Дустера комбо

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дустера Комбо (DusteraCombo)

Состав:

действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид;

1 капсула твердая содержит дутастерида 0,5 мг, тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг (эквивалентно 0,367 мг тамсулозина);

вспомогательные вещества:

мягкая капсула дутастерида: пропиленгликоля монокаприлат, тип II, бутилгидрокситолуол (Е 321), желатин, глицерин, диоксид титана (Е 171), триглицериды средней цепи, лецитин соевый;

пеллеты тамсулозина с модифицированным высвобождением: кислота метакриловая – сополимер этилакрилата (1:1) дисперсия 30 % (содержит лаурилсульфат натрия, полисорбат 80), целлюлоза микрокристаллическая, дибутилсебакат, полисорбат 80; диоксид кремния коллоидный водный, стеарат кальция;

твердая желатиновая капсула: оксид железа черный (Е172), оксид железа красный (Е172), диоксид титана (Е171), оксид железа желтый (Е172), желатин;

состав чернил: шеллак, оксид железа черный (Е172), пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, гидроксид калия.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула удлиненной формы, с корпусом коричневого цвета и крышечкой бежевого цвета с маркировкой C001 черными чернилами на крышечке. Содержимое капсулы: продолговатая мягкая желатиновая капсула (приблизительно 16,5 мм х 6,5 мм) светло-желтого цвета, наполненная прозрачной жидкостью и пеллетами тамсулозина белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04C А52.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дустера Комбо представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерид, двойной ингибитор 5α-редуктазы (5АРI), и тамсулозин гидрохлорид, антагонист α1а- и α1d-адренорецепторов. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому быстро уменьшается нарушение мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и уменьшается вероятность необходимости хирургического вмешательства по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной комбинированной дозы дутастерида и тамсулозина будут отличаться от эффектов, полученных при одновременном применении дутастерида и тамсулозина в виде отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность как первого, так и второго изоферментов 5-альфа-редуктазы, ответственных за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность α1-адренорецепторов подтипов α1а и α1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75 % α1-рецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.

Тамсулозин

Тамсулозин повышает максимальную скорость потока мочи за счёт снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, устраняя обструкцию. Препарат также уменьшает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых важную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость хирургического вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут снижать артериальное давление за счёт уменьшения общего периферического сопротивления. В ходе исследований влияния тамсулозина клинически значимого снижения артериального давления не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Была продемонстрирована биоэквивалентность между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным приёмом доз дутастерида и тамсулозина в капсулах по отдельности.

Исследование биоэквивалентности однократных доз проводилось как натощак, так и после приёма пищи. По сравнению с приёмом натощак, при приёме после еды наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) тамсулозина в составе комбинации дутастерид/тамсулозин на 30 %. Пища не влияла на площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид

После перорального приёма однократной дозы 0,5 мг дутастерида время достижения его Cmax в плазме крови составляло 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляла приблизительно 60 %. Приём пищи не влиял на биодоступность дутастерида.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается из кишечника и практически полностью биодоступен. И скорость, и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимать в течение 30 минут после еды. Равномерность всасывания обеспечивается приёмом лекарственного средства Дустера Комбо в одно и то же время суток после приёма одинаковой пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приёма однократной дозы тамсулозина после еды Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день при многократном приёме. Средняя равновесная концентрация (Cmax) у пациентов приблизительно на две трети выше, чем концентрация после однократного приёма тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, аналогичный результат можно ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид обладает большим объёмом распределения (300–500 л) и высокой степенью связывания с белками плазмы крови (> 99,5 %). При ежедневном приёме доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и приблизительно 90 % — через 3 месяца.

Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css), составляющая приблизительно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев приёма дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5 %.

Тамсулозин

У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 99 %. Объём распределения небольшой (приблизительно 0,2 л/кг).

Метаболизм

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируется in vivo. In vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5 с образованием трёх моногидроксилированных метаболитов и одного дигидроксилированного метаболита.

После перорального приёма дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки до достижения равновесной концентрации 1–15,4 % (среднее значение — 5,4 %) введённой дозы дутастерида выводится с калом в неизменённом виде. Остальное выводится с калом в виде четырёх основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждой из веществ, связанных с лекарственным средством, и шести второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизменённого дутастерида (менее 0,1 % дозы).

Тамсулозин

Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(-)-изомер] в S(+)-изомер у человека не происходит. Тамсулозин гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты in vitro исследований указывают на участие в метаболизме тамсулозина ферментов CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительное участие других изоферментов CYP.

Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усилению действия тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение

Дутастерид

Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один насыщается при клинически значимых концентрациях, а другой — не насыщается. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрациозависимым, так и независимым от концентрации путём. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного приёма дозы 0,5 мг в сутки преобладает более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет приблизительно 3–5 недель.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой приблизительно 9 % дозы присутствует в виде неизменённого активного вещества.

