmniejsza się z wiekiem pacjenta, w wyniku czego ogólna działanie jest o 40 % silniejsze (AUC) u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat w porównaniu z działaniem u pacjentów w wieku 20–32 lat.

Niewydolność nerek

Dutasteryd. Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę dutasterydu nie był badany. Jednak w moczu człowieka wykrywa się mniej niż 0,1 % dawki dutasterydu 0,5 mg w stanie stacjonarnym, dlatego nie należy oczekiwać klinicznie istotnego wzrostu stężenia dutasterydu w osoczu krwi u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Tamsulozyna. Farmakokinetykę chlorku tamsulozyny porównywano u 6 pacjentów z niewydolnością nerek od lekkiej do umiarkowanej (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub od umiarkowanej do ciężkiej (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) oraz u 6 badanych z normalnym klirensiem (CLcr < 90 ml/min/1,73 m²). Mimo że w całkowitym stężeniu chlorku tamsulozyny w osoczu krwi obserwowano zmiany wynikające ze zmiennego wiązania z α1-kwasową glikoproteiną, stężenie niezwiązanego (czynnego) chlorku tamsulozyny, jak również klirens własny, pozostawały względnie stabilne. Dlatego pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają korekty dawki chlorku tamsulozyny w kapsułkach. Jednak stosowanie u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²) nie było badane.

Niewydolność wątroby

Dutasteryd. Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu nie był badany (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ponieważ dutasteryd jest wydalany głównie poprzez metabolizm, oczekuje się, że stężenia dutasterydu w osoczu krwi u tych pacjentów będą podwyższone, a okres półtrwania – dłuższy (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tamsulozyna. Farmakokinetykę chlorku tamsulozyny porównywano u 8 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasyfikacja wg Childa-Puga: stopnie A i B) i u 8 badanych z normalną funkcją wątroby. Mimo że obserwowano zmiany w całkowitym stężeniu chlorku tamsulozyny w osoczu krwi wynikające ze zmiennego wiązania z α1-kwasową glikoproteiną, stężenie niezwiązanego (czynnego) chlorku tamsulozyny nie ulegało istotnym zmianom, odnotowano jedynie umiarkowaną (32 %) zmianę klirensu własnego niezwiązanego chlorku tamsulozyny. Dlatego pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie wymagają korekty dawki chlorku tamsulozyny. Działania chlorku tamsulozyny nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego przerostu prostaty.

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia nagłego zatrzymania moczu oraz potrzeby interwencji chirurgicznej u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego przerostu prostaty.

Przeciwwskazania.

Preparat nie powinien być stosowany w leczeniu kobiet i dzieci (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z podwyższoną wrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5α-reduktazy, tamsulozynę (w tym tamsulozyna wywołany obrzęk naczynioruchowy), inne składniki preparatu lub na soję i orzechy ziemne.

Preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z wywiadem ortostatycznej hipotensji tętniczej.

Preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji preparatu Dutamin z innymi lekami nie były przeprowadzane. Poniżej przedstawiono dostępną informację dotyczącą poszczególnych składników.

Dutasteryd

W celu zapoznania się z informacją dotyczącą obniżenia stężenia antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) w surowicy krwi podczas leczenia dutasterydem oraz zaleceniami dotyczącymi wykrywania raka prostaty, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dutasterydu

Stosowanie w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 i/lub glikoproteiną P

Dutasteryd jest wydalany głównie poprzez metabolizm. Badania in vitro wskazują, że katalizatorami metabolizmu są CYP3A4 i CYP3A5. Oficjalnych badań interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 nie przeprowadzono. Jednak w badaniu farmakokinetyki populacyjnej stężenia dutasterydu w surowicy krwi były średnio 1,6–1,8 razy wyższe u niewielkiej liczby pacjentów, którzy jednocześnie leczono werapamylem lub diltiazemem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 oraz inhibitory glikoproteiny P) niż u innych pacjentów.

Przy długotrwałym stosowaniu kombinacji dutasterydu z lekami, które są silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (np. rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol podawane doustnie), stężenie dutasterydu w surowicy krwi może wzrosnąć. Dalsze hamowanie 5α-reduktazy przy wzmocnionej aktywności dutasterydu jest mało prawdopodobne. Jednak możliwe jest zmniejszenie częstotliwości podawania dawek dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy zauważyć, że w przypadku długotrwałego hamowania aktywności enzymu, długi okres półtrwania może stać się jeszcze dłuższy, a współistniejąca terapia może w takim przypadku trwać ponad 6 miesięcy, zanim osiągnięta zostanie nowa stężenie równowagowe.

Podanie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływało na farmakokinetykę dutasterydu.

Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych leków

W małym badaniu (N=24) trwającym 2 tygodnie z udziałem zdrowych mężczyzn, dutasteryd (0,5 mg na dobę) nie wpływał na farmakokinetykę tamsulozyny ani terazozyny. W badaniu tym nie zaobserwowano również objawów interakcji farmakodynamicznej.

Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny ani digoksyny. Wskazuje to na to, że dutasteryd nie hamuje/nie indukuje aktywności enzymu CYP2C9 ani przenośnika glikoproteiny P. Dane badań interakcji in vitro wskazują, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4.

Tamsulozyna

Jednoczesne stosowanie tamsulozyny hydrochloranu z lekami, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze, w tym z lekami przeciwbólowymi, inhibitorami fosfodiesterazy 5 oraz innymi blokerami α1-adrenergicznymi, może teoretycznie prowadzić do wzmocnionej hipotensyjnej aktywności. Dutamin nie powinien być stosowany w połączeniu z innymi blokerami α1-adrenergicznymi.

Jednoczesne stosowanie tamsulozyny hydrochloranu i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) zwiększa Cmax i AUC tamsulozyny hydrochloranu odpowiednio 2,2 i 2,8 razy.

Wspólne stosowanie tamsulozyny hydrochloranu i paroksetyny (silnego inhibitora CYP2D6) zwiększa Cmax i AUC tamsulozyny hydrochloranu odpowiednio 1,3 i 1,6 razy. Analogiczny wzrost oczekuje się u pacjentów z słabym metabolizmem CYP2D6 w porównaniu z pacjentami o intensywnym metabolizmie przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4.

Efekt jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 i inhibitorów CYP2D6 z tamsulozyną nie był badany klinicznie, jednak potencjalnie może znacząco wzrosnąć stężenie tamsulozyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Jednoczesne stosowanie tamsulozyny hydrochloranu (0,4 mg) i cyklosporyny (400 mg co 6 godzin przez 6 dni) prowadziło do zmniejszenia klirensu (26 %) i zwiększenia AUC (pola pod krzywą farmakokinetyczną) (44 %) tamsulozyny hydrochloranu. Dutamin należy stosować z ostrożnością w połączeniu z cyklosporyną.

Wyczerpującego badania interakcji tamsulozyny hydrochloranu i warfaryny nie przeprowadzono. Wyniki ograniczonych badań in vitro i in vivo są niewystarczające. Jednoczesne leczenie warfaryną i tamsulozyną hydrochloranem należy prowadzić z ostrożnością.

Nie zaobserwowano żadnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu tamsulozyny hydrochloranu z atenololem, enalaprylem, nifedypinem lub teofiliną. Jednoczesne stosowanie furosemidu prowadzi do obniżenia stężenia tamsulozyny w surowicy krwi, jednak ponieważ stężenia te pozostają w granicach normy, korekta dawki nie jest wymagana.

W warunkach in vitro ani diazepam, ani propranolol, ani trichlormetyazyna, ani chloromadynon, ani amitryptylina, ani diklofenak, ani glibenklamid, ani symwastatyna nie zmieniają wolnej frakcji tamsulozyny w osoczu krwi ludzkiej. Tamsulozyna również nie zmienia wolnych frakcji diazepamu, propranololu, trichlormetyazyny i chloromadynonu.

Nie zaobserwowano żadnych interakcji na poziomie wątrobowego metabolizmu podczas badań in vitro z frakcjami mikrosomalnymi wątroby (układ enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki) z wykorzystaniem amitryptyliny, salbutamolu i glibenklamidu. Jednak diklofenak może zwiększać szybkość wydalania tamsulozyny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Terapię skojarzoną należy stosować po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia, w tym monoterapii.

Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Wyniki badań klinicznych wskazują, że częstość występowania niewydolności serca (pojęcie łączące wszystkie doniesienia, głównie niewydolność serca i zastójową niewydolność serca) była wyższa u osób leczonych kombinacją dutasteridu z α-blokującym, głównie tamsulozyną, w porównaniu z osobami nieleczonymi tą kombinacją, niż u osób nieleczonych taką kombinacją. Częstość występowania niewydolności serca była niska (≤ 1%) i zmienna w ramach tych badań. Nie stwierdzono dysproporcji w częstości występowania działań niepożądanych sercowo-naczyniowych w żadnym z badań. Nie stwierdzono związku przyczynowego między stosowaniem dutasteridu (osobno lub w połączeniu z α-blokatorami) a wystąpieniem niewydolności serca („Właściwości farmakologiczne”).

Podczas oceny ryzyka występowania działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu dutasteridu (w porównaniu z grupą kontrolną) nie stwierdzono trwałego, istotnego statystycznie zwiększenia ryzyka niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) lub udaru mózgu (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu zróżnicowania wg skali Gleasona (niedostatecznie zróżnicowane).

W badaniach klinicznych z udziałem ponad 8000 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszą negatywną biopsją raka gruczołu krokowego i poziomem PSA w zakresie od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml (badanie REDUCE), u 1517 mężczyzn rozpoznano raka gruczołu krokowego. Zaobserwowano wyższą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu zróżnicowania 8–10 według skali Gleasona w grupie dutasteridu (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%). Nie stwierdzono związku przyczynowego między stosowaniem dutasteridu a wystąpieniem niskozróżnicowanego raka gruczołu krokowego. Kliniczna istotność tej cyfrowej nierównowagi nie została ustalona.

Mężczyźni przyjmujący Dutamina powinni regularnie poddawać się badaniom mającym na celu ocenę ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego, w tym badaniu na obecność antygenu specyficznego dla prostaty (PSA).

W dodatkowym, długoterminowym obserwowaniu pacjentów stosujących dutasterid jako środek profilaktyczny (badanie REDUCE) stwierdzono niską częstość nowych przypadków raka gruczołu krokowego (grupa dutasteridu [n=14, 1,2%] i grupa placebo [n=7, 0,7%]) oraz brak nowo zidentyfikowanych przypadków raka gruczołu krokowego o stopniu zróżnicowania 8–10 według skali Gleasona.

Długotrwałe obserwacje (do 18 lat) pacjentów z badania klinicznego z zastosowaniem innego inhibitora 5α-reduktazy (finasterydu) jako środka profilaktycznego nie wykazały istotnej statystycznie różnicy między grupami finasterydu i placebo pod względem przeżycia ogólnego (HR 1,02; 95% CI 0,97–1,08) ani przeżycia po rozpoznaniu raka gruczołu krokowego (HR 1,01; 95% CI 0,85–1,20).

Wpływ na antygen specyficzny dla prostaty (PSA).

Stężenie antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) jest ważnym elementem procesu przesiewowego mającego na celu wykrycie raka gruczołu krokowego. Dutasterid może obniżać stężenie PSA w surowicy u pacjentów o około 50% po 6 miesiącach leczenia.

Pacjenci przyjmujący Dutamina powinni mieć ustalony nowy punkt odniesienia PSA po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia tym lekiem. Następnie ten poziom powinien być regularnie monitorowany. Każde potwierdzone zwiększenie poziomu PSA od najniższego poziomu podczas stosowania Dutamina może wskazywać na obecność raka gruczołu krokowego lub niewłaściwe stosowanie się do reżimu leczenia i wymaga dokładnego zbadania, nawet jeśli wartości PSA mieszczą się w normie u mężczyzn nieleczonych inhibitorami 5α-reduktazy. Podczas interpretacji wartości PSA u pacjentów leczonych Dutaminem należy uwzględnić poprzednie wartości PSA do porównania.

Stosowanie Dutamina nie wpływa na wykorzystanie poziomu antygenu specyficznego dla prostaty do diagnostyki raka gruczołu krokowego po ustaleniu nowego punktu odniesienia.

Ogólne stężenie PSA w surowicy wraca do poziomu wyjściowego w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Stosunek wolnego antygenu specyficznego dla prostaty do całkowitego poziomu PSA pozostaje stały nawet podczas leczenia Dutaminem. Jeśli lekarz zdecyduje się wykorzystać procentowy wskaźnik wolnego antygenu specyficznego dla prostaty u pacjenta leczonego Dutaminem w celu wykrycia raka gruczołu krokowego, nie jest konieczna korekta wartości wolnego antygenu specyficznego dla prostaty.

Przed rozpoczęciem leczenia Dutaminem oraz okresowo podczas terapii pacjentom z łagodnym przerostem gruczołu krokowego należy wykonywać badanie palpacyjne przezodbytowe oraz stosować inne metody wykrywania raka gruczołu krokowego.

Niewydolność nerek.

Leczenie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) należy prowadzić z ostrożnością, ponieważ farmakokinetyka dutasteridu u tych pacjentów nie była badana.

Arterialna hipotensja.

Podobnie jak w przypadku innych α1-adrenolityków, ortostatyczna hipotensja może wystąpić u pacjentów leczonych tamsulozyną i w rzadkich przypadkach może prowadzić do omdlenia.

Pacjentom, u których rozpoczęto leczenie Dutaminem i u których wystąpiły pierwsze objawy ortostatycznej hipotensji (zawroty głowy, osłabienie), należy zalecić przejście do pozycji siedzącej lub leżącej, aż objawy ustąpią.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu α-adrenolityków, w tym tamsulozyny, oraz inhibitorów 5-fosfodiesterazy. α-adrenolityki i inhibitory 5-fosfodiesterazy są lekami rozszerzającymi naczynia i mogą obniżać ciśnienie tętnicze. Jednoczesne stosowanie tych dwóch klas leków może potencjalnie prowadzić do wystąpienia objawowej hipotensji tętniczej (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wewnątrzoperacyjny zespół atonicznej tęczówki.

Podczas operacji zaćmy i jaskry u niektórych pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali tamsulozynę, obserwowano wewnątrzoperacyjny zespół atonicznej tęczówki (WZAT, odmiana zespołu wąskiej źrenicy). Wewnątrzoperacyjny zespół atonicznej tęczówki może zwiększać ryzyko powikłań okulistycznych podczas lub po zabiegu. Dlatego leczenie Dutaminem nie jest zalecane pacjentom, u których planowana jest operacja zaćmy.

Podczas badania przedoperacyjnego lekarz okulista i jego zespół powinni ustalić, czy pacjentowi wcześniej lub obecnie przepisano Dutamina. Umożliwi to przewidzenie potencjalnego wystąpienia wewnątrzoperacyjnego zespołu atonicznej tęczówki podczas operacji.

Otrzymano pojedyncze doniesienia o pozytywnym efekcie odstawienia tamsulozyny 1–2 tygodnie przed operacją zaćmy i jaskry, jednak korzyści i optymalne terminy odstawienia leku przed operacją zaćmy i jaskry nie zostały ustalone.

Nieuszczelnione kapsułki.

Dutasterid jest wchłaniany przez skórę, dlatego kobiety i dzieci powinny unikać kontaktu z nieuszczelnionymi kapsułkami. Jeśli ciecz z kapsułki dostanie się na skórę, należy natychmiast wypłukać ją wodą z mydłem.

Inhibitory CYP3A4 i CYP2D6.

Jednoczesne stosowanie tamsulozyny hydrochloranu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub – w mniejszym stopniu – z silnymi inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną) może zwiększać stężenie tamsulozyny (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dlatego nie zaleca się stosowania tamsulozyny u pacjentów leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4 oraz zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu tamsulozyny u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną), silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2D6, kombinacją inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 lub u pacjentów o słabej aktywności metabolicznej CYP2D6.

Niewydolność wątroby.

