Dutafors

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DUTAFORCE

Composición:

Principios activos: dutasterida, clorhidrato de tamsulosina;

Cada cápsula contiene 0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina;

Sustancias auxiliares:

Vaina de la cápsula dura: hipromelosa, carragenano (E 407), cloruro de potasio, dióxido de titanio (E 171), amarillo naranja «Sunset» (E 110), óxido de hierro rojo (E 172);

Dutasterida, cápsulas blandas de 0,5 mg: glicerol monocaprilocapriato tipo I, butilhidroxitolueno (E 321), gelatina, glicerina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), triglicéridos de cadena media, lecitina (E 322);

Clorhidrato de tamsulosina, pelets de 0,4 mg: celulosa microcristalina, estearato de magnesio, dispersión al 30 % del copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo (1:1), hidróxido de sodio, triacetina, talco, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físico-químicas principales: cápsulas duras con tapa anaranjada y cuerpo marrón que contienen pelets blancos o ligeramente blancos y una cápsula blanda gelatinosa amarilla que contiene un líquido oleoso amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en la hiperplasia benigna de próstata. Antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos. Código ATC G04C A52.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Dutafors es una combinación de dos medicamentos: dutasterida, un inhibidor dual de la 5α-reductasa (5AR), y clorhidrato de tamsulosina, un antagonista de los receptores α1a y α1d adrenérgicos. Estos medicamentos tienen un mecanismo de acción complementario que permite una rápida mejora de la micción, disminuye el riesgo de retención urinaria aguda (RUA) y reduce la probabilidad de necesidad de cirugía por hiperplasia benigna de próstata (HBP).

No se espera que los efectos farmacodinámicos de la combinación fija de dutasterida y tamsulosina difieran de los obtenidos con la administración simultánea de dutasterida y tamsulosina como componentes individuales.

Dutasterida

La dutasterida inhibe la actividad tanto del tipo 1 como del tipo 2 de las isoformas de la enzima 5α-reductasa, responsables de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT). La DHT es un andrógeno que desempeña un papel fundamental en el crecimiento de la glándula prostática y en el desarrollo de la hiperplasia benigna de próstata. La tamsulosina inhibe la actividad de los receptores α1a y α1d adrenérgicos en la musculatura lisa estromal de la próstata y en el cuello de la vejiga urinaria. Aproximadamente el 75 % de los receptores α1 en la próstata son del subtipo α1a.

Tamsulosina

La tamsulosina aumenta la velocidad máxima del flujo urinario al reducir el tono de los músculos lisos de la uretra y la próstata, aliviando así la obstrucción. El medicamento también reduce la intensidad de los síntomas de irritación y obstrucción, en cuyo desarrollo juegan un papel importante la incontinencia urinaria y la contracción de los músculos lisos de las vías urinarias inferiores. Este efecto se logra con terapia prolongada. La necesidad de intervención quirúrgica o cateterización se reduce significativamente.

Los antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos pueden disminuir la presión arterial al reducir la resistencia periférica total. Durante los estudios sobre el efecto de la tamsulosina, no se observó una reducción clínicamente significativa de la presión arterial.

Farmacocinética.

Se ha demostrado bioequivalencia entre la administración de la combinación dutasterida-tamsulosina y la administración simultánea de dosis de dutasterida y tamsulosina en cápsulas por separado.

Se realizó un estudio de bioequivalencia con dosis únicas tanto en ayunas como después de la ingestión de alimentos. En comparación con el estado de ayunas, al administrar el medicamento después de comer se observó una reducción del 30 % en la concentración máxima (Cmáx) de tamsulosina en la combinación dutasterida-tamsulosina. La comida no influyó en el área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) de la tamsulosina.

Absorción

Dutasterida

Tras la administración oral de una dosis única de 0,5 mg de dutasterida, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en suero fue de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta fue aproximadamente del 60 %. La ingestión de alimentos no afectó la biodisponibilidad de la dutasterida.

Tamsulosina

La tamsulosina se absorbe en el intestino y es casi completamente biodisponible. Tanto la velocidad como el grado de absorción de la tamsulosina se reducen si se toma dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. La uniformidad de la absorción se asegura tomando el medicamento Dutafors a la misma hora del día y tras ingerir el mismo tipo de comida. La concentración de tamsulosina en plasma es proporcional a la dosis.

Tras la administración de una dosis única de tamsulosina después de comer, la Cmáx se alcanza aproximadamente a las 6 horas. La concentración en estado de equilibrio se alcanza al quinto día de administración múltiple. La concentración media en estado de equilibrio en pacientes es aproximadamente dos tercios más alta que la concentración tras una dosis única de tamsulosina. Aunque este fenómeno se observó en pacientes de edad avanzada, se puede esperar el mismo resultado en pacientes más jóvenes.

