Дутафорс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДУТАФОРС (DUTAFORCE)

Состав:

действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид;

1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг;

вспомогательные вещества:

оболочка твёрдой капсулы: гипромеллоза, каррагинан (Е 407), калия хлорид, диоксид титана (Е 171), жёлтый «солнечный закат» (Е 110), оксид железа красный (Е 172);

дутастерид, капсулы мягкие 0,5 мг: глицерол монокаприлокапрат тип I, бутилгидрокситолуол (Е 321), желатин, глицерин, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), триглицериды средней длины цепи, лецитин (Е 322);

тамсулозина гидрохлорид, пеллеты 0,4 мг: целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния, сополимер метакриловой кислоты – этилакрилата (1:1), дисперсия 30 %, сополимер метакриловой кислоты – этилакрилата (1:1), гидроксид натрия, триацетин, тальк, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства: твёрдые капсулы с оранжевой крышечкой и коричневым корпусом, содержащие белые или беловатые пеллеты и одну жёлтую мягкую желатиновую капсулу с маслянистой желтоватой жидкостью.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04C А52.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дутафорс представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерид, ингибитор 5α-редуктазы (5 АРІ) двойного типа, и тамсулозин гидрохлорид, антагонист α1а- и α1d-адренорецепторов. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому быстро уменьшаются нарушения мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и уменьшается вероятность необходимости хирургического вмешательства по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной комбинированной дозы дутастерид-тамсулозина будут отличаться от тех, что наблюдаются при одновременном применении дутастерид и тамсулозин в виде отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность как первого, так и второго изоферментов 5α-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность α1а- и α1d-адренорецепторов в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75 % α1-рецепторов в предстательной железе являются подтипом α1а.

Тамсулозин

Тамсулозин повышает максимальную скорость потока мочи за счёт снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также уменьшает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых важную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость хирургического вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут снижать артериальное давление за счёт уменьшения общего периферического сопротивления. В ходе исследований влияния тамсулозина клинически значимого снижения артериального давления не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Была продемонстрирована биоэквивалентность между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным приёмом доз дутастерид и тамсулозин в капсулах по отдельности.

Исследования биоэквивалентности однократных доз проводились как натощак, так и после приёма пищи. По сравнению с приёмом натощак, при применении препарата после еды наблюдалось 30 % снижение максимальной концентрации (Cmax) тамсулозина в составе комбинации дутастерид-тамсулозин. Пища не оказывала влияния на площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид

После перорального применения однократной дозы 0,5 мг дутастерид достигает максимальной концентрации в сыворотке крови через 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляла около 60 %. Приём пищи не влиял на биодоступность дутастерид.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Скорость и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Равномерность всасывания обеспечивается приёмом препарата Дутафорс в одно и то же время суток после употребления одинакового типа пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приёма однократной дозы тамсулозина после еды Cmax достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается к 5-му дню при многократном введении. Средняя равновесная концентрация у пациентов примерно на две трети выше, чем концентрация после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, такой же результат можно ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид имеет большой объём распределения (300–500 л) и высокую связываемость с белками плазмы крови (>99,5 %). При ежедневном приёме доз концентрация дутастерид в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % — через 3 месяца.

Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css), составляющая приблизительно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев приёма дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерид из сыворотки крови в сперму составляет 11,5 %.

Тамсулозин

У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99 %. Объём распределения небольшой (примерно 0,2 л/кг).

Метаболизм

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируется in vivo. In vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5 с образованием трёх монооксигидроксилированных метаболитов и одного диоксигидроксилированного метаболита.

После перорального приёма дутастерид в дозе 0,5 мг в сутки до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4 % (среднее значение — 5,4 %) введённой дозы дутастерид выводится с калом в неизменённом виде. Остальное выводится с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждой из веществ, связанных с препаратом, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизменённого дутастерид (менее 0,1 % дозы).

Тамсулозин

Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(-)-изомера] в S(+)-изомер у человека не происходит. Тамсулозин гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что в метаболизме тамсулозина участвуют ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительное участие других изоферментов CYP.

Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение

Дутастерид

Выведение дутастерид зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один насыщается при клинически значимых концентрациях, а второй — не насыщается. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрация-зависимым, так и независимым путём. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного приёма дозы 0,5 мг в сутки преобладает более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет приблизительно 3–5 недель.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой около 9 % дозы — в виде неизменённого активного вещества.