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę dutasteridu nie był badany. Ze względu na intensywny metabolizm dutasteridu oraz 3–5-tygodniowy okres półtrwania leczenie dutasteridem u chorych z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby należy prowadzić z ostrożnością (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Właściwości farmakologiczne”).

Substancje pomocnicze.

Dutamin zawiera barwnik pomarańczowo-żółty S (E 110), który może wywoływać reakcje alergiczne.

Rak piersi u mężczyzn.

Rzadkie przypadki raka piersi u mężczyzn zgłaszano podczas badań klinicznych i w okresie posprzedażowym. Badania epidemiologiczne wskazują jednak na brak zwiększonego ryzyka rozwoju raka piersi u mężczyzn stosujących inhibitory 5α-reduktazy. Lekarze powinni poinstruować swoich pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich zmian w tkance piersi, takich jak wydzielanie z brodawki sutka lub obrzęk.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Dutamin jest przeciwwskazany w leczeniu kobiet. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ Dutamina na ciążę, laktację ani płodność. Poniżej przedstawiono informacje dotyczące stosowania każdego składnika oddzielnie.

Płodność. Dutasterid wpływa na parametry ejakulatu (zmniejszenie liczby plemników, objętości ejakulatu i ruchliwości plemników). Nie można wykluczyć ryzyka obniżenia płodności u mężczyzn.

Nie oceniano wpływu tamsulozyny hydrochloranu na liczbę lub funkcję plemników.

Ciąża. Podobnie jak inne inhibitory 5α-reduktazy, dutasterid przeszkadza w przekształcaniu testosteronu w dihydrotestosteron, co może hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej. W badaniach stwierdzono niewielką ilość dutasteridu w ejakulacie. Nie wiadomo, czy dutasterid dostający się do organizmu kobiety z nasieniem mężczyzny leczonego Dutaminem wpływa na płód płci męskiej.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych inhibitorów 5α-reduktazy, zaleca się stosowanie prezerwatywy podczas stosunku seksualnego, jeśli kobieta jest w ciąży, a mężczyzna jest leczony Dutaminem, w celu zapobieżenia przedostaniu się nasienia do organizmu kobiety.

Nie ma dowodów, że podawanie tamsulozyny hydrochloranu ciężarnym samicom szczurów i królików w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne negatywnie wpływa na płód.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy dutasterid i tamsulozyna przenikają do mleka kobiet karmiących.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń technicznych.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ Dutamina na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń technicznych. Pacjentów należy jednak poinformować o możliwym występowaniu objawów związanych z ortostatyczną hipotensją tętniczą, w szczególności zawrotów głowy, podczas stosowania Dutamina.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli (w tym chorzy w wieku podeszłym)

Zalecana dawka Dutaminu to 1 kapsułka (0,5 mg/0,4 mg) na dobę. Lek należy przyjmować doustnie 30 minut po spożyciu posiłku o tej samej porze dnia. Kapsułkę należy połykać całą, nie wolno jej otwierać ani żuć, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła.

Dutamin może być stosowany jako zamiennik skojarzonej terapii dutsasterydem i tamsulozyna hydrochlorkiem w celu ułatwienia leczenia.

Zastąpienie dutsasterydu lub tamsulozyna hydrochloridem stosowanym monoterapią przez Dutamina jest możliwe, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.

Niewydolność nerek

Farmakokinetyki Dutaminu u chorych z niewydolnością nerek nie badano. Nie ma potrzeby zmiany dawki leku w leczeniu tych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyki Dutaminu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie badano, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”). Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dzieci.

Stosowanie jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przypadków przedawkowania Dutaminem. Poniżej przedstawiono informacje dotyczące stosowania każdego składnika oddzielnie.

Dutsasteryd

Według danych z badań klinicznych, jednorazowe dawki dutsasterydu do 40 mg na dobę (80 razy wyższe niż dawki terapeutyczne) podawane ochotnikom przez 7 dni nie wywołały obaw dotyczących bezpieczeństwa stosowania. W trakcie badań klinicznych stosowano dawki dutsasterydu 5 mg na dobę przez 6 miesięcy bez pojawienia się dodatkowych działań niepożądanych w porównaniu z podawaniem dutsasterydu w dawce 0,5 mg na dobę.

Nie istnieje specyficzny antydotum, dlatego w przypadku możliwego przedawkowania należy prowadzić leczenie objawowe i wspierające.

Tamsulozyna

Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania tamsulozyna hydrochloridem w dawce 5 mg, które skutkowały ostrą hipotensją tętniczą (ciśnienie tętnicze skurczowe 70 mm Hg), wymiotami i biegunką, leczone infuzją płynów, po której stan pacjenta poprawił się w tym samym dniu. W przypadku ostrej hipotensji tętniczej pojawiającej się po przedawkowaniu tamsulozyna hydrochloridem należy zapewnić wspieranie czynności układu sercowo-naczyniowego. Pacjentowi w takim stanie należy nadać pozycję poziomą w celu przywrócenia ciśnienia tętniczego i normalizacji częstości rytmu serca. Jeśli to nie przyniesie efektu, należy podać środki wziewne do osocza, a w razie potrzeby – środki zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i prowadzić leczenie wspierające ogólne. Dializa może okazać się nieskuteczna, ponieważ tamsulozyna hydrochlorid niemal całkowicie wiąże się z białkami osocza.

W przypadku przedawkowania, w celu zapobiegania wchłanianiu, należy spowodować wymłatanie u pacjenta. Jeśli przyjęto duże dawki leku, należy przeprowadzić przemywanie żołądka, podać węgiel aktywny oraz środek przeczyszczający, np. siarczan sodu.

Niepożądane działania.

Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu i tamsulozyny pochodzą z badania CombAT, w którym porównywano leczenie kombinowane dutasterydem w dawce 0,5 mg oraz tamsulozyną 0,4 mg raz dziennie przez 4 lata albo monoterapię tymi lekami.

Poniżej przedstawiono również informacje o niepożądanych działaniach każdego składnika oddzielnie (dutasteryd i tamsulozyna). Nie wszystkie niepożądane działania obserwowane przy stosowaniu każdego składnika oddzielnie były zgłaszane podczas stosowania leku w postaci skojarzonej, dlatego informacje o niepożądanych działaniach związanych ze stosowaniem pojedynczych składników leku zawarto również w niniejszej ulotce.

W oparciu o dane z 4-letniego badania CombAT odsetek niepożądanych działań wyznaczonych przez badaczy w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku leczenia był następujący: odpowiednio 22 %, 6 %, 4 % i 2 % w grupie leczonej kombinacją dutasterydu i tamsulozyny; 15 %, 6 %, 3 % i 2 % w grupie leczonej dutasterydem w monoterapii; 13 %, 5 %, 2 % i 2 % w grupie leczonej tamsulozyną w monoterapii. Wyższy odsetek niepożądanych działań w grupie leczonej terapią kombinowaną w pierwszym roku leczenia wynikał głównie z większej częstości zaburzeń układu rozrodczego, a mianowicie zaburzeń ejakulacji, obserwowanych w tej grupie.

Niepożądane działania występujące z częstością ≥1 % w pierwszym roku stosowania, na podstawie analiz badania CombAT, badania REDUCE oraz klinicznych badań monoterapii składnikami leku, przedstawiono w tabeli.

Informacje dotyczące niepożądanych działań tamsulozyny oparte są na danych dostępnych w odpowiednich źródłach medycznych. Częstość występowania niepożądanych działań może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu dutasterydu i tamsulozyny.

Częstość występowania niepożądanych działań wykrytych w badaniach klinicznych: często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000). Niepożądane działania sklasyfikowane według klas narządów i układów ciała przedstawiono w kolejności malejącego stopnia ciężkości.

a Dutasterid + tamsulozyna: w badaniu CombAT częstość tych działań niepożądanych zmniejszała się z każdym kolejnym rokiem od 1. do 4.

b Z badań monoterapii dobrej jakości hiperplazji gruczołu krokowego dutasterydem.

c Z podstawowych informacji o bezpieczeństwie tamsulozyny dla krajów UE.

d Badanie REDUCE.