Reparto

Dutasterida

La dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300–500 l) y una elevada unión a las proteínas plasmáticas (>99,5 %). Tras la administración diaria de dosis, la concentración de dutasterida en suero alcanza el 65 % de la concentración en estado de equilibrio a los 30 días y aproximadamente el 90 % a los 3 meses.

La concentración en estado de equilibrio en suero (Css), que es aproximadamente 40 ng/ml, se alcanza tras 6 meses de administración de 0,5 mg/día. El valor medio de entrada de dutasterida desde el suero al líquido seminal es del 11,5 %.

Tamsulosina

En hombres, la tamsulosina se une aproximadamente en un 99 % a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es pequeño (aproximadamente 0,2 l/kg).

Metabolismo

Dutasterida

La dutasterida se metaboliza activamente in vivo. In vitro, la dutasterida es metabolizada por el citocromo P450 3A4 y 3A5, formando tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado.

Tras la administración oral de dutasterida a una dosis de 0,5 mg/día hasta alcanzar la concentración en estado de equilibrio, entre el 1,0 % y el 15,4 % (valor medio: 5,4 %) de la dosis administrada se excreta en heces sin cambios. El resto se excreta en heces en forma de cuatro metabolitos principales que representan el 39 %, 21 %, 7 % y 7 % de cada sustancia relacionada con el fármaco, y seis metabolitos secundarios (menos del 5 % cada uno). En la orina humana se detectan solo cantidades insignificantes de dutasterida sin cambios (menos del 0,1 % de la dosis).

Tamsulosina

No ocurre conversión enantiomérica del clorhidrato de tamsulosina [isómero R(-)] al isómero S(+) en humanos. El clorhidrato de tamsulosina se metaboliza activamente por enzimas del citocromo P450 en el hígado, y menos del 10 % de la dosis se excreta en orina sin cambios. Sin embargo, el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos no está bien establecido. Los estudios in vitro indican que las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 están implicadas en el metabolismo de la tamsulosina, con una participación menor de otros isoenzimas CYP.

La inhibición de la actividad de las enzimas implicadas en el metabolismo hepático puede provocar un efecto potenciado de la tamsulosina. Antes de su excreción urinaria, los metabolitos del clorhidrato de tamsulosina sufren una amplia conjugación con glucurónido o sulfato.

Eliminación

Dutasterida

La eliminación de la dutasterida depende de la dosis, y este proceso debe describirse como uno que ocurre por dos vías paralelas: una saturable a concentraciones clínicamente relevantes y otra no saturable. A concentraciones bajas en suero (menos de 3 ng/ml), la dutasterida se elimina rápidamente por vías dependientes e independientes de la concentración. Tras la administración de dosis únicas de 5 mg o menores, se observaron signos de aclaramiento rápido y se determinó un periodo de semivida entre 3 y 9 días.

A concentraciones terapéuticas tras la administración repetida de 0,5 mg/día, predomina una vía de eliminación más lenta y lineal, con un periodo de semivida de aproximadamente 3–5 semanas.

Tamsulosina

La tamsulosina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina, donde aproximadamente el 9 % de la dosis se excreta como sustancia activa sin cambios.

Tras la administración intravenosa o oral en una forma farmacéutica de liberación inmediata, el periodo de semivida de la tamsulosina en plasma oscila entre 5 y 7 horas. Debido a la farmacocinética regulada por la velocidad de absorción en el caso de la tamsulosina en cápsulas de liberación modificada, el verdadero periodo de semivida de la tamsulosina administrada después de comer es de aproximadamente 10 horas, y en concentración en estado de equilibrio en pacientes es de aproximadamente 13 horas.

Pacientes de edad avanzada

Dutasterida

La farmacocinética de la dutasterida se evaluó en 36 hombres sanos voluntarios de entre 24 y 87 años tras la administración de una dosis única de 5 mg. No se observó una dependencia significativa del efecto de la dutasterida respecto a la edad del paciente, aunque el periodo de semivida fue más corto en hombres menores de 50 años. No hubo diferencias estadísticas en el periodo de semivida al comparar el grupo de 50–69 años con el grupo de 70 años o más.

Tamsulosina

Un estudio comparativo cruzado sobre el efecto general de la tamsulosina (AUC) y el periodo de semivida indica que la acción farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina puede ser ligeramente más prolongada en pacientes de edad avanzada en comparación con hombres jóvenes sanos. El aclaramiento intrínseco no depende de la unión del clorhidrato de tamsulosina a la α-1-glicoproteína ácida, pero disminuye con la edad del paciente, resultando en un efecto total un 40 % mayor (AUC) en pacientes de 55–75 años en comparación con pacientes de 20–32 años.

