Dutamine

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE DUTAMIN

Composizione:

Principi attivi: dutasteride, cloridrato di tamsulosina;

1 capsula contiene 0,5 mg di dutasteride e 0,4 mg di cloridrato di tamsulosina;

Eccipienti: monocaprilocapratо di glicerolo, butilidrossitoluene (E 321), gelatina, glicerolo, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), trigliceridi a catena media, lecitina; cellulosa microcristallina, stearato di magnesio, dispersione di copolimero di metacrilato, copolimero di metacrilato (tipo A), idrossido di sodio, triacetina, talco;

Involucro della capsula: ipromellosa, cloruro di potassio, carragenina, biossido di titanio (E 171), giallo arancio S (E 110), ossido di ferro rosso.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsula rigida di forma allungata con corpo di colore marrone e cappuccio di colore arancione.

Ogni capsula rigida contiene microsfera di cloridrato di tamsulosina a rilascio modificato e una capsula molle di gelatina contenente dutasteride.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nella iperplasia prostatica benigna. Antagonista dei recettori α1-adrenergici. Codice ATC G04CA52.

Proprietà farmacologiche.

Dutamine è una combinazione di due principi attivi: dutasteride, un inibitore 5α-reduttasi di tipo I e II (5ARI), e cloridrato di tamsulosina, un antagonista dei recettori α1a e α1d. Questi farmaci hanno un meccanismo d'azione complementare che consente un rapido miglioramento del flusso urinario, riduce il rischio di ritenzione urinaria acuta (RUA) e diminuisce la probabilità di intervento chirurgico per iperplasia prostatica benigna.

Non si prevede che gli effetti farmacodinamici della combinazione a dose fissa di dutasteride e tamsulosina differiscano da quelli ottenuti con l'assunzione contemporanea di dutasteride e tamsulosina come principi attivi separati.

Dutasteride

Il dutasteride inibisce l'attività sia dell'isoenzima di tipo I che di tipo II della 5α-reduttasi, enzimi responsabili della conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT). Il DHT è un androgeno principalmente responsabile della crescita della prostata e dello sviluppo dell'iperplasia prostatica benigna.

Tamsulosina

La tamsulosina inibisce i recettori α1a e α1d presenti nel muscolo liscio dello stroma prostatico e del collo vescicale. Circa il 75% dei recettori α1 nella prostata sono di sottotipo α1a.

La tamsulosina aumenta la velocità massima del flusso urinario riducendo il tono del muscolo liscio dell'uretra e della prostata, eliminando così l'ostacolo. Il farmaco riduce anche l'intensità dei sintomi irritativi e ostruttivi, nei quali incontinenza urinaria e contrazione del muscolo liscio delle basse vie urinarie giocano un ruolo importante. Questo effetto si ottiene con un trattamento prolungato. La necessità di interventi chirurgici o di cateterizzazione viene significativamente ridotta.

Gli antagonisti dei recettori α1-adrenergici possono ridurre la pressione arteriosa diminuendo la resistenza vascolare periferica totale. Tuttavia, negli studi condotti con tamsulosina non è stata osservata una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa.

Farmacocinetica.

È stata dimostrata la bioequivalenza tra la somministrazione della combinazione dutasteride+tamsulosina e quella contemporanea delle singole capsule di dutasteride e tamsulosina.

Gli studi di bioequivalenza con dosi singole sono stati condotti sia a digiuno che dopo il pasto. Rispetto allo stato a digiuno, l'assunzione dopo il pasto ha determinato una riduzione del 30% della Cmax (concentrazione massima) di tamsulosina nella combinazione dutasteride+tamsulosina. L'alimentazione non ha influenzato l'AUC (area sotto la curva farmacocinetica) di tamsulosina.

Assorbimento

Dutasteride. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 0,5 mg di dutasteride, il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima è stato di 1–3 ore. La biodisponibilità assoluta è risultata di circa il 60%. L'assunzione di cibo non ha influenzato la biodisponibilità del dutasteride.

Tamsulosina. La tamsulosina viene assorbita dall'intestino ed è quasi completamente biodisponibile. Sia la velocità che il grado di assorbimento della tamsulosina diminuiscono se assunta entro 30 minuti dal pasto. L'uniformità dell'assorbimento è garantita assumendo Dutamine nello stesso momento della giornata e dopo un pasto simile. La concentrazione plasmatica di tamsulosina è proporzionale alla dose.

Dopo l'assunzione di una dose singola di tamsulosina dopo il pasto, la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta in circa 6 ore. La concentrazione di equilibrio si raggiunge al quinto giorno di trattamento. La concentrazione media di equilibrio (Cmax) nei pazienti è di circa due terzi superiore rispetto a quella dopo una singola dose. Sebbene questo fenomeno sia stato osservato in pazienti anziani, lo stesso risultato può essere previsto anche nei pazienti più giovani.

Distribuzione

Dutasteride. Il dutasteride ha un ampio volume di distribuzione (300–500 l) e un'elevata legame alle proteine plasmatiche (>99,5%). Dopo somministrazione giornaliera, la concentrazione di dutasteride nel siero raggiunge il 65% della concentrazione di equilibrio dopo 1 mese e circa il 90% dopo 3 mesi.

La concentrazione di equilibrio nel siero (Css), pari a circa 40 ng/ml, viene raggiunta dopo 6 mesi di trattamento con una dose giornaliera di 0,5 mg. Il valore medio di trasferimento del dutasteride dal siero al liquido seminale è dell'11,5%.

Tamsulosina. Negli uomini, la tamsulosina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 99%. Il volume di distribuzione è ridotto (circa 0,2 l/kg).

Metabolismo

Dutasteride. Il dutasteride è attivamente metabolizzato in vivo. In vitro, il dutasteride viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 e 3A5, formando tre metaboliti monoidrossilati e un metabolito diidrossilato.

Dopo somministrazione orale di dutasteride alla dose di 0,5 mg/giorno fino al raggiungimento della concentrazione di equilibrio, dall'1,0 al 15,4% (valore medio 5,4%) della dose somministrata viene escreta nelle feci in forma invariata. Il resto viene escreto nelle feci sotto forma di quattro metaboliti principali, che contengono rispettivamente il 39%, 21%, 7% e 7% delle sostanze legate al farmaco, e di sei metaboliti minori (ciascuno <5%). Nelle urine umane sono state riscontrate solo tracce di dutasteride invariato (meno dello 0,1% della dose).

Tamsulosina. Non avviene conversione enantiomerica del cloridrato di tamsulosina [isomero R(-)] in isomero S(+) nell'uomo. Il cloridrato di tamsulosina viene attivamente metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 nel fegato e meno del 10% della dose viene escreto nelle urine in forma invariata. Tuttavia, il profilo farmacocinetico dei metaboliti nell'uomo non è stato chiarito. Gli studi in vitro indicano che il metabolismo della tamsulosina coinvolge gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6, con un contributo minore di altri isoenzimi CYP.

L'inibizione degli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico può portare a un effetto potenziato della tamsulosina. Prima dell'escrezione urinaria, i metaboliti del cloridrato di tamsulosina subiscono un ampio coniugamento con glucuronide o solfato.

Eliminazione

Dutasteride. L'eliminazione del dutasteride è dose-dipendente e deve essere descritta come un processo che avviene attraverso due percorsi paralleli: uno saturabile alle concentrazioni clinicamente rilevanti e l'altro non saturabile. A basse concentrazioni nel siero (inferiori a 3 ng/ml), il dutasteride viene eliminato rapidamente sia attraverso un percorso dipendente dalla concentrazione che indipendente. Dopo somministrazione di singole dosi di 5 mg o inferiori, sono state osservate evidenze di un rapido clearance con un'emivita compresa tra 3 e 9 giorni.

Alle concentrazioni terapeutiche, dopo somministrazione ripetuta di 0,5 mg/giorno, prevale il percorso di eliminazione più lento e lineare, con un'emivita di circa 3–5 settimane.

Tamsulosina. La tamsulosina e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine, nelle quali circa il 9% della dose è presente come sostanza attiva invariata.

Dopo somministrazione endovenosa o orale nella forma a rilascio immediato, l'emivita plasmatica della tamsulosina varia tra 5 e 7 ore. A causa della farmacocinetica controllata dalla velocità di assorbimento, nel caso della tamsulosina in capsule a rilascio modificato, l'emivita reale della tamsulosina assunta dopo il pasto è di circa 10 ore, e alla concentrazione di equilibrio nei pazienti è di circa 13 ore.