1 Pojęcie zbiorcze „niewydolność serca” obejmuje niewydolność serca, niewydolność serca zastojową, niewydolność lewej komory, niewydolność serca ostrą, szok kardiogenny, ostra niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory, ostrą niewydolność prawej komory, niewydolność komory, niewydolność kardiopulmonalną, kardiopatię zastojową.

2 W tym hiperestezję i powiększenie gruczołów piersiowych.

3 działania niepożądane związane z zaburzeniami funkcji seksualnej są powiązane z leczeniem dutasterydem (w tym monoterapią oraz kombinacją z tamsulozyną). Działania niepożądane te mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. Wpływ dutasterydu na ich trwanie jest nieznany.

^ W tym zmniejszenie objętości nasienia.

Dane z badań pozarejestrowych

W obserwacjach pozarejestrowych działania niepożądane były zgłaszane spontanicznie, dlatego dokładna częstość tych reakcji jest nieznana.

Monoterapia dutasterydem

Ze strony układu odpornościowego

Częstość nieznana: reakcje alergiczne, w tym wysypka, swędzenie, pokrzywka, obrzęk lokalny oraz obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony psychiki

Częstość nieznana: depresja.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: alopecia (głównie utrata włosów na ciele), hipertrychoza.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów piersiowych

Częstość nieznana: ból i obrzęk jąder.

Monoterapia tamsulozyną

W oparciu o dane z obserwacji pozarejestrowych podczas operacji zaćmy i jaskry u niektórych pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali blokerów α1-adrenergicznych, w tym tamsulozynę, obserwowano zespół intraoperacyjny atonii tęczówki (ZAT, odmiana zespołu zwężonej źrenicy) (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Podczas stosowania po rejestracji dodatkowo zgłaszano przypadki migotania przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność, krwawienia z nosa, zaburzenia wzroku, w tym obniżenie ostrości wzroku, złożoną rumieńnica, dermatyt odłuszczający oraz suchość błony śluzowej jamy ustnej, powiązane ze stosowaniem tamsulozyny.

Inne dane

W trakcie badania klinicznego (badanie REDUCE) u mężczyzn leczonych dutasterydem zaobserwowano wyższą częstość występowania raka gruczołu krokowego (według skali Gleasona – 8–10) w porównaniu z grupą placebo (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”). Nie stwierdzono związku przyczynowego między stosowaniem dutasterydu a występowaniem raka gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości według Gleasona.

Na podstawie danych z badań klinicznych oraz obserwacji pozarejestrowych zgłaszano przypadki raka piersi u mężczyzn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

6 kapsuł w blistrze; 5 blisterów w tekturowym pudełku.

6 kapsuł w blistrze; 15 blisterów w tekturowym pudełku.

9 kapsuł w blistrze; 10 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

SAG MANUFACTURING, S.L.U./

SAG MANUFACTURING, S.L.U.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Crta. N-I, Km 36, San Agustin de Guadalix, Madrid, 28750, Spain/

Crta. N-I, Km 36, San Agustin de Guadalix, Madryt, 28750, Hiszpania.

INSTRUKCJA

do stosowania leku

DUTAMIN

(DUTAMIN)

Skład:

substancje czynne: dutamid, tamsulozyna hydrochloran;

1 kapsułka zawiera 0,5 mg dutamidu i 0,4 mg tamsulozyny hydrochloranu;

substancje pomocnicze: glicerol monokaprilokaprat, butylohydroksytoluen (E 321), żelatyna, gliceryna, tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), trójglicerydy o średnim łańcuchu, lecytyna; celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu, dyspersja kopolimeru metakrylanowego, kopolimer metakrylanowy (typ A), wodorotlenek sodu, triacetyna, talk;**

otoczka kapsułki twardej: hipromeloza, chlorek potasu, karagenan, tlenek tytanu (E 171), żółty pomarańczowy S (E 110), tlenek żelaza czerwony.**

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarda kapsułka wydłużonego kształtu z korpuskiem brązowego koloru i pokrywką pomarańczowego koloru.

Każda twarda kapsułka zawiera pelety tamsulozyny hydrochloranu z modyfikowanym uwalnianiem oraz jedną miękką żelatynową kapsułkę z dutamidem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w łagodnym przerostie gruczołu krokowego. Antagonisty α1-adrenoreceptorów. Kod ATC G04C A52.

Właściwości farmakologiczne.

Dutamin to kombinacja dwóch leków: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5α-reduktazy (5ARI), oraz chlorku tamsulozyny, antagonisty receptorów α1a i α1d. Te leki wykazują wzajemnie uzupełniający mechanizm działania, dzięki któremu szybko poprawia się proces mikcji, zmniejsza się ryzyko ostrej retencji moczu (ORM) oraz zmniejsza się prawdopodobieństwo potrzeby interwencji chirurgicznej z powodu łagodnego przerostu gruczołu krokowego.

Nie oczekuje się, że efekty farmakodynamiczne stałej dawki kombinowanej dutasterydu i tamsulozyny będą się różnić od tych uzyskanych przy jednoczesnym stosowaniu dutasterydu i tamsulozyny jako oddzielnych składników.

Dutasteryd

Dutasteryd hamuje aktywność izoenzymów typu I i II 5α-reduktazy, odpowiedzialnych za przekształcanie testosteronu w dihydrotestosteron (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za wzrost gruczołu krokowego i rozwój łagodnego przerostu gruczołu krokowego.

Tamsulozyna

Tamsulozyna hamuje aktywność receptorów α1a i α1d w gładkich mięśniach stromy gruczołu krokowego i szyjce pęcherza moczowego. Około 75 % receptorów α1 w gruczole krokowym to podtyp α1a.

Tamsulozyna zwiększa maksymalną prędkość przepływu moczu poprzez obniżenie napięcia mięśni gładkich cewki moczowej i gruczołu krokowego, co likwiduje zastój. Lek zmniejsza również nasilenie objawów podrażnienia i obturacji, w których znaczącą rolę odgrywają nietrzymanie moczu oraz skurcze mięśni gładkich dolnych dróg moczowych. Taki efekt osiąga się w trakcie długotrwałej terapii. Potrzeba interwencji operacyjnej lub kateteryzacji znacząco się zmniejsza.

Antagoniści receptorów α1-adrenergicznych mogą obniżać ciśnienie tętnicze poprzez zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego. W badaniach nie zaobserwowano klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego pod wpływem tamsulozyny.

Farmakokinetyka.

Wykazano bioekwiwalencję między podaniem kombinacji dutasteryd+tamsulozyna a jednoczesnym podaniem dawek dutasterydu i tamsulozyny w postaci kapsułek oddzielnie.

Badania bioekwiwalencji dawek pojedynczych przeprowadzono zarówno na czczo, jak i po posiłku. W porównaniu do stanu na czczo, przy stosowaniu po posiłku zaobserwowano 30 % spadek Cmax (maksymalnej stężenia) tamsulozyny w składzie kombinacji dutasteryd+tamsulozyna. Jedzenie nie wpływało na AUC (pole pod krzywą farmakokinetyczną) tamsulozyny.

Wchłanianie

Dutasteryd. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu czas osiągnięcia jego szczytowego stężenia we krwi wynosił 1–3 godziny. Biologiczna dostępność wynosiła około 60 %. Podanie posiłku nie wpływało na biologiczną dostępność dutasterydu.

Tamsulozyna. Tamsulozyna jest wchłaniana z jelita i jest niemal całkowicie biostrzegana. Zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania tamsulozyny są zmniejszone, jeśli przyjmuje się ją w ciągu 30 minut po posiłku. Jednolitość wchłaniania zapewnia przyjmowanie Dutaminu o tej samej porze dnia po spożyciu tego samego rodzaju posiłku. Stężenie tamsulozyny w osoczu krwi jest proporcjonalne do dawki.

Po przyjęciu pojedynczej dawki tamsulozyny po posiłku szczytowe stężenie w osoczu krwi osiągane jest po około 6 godzinach. Stan stężenia równowagowego osiągany jest w 5. dniu stosowania. Średnie stężenie równowagowe (Cmax) u pacjentów jest o około dwie trzecie wyższe niż stężenie po pojedynczym podaniu tamsulozyny. Choć to zjawisko obserwowano u pacjentów starszych, tego samego wyniku można oczekiwać u młodszych pacjentów.