Insuficiencia renal

Dutasterida

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la dutasterida no ha sido estudiado. Sin embargo, menos del 0,1 % de la dosis de 0,5 mg de dutasterida en estado de equilibrio se excreta en orina, por lo que no se espera un aumento clínicamente significativo de la concentración de dutasterida en plasma en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Tamsulosina

La farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina se comparó en 6 pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) o moderada a grave (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) y en 6 sujetos con aclaramiento normal (CLcr < 90 ml/min/1,73 m²). Aunque se observó un cambio en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a la variabilidad en la unión a la α-1-glicoproteína ácida, la concentración de tamsulosina libre (activa) y el aclaramiento intrínseco permanecieron relativamente estables. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis de clorhidrato de tamsulosina en cápsulas en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no se han estudiado pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).

Insuficiencia hepática

Dutasterida

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida no ha sido estudiado (ver sección «Contraindicaciones»). Dado que la dutasterida se elimina principalmente por metabolismo, se espera que los niveles de dutasterida en plasma de estos pacientes estén elevados y el periodo de semivida sea más prolongado (ver secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Tamsulosina

La farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina se comparó en 8 pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (clasificación Child-Pugh: grados A y B) y en 8 sujetos con función hepática normal. Aunque se observó un cambio en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a la variabilidad en la unión a la α-1-glicoproteína ácida, la concentración de tamsulosina libre (activa) no mostró cambios significativos, observándose solo un cambio moderado (32 %) en el aclaramiento intrínseco de la tamsulosina libre. Por lo tanto, los pacientes con alteraciones hepáticas moderadas no requieren ajuste de dosis de clorhidrato de tamsulosina. No se ha estudiado el efecto del clorhidrato de tamsulosina en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Seguridad e investigaciones clínicas

Insuficiencia cardíaca

En un estudio clínico de 4 años sobre el uso de dutasterida en combinación con tamsulosina para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata en 4844 hombres (estudio CombAT), la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término agrupado) en el grupo de terapia combinada fue mayor (14/1610, 0,9 %) que en cualquier grupo de monoterapia con dutasterida (4/1623, 0,2 %) o tamsulosina (10/1611, 0,6 %).

En un estudio clínico comparativo independiente de 4 años con placebo y profilaxis química con dutasterida, que incluyó a 8231 hombres de 50 a 75 años con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 50 a 60 años o entre 3,0 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 60 años o más (estudio REDUCE), se encontró que la frecuencia de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida 0,5 mg una vez al día (30/4105, 0,7 %) fue mayor que en pacientes que tomaron placebo (16/4126, 0,4 %). Un análisis retrospectivo de este estudio mostró una frecuencia mayor de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida y un bloqueador α simultáneamente (12/1152, 1,0 %) en comparación con pacientes que tomaron dutasterida sin bloqueador α (18/2953, 0,6 %), placebo y bloqueador α (1/1399, <0,1 %) o placebo sin bloqueador α (15/2727, 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida (como monoterapia o en combinación con bloqueadores α) y la aparición de insuficiencia cardíaca (ver sección «Precauciones de uso»).

*Cáncer de próstata y tumores de bajo grado de diferenciación

En un estudio de 4 años que evaluó el efecto de la dutasterida frente a placebo en 8231 hombres de 50 a 75 años con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 50 a 60 años o entre 3,0 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 60 años o más (estudio REDUCE), se realizó biopsia prostática con aguja en 6706 pacientes (obligatoria según el protocolo inicial), cuyos datos se utilizaron para el análisis de diferenciación según la escala de Gleason. En el estudio se diagnosticaron 1517 pacientes con cáncer de próstata. La mayoría de los tumores de próstata (70 %), detectados mediante biopsia en ambos grupos de tratamiento, tenían un alto grado de diferenciación (puntuación 5–6 en la escala de Gleason).

En el grupo de dutasterida se registró una frecuencia mayor (n=29, 0,9 %) de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación (puntuación 8–10 en la escala de Gleason) en comparación con el grupo de placebo (n=19, 0,6 %) (p=0,15). Durante los primeros 2 años del estudio, el número de pacientes con cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason fue similar en el grupo de dutasterida (n=17, 0,5 %) y en el grupo de placebo (n=18, 0,5 %). Durante los años 3–4 del estudio, se diagnosticaron más casos de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en el grupo de dutasterida (n=12, 0,5 %) en comparación con el grupo de placebo (n=1, <0,1 %) (p=0,0035). No hay datos sobre el efecto en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata en hombres que tomaron dutasterida durante más de 4 años. El porcentaje de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason se mantuvo constante en diferentes periodos del estudio (años 1–2, años 3–4) en el grupo de dutasterida (0,5 % en cada periodo), mientras que en el grupo de placebo el porcentaje de pacientes con cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación (puntuación 8–10) fue menor en los años 3–4 que en los años 1–2 (<0,1 % y 0,5 %, respectivamente) (ver sección «Precauciones de uso»). No hubo diferencia en la frecuencia de casos de cáncer de próstata con puntuación 7–10 en la escala de Gleason (p=0,81).