Pazienti anziani

Dutasteride. La farmacocinetica del dutasteride è stata valutata in 36 uomini sani di età compresa tra 24 e 87 anni dopo somministrazione di una dose singola di 5 mg. Non è stata osservata una dipendenza significativa dall'età del paziente, ma l'emivita era più breve negli uomini di età inferiore a 50 anni. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nell'emivita confrontando il gruppo di età 50–69 anni con quello oltre i 70 anni.

Tamsulosina. Uno studio comparativo incrociato sull'effetto generale del cloridrato di tamsulosina (AUC, area sotto la curva farmacocinetica) e sull'emivita indica che l'azione farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina potrebbe essere leggermente più prolungata nei pazienti anziani rispetto ai giovani volontari sani di sesso maschile. Il clearance intrinseco non dipende dal legame del cloridrato di tamsulosina con la glicoproteina acida α1, ma diminuisce con l'età del paziente, determinando un effetto globale del 40% maggiore (AUC) nei pazienti di età compresa tra 55 e 75 anni rispetto a quelli di età 20–32 anni.

Insufficienza renale

Dutasteride. L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% della dose di dutasteride 0,5 mg viene escreto nelle urine a concentrazione di equilibrio, pertanto non è atteso un aumento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di dutasteride nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tamsulosina. La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 6 pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) o da moderata a grave (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) e in 6 soggetti con clearance normale (CLcr < 90 ml/min/1,73 m²). Mentre si è osservata una variazione nella concentrazione totale plasmatica del cloridrato di tamsulosina dovuta a un legame variabile con la glicoproteina acida α1, la concentrazione del cloridrato di tamsulosina non legato (attivo) e il clearance intrinseco sono rimasti relativamente stabili. Pertanto, nei pazienti con insufficienza renale non è necessaria alcuna correzione della dose di cloridrato di tamsulosina in capsule. Tuttavia, l'uso nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²) non è stato studiato.

Insufficienza epatica

Dutasteride. L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato (vedi sezione «Controindicazioni»). Poiché il dutasteride viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo, si prevede che i livelli plasmatici di dutasteride in questi pazienti siano aumentati e l'emivita più prolungata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Tamsulosina. La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 8 pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione di Child-Pugh: stadi A e B) e in 8 soggetti con funzionalità epatica normale. Mentre si è osservata una variazione nella concentrazione totale plasmatica del cloridrato di tamsulosina dovuta a un legame variabile con la glicoproteina acida α1, la concentrazione del cloridrato di tamsulosina non legato (attivo) non ha mostrato variazioni significative, con solo un lieve cambiamento (32%) nel clearance intrinseco del tamsulosina non legato. Pertanto, i pazienti con compromissione epatica moderata non richiedono alcuna correzione della dose di cloridrato di tamsulosina. L'effetto del cloridrato di tamsulosina non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dei sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.

Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e necessità di intervento chirurgico in pazienti con sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.

Controindicazioni.

Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento di donne e bambini (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Il medicinale è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al dutasteride, ad altri inibitori della 5α-reduttasi, alla tamsulosina (compresa la tamsulosina-indotta angioedema), ad altri componenti del medicinale o alla soia e alla nocciolina.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi di interazione del medicinale Dutamine con altri farmaci non sono stati condotti. Di seguito sono riportate informazioni disponibili sugli ingredienti singoli.

Dutasteride

Per informazioni sulla riduzione dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) nel siero durante il trattamento con dutasteride e raccomandazioni per il rilevamento del cancro alla prostata, vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del dutasteride

Associazione con inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina P

Il dutasteride viene eliminato principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro mostrano che i catalizzatori del metabolismo sono CYP3A4 e CYP3A5. Non sono stati condotti studi ufficiali di interazione con inibitori potenti del CYP3A4. Tuttavia, in uno studio di farmacocinetica popolazionale, le concentrazioni sieriche di dutasteride sono risultate mediamente da 1,6 a 1,8 volte più elevate in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (inibitori moderati del CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P) rispetto ad altri pazienti.

Nel caso di trattamento a lungo termine con dutasteride in associazione a farmaci che sono potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (ad esempio: ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo, somministrati per via orale), la concentrazione sierica di dutasteride può aumentare. Un’ulteriore inibizione della 5α-reduttasi in seguito a un’azione potenziata del dutasteride è improbabile. Tuttavia, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della frequenza di somministrazione della dose di dutasteride in caso di comparsa di effetti indesiderati. Si deve notare che, in caso di inibizione prolungata dell’attività enzimatica, il lungo emivita potrebbe ulteriormente allungarsi e la terapia concomitante potrebbe dover proseguire per oltre 6 mesi prima di raggiungere una nuova concentrazione di equilibrio.

L’assunzione di 12 g di colestiramina un’ora dopo una dose singola di 5 mg di dutasteride non ha influenzato la farmacocinetica del dutasteride.

Effetto del dutasteride sulla farmacocinetica di altri medicinali

In uno studio di piccole dimensioni (N=24) della durata di 2 settimane su soggetti maschi sani, il dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. In questo studio non sono state osservate neppure evidenze di interazione farmacodinamica.

Il dutasteride non influenza la farmacocinetica della warfarina o della digossina. Ciò indica che il dutasteride non inibisce/né induce l’attività dell’enzima CYP2C9 né del trasportatore glicoproteina P. Dati di studi in vitro indicano che il dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

Tamsulosina

La somministrazione contemporanea di cloridrato di tamsulosina con medicinali che possono ridurre la pressione arteriosa, inclusi analgesici, inibitori della fosfodiesterasi-5 e altri α1-bloccanti, potrebbe teoricamente causare un potenziamento dell’effetto ipotensivo. Dutamine non deve essere utilizzato in associazione con altri α1-bloccanti.

La somministrazione concomitante di cloridrato di tamsulosina e chetoconazolo (potente inibitore del CYP3A4) aumenta rispettivamente la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina di 2,2 e 2,8 volte.

L’associazione di cloridrato di tamsulosina e paroxetina (potente inibitore del CYP2D6) aumenta rispettivamente la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina di 1,3 e 1,6 volte. Un aumento analogo è previsto nei pazienti con metabolismo debole del CYP2D6 rispetto a quelli con metabolismo intenso, quando si associa a potenti inibitori del CYP3A4.

L’effetto clinico dell’associazione di inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6 con la tamsulosina non è stato studiato clinicamente, ma potenzialmente potrebbe aumentare notevolmente la concentrazione di tamsulosina (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La somministrazione contemporanea di cloridrato di tamsulosina (0,4 mg) e cimetidina (400 mg ogni 6 ore per 6 giorni) ha determinato una riduzione del clearance (26%) e un aumento dell’AUC (area sotto la curva farmacocinetica) (44%) del cloridrato di tamsulosina. Dutamine deve essere utilizzato con cautela in associazione con cimetidina.

Non è stato condotto uno studio esaustivo sull’interazione tra cloridrato di tamsulosina e warfarina. I risultati di studi limitati in vitro e in vivo sono insufficienti. Il trattamento concomitante con warfarina e cloridrato di tamsulosina deve essere effettuato con cautela.

Nessuna interazione è stata osservata con la somministrazione contemporanea di cloridrato di tamsulosina con atenololo, enalapril, nifedipina o teofillina. L’associazione con furosemide determina una riduzione dei livelli sierici di tamsulosina, ma poiché tali livelli rimangono entro limiti normali, non è necessaria alcuna correzione della dose.

In vitro, né diazepam, né propranololo, né triclorometiazide, né clormadinone, né amitriptilina, né diclofenac, né glibenclamide, né simvastatina alterano la frazione libera di tamsulosina nel plasma umano. La tamsulosina non modifica inoltre le frazioni libere di diazepam, propranololo, triclorometiazide e clormadinone.

Nessuna interazione a livello del metabolismo epatico è stata osservata negli studi in vitro con frazioni microsomiali epatiche (sistema enzimatico legato ai citocromi P450, responsabile del metabolismo dei farmaci) utilizzando amitriptilina, salbutamolo e glibenclamide. Tuttavia, il diclofenac può aumentare la velocità di eliminazione della tamsulosina.

Caratteristiche particolari di impiego.

La terapia combinata deve essere prescritta solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, a causa del potenziale aumento del rischio di reazioni avverse (inclusa l'insufficienza cardiaca) e dopo aver considerato le alternative terapeutiche, inclusa la monoterapia.

Reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare.

I dati degli studi clinici indicano una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca (termine combinato per tutti i casi riportati, principalmente insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco congestizio) nei soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e un α-bloccante, principalmente tamsulosina, rispetto a quelli non trattati con tale combinazione. L'incidenza di insufficienza cardiaca è stata comunque bassa (≤ 1 %) e variabile all'interno di questi studi. Nessuno studio ha mostrato un'incidenza sproporzionata di eventi avversi cardiovascolari. Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride (singolarmente o in combinazione con α-bloccanti) e l'insorgenza di insufficienza cardiaca («Proprietà farmacologiche»).