После внутривенного или перорального приёма в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина в плазме крови колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью всасывания, в случае капсул с модифицированным высвобождением истинный период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет приблизительно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов — приблизительно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетика дутастерид оценивалась у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приёма однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости влияния дутастерид от возраста пациента не наблюдалось, однако период полувыведения был короче у мужчин моложе 50 лет. Статистических различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50–69-летних обследуемых с группой обследуемых в возрасте от 70 лет.

Тамсулозин

Перекрёстное сравнительное исследование общего влияния тамсулозина гидрохлорида (AUC) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α-1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие на 40 % сильнее (AUC) у пациентов в возрасте 55–75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 лет.

Почечная недостаточность

Дутастерид

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерид не изучалось. Однако в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы дутастерид 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерид в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и умеренной степени (30 ≤ CLcr < 70 мл/мин/1,73 м²) или умеренной и тяжёлой степени (10 ≤ CLcr < 30 мл/мин/1,73 м²) и у 6 обследуемых с нормальным клиренсом (CLcr < 90 мл/мин/1,73 м²). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение вследствие изменчивого связывания с α-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах не требуется. Однако пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr < 10 мл/мин/1,73 м²) не изучались.

Печеночная недостаточность

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерид не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путём метаболизма, ожидается, что уровень дутастерид в плазме крови у этих пациентов будет повышенным, а период полувыведения — более продолжительным (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (классификация по Child-Pugh: стадии A и B) и у 8 обследуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось вследствие изменчивого связывания с α-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалась лишь умеренная (32 %) изменчивость собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Безопасность и клинические исследования

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерид в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (обобщённое понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1610, 0,9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2 %) или тамсулозином (10/1611, 0,6 %).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки (30/4105, 0,7 %), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал более высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и α-блокатор одновременно (12/1152, 1,0 %), по сравнению с пациентами, принимавшими дутастерид без α-блокатора (18/2953, 0,6 %), плацебо и α-блокатор (1/1399, <0,1 %) или плацебо без α-блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинно-следственная связь между применением дутастерид (в виде монотерапии или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности не установлена (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерид по сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE), 6706 пациентам была проведена игольчатая биопсия простаты (обязательная по первоначальному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных при биопсии, в обеих группах лечения имели высокую степень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерид зарегистрирована более высокая частота (n=29, 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6 %) (р=0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерид (n=17, 0,5 %) и в группе плацебо (n=18, 0,5 %). В течение 3–4-го годов исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерид (n=12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n=1, < 0,1 %) (р=0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимавших дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рак предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона оставался постоянным в разные периоды исследования (1–2-й годы, 3–4-й годы) в группе дутастерид (0,5 % в каждый период времени), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й годы, чем в 1–2-й годы (< 0,1 % и 0,5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (р=0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где по первоначальному протоколу не предусматривалась обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона составила 0,5 % (n=8) в группе дутастерид, 0,7 % (n=11) — в группе тамсулозин и 0,3 % (n=5) — в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерид и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остаётся неясной.

Рак молочной железы у мужчин

Два эпидемиологических исследования методом «случай-контроль», одно из которых проведено в США (n=339 случаев рака молочной железы и n=6780 в контрольной группе), а другое — в Великобритании (n=398 случаев рака молочной железы и n=3930 в контрольной группе) на базах данных здравоохранения, не показали увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной связи с раком молочной железы (относительный риск при применении ≥1 года до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с <1 года применения: 0,70; 95 % ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании оценённый относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с отсутствием применения, составил 1,08; 95 % ДИ 0,62, 1,87.

Причинно-следственная связь между случаями рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерид не установлена.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Снижение риска развития острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Дутастерид-тамсулозин не применяют для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Дутастерид-тамсулозин противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая индуцированный тамсулозином ангионевротический отек), другим компонентам препарата, а также к сое и арахису.

Дутастерид-тамсулозин противопоказан пациентам с анамнезом ортостатической артериальной гипотензии.

Дутастерид-тамсулозин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия комбинированного препарата с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже представлена имеющаяся информация по отдельным компонентам препарата.

Дутастерид

Для ознакомления с информацией о снижении уровня простат-специфического антигена (PSA) в сыворотке крови при лечении дутастеридом и рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида

Применение в сочетании с ингибиторами CYP3A4 и/или Р-гликопротеина

Дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что метаболизм катализируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с сильными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого числа пациентов, одновременно получавших верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы Р-гликопротеина), по сравнению с другими пациентами.

При длительном применении дутастерида в сочетании с лекарственными средствами, являющимися сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, принимаемые перорально), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Однако возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида в случае развития побочных эффектов. При подавлении активности фермента период полувыведения может стать еще более длительным, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до достижения нового равновесного состояния.