En un estudio clínico de 4 años sobre el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (CombAT), en el que el protocolo inicial no incluía biopsia obligatoria y todos los diagnósticos de cáncer de próstata se realizaron mediante biopsia por indicación, la frecuencia de casos de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason fue del 0,5 % (n=8) en el grupo de dutasterida, 0,7 % (n=11) en el grupo de tamsulosina y 0,3 % (n=5) en el grupo de terapia combinada.

La relación entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación sigue sin aclararse.

Cáncer de mama en hombres

Dos estudios epidemiológicos de casos y controles, uno realizado en EE. UU. (n=339 casos de cáncer de mama y n=6780 en el grupo control) y otro en el Reino Unido (n=398 casos de cáncer de mama y n=3930 en el grupo control) utilizando bases de datos de salud, no mostraron un aumento del riesgo de cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los resultados del primer estudio no mostraron asociación positiva con cáncer de mama (riesgo relativo para ≥1 año de uso antes del diagnóstico de cáncer de mama frente a <1 año: 0,70; IC del 95 %: 0,34, 1,45). En el segundo estudio, el riesgo relativo estimado de cáncer de mama asociado con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa frente a la ausencia de uso fue de 1,08; IC del 95 %: 0,62, 1,87.

No se ha establecido una relación causal entre los casos de cáncer de mama en hombres y el uso prolongado de dutasterida.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de los síntomas moderados y graves de la hiperplasia benigna de próstata.

Reducción del riesgo de retención urinaria aguda y de la necesidad de intervención quirúrgica en pacientes con síntomas moderados y graves de hiperplasia benigna de próstata.

Contraindicaciones.

Dutafors no se debe utilizar para el tratamiento de mujeres ni niños (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Dutafors está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al dutasterida, a otros inhibidores de la 5α-reductasa, al tamsulosina (incluido el angioedema inducido por tamsulosina), a cualquiera de los excipientes del medicamento o a la soja y al cacahuete.

Dutafors está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipotensión ortostática.

Dutafors está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción del medicamento combinado con otros fármacos. A continuación se proporciona la información disponible sobre los componentes individuales del medicamento.

Dutasterida

Para obtener información sobre la reducción de los niveles de antígeno prostático específico (PSA) en suero durante el tratamiento con dutasterida y las recomendaciones para la detección del cáncer de próstata, véase la sección «Precauciones de uso».

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la dutasterida

Uso combinado con inhibidores de CYP3A4 y/o glucoproteína P

La dutasterida se elimina principalmente por metabolismo. Estudios in vitro indican que los catalizadores del metabolismo son CYP3A4 y CYP3A5. No se han realizado estudios oficiales de interacción con inhibidores potentes de CYP3A4. Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, las concentraciones séricas de dutasterida fueron aproximadamente 1,6–1,8 veces más altas en un pequeño número de pacientes que recibieron simultáneamente verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados de CYP3A4 e inhibidores de glucoproteína P) que en otros pacientes.

Con el uso prolongado de dutasterida junto con medicamentos que son inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por vía oral), la concentración de dutasterida en suero puede aumentar. Un inhibición adicional de la 5α-reductasa debido al efecto potenciado de la dutasterida es poco probable. Sin embargo, puede ser necesario reducir la frecuencia de administración de la dutasterida si aparecen efectos adversos. Debido a la larga vida media del fármaco, si la actividad enzimática se suprime durante un período prolongado, esta puede hacerse aún más larga, y la terapia concomitante puede necesitar continuar durante más de 6 meses antes de alcanzar una nueva concentración en estado de equilibrio.

La administración de 12 g de colestiramina una hora después de una dosis única de 5 mg de dutasterida no afectó la farmacocinética de la dutasterida.

Efecto de la dutasterida sobre la farmacocinética de otros medicamentos

En un pequeño estudio (n=24) de dos semanas de duración con hombres sanos voluntarios, la dutasterida (0,5 mg al día) no afectó la farmacocinética de la tamsulosina ni de la terazosina. En este estudio tampoco se observaron signos de interacción farmacodinámica.

La dutasterida no afecta la farmacocinética de la warfarina ni de la digoxina. Esto indica que la dutasterida no inhibe ni induce la actividad de la enzima CYP2C9 ni del transportador glucoproteína P. Los datos de estudios in vitro indican que la dutasterida no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A4.