Nella valutazione del rischio di reazioni avverse cardiovascolari con dutasteride (rispetto al gruppo di controllo), non è stato osservato un aumento statisticamente significativo e costante del rischio di insufficienza cardiaca (RR 1,05; IC 95 % 0,71–1,57), infarto miocardico acuto (RR 1,00; IC 95 % 0,77–1,30) o ictus (RR 1,20; IC 95 % 0,88–1,64).

Cancro della prostata e tumori ad alto grado di Gleason (bassa differenziazione).

Negli studi clinici condotti su oltre 8000 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per il cancro della prostata e livelli di PSA basali compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml (studio REDUCE), il cancro della prostata è stato diagnosticato in 1517 uomini. È stata osservata una maggiore frequenza di cancro della prostata con punteggio di Gleason da 8 a 10 nel gruppo dutasteride (n=29, 0,9 %) rispetto al gruppo placebo (n=19, 0,6 %). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride e l'insorgenza di cancro della prostata a bassa differenziazione. Il significato clinico di questo squilibrio numerico non è stato chiarito.

Gli uomini che assumono Dutamine devono sottoporsi regolarmente a controlli per la valutazione del rischio di sviluppare un cancro della prostata, inclusa la determinazione dell'antigene prostatico specifico (PSA).

In un ulteriore follow-up degli studi clinici con dutasteride impiegato come profilassi chimica (studio REDUCE), è stata osservata una bassa incidenza di nuovi casi di cancro della prostata (gruppo dutasteride [n=14, 1,2 %] e gruppo placebo [n=7, 0,7 %]), senza nuovi casi identificati di cancro della prostata con punteggio di Gleason da 8 a 10.

Un lungo follow-up (fino a 18 anni) di pazienti arruolati in uno studio clinico con un altro inibitore della 5α-reduttasi (finasteride) impiegato come profilassi chimica non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi finasteride e placebo per quanto riguarda la sopravvivenza globale (HR 1,02; IC 95 % 0,97–1,08) o la sopravvivenza dopo diagnosi di cancro della prostata (HR 1,01; IC 95 % 0,85–1,20).

Effetto sull'antigene prostatico specifico (PSA).

La concentrazione sierica dell'antigene prostatico specifico (PSA) rappresenta un componente importante del processo di screening per il cancro della prostata. Dutasteride è in grado di ridurre il livello sierico di PSA di circa il 50 % entro 6 mesi dal trattamento.

I pazienti che assumono Dutamine devono avere un nuovo valore basale di PSA, determinato dopo 6 mesi dall'inizio del trattamento con questo farmaco. Tale valore dovrebbe essere successivamente monitorato regolarmente. Ogni aumento confermato del livello di PSA rispetto al valore minimo raggiunto durante il trattamento con Dutamine potrebbe indicare la presenza di un cancro della prostata o una mancata aderenza alla terapia con Dutamine e richiede un'attenta valutazione, anche se i livelli di PSA rientrano nei limiti normali osservati negli uomini non trattati con inibitori della 5α-reduttasi. Nell'interpretazione dei livelli di PSA nei pazienti in trattamento con Dutamine, si devono considerare i valori precedenti per il confronto.

L'uso di Dutamine non influisce sull'utilizzo del livello di PSA per la diagnosi del cancro della prostata, una volta stabilito il nuovo valore basale.

Il livello sierico totale di PSA ritorna ai livelli iniziali entro 6 mesi dal termine del trattamento.

Il rapporto tra PSA libero e PSA totale rimane costante anche durante il trattamento con Dutamine. Se il medico decide di utilizzare la percentuale di PSA libero per la diagnosi del cancro della prostata in un paziente in trattamento con Dutamine, non è necessario alcun aggiustamento del valore di PSA libero.

Prima dell'inizio del trattamento con Dutamine e periodicamente durante la terapia, ai pazienti con iperplasia prostatica benigna devono essere effettuati un esame rettale digitale e altri esami per la diagnosi del cancro della prostata.

Insufficienza renale.

Il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) deve essere effettuato con cautela, poiché la farmacocinetica di dutasteride in questi pazienti non è stata studiata.

Ipotensione arteriosa.

Come per altri α1-bloccanti, l'ipotensione ortostatica può verificarsi nei pazienti trattati con tamsulosina e, in rari casi, può portare a sincope.

In caso di sintomi iniziali di ipotensione ortostatica (capogiri, debolezza), i pazienti in trattamento con Dutamine devono essere posti in posizione seduta o supina finché i sintomi non scompaiono.

Si deve usare cautela nella somministrazione concomitante di α-bloccanti, inclusa tamsulosina, e inibitori della fosfodiesterasi-5. Entrambi i farmaci sono vasodilatatori e possono ridurre la pressione arteriosa. L'uso concomitante di questi due gruppi farmacologici può potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sindrome intraoperatoria dell'iride flaccida.

Durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti precedentemente trattati con tamsulosina è stata osservata la sindrome intraoperatoria dell'iride flaccida (SIAF, una variante della sindrome della pupilla stretta). Tale sindrome può aumentare il rischio di complicanze oculari durante o dopo l'intervento. Pertanto, il trattamento con Dutamine non è raccomandato nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico per cataratta.

Durante la visita preoperatoria, il chirurgo oculista e il suo team devono verificare se il paziente assume o ha assunto in precedenza Dutamine, al fine di prevedere la possibile comparsa della sindrome intraoperatoria dell'iride flaccida durante l'intervento.

Sono stati riportati singoli casi di effetto positivo della sospensione di tamsulosina da 1 a 2 settimane prima dell'intervento per cataratta o glaucoma, ma i vantaggi e la tempistica ottimale della sospensione del trattamento non sono stati stabiliti.

Capsule non integre.

Dutasteride viene assorbito attraverso la cute; pertanto, donne e bambini devono evitare il contatto con capsule non integre. Se il liquido della capsula entra in contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone.

Inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6.

L'uso concomitante di cloridrato di tamsulosina con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo) o, in misura minore, con inibitori forti del CYP2D6 (ad esempio, paroxetina) può aumentare la concentrazione di tamsulosina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, non è raccomandato l'uso di tamsulosina in pazienti in trattamento con inibitori forti del CYP3A4 e si raccomanda cautela nell'uso di tamsulosina in pazienti in trattamento con inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio, eritromicina), inibitori forti o moderati del CYP2D6, concomitanza di inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6 o in pazienti con metabolismo debole del CYP2D6.

Insufficienza epatica.

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di dutasteride non è stato studiato. A causa del metabolismo attivo di dutasteride e del suo lungo emivita (da 3 a 5 settimane), il trattamento con dutasteride in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche»).

Sostanze ausiliarie.

Dutamine contiene il colorante arancio giallo S (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Cancro al seno negli uomini.

Sono stati riportati casi rari di cancro al seno negli uomini durante studi clinici e nel periodo post-marketing. Tuttavia, studi epidemiologici non indicano un aumento del rischio di cancro al seno negli uomini trattati con inibitori della 5α-reduttasi. I medici devono informare i pazienti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento nel tessuto mammario, come secrezioni dal capezzolo o gonfiore.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Dutamine è controindicato nel trattamento delle donne. Non sono stati condotti studi sull'effetto di Dutamine sulla gravidanza, l'allattamento e la fertilità. Di seguito viene fornita informazione relativa all'uso di ciascun componente singolarmente.

Fertilità. Dutasteride influenza le caratteristiche dell'eiaculato (riduzione del numero di spermatozoi, del volume dell'eiaculato e della motilità spermatica). Non può essere escluso il rischio di riduzione della fertilità maschile.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del cloridrato di tamsulosina sulla quantità o funzione degli spermatozoi.

Gravidanza. Come altri inibitori della 5α-reduttasi, dutasteride inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone, il che potrebbe interferire con lo sviluppo degli organi sessuali esterni nel feto maschio. Piccole quantità di dutasteride sono state rilevate nell'eiaculato in studi clinici. Non è noto se dutasteride, trasferito al corpo femminile attraverso lo sperma di un uomo in trattamento con Dutamine, possa influire sul feto maschio.

Come per altri inibitori della 5α-reduttasi, si raccomanda l'uso del preservativo durante il rapporto sessuale se la donna è incinta e l'uomo è in trattamento con Dutamine, al fine di prevenire l'esposizione dello sperma al corpo femminile.

Non ci sono evidenze che l'amministrazione di cloridrato di tamsulosina a femmine di ratti e conigli gravidi, a dosi superiori a quelle terapeutiche, abbia effetti negativi sul feto.