Rozkład

Dutasteryd. Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością rozkładu (300–500 l) i wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>99,5 %). Po codziennym podawaniu dawek stężenie dutasterydu we krwi osiąga 65 % stężenia równowagowego po 1 miesiącu i około 90 % – po 3 miesiącach.

Stężenie równowagowe w osoczu krwi (Css), wynoszące około 40 ng/ml, osiągane jest po 6 miesiącach podawania dawki 0,5 mg na dobę. Średnia wartość napływu dutasterydu z osocza krwi do płynu nasieniowego wynosi 11,5 %.

Tamsulozyna. U mężczyzn tamsulozyna wiąże się z białkami osocza w około 99 %. Objętość rozkładu jest niewielka (około 0,2 l/kg).

Metabolizm

Dutasteryd. Dutasteryd jest aktywnie metabolizowany in vivo. In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 i 3A5, tworząc trzy monohydroksylowane metabolity i jeden dihydroksylowany metabolit.

Po doustnym podaniu dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę do osiągnięcia stężenia równowagowego 1,0–15,4 % (średnia wartość – 5,4 %) podanej dawki dutasterydu wydala się w kale w niezmienionej formie. Reszta wydala się w kale w postaci czterech głównych metabolitów, zawierających 39 %, 21 %, 7 % i 7 % każdej z substancji powiązanych z lekiem, oraz 6 metabolitów wtórnych (mniej niż 5 % każdy). W moczu człowieka wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (mniej niż 0,1 % dawki).

Tamsulozyna. Enantioselektywna biokonwersja z chlorku tamsulozyny [R(-) izomer] do izomeru S(+) u człowieka nie zachodzi. Chlorek tamsulozyny jest aktywnie metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie, a mniej niż 10 % dawki wydala się w moczu w niezmienionej formie. Jednak profil farmakokinetyczny metabolitów u człowieka nie został ustalony. Wyniki badań in vitro wskazują, że do metabolizmu tamsulozyny zaangażowane są enzymy CYP3A4 i CYP2D6, a także niewielki udział innych izoenzymów CYP.

Hamowanie aktywności enzymów biorących udział w wątrobowym metabolizmie może prowadzić do wzmocnionej aktywności tamsulozyny. Przed wydaleniem z moczem metabolity chlorku tamsulozyny podlegają intensywnemu sprzęganiu z glukuronidem lub siarczanem.

Eliminacja

Dutasteryd. Eliminacja dutasterydu zależy od dawki, a ten proces należy opisywać jako przebiegający dwiema równoległymi drogami: jedna nasycana przy klinicznie istotnych stężeniach, a druga nienasycalna. Przy niskich stężeniach w osoczu krwi (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko wydalany zarówno drogą zależną, jak i niezależną od stężenia. Po podaniu pojedynczych dawek 5 mg lub mniejszych stwierdzono oznaki szybkiego klirensu i ustalono okres półtrwania trwający od 3 do 9 dni.

Przy stężeniach terapeutycznych po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg/dobę dominuje wolniejsza, liniowa droga eliminacji, a okres półtrwania wynosi około 3–5 tygodni.

Tamsulozyna. Tamsulozyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, w którym około 9 % dawki występuje w formie niezmienionej substancji czynnej.

Po podaniu dożylnym lub doustnym w postaci leku o natychmiastowym uwalnianiu okres półtrwania tamsulozyny w osoczu krwi waha się w granicach od 5 do 7 godzin. Ze względu na farmakokinetykę regulowaną szybkością wchłaniania, w przypadku kapsułek tamsulozyny o modyfikowanym uwalnianiu rzeczywisty okres półtrwania tamsulozyny przyjmowanej po posiłku wynosi około 10 godzin, a w stanie stężenia równowagowego u pacjentów – około 13 godzin.

Pacjenci starsi

Dutasteryd. Farmakokinetykę dutasterydu oceniano u 36 zdrowych mężczyzn w wieku od 24 do 87 lat po podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Nie zaobserwowano istotnej zależności wpływu dutasterydu od wieku pacjenta, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn poniżej 50 roku życia. Różnice statystyczne w okresie półtrwania nie występowały przy porównaniu grupy badanych w wieku 50–69 lat z grupą badanych powyżej 70 roku życia.

Tamsulozyna. Badanie porównawcze krzyżowe dotyczące ogólnego wpływu chlorku tamsulozyny (AUC (pole pod krzywą farmakokinetyczną)) i okresu półtrwania wskazuje, że działanie farmakokinetyczne chlorku tamsulozyny może być nieco dłuższe u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami płci męskiej. Własny klirens nie zależy od wiązania chlorku tamsulozyny z α1-glikoproteiną kwasową, ale zmniejsza się z wiekiem pacjenta, w wyniku czego całkowite działanie jest o 40 % silniejsze (AUC) u pacjentów w wieku 55–75 lat w porównaniu z działaniem u pacjentów w wieku 20–32 lat.

Niewydolność nerek

Dutasteryd. Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę dutasterydu nie był badany. Jednak w moczu człowieka wykrywa się mniej niż 0,1 % dawki dutasterydu 0,5 mg w stanie stężenia równowagowego, dlatego nie należy oczekiwać klinicznie istotnego wzrostu stężenia dutasterydu w osoczu krwi u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Tamsulozyna. Farmakokinetykę chlorku tamsulozyny porównywano u 6 pacjentów z niewydolnością nerek od lekkiej do umiarkowanej (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub od umiarkowanej do ciężkiej (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) oraz u 6 badanych z normalnym klirensiem (CLcr < 90 ml/min/1,73 m²). Choć obserwowano zmianę w ogólnym stężeniu chlorku tamsulozyny w osoczu krwi wynikającą ze zmiennego wiązania z α1-glikoproteiną kwasową, stężenie niezwiązanego (aktywnego) chlorku tamsulozyny, jak również własny klirens, pozostawały względnie stabilne. Dlatego pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają korekty dawki chlorku tamsulozyny w kapsułkach. Jednak stosowania u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²) nie badano.

Niewydolność wątroby

Dutasteryd. Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu nie był badany (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ponieważ dutasteryd jest wydalany głównie poprzez metabolizm, oczekuje się, że stężenia dutasterydu w osoczu krwi u tych pacjentów będą podwyższone, a okres półtrwania – dłuższy (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tamsulozyna. Farmakokinetykę chlorku tamsulozyny porównywano u 8 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasyfikacja wg Childa-Pugh: stopnie A i B) i u 8 badanych z normalną funkcją wątroby. Choć obserwowano zmianę w ogólnym stężeniu chlorku tamsulozyny w osoczu krwi wynikającą ze zmiennego wiązania z α1-glikoproteiną kwasową, stężenie niezwiązanego (aktywnego) chlorku tamsulozyny nie ulegało istotnym zmianom, odnotowano jedynie umiarkowaną (32 %) zmianę własnego klirensu niezwiązanego chlorku tamsulozyny. Dlatego pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie wymagają korekty dawki chlorku tamsulozyny. Działania chlorku tamsulozyny nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego przerośnięcia prostaty.

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia ostrej retencji moczu i potrzeby interwencji chirurgicznej u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego przerośnięcia prostaty.

Przeciwwskazania.

Nie stosować preparatu u kobiet i dzieci (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z podwyższoną wrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5α-reduktazy, tamsulozynę (w tym tamsulozynową indukowaną angioedemę), inne składniki preparatu lub na soję i orzechy ziemne.

Preparat jest przeciwwskazany u chorych z wywiadem ortostatycznej hipotensji tętniczej.

Preparat jest przeciwwskazany u chorych z ciężką niewydolnością wątroby.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań interakcji preparatu Dutamin z innymi lekami. Poniżej przedstawiono dostępną informację dotyczącą poszczególnych składników.