Tamsulosina

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con medicamentos que pueden disminuir la presión arterial, incluyendo analgésicos, inhibidores de la 5-fosfodiesterasa y otros bloqueadores α-1-adrenérgicos, podría teóricamente provocar un efecto hipotensor potenciado. Por lo tanto, Dutafors no debe administrarse en combinación con otros bloqueadores α-1-adrenérgicos.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) aumenta la Cmáx y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 2,2 y 2,8 veces, respectivamente.

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina y paroxetina (inhibidor potente de CYP2D6) aumenta la Cmáx y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Se espera un aumento similar en pacientes con metabolismo lento de CYP2D6 en comparación con pacientes con metabolismo extensivo cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes de CYP3A4.

El efecto clínico de la administración conjunta de inhibidores de CYP3A4 e inhibidores de CYP2D6 con tamsulosina no ha sido estudiado clínicamente, pero potencialmente podría aumentar significativamente la concentración de tamsulosina (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina (0,4 mg) e hidrociclina (400 mg cada 6 horas durante 6 días) provocó una reducción del aclaramiento (26 %) y un aumento del AUC (44 %) del clorhidrato de tamsulosina. El medicamento Dutafors debe administrarse con precaución en combinación con cimetidina.

No se ha realizado un estudio exhaustivo de la interacción entre clorhidrato de tamsulosina y warfarina. Los resultados de estudios limitados in vitro e in vivo son insuficientes. Se debe tener precaución al administrar simultáneamente warfarina y clorhidrato de tamsulosina.

No se observó ninguna interacción cuando se administró clorhidrato de tamsulosina simultáneamente con atenolol, enalapril, nifedipino o teofilina. La administración concomitante de furosemida provoca una disminución de los niveles de tamsulosina en suero, pero como estos niveles permanecen dentro del rango normal, no es necesaria la ajuste de la dosis.

In vitro, ni el diazepam, ni el propranolol, ni la triclorometiazida, ni la clormadinona, ni la amitriptilina, ni el diclofenaco, ni la glibenclamida, ni la simvastatina modifican la fracción libre de tamsulosina en plasma humano. La tamsulosina tampoco altera las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclorometiazida y clormadinona.

No se observó ninguna interacción a nivel hepático durante estudios in vitro con fracciones microsomales hepáticas (el sistema de enzimas del citocromo P450 implicado en el metabolismo de fármacos) utilizando amitriptilina, salbutamol y glibenclamida. Sin embargo, el diclofenaco puede aumentar la velocidad de eliminación de la tamsulosina.

Características de uso.

La terapia combinada debe prescribirse tras un análisis cuidadoso de la relación beneficio/riesgo debido al riesgo potencialmente aumentado de reacciones adversas (incluyendo insuficiencia cardíaca) y tras considerar las opciones de tratamiento alternativas, incluyendo la monoterapia.

Reacciones adversas del sistema cardiovascular

Según datos de dos estudios clínicos de 4 años de duración, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término combinado para todos los informes, principalmente insuficiencia cardíaca y insuficiencia cardíaca congestiva) fue mayor en personas tratadas con la combinación de dutasterida y un bloqueador α, principalmente con tamsulosina, en comparación con aquellas que no recibieron dicha combinación. La frecuencia de insuficiencia cardíaca fue baja (≤1 %) y variable entre estos estudios. No se observó desproporción en la frecuencia de eventos cardiovasculares adversos en ninguno de los estudios. No se ha establecido una relación causal entre la administración de dutasterida (por separado o en combinación con bloqueadores α) y la aparición de insuficiencia cardíaca (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Se realizó un metaanálisis de 12 estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo o comparadores activos (n=18802), en el que se evaluó el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares con el uso de dutasterida (en comparación con el grupo control). No se observó un aumento estadísticamente significativo y consistente en el riesgo de insuficiencia cardíaca (RR 1,05; IC del 95 % 0,71, 1,57), infarto agudo de miocardio (RR 1,00; IC del 95 % 0,77, 1,30) o accidente cerebrovascular (RR 1,20; IC del 95 % 0,88, 1,64).

Cáncer de próstata y tumores de alto grado de Gleason (bajo grado de diferenciación)

En un estudio clínico de 4 años con más de 8000 hombres de 50 a 75 años de edad, con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml (estudio REDUCE), se diagnosticó cáncer de próstata en 1517 hombres. Se observó una frecuencia más alta de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8 a 10 en el grupo tratado con dutasterida (n=29, 0,9 %) en comparación con el grupo placebo (n=19, 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación. No se ha determinado la relevancia clínica de este desequilibrio numérico.

Los hombres que toman Dutafors deben someterse regularmente a exámenes para evaluar el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, incluyendo la prueba de antígeno específico de próstata (PSA).