Allattamento. Non è noto se dutasteride e tamsulosina siano escreti nel latte materno.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di Dutamine sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di sintomi legati all'ipotensione ortostatica, come vertigini, durante il trattamento con Dutamine.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Adulti (inclusi i pazienti di età avanzata)

La dose raccomandata di Dutamine è di 1 capsula (0,5 mg/0,4 mg) al giorno. Il medicinale deve essere assunto per via orale mezz'ora dopo il pasto, alla stessa ora ogni giorno. La capsula deve essere deglutita intera, senza aprirla né masticarla, poiché il contatto con il contenuto della capsula può provocare irritazione della mucosa orale e della faringe.

Dutamine può essere utilizzato come terapia sostitutiva della terapia combinata con dutasteride e cloridrato di tamsulosina al fine di semplificare il trattamento.

La sostituzione di Dutamine al dutasteride o al cloridrato di tamsulosina in monoterapia è possibile se clinicamente giustificata.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di Dutamine nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata. Non è necessario modificare la dose del medicinale per il trattamento di tali pazienti (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di Dutamine nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica

L'uso è controindicato.

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardo a casi di sovradosaggio con Dutamine. Di seguito viene riportata l'informazione relativa all'uso di ciascun componente separatamente.

Dutasteride

Secondo i dati degli studi clinici, nei volontari sani dosi singole di dutasteride fino a 40 mg/giorno (80 volte superiori alla dose terapeutica) somministrate per 7 giorni non hanno sollevato preoccupazioni per la sicurezza. Negli studi clinici sono state utilizzate dosi di dutasteride di 5 mg/giorno per 6 mesi senza che si manifestassero ulteriori reazioni avverse rispetto all'uso di dutasteride alla dose di 0,5 mg/giorno.

Non esiste un antitossico specifico; pertanto, in caso di possibile sovradosaggio, si deve attuare una terapia sintomatica e di supporto.

Tamsulosina

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto di cloridrato di tamsulosina alla dose di 5 mg, con conseguente ipotensione arteriosa acuta (pressione arteriosa sistolica di 70 mmHg), vomito e diarrea, trattati con infusione di liquidi, dopo di che il paziente ha mostrato un miglioramento nello stesso giorno. In caso di ipotensione arteriosa acuta che si verifica dopo un sovradosaggio di cloridrato di tamsulosina, deve essere garantito il supporto cardiovascolare. Il paziente deve essere posto in posizione supina per ripristinare la pressione arteriosa e normalizzare la frequenza cardiaca. Se ciò non dovesse risultare sufficiente, si devono somministrare sostituti del plasma e, se necessario, agenti vasopressori. È necessario monitorare la funzionalità renale e attuare una terapia di supporto generale. La dialisi potrebbe non essere efficace poiché il cloridrato di tamsulosina è quasi completamente legato alle proteine plasmatiche.

In caso di sovradosaggio, per prevenire l'assorbimento, è necessario indurre il vomito nel paziente. Se sono state assunte dosi elevate del medicinale, è necessario effettuare una lavanda gastrica, somministrare carbone attivo e un lassativo, ad esempio solfato di sodio.

Effetti indesiderati

Informazioni sull'uso concomitante di dutasteride e tamsulosina provengono dallo studio CombAT, in cui è stata confrontata la combinazione di dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno per 4 anni, rispetto alla monoterapia con questi farmaci.

Di seguito sono riportate anche le informazioni sugli effetti indesiderati di ciascun componente preso singolarmente (dutasteride e tamsulosina). Non tutti gli effetti indesiderati osservati con i singoli componenti sono stati riportati con l'uso del medicinale combinato; pertanto, le informazioni sugli effetti indesiderati dei singoli componenti sono incluse nel presente foglio illustrativo.

Secondo i dati dello studio CombAT della durata di 4 anni, la percentuale di effetti indesiderati rilevati dagli investigatori durante il primo, secondo, terzo e quarto anno di trattamento è stata rispettivamente: 22 %, 6 %, 4 % e 2 % nel gruppo con terapia combinata dutasteride + tamsulosina; 15 %, 6 %, 3 % e 2 % nel gruppo con monoterapia dutasteride; 13 %, 5 %, 2 % e 2 % nel gruppo con monoterapia tamsulosina. La percentuale più elevata di effetti indesiderati nel gruppo con terapia combinata durante il primo anno di trattamento è attribuibile a un maggior numero di disturbi riproduttivi, in particolare alterazioni dell'eiaculazione, osservati in questo gruppo.

Gli effetti indesiderati che si sono verificati con una frequenza ≥1 % durante il primo anno di trattamento, secondo i dati degli studi clinici CombAT, REDUCE e degli studi di monoterapia con i singoli componenti del farmaco, sono riportati in tabella.

Le informazioni sugli effetti indesiderati della tamsulosina si basano su dati disponibili nelle risorse mediche pertinenti. La frequenza di questi effetti può aumentare con l'uso concomitante di dutasteride e tamsulosina.

Frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici: comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000). Gli effetti indesiderati classificati per classi di sistemi organi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

a Dutasteride + tamsulosina: nello studio CombAT, la frequenza di queste reazioni avverse diminuisce ogni anno successivo dal primo al quarto.

b Dati dagli studi di monoterapia con dutasteride per l’iperplasia prostatica benigna.

c Dati principali sulla sicurezza di tamsulosina per i paesi dell’UE.

d Studio REDUCE.

1 Il termine collettivo «scompenso cardiaco» comprende scompenso cardiaco congestizio, scompenso cardiaco, insufficienza del ventricolo sinistro, scompenso cardiaco acuto, shock cardiogeno, insufficienza acuta del ventricolo sinistro, insufficienza del ventricolo destro, insufficienza acuta del ventricolo destro, insufficienza ventricolare, insufficienza cardio-polmonare, cardiopatia congestizia.

2 Compresi iperestesia e aumento delle ghiandole mammarie.

3 Reazioni avverse correlate a disturbi della funzione sessuale sono associate al trattamento con dutasteride (compresa monoterapia e combinazione con tamsulosina). Queste reazioni avverse possono persistere dopo l’interruzione del trattamento. L’impatto di dutasteride sulla durata di tali effetti non è noto.

^ Compresa riduzione del volume dello sperma.

Dati dagli studi post-marketing

Nel monitoraggio post-marketing, le reazioni avverse sono state segnalate spontaneamente, pertanto la frequenza esatta di tali reazioni non è nota.

Monoterapia con dutasteride

Dal sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni allergiche, comprese eruzioni cutanee, prurito, orticaria, edema localizzato e angioedema.

Dall’apparato psichico

Frequenza non nota: depressione.

Dalla cute e tessuto sottocutaneo

Raro: alopecia (principalmente perdita di capelli sul corpo), ipertricosi.

Dall’apparato riproduttivo e ghiandole mammarie

Frequenza non nota: dolore e gonfiore testicolare.

Monoterapia con tamsulosina

Dai dati di monitoraggio post-marketing, durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti che avevano precedentemente assunto α1-bloccanti, inclusa tamsulosina, è stato osservato il cosiddetto sindrome dell’iride flaccida intraoperatoria (IFIS, una variante della sindrome della pupilla piccola) (vedere «Particolari di impiego»).

Durante l’uso post-commercializzazione sono state segnalate ulteriori reazioni, tra cui fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, dispnea, epistassi, disturbi visivi, inclusa riduzione dell’acutezza visiva, eritema multiforme, dermatite esfoliativa e secchezza della mucosa orale, associate all’uso di tamsulosina.

Altri dati

Durante uno studio clinico (studio REDUCE), negli uomini trattati con dutasteride si è osservata una maggiore incidenza di carcinoma della prostata di grado elevato (Gleason 8–10) rispetto al gruppo placebo (vedere le sezioni «Particolari di impiego» e «Proprietà farmacologiche»). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l’uso di dutasteride e l’insorgenza di carcinoma prostatico di alto grado secondo Gleason.

Sulla base di studi clinici e dati post-marketing, sono stati riportati casi di carcinoma mammario negli uomini (vedere la sezione «Particolari di impiego»).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

6 capsule in blister; 5 blister in una confezione di cartone.

6 capsule in blister; 15 blister in una confezione di cartone.

9 capsule in blister; 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SAG MANUFACTURING, S.L.U./

SAG MANUFACTURING, S.L.U.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Crta. N-I, Km 36, San Agustin de Guadalix, Madrid, 28750, Spain/

Crta. N-I, Km 36, San Agustin de Guadalix, Madrid, 28750, Spagna.