После внутривенного или перорального приёма в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина в плазме крови колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью всасывания, при тамсулозине в капсулах с модифицированным высвобождением истинный период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет приблизительно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов — приблизительно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приёма однократной дозы 5 мг. Значимой зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, однако период полувыведения был короче у мужчин моложе 50 лет. Статистически значимых различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы исследуемых в возрасте 50–69 лет с группой исследуемых в возрасте от 70 лет.

Тамсулозин

Перекрёстное сравнительное исследование общего воздействия тамсулозина гидрохлорида (AUC) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Внутренний клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с альфа-1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие на 40 % сильнее (AUC) у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 лет.

Почечная недостаточность

Дутастерид

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы дутастерида 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и умеренной (30 ≤ CLcr < 70 мл/мин/1,73 м²) или умеренной и тяжёлой (10 ≤ CLcr < 30 мл/мин/1,73 м²) степени и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CLcr < 90 мл/мин/1,73 м²). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение вследствие изменяющегося связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также внутренний клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах не требуется. Однако пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr < 10 мл/мин/1,73 м²) не изучались.

Печеночная недостаточность

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путём метаболизма, ожидается, что уровень дутастерида в плазме крови у этих пациентов будет повышенным, а период полувыведения — более длительным (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (стадии A и B по классификации Child–Pugh) и у 8 исследуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось вследствие изменяющегося связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалось лишь умеренное (на 32 %) изменение внутреннего клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Безопасность и клинические исследования

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (обобщённое понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1610, 0,9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2 %) или тамсулозином (10/1611, 0,6 %).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании с плацебо по химической профилактике дутастеридом с участием 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг один раз в сутки (30/4105, 0,7 %), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал более высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152, 1,0 %), по сравнению с пациентами, принимавшими дутастерид без альфа-блокатора (18/2953, 0,6 %), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, < 0,1 %) или плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинно-следственная связь между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности не установлена (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE), у 6706 пациентов была проведена пункционная биопсия простаты (обязательная по первоначальному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных при биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида была зарегистрирована более высокая частота (n = 29, 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n = 17, 0,5 %) и в группе плацебо (n = 18, 0,5 %). В течение 3–4-го года исследования большее количество случаев рака предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n = 1, < 0,1 %) (р = 0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рак предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона оставался постоянным в разные периоды исследования (1–2-й годы, 3–4-й годы) в группе дутастерида (0,5 % в каждый период времени), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й годы, чем в 1–2-й годы (< 0,1 % и 0,5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было различий в частоте случаев рака предстательной железы со значением 7–10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (CombAT), где по первоначальному протоколу обязательная биопсия не предусматривалась и все диагнозы рака простаты устанавливались при биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона составила 0,5 % (n = 8) в группе дутастерида, 0,7 % (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3 % (n = 5) в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остаётся неясной.

Рак молочной железы у мужчин

Два эпидемиологических исследования по методу «случай-контроль», одно проведённое в США (n = 339 случаев рака молочной железы и n = 6780 в контрольной группе), другое — в Великобритании (n = 398 случаев рака молочной железы и n = 3930 в контрольной группе) на базах данных здравоохранения, не показали увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной связи с раком молочной железы (относительный риск при применении ≥ 1 года до постановки диагноза рака молочной железы по сравнению с < 1 года применения: 0,70; 95 % ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании оценённый относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с отсутствием применения, составил 1,08; 95 % ДИ 0,62, 1,87).

Причинно-следственная связь между случаями рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Снижение риска развития острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Лекарственное средство Дустера Комбо не применяют для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лекарственное средство Дустера Комбо противопоказано пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая индуцированный тамсулозином ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сое и арахису.

Лекарственное средство Дустера Комбо противопоказано пациентам, у которых в анамнезе имеется ортостатическая артериальная гипотензия.

Данное лекарственное средство также противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата Дустера Комбо с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже приведена имеющаяся информация об отдельных компонентах.

Дутастерид

Для ознакомления с информацией о снижении уровня простатспецифического антигена (PSA) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастериду

Применение вместе с ингибиторами CYP3A4 и/или с Р-гликопротеином

Дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что метаболизм катализируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с сильными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрация дутастериду в сыворотке крови была в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого количества пациентов, одновременно получавших верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы Р-гликопротеина), по сравнению с другими пациентами.

При длительном применении комбинации дутастериду с лекарственными средствами, являющимися сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, применяемые перорально), концентрация дутастериду в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастериду маловероятно. Однако возможно уменьшение частоты введения доз дутастериду в случае развития побочных реакций. В случае подавления активности фермента период полувыведения может стать еще более длительным, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до достижения новой равновесной концентрации.

Применение 12 г холестирамина через 1 час после однократной дозы 5 мг дутастериду не влияло на фармакокинетику дутастериду.