En un seguimiento adicional secuencial de 2 años en los pacientes originales tratados con dutasterida con fines de quimioprofilaxis (estudio REDUCE), se observó una baja frecuencia de nuevos casos de cáncer de próstata (grupo dutasterida [n=14, 1,2 %] y grupo placebo [n=7, 0,7 %]), sin nuevos casos identificados de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8 a 10.

Un seguimiento prolongado (hasta 18 años) de pacientes de un estudio clínico con otro inhibidor de la 5α-reductasa (finasterida) con fines de quimioprofilaxis no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de finasterida y placebo en cuanto a supervivencia general (HR 1,02, IC del 95 % 0,97–1,08) o supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de próstata (HR 1,01, IC del 95 % 0,85–1,20).

Efecto sobre el antígeno prostático específico (PSA)

La concentración sérica del antígeno prostático específico (PSA) es un componente importante en el proceso de cribado para detectar cáncer de próstata. La dutasterida puede reducir aproximadamente en un 50 % el nivel sérico de PSA en pacientes tras 6 meses de tratamiento.

Los pacientes que toman Dutafors deben tener un nuevo nivel basal de PSA establecido tras 6 meses de tratamiento con este medicamento. Posteriormente, se recomienda controlar este nivel regularmente. Cualquier aumento confirmado del nivel de PSA a partir del nivel más bajo durante el tratamiento con Dutafors podría indicar la presencia de cáncer de próstata o falta de adherencia al tratamiento con Dutafors, y requiere una evaluación exhaustiva, incluso si los valores de PSA se encuentran dentro del rango normal en hombres no tratados con inhibidores de la 5α-reductasa. Al interpretar los niveles de PSA en pacientes tratados con Dutafors, se deben considerar los valores previos de PSA para comparación.

La administración de Dutafors no afecta el uso del nivel de antígeno prostático específico para el diagnóstico de cáncer de próstata una vez establecido su nuevo nivel basal.

El nivel total sérico de antígeno prostático específico regresa al nivel basal en un plazo de 6 meses tras la interrupción del tratamiento.

La relación entre el PSA libre y el total permanece constante incluso durante el tratamiento con Dutafors. Si el médico decide utilizar el porcentaje de PSA libre para detectar cáncer de próstata en un paciente que toma Dutafors, no es necesario ajustar el valor del PSA libre.

Antes de iniciar el tratamiento con Dutafors y periódicamente durante el mismo, se debe realizar un examen rectal digital y utilizar otros métodos para detectar cáncer de próstata en pacientes con hiperplasia prostática benigna.

Insuficiencia renal

El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/min) debe realizarse con precaución, ya que la farmacocinética de la dutasterida no ha sido estudiada en estos pacientes.

Hipotensión arterial

Al igual que con otros bloqueadores α1-adrenérgicos, puede presentarse hipotensión ortostática en pacientes tratados con tamsulosina, y en casos raros puede provocar síncope.

Ante los primeros signos de hipotensión ortostática (mareo, debilidad), los pacientes que han iniciado tratamiento con Dutafors deben sentarse o tumbarse hasta que los síntomas desaparezcan.

Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente α-bloqueantes, incluyendo tamsulosina, e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5. Los α-bloqueantes y los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 son vasodilatadores y pueden reducir la presión arterial. La administración conjunta de estos dos grupos de medicamentos podría provocar hipotensión sintomática (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Síndrome intraoperatorio de iris flácido

Durante cirugías de catarata y glaucoma, en algunos pacientes previamente tratados con tamsulosina se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (SIF, variante del síndrome de la pupila estrecha). Este síndrome puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante o después de la cirugía. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Dutafors en pacientes programados para cirugía de catarata.

Durante la evaluación preoperatoria, el cirujano oftalmólogo y su equipo deben preguntar si el paciente ha recibido o recibe actualmente Dutafors, con el fin de prever la posible aparición del síndrome intraoperatorio de iris flácido durante la cirugía.

Se han recibido informes aislados sobre un efecto positivo al suspender la tamsulosina 1-2 semanas antes de la cirugía de catarata y glaucoma, aunque no se han establecido claramente los beneficios ni el momento óptimo para suspender el tratamiento antes de dicha cirugía.

Cápsulas no herméticas

La dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo que las mujeres y los niños deben evitar el contacto con cápsulas dañadas. Si el líquido de la cápsula entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.

Inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, con ketoconazol) o, en menor medida, con inhibidores potentes de CYP2D6 (por ejemplo, con paroxetina) puede aumentar la concentración de tamsulosina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, no se recomienda administrar tamsulosina a pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4, y se recomienda precaución al administrar tamsulosina a pacientes que reciben inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina), inhibidores potentes o moderados de CYP2D6, combinaciones de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6, o en pacientes con metabolismo deficiente de CYP2D6.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida. Debido al metabolismo activo de la dutasterida y a su semivida de eliminación de 3 a 5 semanas, el tratamiento con dutasterida en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene el colorante amarillo «Sunset» (E 110), que puede provocar reacciones alérgicas.