Dutasteryd

W celu zapoznania się z informacją dotyczącą obniżenia stężenia prosta-specyficznego antygenu (PSA) w surowicy krwi podczas leczenia dutasterydem oraz zaleceniami dotyczącymi wykrywania raka prostaty, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dutasterydu

Stosowanie łącznie z inhibitorami CYP3A4 i/lub białka P-glikoproteinowego

Dutasteryd jest wydalany głównie drogą metabolizmu. Badania in vitro wskazują, że metabolizm katalizowany jest przez CYP3A4 i CYP3A5. Oficjalnych badań interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 nie przeprowadzono. Jednak w badaniu farmakokinetyki populacyjnej stężenia dutasterydu w surowicy krwi były średnio 1,6–1,8 razy wyższe u niewielkiej liczby pacjentów leczonych równocześnie werapamilem lub diltiazemem (umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami białka P-glikoproteinowego) niż u innych pacjentów.

Podczas długotrwałego stosowania kombinacji dutasterydu z lekami, które są silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (np. rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol podawane doustnie), stężenie dutasterydu w surowicy krwi może wzrosnąć. Dalsze hamowanie 5α-reduktazy przy wzmocnionej aktywności dutasterydu jest mało prawdopodobne. Jednak możliwe jest zmniejszenie częstości podawania dawek dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy zauważyć, że w przypadku hamowania aktywności enzymu przez dłuższy czas, okres półtrwania może stać się jeszcze dłuższy, a terapia towarzysząca może w takim przypadku trwać ponad 6 miesięcy, zanim osiągnięte zostanie nowe stężenie równowagowe.

Zastosowanie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływało na farmakokinetykę dutasterydu.

Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych leków

W małym badaniu (N=24) trwającym 2 tygodnie z udziałem zdrowych mężczyzn, dutasteryd (0,5 mg na dobę) nie wpływał na farmakokinetykę tamsulozyny ani terazozyny. W tym badaniu nie zaobserwowano również oznak interakcji farmakodynamicznej.

Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny ani digoksyny. Wskazuje to, że dutasteryd nie hamuje/niem indukuje aktywności enzymu CYP2C9 ani białka przenoszącego P-glikoproteinę. Dane badań interakcji in vitro wskazują, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4.

Tamsulozyna

Równoczesne stosowanie tamsulozyny hydrochloranu z lekami, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze, w tym z lekami przeciwbólowymi, inhibitorami 5-fosfodiesterazy oraz innymi blokerami α1-adrenergicznymi, może teoretycznie prowadzić do wzmocnionej hipotensyjnej aktywności. Dutamin nie powinien być stosowany w połączeniu z innymi blokerami α1-adrenergicznymi.

Równoczesne stosowanie tamsulozyny hydrochloranu i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) zwiększa Cmax i AUC tamsulozyny hydrochloranu odpowiednio 2,2 i 2,8 razy.

Wspólne stosowanie tamsulozyny hydrochloranu i paroksetyny (silnego inhibitora CYP2D6) zwiększa Cmax i AUC tamsulozyny hydrochloranu odpowiednio 1,3 i 1,6 razy. Analogiczny wzrost oczekuje się u pacjentów z słabym metabolizmem CYP2D6 w porównaniu z pacjentami z intensywnym metabolizmem przy współstosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4.

Efekt współstosowania zarówno inhibitorów CYP3A4, jak i inhibitorów CYP2D6 z tamsulozyną nie był klinicznie badany, jednak potencjalnie może znacząco wzrosnąć stężenie tamsulozyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Równoczesne stosowanie tamsulozyny hydrochloranu (0,4 mg) i cyklosporyny (400 mg co 6 godzin przez 6 dni) prowadziło do zmniejszenia klirensu (o 26%) i zwiększenia AUC (pola pod krzywą farmakokinetyczną) (o 44%) tamsulozyny hydrochloranu. Dutamin należy stosować z ostrożnością w połączeniu z cyklosporyną.

Wyczerpującego badania interakcji tamsulozyny hydrochloranu i warfaryny nie przeprowadzono. Wyniki ograniczonych badań in vitro i in vivo są niewystarczające. Jednoczesne leczenie warfaryną i tamsulozyną hydrochloranem należy prowadzić z ostrożnością.

Nie zaobserwowano żadnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu tamsulozyny hydrochloranu z atenololem, enalaprylem, nifedypinem lub teofiliną. Równoczesne stosowanie furosemidu prowadzi do obniżenia stężenia tamsulozyny w surowicy krwi, jednak ponieważ stężenia te pozostają w granicach normy, korekta dawki nie jest wymagana.

W warunkach in vitro ani diazepam, ani propranolol, ani trichlormetiazyna, ani chloromadinon, ani amitryptylina, ani diklofenak, ani glibenklamid, ani symwatyna nie zmieniają wolnej frakcji tamsulozyny w osoczu krwi ludzkiej. Tamsulozyna również nie zmienia wolnych frakcji diazepamu, propranololu, trichlormetiazyny i chloromadionu.

Nie zaobserwowano interakcji na poziomie wątrobowego metabolizmu podczas badań in vitro z frakcjami mikrosomalnymi wątroby (układ enzymów cytochromów P450 metabolizujących leki) z amitryptyliną, salbutamolem i glibenklamidem. Jednak diklofenak może zwiększać szybkość wydalania tamsulozyny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Terapię skojarzoną należy przepisywać po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po przeanalizowaniu możliwości leczenia alternatywnego, w tym monoterapii.

Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego.

W wynikach badań klinicznych stwierdzono wyższą częstość występowania niewydolności serca (pojęcie łączące wszystkie doniesienia, głównie niewydolność serca i przewlekłą niewydolność serca) u osób leczonych kombinacją dutaminu z α-blokującym, głównie tamsulozyną, w porównaniu z osobami nieleczonymi taką kombinacją. Częstość niewydolności serca była niska (≤ 1 %) i zmienna w ramach tych badań. W żadnym z badań nie stwierdzono dysproporcji w częstości występowania działań niepożądanych sercowo-naczyniowych. Nie stwierdzono związku przyczynowego między stosowaniem dutaminu (osobno lub w połączeniu z α-blokatorami) a występowaniem niewydolności serca („Właściwości farmakologiczne”).

W ocenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu dutaminu (w porównaniu z grupą kontrolną) nie stwierdzono trwałego, istotnego statystycznie zwiększenia ryzyka niewydolności serca (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95 % CI 0,77, 1,30) ani udaru (RR 1,20; 95 % CI 0,88, 1,64).

Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości według skali Gleasona (nisko zróżnicowane).

W badaniach klinicznych z udziałem > 8000 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z wcześniejszą ujemną biopsją raka gruczołu krokowego i stężeniem PSA w zakresie od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml (badanie REDUCE) u 1517 mężczyzn zdiagnozowano raka gruczołu krokowego. Stwierdzono wyższą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu zróżnicowania 8–10 według skali Gleasona w grupie dutaminu (n=29, 0,9 %) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6 %). Nie stwierdzono związku przyczynowego między stosowaniem dutaminu a występowaniem nisko zróżnicowanego raka gruczołu krokowego. Kliniczna istotność tej liczbowej nierównowagi nie została ustalona.

Mężczyźni stosujący Dutamin powinni regularnie poddawać się badaniom mającym na celu ocenę ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego, w tym testowi na antygen specyficzny dla prostaty (PSA).

W dodatkowym, długoterminowym obserwowanym badaniu pacjentów stosujących dutasterid jako profilaktykę chemiczną (badanie REDUCE) stwierdzono niską częstość nowych przypadków raka gruczołu krokowego (grupa dutasteridu [n=14, 1,2 %] i grupa placebo [n=7, 0,7 %]) bez nowych zidentyfikowanych przypadków raka gruczołu krokowego o stopniu zróżnicowania 8–10 według skali Gleasona.

Długotrwałe obserwacje (do 18 lat) pacjentów z badania klinicznego z zastosowaniem innego inhibitora 5α-reduktazy (finasterydu) jako profilaktyki chemicznej nie wykazały istotnej statystycznie różnicy między grupami finasterydu i placebo w zakresie ogólnego przeżycia (HR 1,02; 95 % CI 0,97–1,08) ani przeżycia po rozpoznaniu raka gruczołu krokowego (HR 1,01; 95 % CI 0,85–1,20).