ISTRUZIONE

per l’uso medicinale del medicinale

DUTAMIN

(DUTAMIN)

Composizione:

principi attivi: dutasteride, cloridrato di tamsulosina;

1 capsula contiene dutasteride 0,5 mg e cloridrato di tamsulosina 0,4 mg;

eccipienti: glicerolo monocaprilocaprico, butilidrossitoluene (E 321), gelatina, glicerolo, diossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), trigliceridi a catena media, lecitina; cellulosa microcristallina, stearato di magnesio, dispersione di copolimero metacrilico, copolimero metacrilico (tipo A), idrossido di sodio, triacetina, talco;

involucro della capsula rigida: idrossipropilmetilcellulosa, cloruro di potassio, carragenina, diossido di titanio (E 171), giallo arancio S (E 110), ossido di ferro rosso.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsula rigida di forma allungata con corpo di colore marrone e cappuccio di colore arancione.

Ogni capsula rigida contiene granuli di cloridrato di tamsulosina a rilascio modificato e una capsula molle in gelatina contenente dutasteride.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati nel trattamento dell'iperplasia prostatica benigna. Antagonista dei recettori α1-adrenergici. Codice ATC G04C A52.

Proprietà farmacologiche

Dutamine è una combinazione di due principi attivi: dutasteride, un inibitore 5α-reduttasi di tipo I e II (5ARI), e cloridrato di tamsulosina, un antagonista dei recettori α1a e α1d. Questi farmaci hanno un meccanismo d'azione complementare che determina un rapido miglioramento del flusso urinario, riduce il rischio di ritenzione urinaria acuta (RUA) e diminuisce la probabilità di dover ricorrere a interventi chirurgici per iperplasia prostatica benigna.

Non si prevede che gli effetti farmacodinamici della combinazione a dose fissa di dutasteride e tamsulosina differiscano da quelli ottenuti con l'uso contemporaneo di dutasteride e tamsulosina come principi attivi singoli.

Dutasteride

Il dutasteride inibisce l'attività sia dell'isoenzima di tipo I che di tipo II della 5α-reduttasi, enzimi responsabili della conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT). Il DHT è un androgeno principalmente responsabile della crescita della prostata e dello sviluppo dell'iperplasia prostatica benigna.

Tamsulosina

La tamsulosina inibisce i recettori α1a e α1d presenti nel muscolo liscio dello stroma prostatico e del collo della vescica. Circa il 75% dei recettori α1 nella prostata sono del sottotipo α1a.

La tamsulosina aumenta la velocità massima del flusso urinario riducendo il tono del muscolo liscio dell'uretra e della prostata, eliminando così l'ostacolo. Il farmaco riduce anche l'intensità dei sintomi di irritazione e ostruzione, in cui rivestono un ruolo importante l'incontinenza urinaria e il restringimento del muscolo liscio delle basse vie urinarie. Questo effetto si ottiene con un trattamento prolungato. La necessità di interventi chirurgici o di cateterizzazione viene significativamente ridotta.

Gli antagonisti dei recettori α1-adrenergici possono ridurre la pressione arteriosa riducendo la resistenza periferica totale. Tuttavia, negli studi effettuati, l'uso di tamsulosina non ha determinato una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa.

Farmacocinetica

È stata dimostrata bioequivalenza tra la somministrazione della combinazione dutasteride+tamsulosina e la somministrazione contemporanea delle singole capsule di dutasteride e tamsulosina.

Gli studi di bioequivalenza con dosi singole sono stati condotti sia a digiuno che dopo assunzione di cibo. Rispetto allo stato a digiuno, quando il farmaco è stato assunto dopo il pasto si è osservata una riduzione del 30% della Cmax (concentrazione massima) di tamsulosina nella combinazione dutasteride+tamsulosina. L’alimentazione non ha invece influenzato l’AUC (area sotto la curva farmacocinetica) di tamsulosina.

Assorbimento

Dutasteride. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 0,5 mg di dutasteride, il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica massima è di 1–3 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%. L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del dutasteride.

Tamsulosina. La tamsulosina viene assorbita dall’intestino ed è quasi completamente biodisponibile. Sia la velocità che il grado di assorbimento della tamsulosina diminuiscono se assunta entro 30 minuti dal pasto. Per garantire un assorbimento uniforme, si raccomanda di assumere Dutamine allo stesso orario ogni giorno e dopo aver consumato lo stesso tipo di pasto. La concentrazione plasmatica di tamsulosina è proporzionale alla dose.

Dopo somministrazione orale di una dose singola di tamsulosina dopo il pasto, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo circa 6 ore. La concentrazione di equilibrio si raggiunge entro il 5° giorno di trattamento. La concentrazione media di equilibrio (Cmax) nei pazienti è di circa due terzi superiore rispetto a quella dopo una singola dose. Sebbene questo fenomeno sia stato osservato in pazienti anziani, lo stesso risultato può essere previsto anche nei pazienti più giovani.

Distribuzione

Dutasteride. Il dutasteride ha un ampio volume di distribuzione (300–500 l) e un’elevata legatura alle proteine plasmatiche (>99,5%). Dopo somministrazione giornaliera, la concentrazione di dutasteride nel siero raggiunge il 65% della concentrazione di equilibrio dopo 1 mese e circa il 90% dopo 3 mesi.

La concentrazione di equilibrio nel siero (Css), pari a circa 40 ng/ml, viene raggiunta dopo 6 mesi di trattamento con una dose di 0,5 mg al giorno. Il valore medio di passaggio del dutasteride dal siero al liquido seminale è dell’11,5%.

Tamsulosina. Negli uomini, la tamsulosina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 99%. Il volume di distribuzione è ridotto (circa 0,2 l/kg).

Metabolismo

Dutasteride. Il dutasteride viene attivamente metabolizzato in vivo. In vitro, il dutasteride viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 e 3A5, formando tre metaboliti monoidrossilati e un metabolita diidrossilato.

Dopo somministrazione orale di dutasteride alla dose di 0,5 mg/giorno fino al raggiungimento della concentrazione di equilibrio, dall’1,0 all’15,4% (valore medio: 5,4%) della dose somministrata viene escreta nelle feci in forma invariata. Il resto viene escreto nelle feci sotto forma di quattro metaboliti principali, che rappresentano rispettivamente il 39%, 21%, 7% e 7% delle sostanze legate al farmaco, e di sei metaboliti secondari (ciascuno <5%). Nell’urina umana sono state riscontrate solo quantità trascurabili di dutasteride invariato (meno dello 0,1% della dose).

Tamsulosina. Non avviene conversione enantiomerica del cloridrato di tamsulosina [isomero R(-)] in isomero S(+)] nell’uomo. Il cloridrato di tamsulosina viene ampiamente metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 nel fegato e meno del 10% della dose viene escreto nelle urine in forma invariata. Il profilo farmacocinetico dei metaboliti nell’uomo non è stato chiarito. Studi in vitro indicano che il metabolismo della tamsulosina coinvolge gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6, con un minore coinvolgimento di altri isoenzimi CYP.

L’inibizione degli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico può portare a un effetto potenziato della tamsulosina. Prima dell’escrezione urinaria, i metaboliti del cloridrato di tamsulosina subiscono un ampio legame con glucuronide o solfato.

Eliminazione

Dutasteride. L’eliminazione del dutasteride è dose-dipendente e deve essere descritta come un processo che avviene attraverso due percorsi paralleli: uno saturo a concentrazioni clinicamente rilevanti e l’altro non saturo. A basse concentrazioni nel siero (inferiori a 3 ng/ml), il dutasteride viene eliminato rapidamente sia attraverso un meccanismo dipendente dalla concentrazione che indipendente. Dopo somministrazione di dosi singole di 5 mg o inferiori, sono state osservate evidenze di un rapido clearance e un emivita compresa tra 3 e 9 giorni.

Alle concentrazioni terapeutiche, dopo somministrazione ripetuta di 0,5 mg/giorno, prevale un percorso di eliminazione più lento e lineare, con un’emivita di circa 3–5 settimane.

Tamsulosina. La tamsulosina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso le urine, nelle quali circa il 9% della dose è presente come principio attivo invariato.

Dopo somministrazione endovenosa o orale in formulazione a rilascio immediato, l’emivita plasmatica della tamsulosina varia tra 5 e 7 ore. A causa della farmacocinetica controllata dalla velocità di assorbimento, nel caso della tamsulosina in capsule a rilascio modificato, l’emivita reale della tamsulosina assunta dopo il pasto è di circa 10 ore, e alla concentrazione di equilibrio nei pazienti è di circa 13 ore.