Este medicamento contiene lecitina procedente del aceite de soja. No debe utilizarse en caso de alergia al cacahuete o a la soja (véase la sección «Contraindicaciones»).

Cáncer de mama en hombres

Se han notificado casos raros de cáncer de mama en hombres durante estudios clínicos y en la fase poscomercialización. Sin embargo, los estudios epidemiológicos indican que no existe un aumento del riesgo de cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los médicos deben informar a sus pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier cambio en el tejido mamario, como secreción por el pezón o hinchazón.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Dutafors está contraindicado para el tratamiento de mujeres. No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento durante el embarazo, la lactancia o la fertilidad. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Fertilidad

La dutasterida afecta las características del eyaculado (disminución del número de espermatozoides, volumen del eyaculado y movilidad espermática). No se puede descartar el riesgo de disminución de la fertilidad masculina.

No se ha evaluado el efecto del clorhidrato de tamsulosina sobre el número o la función de espermatozoides.

Embarazo

Al igual que otros inhibidores de la 5α-reductasa, la dutasterida interfiere con la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, lo que puede inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos en el feto masculino. Se ha detectado una cantidad mínima de dutasterida en el semen durante estudios. No se sabe si la dutasterida que pasa al organismo de una mujer a través del semen de un hombre tratado con Dutafors afecta al feto masculino.

Como en el caso de otros inhibidores de la 5α-reductasa, se recomienda el uso de preservativo durante las relaciones sexuales si la mujer está embarazada y el hombre está tomando Dutafors, con el fin de evitar la exposición del semen al organismo de la mujer.

No hay evidencia de que la administración de clorhidrato de tamsulosina a hembras de ratas y conejos embarazadas en dosis superiores a las terapéuticas tenga efectos negativos sobre el feto.

Período de lactancia

No se sabe si la dutasterida o la tamsulosina pasan a la leche materna.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Dutafors sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria. Sin embargo, los pacientes deben ser informados sobre la posibilidad de presentar síntomas relacionados con hipotensión ortostática, como mareo, durante el tratamiento con Dutafors.

Vía de administración y dosis.

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada)

La dosis recomendada de Dutafors es de 1 cápsula (0,5 mg/0,4 mg) al día. El medicamento debe tomarse por vía oral, 30 minutos después de haber ingerido alimentos, a la misma hora todos los días. La cápsula debe tragarse entera, sin abrir ni masticar, ya que el contacto con su contenido puede provocar irritación de la mucosa oral y faríngea.

Dutafors puede utilizarse como sustitución de la terapia combinada con dutasterida y clorhidrato de tamsulosina con el fin de facilitar el tratamiento.

La sustitución de dutasterida o clorhidrato de tamsulosina en monoterapia por Dutafors es posible si existe justificación clínica.

Insuficiencia renal

La farmacocinética del medicamento no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis para el tratamiento de estos pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética del medicamento no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática; por lo tanto, el medicamento debe utilizarse con precaución en casos de insuficiencia hepática leve o moderada (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Niños.

Su uso está contraindicado en menores de 18 años.

Sobredosis.

No existen datos sobre casos de sobredosis con Dutafors. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Dutasterida

Según los datos de estudios clínicos, en voluntarios sanos, dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg al día (80 veces superiores a la dosis terapéutica) durante 7 días no provocaron preocupaciones sobre su seguridad. En estudios clínicos se administraron dosis de dutasterida de 5 mg al día durante 6 meses sin que se observaran reacciones adversas adicionales en comparación con la dosis de 0,5 mg al día.

No existe antídoto específico; en caso de sobredosis, se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte.

Tamsulosina

Se han notificado casos de sobredosis aguda con clorhidrato de tamsulosina en dosis de 5 mg, que provocaron hipotensión arterial aguda (presión arterial sistólica de 70 mmHg), vómitos y diarrea. El paciente fue tratado con infusión de líquidos y mejoró el mismo día. En caso de hipotensión arterial aguda tras sobredosis de clorhidrato de tamsulosina, debe proporcionarse soporte cardiovascular. El paciente debe colocarse en posición horizontal para ayudar a restablecer la presión arterial y normalizar la frecuencia cardíaca. Si esto no es suficiente, deben administrarse sustitutos del plasma y, si es necesario, agentes vasoconstrictores. Es necesario vigilar la función renal y aplicar un tratamiento de soporte general. La diálisis puede no ser eficaz, ya que el clorhidrato de tamsulosina se une casi completamente a las proteínas plasmáticas.