Применение 12 г холестирамина через 1 час после однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств

В небольшом исследовании (n=24) продолжительностью два недели с участием здоровых добровольцев-мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не оказывал влияния на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или транспортера Р-гликопротеина. Данные in vitro исследований указывают, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.

Тамсулозин

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, включая обезболивающие препараты, ингибиторы 5-фосфодиэстеразы и другие α1-адреноблокаторы, теоретически может приводить к усиленному гипотензивному эффекту. Поэтому Дутастерид-тамсулозин не следует применять в комбинации с другими α1-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида соответственно в 2,2 и 2,8 раза.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида соответственно в 1,3 и 1,6 раза. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Клиническое исследование эффекта совместного применения ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином не проводилось, однако потенциально может значительно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (на 26 %) и увеличению AUC (на 44 %) тамсулозина гидрохлорида. Препарат Дутастерид-тамсулозин следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином.

Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. Одновременное лечение варфарином и тамсулозином гидрохлоридом следует проводить с осторожностью.

Взаимодействие не наблюдалось, когда тамсулозин гидрохлорид вводили одновременно с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровня тамсулозина в сыворотке крови, однако, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.

In vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Во in vitro исследованиях с микросомальными фракциями печени (система ферментов, связанных с цитохромом Р450, метаболизирующих лекарственные средства) не наблюдалось взаимодействия на уровне печеночного метаболизма при использовании амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Особенности применения.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (обобщённый термин для всех сообщений, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерид + α-блокатор, преимущественно тамсулозин, по сравнению с лицами, не получавшими такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤1 %) и вариабельной в рамках этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений не отмечено ни в одном из исследований. Причинной связи между применением дутастеридом (по отдельности или в комбинации с α-блокаторами) и развитием сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Проведён метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n=18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны

сердечно-сосудистой системы при применении дутастеридом (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено стойкого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71; 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77; 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88; 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные)

В ходе 4-летнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастеридом (n=29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6 %). Причинной связи между применением дутастеридом и развитием низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, принимающие Дутафорс, должны регулярно проходить обследование на определение риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении исходных пациентов при применении дутастеридом с целью химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастеридом [n=14, 1,2 %] и группа плацебо [n=7, 0,7 %]) при отсутствии новых выявленных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) с целью химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (HR 1,02, 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностики рака предстательной железы (HR 1,01, 95 % ДИ 0,85–1,20).

Влияние на простат-специфический антиген (ПСА)

Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы (ПСА) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простат-специфического антигена у пациентов примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие Дутафорс, должны иметь новый исходный уровень ПСА, установленный через 6 месяцев после начала лечения этим препаратом. Далее этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтверждённое увеличение уровня ПСА от минимального уровня во время применения препарата Дутафорс может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или несоблюдении режима лечения Дутафорсом и требует тщательного изучения, даже если показатели ПСА находятся в пределах нормы у мужчин, не получавших ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации показателей ПСА у пациентов, получающих Дутафорс, следует учитывать предыдущие показатели ПСА для сравнения.

Применение препарата Дутафорс не влияет на использование уровня простат-специфического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточного простат-специфического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение свободного простат-специфического антигена и общего его уровня остаётся постоянным даже во время применения препарата Дутафорс. Если врач решит использовать процентное значение свободного простат-специфического антигена у пациента, принимающего препарат Дутафорс, для выявления рака предстательной железы, корректировка показателя свободного простат-специфического антигена не требуется.

Перед началом курса лечения Дутафорсом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также использовать другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность

Лечение пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастеридом у таких пациентов не изучалась.

Артериальная гипотензия

Подобно другим α1-адреноблокаторам, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, получавших тамсулозин, и в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дутафорсом, следует перевести в положение сидя или лёжа, пока симптомы не исчезнут.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении α-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. α-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств потенциально может вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраперационный синдром атоничной радужки

Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, отмечался интраперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка). Интраперационный синдром атоничной радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время или после операции. Поэтому применение препарата Дутафорс не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его команда должны выяснить, назначался ли пациенту ранее или в настоящее время Дутафорс. Это позволит предвидеть возможное появление интраперационного синдрома атоничной радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, её следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида со сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или в меньшей степени со сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин), сильные или умеренные ингибиторы CYP2D6, комбинацию ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6 или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастеридом не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастеридом и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Препарат содержит краситель жёлтый «Солнечный закат» (E 110), который может вызвать аллергические реакции.