Влияние дутастериду на фармакокинетику других лекарственных средств

В небольшом исследовании (n = 24) продолжительностью две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или переносчика Р-гликопротеина. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.

Тамсулозин

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в частности с обезболивающими средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими альфа-1-адреноблокаторами, теоретически может приводить к усиленному гипотензивному эффекту. Лекарственное средство Дустера Комбо не следует применять в комбинации с другими альфа-1-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении со сильными ингибиторами CYP3A4.

Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не изучался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (на 26 %) и увеличению AUC (на 44 %) тамсулозина гидрохлорида. Лекарственное средство Дустера Комбо следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином.

Исчерпывающего исследования взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. Одновременное лечение варфарином и тамсулозином гидрохлоридом следует проводить с осторожностью.

Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозин гидрохлорид вводили одновременно с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровня тамсулозина в сыворотке крови, однако, поскольку этот уровень остается в пределах нормы, коррекция дозы не требуется.

В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось во время исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательной является система ферментов, связанных с цитохромом Р450, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Особенности применения.

Комбинированную терапию назначать после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (объединённый термин для всех сообщений, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерид + альфа-блокатор, преимущественно тамсулозин, по сравнению с лицами, не получавшими такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и вариабельной в рамках этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных реакций не отмечалось ни в одном из исследований. Причинной связи между применением дутастеридом (по отдельности или в комбинации с альфа-блокаторами) и развитием сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Проведён метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n = 18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастеридом (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено стойкого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88, 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные)

В ходе 4-летнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предшествующей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Была отмечена более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастеридом (n = 29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %). Причинной связи между применением дутастеридом и развитием низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, принимающие лекарственное средство Дустера Комбо, должны регулярно проходить обследование для определения риска развития рака предстательной железы, включая тест на простатспецифический антиген.

В дополнительном последовательном двухлетнем наблюдении исходных пациентов при применении дутастеридом в качестве химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастеридом [n = 14, 1,2 %]) и группа плацебо [n = 7, 0,7 %]) при отсутствии новых выявленных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (HR 1,02, 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностики рака предстательной железы (HR 1,01, 95 % ДИ 0,85–1,20).

Влияние на простатспецифический антиген (ПСА)

Концентрация простатспецифического антигена предстательной железы (ПСА) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простатспецифического антигена у пациентов примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие лекарственное средство Дустера Комбо, должны иметь новый исходный уровень ПСА, установленный через 6 месяцев после начала лечения этим препаратом. Далее этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтверждённое увеличение уровня ПСА от наименьшего уровня во время применения лекарственного средства Дустера Комбо может быть признаком наличия рака предстательной железы или несоблюдения режима лечения препаратом Дустера Комбо и требует тщательного изучения, даже если показатели ПСА находятся в пределах нормы у мужчин, не получавших ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации показателей ПСА у пациентов, получающих препарат Дустера Комбо, следует учитывать предыдущие показатели ПСА для сравнения.

Применение лекарственного средства Дустера Комбо не влияет на использование уровня простатспецифического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточного простатспецифического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение свободного простатспецифического антигена и общего его уровня остаётся постоянным даже во время лечения препаратом Дустера Комбо. Если врач решит использовать процентный показатель свободного простатспецифического антигена у пациента, получающего препарат Дустера Комбо, для выявления рака предстательной железы, корректировка показателя свободного простатспецифического антигена не требуется.

Перед началом курса лечения лекарственным средством Дустера Комбо и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также использовать другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность

Лечение пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетику дутастеридом у таких пациентов не изучали.

Артериальная гипотензия

Подобно другим альфа-1-адреноблокаторам, ортостатическая гипотензия может возникать у пациентов, получавших тамсулозин, и в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших применение лекарственного средства Дустера Комбо, следует перевести в положение сидя или лёжа, пока симптомы не исчезнут.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраперационный синдром атоничной радужки

Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, был зафиксирован интраперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка). Интраперационный синдром атоничной радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время или после операции. Поэтому применение лекарственного средства Дустера Комбо не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его команда должны выяснить, назначалось ли пациенту ранее или в настоящее время лекарственное средство Дустера Комбо. Это позволит предвидеть возможное появление интраперационного синдрома атоничной радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, её следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида со сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или в меньшей степени со сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин), сильные или умеренные ингибиторы CYP2D6, комбинацию обоих, CYP3A4 и CYP2D6, ингибиторы или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастеридом не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастеридом и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Рак молочной железы у мужчин

Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупреждать своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например, о выделениях из соска или уплотнении.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Лекарственное средство Дустера Комбо противопоказано для лечения женщин. Исследования по изучению влияния лекарственного средства Дустера Комбо на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Ниже приведена информация об использовании каждого компонента отдельно.

Фертильность

Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объёма эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключён риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность

Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастеридом было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины со спермой мужчины, принимающего лекарственное средство Дустера Комбо, на плод мужского пола.