En caso de sobredosis, para prevenir la absorción, debe provocarse el vómito. Si se han ingerido dosis elevadas del medicamento, debe realizarse lavado gástrico, administrar carbón activado y un laxante, por ejemplo, sulfato de sodio.

Reacciones adversas

A continuación se proporciona también información sobre las reacciones adversas de cada componente por separado (dutasterida y tamsulosina). No todas las reacciones adversas observadas con el uso de cada componente por separado se notificaron con el uso de la combinación dutasterida + tamsulosina; por ello, la información sobre reacciones adversas asociadas al uso individual de los componentes de Dutaforse también se incluye en este prospecto.

Según datos del estudio de 4 años de duración CombAT, el porcentaje de reacciones adversas identificadas por los investigadores durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento varió de la siguiente manera: 22 %, 6 %, 4 % y 2 % respectivamente en el grupo con terapia combinada dutasterida + tamsulosina; 15 %, 6 %, 3 % y 2 % con monoterapia de dutasterida; y 13 %, 5 %, 2 % y 2 % con monoterapia de tamsulosina. El mayor porcentaje de reacciones adversas en el grupo con terapia combinada durante el primer año de tratamiento se debió principalmente a una mayor incidencia de trastornos reproductivos, específicamente trastornos de la eyaculación, que se observaron en este grupo.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥1 % durante el primer año de tratamiento, según análisis de estudios clínicos CombAT y REDUCE, así como estudios clínicos de monoterapia con los componentes de Dutaforse, se presentan en la tabla.

La información sobre las reacciones adversas de la tamsulosina se basa en datos disponibles en recursos médicos pertinentes. La frecuencia de estas reacciones puede aumentar con la administración concomitante de dutasterida y tamsulosina.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas identificadas en estudios clínicos: frecuentes (≥1/100 – <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 – <1/100), raras (≥1/10000 – <1/1000), muy raras (<1/10000). Las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas se presentan en orden decreciente de gravedad.

a Dutasterida + tamsulosina: en el estudio CombAT, la frecuencia de estas reacciones adversas disminuye cada año sucesivo del primero al cuarto.

b De estudios de monoterapia con dutasterida en hiperplasia benigna de próstata.

c De la información principal sobre la seguridad de la tamsulosina para los países de la UE.

d Estudio REDUCE.

1 El término agrupado «insuficiencia cardíaca» incluye insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiógeno, insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo, insuficiencia del ventrículo derecho, insuficiencia aguda del ventrículo derecho, insuficiencia ventricular, insuficiencia cardiopulmonar, cardiopatía congestiva.

2 Incluyendo hipersensibilidad y aumento de las glándulas mamarias.

3 Reacciones adversas relacionadas con alteraciones de la función sexual asociadas al tratamiento con dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. No se conoce el impacto de la dutasterida sobre su duración.

^ Incluyendo disminución del volumen del semen.

Datos de estudios poscomercialización

Durante la vigilancia poscomercialización, las reacciones adversas se han notificado espontáneamente, por lo que la frecuencia exacta de tales reacciones es desconocida.

Monoterapia con dutasterida

Trastornos del sistema inmunitario

Frecuencia desconocida: reacciones alérgicas, incluyendo erupción cutánea, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema.

Trastornos psiquiátricos

Frecuencia desconocida: depresión.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: alopecia (principalmente pérdida de vello corporal), hipertricosis.

Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias

Frecuencia desconocida: dolor e hinchazón testicular.

Monoterapia con tamsulosina

Según datos de vigilancia poscomercialización, durante cirugía de cataratas y glaucoma, en algunos pacientes que previamente habían recibido bloqueantes α1-adrenérgicos, incluyendo tamsulosina, se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (SIIF, una variante del síndrome de la pupila pequeña) (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante el uso poscomercialización se han notificado casos adicionales de fibrilación auricular, arritmias, taquicardia, disnea, epistaxis, alteraciones visuales, incluyendo disminución de la agudeza visual, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa y sequedad de la mucosa oral asociadas al uso de tamsulosina.

Otros datos

En un estudio clínico (estudio REDUCE), en hombres tratados con dutasterida se observó una mayor frecuencia de aparición de cáncer de próstata (según la escala de Gleason 8-10) en comparación con el grupo placebo (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de alto grado según Gleason.

Según datos de estudios clínicos y de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de cáncer de mama en hombres (ver sección «Precauciones de uso»).

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

6 cápsulas duras en blíster, 5 blísteres por envase.
9 cápsulas duras en blíster, 10 blísteres por envase.

Categoría de dispensación.
Sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

SAG MANUFACTURING, S.L.U., España /
SAG MANUFACTURING, S.L.U., Spain.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustín del Guadalix, 28750 Madrid, España /
Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustin del Guadalix, 28750 Madrid Spain.