Pazienti anziani

Dutasteride. La farmacocinetica del dutasteride è stata valutata in 36 uomini sani di età compresa tra 24 e 87 anni dopo somministrazione di una dose singola di 5 mg. Non è stata osservata una significativa dipendenza dall’età nell’effetto del dutasteride, ma l’emivita era più breve negli uomini al di sotto dei 50 anni. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nell’emivita confrontando il gruppo di età 50–69 anni con quello superiore ai 70 anni.

Tamsulosina. Studi comparativi incrociati sull’effetto complessivo del cloridrato di tamsulosina (AUC, area sotto la curva farmacocinetica) e sull’emivita indicano che l’azione farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina può essere leggermente più prolungata nei pazienti anziani rispetto ai giovani volontari sani di sesso maschile. Il clearance intrinseco non dipende dal legame del cloridrato di tamsulosina con la glicoproteina acida α1, ma diminuisce con l’età del paziente, determinando un effetto globale del 40% maggiore (AUC) nei pazienti di età compresa tra 55 e 75 anni rispetto a quelli di età compresa tra 20 e 32 anni.

Insufficienza renale

Dutasteride. L’effetto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% della dose di dutasteride 0,5 mg viene escreto nelle urine alla concentrazione di equilibrio, pertanto non è da attendersi un aumento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di dutasteride nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tamsulosina. La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 6 pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) o da moderata a grave (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) e in 6 soggetti con clearance normale (CLcr < 90 ml/min/1,73 m²). Sebbene si sia osservata una variazione nella concentrazione totale plasmatica del cloridrato di tamsulosina dovuta a un legame variabile con la glicoproteina acida α1, la concentrazione di tamsulosina libera (attiva) e il clearance intrinseco sono rimasti relativamente stabili. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica del cloridrato di tamsulosina in capsule nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, l’uso nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²) non è stato studiato.

Insufficienza epatica

Dutasteride. L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato (vedi sezione «Controindicazioni»). Poiché il dutasteride viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo, si prevede che i livelli plasmatici di dutasteride in questi pazienti siano aumentati e l’emivita prolungata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Tamsulosina. La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 8 pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione di Child-Pugh: gradi A e B) e in 8 soggetti con funzione epatica normale. Sebbene si sia osservata una variazione nella concentrazione totale plasmatica del cloridrato di tamsulosina dovuta a un legame variabile con la glicoproteina acida α1, la concentrazione di tamsulosina libera (attiva) non ha mostrato variazioni significative, con solo una modesta variazione (32%) del clearance intrinseco della tamsulosina libera. Pertanto, i pazienti con compromissione epatica moderata non necessitano di correzione posologica del cloridrato di tamsulosina. L’effetto del cloridrato di tamsulosina non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dei sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.

Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e necessità di intervento chirurgico nei pazienti con sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.

Controindicazioni.

Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento di donne e bambini (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Il medicinale è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al dutasteride, ad altri inibitori della 5α-reduttasi, alla tamsulosina (incluso angioedema indotto da tamsulosina), ad altri componenti del medicinale o alla soia e alla nocciolina.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione sul medicinale Dutamine con altri medicinali. Di seguito è riportata l’informazione disponibile sugli ingredienti singoli.

Dutasteride

Per informazioni sulla riduzione dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) nel siero durante il trattamento con dutasteride e sulle raccomandazioni riguardo al rilevamento del cancro alla prostata, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del dutasteride

Uso concomitante con inibitori della CYP3A4 e/o della glicoproteina P

Il dutasteride viene eliminato principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che i catalizzatori del metabolismo sono la CYP3A4 e la CYP3A5. Non sono stati condotti studi formali di interazione con inibitori potenti della CYP3A4. Tuttavia, in uno studio di farmacocinetica popolazionale, le concentrazioni sieriche di dutasteride erano mediamente da 1,6 a 1,8 volte più elevate in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (inibitori moderati della CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P) rispetto ad altri pazienti.

Con l’uso prolungato della combinazione di dutasteride con medicinali che sono potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (ad esempio: ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo, somministrati per via orale), la concentrazione di dutasteride nel siero può aumentare. Un’ulteriore inibizione della 5α-reduttasi con un’azione potenziata del dutasteride è improbabile. Tuttavia, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della frequenza di somministrazione del dutasteride in caso di comparsa di effetti indesiderati. Si deve notare che, in caso di inibizione prolungata dell’attività enzimatica, il lungo emivita potrebbe diventare ancora più lungo e la terapia concomitante potrebbe dover continuare per oltre 6 mesi prima che si raggiunga una nuova concentrazione di equilibrio.

L’assunzione di 12 g di colestiramina un’ora dopo una dose singola di 5 mg di dutasteride non ha influenzato la farmacocinetica del dutasteride.

Effetto del dutasteride sulla farmacocinetica di altri medicinali

In uno studio di piccole dimensioni (N=24) della durata di 2 settimane su soggetti maschi sani, il dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. In questo studio non sono state rilevate evidenze di interazione farmacodinamica.

Il dutasteride non influenza la farmacocinetica del warfarin o della digossina. Ciò indica che il dutasteride non inibisce/né induce l’attività dell’enzima CYP2C9 né del trasportatore glicoproteina P. Dati da studi di interazione in vitro indicano che il dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

Tamsulosina

L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina con medicinali che possono ridurre la pressione arteriosa, inclusi analgesici, inibitori della fosfodiesterasi-5 e altri α1-bloccanti, può teoricamente portare a un potenziamento dell’effetto ipotensivo. Dutamine non deve essere utilizzato in combinazione con altri α1-bloccanti.

L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina e chetoconazolo (inibitore potente della CYP3A4) aumenta la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina rispettivamente di 2,2 e 2,8 volte.

L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina e paroxetina (inibitore potente della CYP2D6) aumenta la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina rispettivamente di 1,3 e 1,6 volte. Un aumento analogo è previsto nei pazienti con metabolismo debole della CYP2D6 rispetto a quelli con metabolismo intenso quando si assume in combinazione con inibitori potenti della CYP3A4.

L’effetto clinico dell’uso concomitante di inibitori della CYP3A4 e della CYP2D6 con la tamsulosina non è stato studiato, ma potenzialmente potrebbe aumentare notevolmente la concentrazione di tamsulosina (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’assunzione concomitante di cloridrato di tamsulosina (0,4 mg) e cimetidina (400 mg ogni 6 ore per 6 giorni) ha portato a una riduzione del 26% della clearance e ad un aumento del 44% dell’AUC (area sotto la curva farmacocinetica) del cloridrato di tamsulosina. Dutamine deve essere usato con cautela in combinazione con cimetidina.

Non è stato condotto uno studio esaustivo sull’interazione tra cloridrato di tamsulosina e warfarin. I risultati di studi limitati in vitro e in vivo non sono sufficienti. Il trattamento concomitante con warfarin e cloridrato di tamsulosina deve essere effettuato con cautela.

Nessuna interazione è stata osservata con l’assunzione concomitante di cloridrato di tamsulosina con atenololo o enalapril o nifedipina o teofillina. L’uso concomitante di furosemide determina una riduzione dei livelli di tamsulosina nel siero, ma poiché questi livelli rimangono entro i limiti normali, non è necessaria alcuna correzione della dose.

In vitro, né diazepam, né propranololo, né triclorometiazide, né clormadinone, né amitriptilina, né diclofenac, né glibenclamide, né simvastatina alterano la frazione libera di tamsulosina nel plasma umano. La tamsulosina non altera inoltre le frazioni libere di diazepam, propranololo, triclorometiazide e clormadinone.

Nessuna interazione a livello del metabolismo epatico è stata osservata durante studi in vitro con frazioni microsomiali epatiche (sistema enzimatico legato ai citocromi P450 che metabolizzano i farmaci) utilizzando amitriptilina, salbutamolo e glibenclamide. Tuttavia, il diclofenac può aumentare la velocità di eliminazione della tamsulosina.

Caratteristiche particolari di impiego.

La terapia combinata deve essere prescritta solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, a causa del potenziale aumento del rischio di reazioni avverse (inclusa l'insufficienza cardiaca) e dopo aver considerato le alternative terapeutiche disponibili, inclusa la monoterapia.

Reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare.

Dati provenienti da studi clinici indicano una maggiore frequenza di insufficienza cardiaca (termine combinato per tutti i rapporti, principalmente insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco congestizio) nei soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e un α-bloccante, principalmente tamsulosina, rispetto ai soggetti non trattati con tale combinazione. La frequenza di insufficienza cardiaca è stata bassa (≤ 1 %) e variabile all'interno di questi studi. Nessuno studio ha mostrato un'incidenza sproporzionata di eventi avversi cardiovascolari. Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride (sia in monoterapia che in combinazione con α-bloccanti) e l'insorgenza di insufficienza cardiaca (vedi «Proprietà farmacologiche»).