Данный препарат содержит лецитин, полученный из соевого масла. При установлении аллергии на арахис или сою применение данного препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Рак молочной железы у мужчин

Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышенного риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например, о выделениях из соска или уплотнении.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Дутафорс противопоказан для лечения женщин. Исследования по изучению влияния препарата на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Ниже приведена информация о применении каждого компонента по отдельности.

Фертильность

Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объёма эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключён риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность

Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастеридом было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины со спермой мужчины, получающего Дутафорс, на плод мужского пола.

Как и при применении других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина принимает препарат Дутафорс, с целью предотвращения попадания спермы в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по изучению влияния препарата Дутафорс на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов следует информировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности головокружения, при применении Дутафорса.

Способ применения и дозы.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендуемая доза Дутафорса — 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после приема пищи в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не вскрывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки.

Дутафорс можно применять для замены комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью облегчения лечения.

Замена Дутафорсом монотерапии дутастеридом или тамсулозина гидрохлоридом возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Коррекция дозы препарата для лечения таких пациентов не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Применение противопоказано детям в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Сведений о случаях передозировки Дутафорсом не имеется. Ниже приведена информация об использовании каждого компонента в отдельности.

Дутастерид

По данным клинических исследований, у добровольцев однократные дозы дутастерида до 40 мг в сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали опасений в отношении безопасности их применения. В ходе клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг в сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки.

Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Поступали сообщения о случаях острой передозировки тамсулозина гидрохлорида в дозе 5 мг, в результате которой наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего состояние пациента улучшилось в тот же день. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлорида, необходимо обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует принять горизонтальное положение для восстановления артериального давления и нормализации частоты сердечных сокращений. Если это не помогает, необходимо назначить плазмозаменители, а при необходимости — сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозина гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы крови.

При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например сульфат натрия.

Побочные реакции

Информация о побочных реакциях каждого компонента в отдельности (дюстастерид и тамсулозин) также приведена ниже. Не обо всех побочных реакциях, отмечавшихся при применении каждого компонента по отдельности, сообщалось при применении комбинации дюстастерид + тамсулозин; поэтому в настоящую инструкцию включена также информация о побочных реакциях, возникавших при применении отдельных компонентов Дутафорса.

По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, выявленных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвёртого годов лечения, составил соответственно: 22 %, 6 %, 4 % и 2 % — при комбинированной терапии дюстастеридом + тамсулозином; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % — при монотерапии дюстастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % — при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно: расстройств эякуляции, наблюдавшихся в данной группе.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1 % в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами Дутафорса, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных в соответствующих медицинских источниках. Частота их возникновения может увеличиваться при одновременном применении дюстастерида и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000), очень редко (<1/10000). Побочные реакции, классифицированные по системным классам органов, представлены в порядке убывания их степени тяжести.

a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го по 4-й.

b По данным исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

с Из основной информации о безопасности тамсулозина для стран ЕС.

d Исследование REDUCE.

1 Обобщённое понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острое нарушение функции левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиомиопатию.

2 Включая гиперестезию и увеличение молочных желез.

3 Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастеридa на их продолжительность неизвестно.

^ Включая снижение объёма спермы.

Данные пострегистрационных исследований

В ходе пострегистрационного наблюдения побочные реакции регистрировались на основании спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отёк и ангионевротический отёк.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: алопеция (в основном, выпадение волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Частота неизвестна: боль и отёк в области яичек.

Монотерапия тамсулозином

По данным пострегистрационного наблюдения, во время операций по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших α1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, отмечался интраоперационный синдром атонии радужной оболочки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка) (см. раздел «Особенности применения»).

В период после регистрации препарата поступали дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышки, носовых кровотечениях, нарушениях зрения, включая снижение его остроты, многоформной эритеме, экссудативном дерматите и сухости слизистой оболочки полости рта, ассоциированных с применением тамсулозина.

Другие данные

В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, получавших дутастерид, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона — 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Причинная связь между применением дутастеридa и развитием высокодифференцированного рака предстательной железы по Глисону не установлена.

По данным клинических исследований и пострегистрационных наблюдений поступали сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 6 капсул твёрдых в блистере, по 5 блистеров в пачке. По 9 капсул твёрдых в блистере, по 10 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

САГ МАНУФАКТУРИНГ, С.Л.У., Испания /
SAG MANUFACTURING, S.L.U., Spain.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Карретера Насьональ 1 Км 36, Сан-Агустин-дель-Гвадаликс, 28750 Мадрид, Испания /
Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustin del Guadalix, 28750 Madrid, Spain.