Wpływ na antygen specyficzny dla prostaty (PSA).

Stężenie antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) jest ważnym elementem procesu przesiewowego mającego na celu wykrycie raka gruczołu krokowego. Dutasterid może obniżać stężenie serumowego antygenu specyficznego dla prostaty u pacjentów o około 50 % po 6 miesiącach leczenia.

Pacjenci przyjmujący Dutamin powinni mieć ustalony nowy punkt odniesienia PSA po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia tym lekiem. Następnie ten poziom powinien być regularnie monitorowany. Każde potwierdzone zwiększenie stężenia PSA od najniższego poziomu podczas stosowania Dutaminu może wskazywać na obecność raka gruczołu krokowego lub niestosowanie się do zaleceń leczenia i wymaga dokładnego zbadania, nawet jeśli wartości PSA mieszczą się w normie u mężczyzn nieleczonych inhibitorami 5α-reduktazy. Podczas interpretacji wartości PSA u pacjentów leczonych Dutaminem należy uwzględnić poprzednie wyniki PSA do porównania.

Stosowanie Dutaminu nie wpływa na wykorzystanie poziomu antygenu specyficznego dla prostaty do diagnostyki raka gruczołu krokowego po ustaleniu nowego poziomu początkowego.

Ogólne stężenie serumowego antygenu specyficznego dla prostaty wraca do poziomu wyjściowego w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Stosunek wolnego antygenu specyficznego dla prostaty do całkowitego pozostaje stały nawet podczas leczenia Dutaminem. Jeśli lekarz zdecyduje się wykorzystać procentowy wskaźnik wolnego antygenu specyficznego dla prostaty u pacjenta leczonego Dutaminem w celu wykrycia raka gruczołu krokowego, nie jest wymagana korekta wartości wolnego antygenu specyficznego dla prostaty.

Przed rozpoczęciem leczenia Dutaminem oraz okresowo podczas terapii pacjentom z łagodnym przerostem gruczołu krokowego należy wykonywać badanie palpacyjne przez odbyt oraz stosować inne metody wykrywania raka gruczołu krokowego.

Niewydolność nerek.

Leczenie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) należy prowadzić ostrożnie, ponieważ farmakokinetyka dutasteridu u tych pacjentów nie była badana.

Hipotensja tętnicza.

Podobnie jak w przypadku innych α1-adrenolityków, hipotensja ortostatyczna może wystąpić u pacjentów leczonych tamsulozyną i w rzadkich przypadkach może prowadzić do omdlenia.

Pacjentom, u których po rozpoczęciu leczenia Dutaminem pojawiły się pierwsze objawy hipotensji ortostatycznej (zawroty głowy, osłabienie), należy zalecić przyjęcie pozycji siedzącej lub leżącej, aż do ustąpienia objawów.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu α-adrenolityków, w tym tamsulozyny, oraz inhibitorów fosfodiesterazy typu 5. α-Adrenolityki i inhibitory fosfodiesterazy typu 5 są lekami rozszerzającymi naczynia i mogą obniżać ciśnienie tętnicze. Jednoczesne stosowanie tych dwóch klas leków może potencjalnie prowadzić do wystąpienia objawowej hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Intraoperacyjny zespół atonicznej tęczówki.

Podczas operacji zaćmy i jaskry u niektórych pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali tamsulozynę, obserwowano intraoperacyjny zespół atonicznej tęczówki (IATS, odmiana zespołu zwężonej źrenicy). Intraoperacyjny zespół atonicznej tęczówki może zwiększyć ryzyko powikłań okularnych podczas lub po operacji. Dlatego leczenie Dutaminem nie jest zalecane pacjentom, u których planowana jest operacja zaćmy.

Podczas badania przedoperacyjnego lekarz okulista i jego zespół powinni ustalić, czy pacjent otrzymywał wcześniej lub otrzymuje aktualnie Dutamin. To pozwoli przewidzieć potencjalne wystąpienie intraoperacyjnego zespołu atonicznej tęczówki podczas operacji.

Otrzymano pojedyncze doniesienia o pozytywnym wpływie odstawienia tamsulozyny 1–2 tygodnie przed operacją zaćmy i jaskry, jednak korzyści i optymalny czas odstawienia leku przed operacją zaćmy i jaskry nie zostały ustalone.

Niehermetyczne kapsułki.

Dutasterid jest wchłaniany przez skórę, dlatego kobiety i dzieci powinny unikać kontaktu z niehermetycznymi kapsułkami. Jeśli płyn z kapsułki dostanie się na skórę, należy ją natychmiast umyć wodą z mydłem.

Inhibitory CYP3A4 i CYP2D6.

Jednoczesne stosowanie tamsulozyny chlorowodorku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub – w mniejszym stopniu – z silnymi inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną) może zwiększać stężenie tamsulozyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dlatego nie zaleca się stosowania tamsulozyny pacjentom leczonym silnymi inhibitorami CYP3A4 oraz zaleca się ostrożność przy stosowaniu tamsulozyny u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną), silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2D6, kombinacją inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 lub u pacjentów o słabej aktywności metabolicznej CYP2D6.

Niewydolność wątroby.

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę dutasteridu nie był badany. Ze względu na intensywny metabolizm dutasteridu oraz 3–5-tygodniowy okres półtrwania leczenie dutasteridem u chorych z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby należy prowadzić ostrożnie (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Właściwości farmakologiczne”).

Substancje pomocnicze.

Dutamin zawiera barwnik pomarańczowy żółty S (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.

Rak piersi u mężczyzn.

W czasie badań klinicznych i w okresie postmarketingowym zgłaszano rzadkie przypadki raka piersi u mężczyzn. Badania epidemiologiczne wskazują jednak na brak zwiększonego ryzyka rozwoju raka piersi u mężczyzn stosujących inhibitory 5α-reduktazy. Lekarze powinni poinformować swoich pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich zmian w tkance piersi, takich jak wydzielanie z brodawki piersiowej lub obrzęk.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Dutamin jest przeciwwskazany w leczeniu kobiet. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ Dutaminu na ciążę, laktację ani płodność. Poniżej przedstawiono informacje dotyczące stosowania każdego składnika oddzielnie.

Płodność. Dutasterid wpływa na parametry nasienia (zmniejszenie liczby plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników). Nie można wykluczyć ryzyka obniżenia płodności u mężczyzn.

Nie oceniano wpływu tamsulozyny chlorowodorku na liczbę ani funkcję plemników.

Ciąża. Podobnie jak inne inhibitory 5α-reduktazy, dutasterid przeszkadza w przekształcaniu testosteronu w dihydrotestosteron, co może hamować rozwój narządów płciowych zewnętrznych u płodu męskiego. W badaniach stwierdzono niewielką ilość dutasteridu w nasieniu. Nie wiadomo, czy dutasterid dostający się do organizmu kobiety z nasieniem mężczyzny leczonego Dutaminem wpływa na płód męskiego płci.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych inhibitorów 5α-reduktazy, zaleca się stosowanie prezerwatywy podczas stosunku seksualnego, jeśli kobieta jest w ciąży, a mężczyzna jest leczony Dutaminem, w celu zapobiegania przedostawaniu się nasienia do organizmu kobiety.

Nie ma dowodów, że podawanie tamsulozyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne negatywnie wpływa na płód.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy dutasterid i tamsulozyna przenikają do mleka matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ Dutaminu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów o możliwym występowaniu objawów związanych z ortostatyczną hipotensją tętniczą, w szczególności zawrotów głowy, podczas stosowania Dutaminu.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli (w tym pacjenci w wieku podeszłym)

Zalecana dawka Dutaminu to 1 kapsułka (0,5 mg/0,4 mg) na dobę. Lek należy przyjmować doustnie, 30 minut po posiłku, o tej samej porze dnia. Kapsułkę należy połykać całą, nie otwierać ani nie żuć, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła.

Dutamin może być stosowany jako zamiennik terapii skojarzonej dutsasterydem i chlorkiem tamsulozyny w celu ułatwienia leczenia.