Nella valutazione del rischio di reazioni avverse cardiovascolari con dutasteride (rispetto al gruppo di controllo), non è stato osservato un aumento statisticamente significativo e costante del rischio di insufficienza cardiaca (RR 1,05; IC 95 % 0,71–1,57), infarto miocardico acuto (RR 1,00; IC 95 % 0,77–1,30) o ictus (RR 1,20; IC 95 % 0,88–1,64).

Carcinoma prostatico e tumori di alto grado secondo Gleason (bassa differenziazione).

Studi clinici su oltre 8000 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per carcinoma della prostata e livelli basali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml (studio REDUCE), hanno diagnosticato carcinoma prostatico in 1517 uomini. È stata osservata una maggiore frequenza di carcinoma prostatico con punteggio Gleason 8–10 nel gruppo dutasteride (n=29, 0,9 %) rispetto al gruppo placebo (n=19, 0,6 %). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride e l'insorgenza di carcinoma prostatico a bassa differenziazione. Il significato clinico di questo squilibrio numerico non è stato chiarito.

Gli uomini che assumono Dutamine devono sottoporsi regolarmente a controlli per la valutazione del rischio di sviluppare un carcinoma prostatico, inclusa la determinazione dell'antigene prostatico specifico (PSA).

In un ulteriore follow-up degli stessi pazienti nello studio REDUCE, in cui dutasteride è stato utilizzato come profilassi chimica, si è osservata una bassa incidenza di nuovi casi di carcinoma prostatico (gruppo dutasteride [n=14, 1,2 %]; gruppo placebo [n=7, 0,7 %]), senza nuovi casi identificati di carcinoma prostatico con punteggio Gleason 8–10.

Un lungo follow-up (fino a 18 anni) di pazienti da uno studio clinico con un altro inibitore della 5α-reduttasi (finasteride) utilizzato come profilassi chimica non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi finasteride e placebo per quanto riguarda la sopravvivenza globale (HR 1,02; IC 95 % 0,97–1,08) o la sopravvivenza dopo diagnosi di carcinoma prostatico (HR 1,01; IC 95 % 0,85–1,20).

Effetto sull'antigene prostatico specifico (PSA).

La concentrazione sierica dell'antigene prostatico specifico (PSA) rappresenta un componente importante del processo di screening per il carcinoma prostatico. Dutasteride è in grado di ridurre il livello sierico di PSA di circa il 50 % entro 6 mesi di trattamento.

I pazienti in trattamento con Dutamine devono avere un nuovo valore basale di PSA stabilito dopo 6 mesi dall'inizio della terapia. Tale valore dovrebbe essere successivamente monitorato regolarmente. Ogni aumento confermato del livello di PSA rispetto al valore minimo durante il trattamento con Dutamine potrebbe indicare la presenza di carcinoma prostatico o una mancata adesione alla terapia e richiede un'attenta valutazione, anche se i livelli di PSA rientrano nei limiti normali per uomini non trattati con inibitori della 5α-reduttasi. Nell'interpretazione dei livelli di PSA in pazienti in trattamento con Dutamine, si devono considerare i valori precedenti per il confronto.

L'uso di Dutamine non influenza l'utilizzo del livello di PSA per la diagnosi di carcinoma prostatico, una volta stabilito il nuovo valore basale.

Il livello totale sierico di PSA ritorna ai livelli iniziali entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento.

Il rapporto tra PSA libero e PSA totale rimane costante anche durante il trattamento con Dutamine. Se il medico decide di utilizzare il valore percentuale di PSA libero per la diagnosi di carcinoma prostatico in un paziente in trattamento con Dutamine, non è necessario alcun aggiustamento del valore di PSA libero.

Prima dell'inizio del trattamento con Dutamine e periodicamente durante la terapia, ai pazienti con iperplasia prostatica benigna devono essere effettuati esame rettale digitale e altri test per la rilevazione del carcinoma prostatico.

Insufficienza renale.

Il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) deve essere effettuato con cautela, poiché la farmacocinetica di dutasteride in questi pazienti non è stata studiata.

Ipotensione arteriosa.

Come per altri α1-bloccanti, nei pazienti trattati con tamsulosina può verificarsi ipotensione ortostatica, che raramente può portare a sincope.

Nei pazienti che iniziano il trattamento con Dutamine e presentano i primi segni di ipotensione ortostatica (capogiri, debolezza), si raccomanda di assumere una posizione seduta o sdraiata finché i sintomi non scompaiono.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di α-bloccanti, inclusa tamsulosina, e inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5. Entrambi questi farmaci sono vasodilatatori e possono ridurre la pressione arteriosa. L'uso concomitante di questi due gruppi farmacologici può potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sindrome intraoperatoria dell'iride flaccida.

Durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti precedentemente trattati con tamsulosina è stata osservata la sindrome intraoperatoria dell'iride flaccida (SIAF, variante della sindrome della pupilla stretta). Tale sindrome può aumentare il rischio di complicanze oculari durante o dopo l'intervento. Pertanto, l'uso di Dutamine non è raccomandato nei pazienti in programma per un intervento di cataratta.

Durante la valutazione preoperatoria, il chirurgo oculista e il suo team devono verificare se il paziente assume o ha assunto in precedenza Dutamine, al fine di prevenire la possibile comparsa della sindrome intraoperatoria dell'iride flaccida.

Sono stati riportati singoli casi di effetto positivo della sospensione di tamsulosina 1–2 settimane prima dell'intervento per cataratta o glaucoma, ma i vantaggi e i tempi ottimali di sospensione non sono stati definiti.

Capsule non integre

Dutasteride può essere assorbito attraverso la cute; pertanto, donne e bambini devono evitare il contatto con capsule non integre. Se il liquido della capsula entra in contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone.

Inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6.

L'uso concomitante di cloridrato di tamsulosina con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetoconazolo) o, in misura minore, con forti inibitori del CYP2D6 (ad esempio paroxetina) può aumentare la concentrazione di tamsulosina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, non è raccomandato l'uso di tamsulosina in pazienti in trattamento con forti inibitori del CYP3A4 e si raccomanda cautela nell'uso di tamsulosina in pazienti in trattamento con inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina), forti o moderati inibitori del CYP2D6, combinazioni di inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6, o in pazienti con metabolismo debole del CYP2D6.

Insufficienza epatica.

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di dutasteride non è stato studiato. A causa del metabolismo attivo di dutasteride e del suo emivita plasmatica di 3–5 settimane, il trattamento con dutasteride in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche»).

Eccipienti.

Dutamine contiene il colorante arancio giallo S (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Carcinoma mammario negli uomini.

Sono stati riportati casi rari di carcinoma mammario in uomini durante studi clinici e nel periodo post-marketing. Tuttavia, studi epidemiologici non hanno evidenziato un aumento del rischio di carcinoma mammario negli uomini trattati con inibitori della 5α-reduttasi. I medici devono informare i propri pazienti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento nel tessuto mammario, come secrezioni dal capezzolo o gonfiore.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Dutamine è controindicato nel trattamento delle donne. Non sono stati condotti studi sull'effetto di Dutamine sulla gravidanza, l’allattamento e la fertilità. Di seguito viene riportata informazione relativa all'uso di ciascun componente singolarmente.

Fertilità. Dutasteride influenza le caratteristiche dell'eiaculato (riduzione del numero di spermatozoi, volume dell'eiaculato e mobilità spermatica). Non può essere escluso il rischio di riduzione della fertilità maschile.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del cloridrato di tamsulosina sulla quantità o funzione degli spermatozoi.

Gravidanza. Come altri inibitori della 5α-reduttasi, dutasteride inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone, il che potrebbe interferire con lo sviluppo degli organi genitali esterni nel feto maschio. Piccole quantità di dutasteride sono state riscontrate nell'eiaculato in studi clinici. Non è noto se dutasteride, trasferito al corpo femminile attraverso lo sperma di un uomo in trattamento con Dutamine, possa influire sul feto maschio.

Come per l'uso di altri inibitori della 5α-reduttasi, si raccomanda l'uso del preservativo durante i rapporti sessuali se la partner è incinta e l'uomo è in trattamento con Dutamine, al fine di prevenire l'esposizione dello sperma al corpo femminile.

Non vi sono evidenze che l'amministrazione di cloridrato di tamsulosina a femmine di ratti e conigli gravidi, a dosi superiori a quelle terapeutiche, abbia effetti negativi sul feto.

Allattamento. Non è noto se dutasteride e tamsulosina siano escreti nel latte materno.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Dutamine sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibile comparsa di sintomi legati all'ipotensione ortostatica, come capogiri, durante il trattamento con Dutamine.