Как и при применении других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина принимает лекарственное средство Дустера Комбо, с целью предотвращения попадания спермы в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по изучению влияния лекарственного средства Дустера Комбо на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов следует информировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности головокружения, при применении лекарственного средства Дустера Комбо.

Способ применения и дозы.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендуемая доза лекарственного средства Дустера Комбо — 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимать перорально через 30 минут после приёма пищи в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не вскрывая и не разжёвывая, поскольку контакт с содержимым капсулы может вызвать раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки.

Дустера Комбо можно применять для замены комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином гидрохлоридом с целью упрощения лечения.

Замена дутастеридом или тамсулозином гидрохлоридом в монотерапии на препарат Дустера Комбо возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику Дустера Комбо у пациентов с почечной недостаточностью не изучали. Корректировать дозу препарата для лечения таких пациентов не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику препарата Дустера Комбо у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому лекарственное средство следует применять с осторожностью при лёгкой и умеренной печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). При тяжёлой печеночной недостаточности препарат Дустера Комбо противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Применение противопоказано.

Передозировка.

Сведений о случаях передозировки Дустера Комбо не имеется. Ниже приведена информация о применении каждого компонента по отдельности.

Дутастерид

По данным клинических исследований, однократные дозы дутастерида до 40 мг в сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней у добровольцев не вызывали опасений в отношении безопасности применения. В ходе клинических исследований применяли дозы дутастерида 5 мг в сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки.

Специфического антидота не существует, поэтому при возможной передозировке следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Имеются сообщения о случаях острой передозировки тамсулозином гидрохлоридом в дозе 5 мг, при которой наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего состояние пациента улучшилось в тот же день. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозином гидрохлоридом, необходимо обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует придать горизонтальное положение для восстановления артериального давления и нормализации частоты сердечных сокращений. Если это не помогает, следует назначить плазмозаменители, а при необходимости — сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозин гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы крови.

При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента следует вызвать рвоту. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например сульфат натрия.

Побочные реакции.

Клинические исследования применения лекарственного средства Дустер Комбо не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Дустер Комбо при совместном применении дутастериде и тамсулозина. Информация о совместном применении получена из исследования CombAT (комбинация Авадарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинацию дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими лекарственными средствами.

Информация о побочных реакциях каждого компонента по отдельности (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. О не всех побочных реакциях, зарегистрированных при применении каждого компонента по отдельности, сообщали при применении лекарственного средства Дустер Комбо, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов лекарственного средства Дустер Комбо также включена в настоящую инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, выявленных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого года лечения, составлял соответственно: 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно: нарушений эякуляции, наблюдавшихся в этой группе.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1 % в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами лекарственного средства Дустер Комбо, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может увеличиваться при одновременном применении дутастерида и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке снижения их степени тяжести.

a. Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижалась с каждым последующим годом с 1-го по 4-й.

b. Из клинических исследований монотерапии ДГПЗ дутастеридом.

c. Из основной информации о безопасности тамсулозина для стран ЕС.

d. Исследование REDUCE (см. раздел «Фармакодинамика»).

1. Сводное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острый сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острый недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острый недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочков, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиомиопатию.

2. В том числе болезненную чувствительность и увеличение молочных желез.

3. Побочные реакции со стороны половой системы связаны с применением дутастеридом (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастеридом на их продолжительность неизвестно.

^. В том числе уменьшением объема спермы.

Данные постмаркетинговых исследований

В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались по спонтанным сообщениям, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: алопеция (в основном, потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Частота неизвестна: боли в яичках и отек.

Монотерапия тамсулозином

По данным постмаркетингового наблюдения во время операций по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших альфа1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, отмечался интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка) (см. раздел «Особенности применения»).

Во время после регистрации применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышки, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т.ч. в виде снижения его остроты, многоформной эритемы, экссудативного дерматита и сухости слизистой оболочки полости рта, ассоциированные с применением тамсулозина.

Другие данные

В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, получавших дутастерид, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона — 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Причинная связь между применением дутастеридом и развитием рака предстательной железы высокой степени по Глисону не установлена.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 твердых капсул или 30 твердых капсул, или 90 твердых капсул в флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой, с системой защиты от открытия детьми и силикагелем-осушителем.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЛАБОРАТОРИОС ЛЕОН ФАРМА, С.А./LABORATORIOS LEON FARMA, S.A. (производство промежуточного продукта (мягкие капсулы Дутастерид 0,5 мг) и готовой лекарственной формы, первичная и вторичная упаковка, контроль и выпуск серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

К/Ла Валлина б/н, Полигонo Индастриал Наватехера, Вильяквиламбре, Леон, 24193, Испания/

C/La Vallina, s/n, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, Leоn, 24193, Spain.