Zastąpienie Dutaminem dutsasterydu lub chlorku tamsulozyny stosowanego monoterapeutycznie jest możliwe, jeżeli jest to klinicznie uzasadnione.

Niewydolność nerek

Farmakokinetyki Dutaminu u pacjentów z niewydolnością nerek nie badano. Nie jest konieczna zmiana dawki leku u tych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyki Dutaminu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie badano, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”). Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dzieci.

Stosowanie przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie ma danych dotyczących przypadków przedawkowania Dutaminu. Poniżej przedstawiono informacje dotyczące stosowania każdego składnika oddzielnie.

Dutsasteryd

W badaniach klinicznych u ochotników jednorazowe dawki dutsasterydu do 40 mg/dobę (80 razy wyższe niż dawki terapeutyczne) podawane przez 7 dni nie powodowały obaw dotyczących bezpieczeństwa stosowania. W badaniach klinicznych stosowano dawki dutsasterydu 5 mg/dobę przez 6 miesięcy bez wystąpienia dodatkowych działań niepożądanych w porównaniu z podawaniem dutsasterydu w dawce 0,5 mg/dobę.

Nie istnieje specyficzny antydotum, dlatego w przypadku możliwego przedawkowania należy prowadzić leczenie objawowe i wspierające.

Tamsulozyna

Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania chlorkiem tamsulozyny w dawce 5 mg, które spowodowały ostre hipotensję tętniczą (ciśnienie skurczowe 70 mm/Hg), wymioty i biegunkę. Leczenie polegało na podaniu płynów dożylnie, po którym stan pacjenta poprawił się w tym samym dniu. W przypadku ostrej hipotensji tętniczej, która występuje po przedawkowaniu chlorkiem tamsulozyny, należy zapewnić wsparcie działania układu sercowo-naczyniowego. Pacjentowi należy nadać pozycję poziomą w celu przywrócenia ciśnienia tętniczego i normalizacji częstości akcji serca. Jeśli to nie przyniesie efektu, należy podać substytuty osocza, a w razie potrzeby – środki zwężające naczynia. Należy monitorować funkcję nerek i prowadzić leczenie wspierające ogólne. Dializa może okazać się nieskuteczna, ponieważ chlorek tamsulozyny niemal całkowicie wiąże się z białkami osocza.

W przypadku przedawkowania, aby zapobiec wchłanianiu, należy sprowokować wymioty u pacjenta. Jeśli przyjęto duże dawki leku, należy przeprowadzić przemywanie żołądka, podać węgiel aktywny oraz środek przeczyszczający, np. siarczan sodu.

Efekty uboczne

Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu i tamsulozyny pochodzą z badania CombAT, w którym porównywano leczenie skojarzone dutasterydem w dawce 0,5 mg oraz tamsulozyną 0,4 mg raz dziennie przez 4 lata, z monoterapią tymi lekami.

Poniżej przedstawiono informacje o efektach ubocznych każdego składnika oddzielnie (dutasteryd i tamsulozyna). Nie wszystkie efekty uboczne obserwowane przy stosowaniu każdego składnika oddzielnie były zgłaszane podczas stosowania leku, dlatego informacje o efektach ubocznych związanych z każdym składnikiem leku zawarte są również w niniejszej ulotce.

W oparciu o czteroletnie badanie CombAT odsetek efektów ubocznych wyznaczonych przez badaczy w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku leczenia był następujący: odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% w grupie leczonej terapią skojarzoną dutasteryd + tamsulozyna; 15%, 6%, 3% i 2% w grupie leczonej monoterapią dutasterydem; 13%, 5%, 2% i 2% w grupie leczonej monoterapią tamsulozyną. Wyższy odsetek efektów ubocznych w grupie otrzymującej terapię skojarzoną w pierwszym roku leczenia wynikał z większej częstości zaburzeń rozrodczych, a w szczególności zaburzeń ejakulacji, obserwowanych w tej grupie.

Efekty uboczne występujące z częstością ≥1% w pierwszym roku stosowania, na podstawie analiz badania CombAT, REDUCE oraz badań klinicznych monoterapii składnikami leku, przedstawiono w tabeli.

Informacje dotyczące efektów ubocznych tamsulozyny oparte są na danych dostępnych w odpowiednich źródłach medycznych. Częstość ich występowania może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu dutasterydu i tamsulozyny.

Częstość występowania efektów ubocznych wykrytych w badaniach klinicznych: często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000). Efekty uboczne sklasyfikowane według układów narządów przedstawiono w kolejności malejącego stopnia ciężkości.

a Dutasterid + tamsulozin: w badaniu CombAT częstość tych działań niepożądanych zmniejszała się z każdym kolejnym rokiem od 1. do 4.

b Dane z badań monoterapii dobrej jakości hiperplazji gruczołu krokowego dutasterydem.

c Z podstawowych informacji o bezpieczeństwie tamsulozyny dla krajów UE.

d Badanie REDUCE.

1 Pojęcie zbiorcze „niewydolność serca” obejmuje niewydolność serca zastojową, niewydolność serca, niewydolność lewej komory, ostrą niewydolność serca, szok kardiogenny, ostrą niewydolność lewej komory, niewydolność prawej komory, ostrą niewydolność prawej komory, niewydolność komory, niewydolność kardiopulmonalną, zastojową kardiomiopatię.

2 W tym nadwrażliwość oraz powiększenie gruczołów piersiowych.

3 Działania niepożądane związane z zaburzeniami funkcji seksualnej są skojarzone z leczeniem dutasterydem (w tym monoterapią oraz kombinacją z tamsulozynem). Te działania niepożądane mogą trwać po zakończeniu leczenia. Wpływ dutasterydu na ich trwanie jest nieznany.

^ W tym zmniejszenie objętości nasienia.

Dane z badań pozarejestrowych

W obserwacjach pozarejestrowych działania niepożądane były rejestrowane na podstawie spontanicznych zgłoszeń, dlatego dokładna częstość tych działań jest nieznana.

Monoterapia dutasterydem

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Częstość nieznana: reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk lokalny oraz obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia ze strony psychiki

Częstość nieznana: depresja.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: alopecia (głównie utrata włosów na ciele), hipertrychoza.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów piersiowych

Częstość nieznana: ból i obrzęk jąder.

Monoterapia tamsulozynem

W oparciu o dane z obserwacji pozarejestrowych podczas operacji zaćmy i jaskry u niektórych pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali blokery α1-adrenergiczne, w tym tamsulozyn, obserwowano wewnątrzoperacyjny zespół atonicznej tęczówki (ІСАР, odmiana zespołu zwężonej źrenicy) (zob. „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

W okresie po rejestracji zgłaszano dodatkowo przypadki migotania przedsionków, arytmii, tachykardii, duszności, krwawień z nosa, zaburzeń wzroku, w tym obniżenia ostrości widzenia, erytemu wielopostaciowego, dermatytu eksfoliatywnego oraz suchości błony śluzowej jamy ustnej, powiązane z zastosowaniem tamsulozyny.

Inne dane

W trakcie badania klinicznego (badanie REDUCE) u mężczyzn leczonych dutasterydem stwierdzono wyższą częstość występowania raka gruczołu krokowego (według skali Gleasona – 8–10) w porównaniu z grupą placebo (zob. punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Właściwości farmakologiczne”). Nie stwierdzono związku przyczynowego między stosowaniem dutasterydu a występowaniem raka gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości według Gleasona.

Na podstawie danych z badań klinicznych oraz obserwacji pozarejestrowych zgłaszano przypadki raka piersi u mężczyzn (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

6 kapsułek w blistrze; 5 blisterów w pudełku kartonowym.

6 kapsułek w blistrze; 15 blisterów w pudełku kartonowym.

9 kapsułek w blistrze; 10 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury.

Lek receptowy.

Producent.

GALENICUM HEALTH, S.L./

GALENICUM HEALTH, S.L.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Avda. Cornella 144, 7o-1a Edifico LEKLA, Esplugues de Llobregat, Barcelona, 08950, Spain/

Avda. Cornella 144, 7o-1a Edifico LEKLA, Esplugues de Llobregat, Barcelona, 08950, Hiszpania.