Modalità e posologia d'uso.

Adulti (inclusi i pazienti anziani)

La dose raccomandata di Dutamine è di 1 capsula (0,5 mg/0,4 mg) al giorno. Il medicinale deve essere assunto per via orale mezz'ora dopo aver mangiato, sempre alla stessa ora. La capsula deve essere ingoiata intera, senza aprirla né masticarla, poiché il contatto con il contenuto della capsula potrebbe causare irritazione della mucosa orale e della faringe.

Dutamine può essere utilizzato come terapia sostitutiva della terapia combinata con dutasteride e cloridrato di tamsulosina al fine di semplificare il trattamento.

La sostituzione di dutasteride o cloridrato di tamsulosina con Dutamine in monoterapia è possibile se clinicamente giustificata.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di Dutamine nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata. Non è necessario modificare la dose del medicinale per il trattamento di tali pazienti (vedi sezione «Avvertenze speciali d'uso» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di Dutamine nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedi sezione «Avvertenze speciali d'uso» e «Farmacocinetica»). Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Età pediatrica.

L'uso è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati riguardo a casi di sovradosaggio con Dutamine. Di seguito viene riportata l'informazione relativa all'uso di ciascun componente singolarmente.

Dutasteride

Secondo i dati degli studi clinici, nei volontari sani dosi singole di dutasteride fino a 40 mg/giorno (80 volte superiori alla dose terapeutica) somministrate per 7 giorni non hanno sollevato preoccupazioni per la sicurezza. Negli studi clinici sono state utilizzate dosi di dutasteride di 5 mg/giorno per 6 mesi, senza che si verificassero ulteriori reazioni avverse rispetto all'uso di dutasteride alla dose di 0,5 mg/giorno.

Non esiste un antidoto specifico; pertanto, in caso di possibile sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto.

Tamsulosina

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio acuto con cloridrato di tamsulosina alla dose di 5 mg, con conseguente ipotensione arteriosa acuta (pressione arteriosa sistolica di 70 mmHg), vomito e diarrea. I sintomi sono stati trattati con infusione di liquidi, con rapida risoluzione dello stato del paziente nello stesso giorno. In caso di ipotensione arteriosa acuta indotta da sovradosaggio di cloridrato di tamsulosina, è necessario garantire il sostegno cardiovascolare. Il paziente deve essere posto in posizione orizzontale al fine di ripristinare la pressione arteriosa e normalizzare la frequenza cardiaca. Se tale misura non dovesse essere efficace, si raccomanda l'uso di sostituti del plasma e, se necessario, di agenti vasopressori. È necessario monitorare la funzionalità renale e procedere con un trattamento di supporto generale. La dialisi potrebbe risultare inefficace poiché il cloridrato di tamsulosina è quasi completamente legato alle proteine plasmatiche.

In caso di sovradosaggio, per prevenire l'assorbimento, è necessario indurre il vomito nel paziente. Se sono state assunte dosi elevate del medicinale, è necessario praticare lo svuotamento gastrico, somministrare carbone attivo e un lassativo, ad esempio solfato di sodio.

Effetti indesiderati

Informazioni sull'uso concomitante di dutasteride e tamsulosina provengono dallo studio CombAT, in cui è stata confrontata la combinazione di dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno per 4 anni, rispetto alla monoterapia con ciascun farmaco.

Di seguito sono riportati anche gli effetti indesiderati associati a ciascun componente separatamente (dutasteride e tamsulosina). Non tutti gli effetti indesiderati osservati con i singoli componenti sono stati riportati con l'uso del medicinale combinato; pertanto, le informazioni sugli effetti indesiderati dei singoli componenti sono incluse nel presente foglio illustrativo.

Secondo i dati dello studio CombAT della durata di 4 anni, la percentuale di effetti indesiderati segnalati dagli investigatori durante il primo, secondo, terzo e quarto anno di trattamento è stata rispettivamente: 22%, 6%, 4% e 2% nel gruppo con terapia combinata dutasteride + tamsulosina; 15%, 6%, 3% e 2% nel gruppo con monoterapia dutasteride; 13%, 5%, 2% e 2% nel gruppo con monoterapia tamsulosina. L'incidenza più elevata di effetti indesiderati nel gruppo con terapia combinata durante il primo anno di trattamento è attribuibile a un maggior numero di disturbi riproduttivi, in particolare disturbi dell'eiaculazione, osservati in questo gruppo.

Gli effetti indesiderati che si sono verificati con una frequenza ≥1% durante il primo anno di trattamento, in base ai dati degli studi clinici CombAT, REDUCE e degli studi di monoterapia con i singoli componenti del farmaco, sono riportati in tabella.

Le informazioni sugli effetti indesiderati della tamsulosina si basano su dati disponibili presso risorse mediche appropriate. La frequenza di tali effetti può aumentare con l'uso concomitante di dutasteride e tamsulosina.

Frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici: comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000). Gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

a Dutasteride + tamsulosina: nello studio CombAT, la frequenza di queste reazioni avverse diminuisce ogni anno successivo, dal primo al quarto.

b Dati da studi di monoterapia sulla iperplasia prostatica benigna con dutasteride.

c Da informazioni principali sulla sicurezza della tamsulosina per i paesi dell'UE.

d Studio REDUCE.

1 Il termine collettivo «scompenso cardiaco» comprende scompenso cardiaco congestizio, scompenso cardiaco, insufficienza del ventricolo sinistro, scompenso cardiaco acuto, shock cardiogeno, insufficienza acuta del ventricolo sinistro, insufficienza del ventricolo destro, insufficienza acuta del ventricolo destro, insufficienza ventricolare, insufficienza cardio-polmonare, cardiopatia congestizia.

2 Compresi iperestesia e aumento delle ghiandole mammarie.

3 Reazioni avverse correlate a disturbi della funzione sessuale, associate al trattamento con dutasteride (inclusa la monoterapia e la combinazione con tamsulosina). Queste reazioni avverse possono persistere dopo l’interruzione del trattamento. L’influenza del dutasteride sulla durata di tali effetti non è nota.

^ Compresa riduzione del volume dello sperma.

Dati dagli studi post-commercializzazione

Durante la sorveglianza post-commercializzazione, le reazioni avverse sono state segnalate spontaneamente; pertanto, la frequenza esatta di tali reazioni non è nota.

Monoterapia con dutasteride

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni allergiche, comprese eruzioni cutanee, prurito, orticaria, edema localizzato e angioedema.

Disturbi psichiatrici

Frequenza non nota: depressione.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: alopecia (principalmente perdita di capelli sul corpo), ipertricosi.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Frequenza non nota: dolore e gonfiore testicolare.

Monoterapia con tamsulosina

In base ai dati di sorveglianza post-commercializzazione, durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti che avevano precedentemente assunto α1-bloccanti, inclusa la tamsulosina, è stato osservato il cosiddetto sindromeintraoperatoria della pupilla flaccida (IFIS, una variante della sindrome della pupilla stretta) (vedere «Particolari di impiego»).

Durante l’uso post-commercializzazione sono state segnalate ulteriori reazioni, tra cui fibrillazione atriale, aritmie, tachicardia, dispnea, emorragie nasali, disturbi visivi (inclusa riduzione dell’acuità visiva), eritema multiforme, dermatite esfoliativa e secchezza della mucosa orale, associate all’uso di tamsulosina.

Altri dati

In uno studio clinico (studio REDUCE), negli uomini trattati con dutasteride è stata osservata una maggiore incidenza di carcinoma della prostata di grado elevato (punteggio di Gleason 8–10) rispetto al gruppo placebo (vedere le sezioni «Particolari di impiego» e «Proprietà farmacologiche»). Non è stato stabilito un nesso causale tra l’uso di dutasteride e l’insorgenza di carcinoma prostatico di alto grado secondo Gleason.

Sulla base di dati provenienti da studi clinici e dalla sorveglianza post-commercializzazione, sono stati segnalati casi di carcinoma mammario nell'uomo (vedere la sezione «Particolari di impiego»).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in luogo fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

6 capsule in blister; 5 blister in una confezione di cartone.

6 capsule in blister; 15 blister in una confezione di cartone.

9 capsule in blister; 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

GALENICUM HEALTH, S.L./

GALENICUM HEALTH, S.L.

Indirizzo del produttore e sede legale dell’azienda.

Avda. Cornella 144, 7o-1a Edifico LEKLA, Esplugues de Llobregat, Barcelona, 08950, Spain/

Avda. Cornella 144, 7o-1a Edificio LEKLA, Esplugues de Llobregat, Barcellona, 08950, Spagna.