Dustera Combo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Dustera Combo (DusteraCombo)

Composizione:

Principi attivi: dutasteride, cloridrato di tamsulosina;

1 capsula dura contiene dutasteride 0,5 mg, cloridrato di tamsulosina 0,4 mg (equivalente a 0,367 mg di tamsulosina);

Eccipienti:

Capsula molle di dutasteride: monocaprilato di propilenglicole di tipo II, butilidrossitoluolo (E 321), gelatina, glicerina, biossido di titanio (E 171), trigliceridi a catena media, lecitina di soia;

Pellette di tamsulosina a rilascio modificato: acido metacrilico – copolimero di etilacrilato (1:1) dispersione al 30% (contenente laurilsolfato sodico, polisorbato 80), cellulosa microcristallina, dibutilsebacato, polisorbato 80; biossido di silicio colloidale acquoso, stearato di calcio;

Capsula rigida in gelatina: ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172), biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), gelatina;

Inchiostro per stampa: lacca, ossido di ferro nero (E172), propilenglicole, ammoniaca soluzione concentrata, idrossido di potassio.

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsula rigida in gelatina di forma allungata, con corpo di colore marrone e cappuccio di colore beige, con stampigliatura C001 in inchiostro nero sul cappuccio. Contenuto della capsula: una capsula molle in gelatina allungata (circa 16,5 mm x 6,5 mm) di colore giallo chiaro, riempita con un liquido trasparente e pellette di tamsulosina di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati nel trattamento dell'iperplasia prostatica benigna. Antagonisti dei recettori α1-adrenergici. Codice ATC G04C A52.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Dustera Combo è una combinazione di due principi attivi: dutasteride, un inibitore 5α-reduttasi (5ARI) a doppio effetto, e cloridrato di tamsulosina, un antagonista dei recettori α1a e α1d. Questi farmaci hanno un meccanismo d'azione complementare che determina un rapido sollievo dei sintomi urinari, una riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta (RUA) e una minore probabilità di dover ricorrere a interventi chirurgici per iperplasia prostatica benigna.

Non si prevede che gli effetti farmacodinamici della combinazione a dose fissa di dutasteride e tamsulosina differiscano da quelli ottenuti con l'assunzione contemporanea di dutasteride e tamsulosina come componenti singoli.

Dutasteride

Il dutasteride inibisce l'attività sia dell'isoenzima di tipo 1 che di tipo 2 della 5-alfa-reduttasi, enzimi responsabili della conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT). Il DHT è un androgeno principalmente responsabile della crescita della prostata e dello sviluppo dell'iperplasia prostatica benigna. La tamsulosina inibisce l'attività dei recettori α1a e α1d nella muscolatura liscia stromale della prostata e del collo vescicale. Circa il 75% dei recettori α1 nella prostata sono del sottotipo α1a.

Tamsulosina

La tamsulosina aumenta la velocità massima del flusso urinario riducendo il tono della muscolatura liscia dell'uretra e della prostata, alleviando così l'ostruzione. Il farmaco riduce anche l'intensità dei sintomi irritativi e ostruttivi, nei quali rivestono un ruolo importante l'incontinenza urinaria e il rilascio della muscolatura liscia delle basse vie urinarie. Questo effetto si ottiene durante un trattamento prolungato. La necessità di interventi chirurgici o di cateterizzazione è significativamente ridotta.

Gli antagonisti dei recettori α1-adrenergici possono ridurre la pressione arteriosa attraverso la diminuzione della resistenza periferica totale. Tuttavia, durante gli studi con tamsulosina non è stata osservata una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa.

Farmacocinetica.

È stata dimostrata la bioequivalenza tra l'assunzione della combinazione dutasteride-tamsulosina e quella simultanea delle singole capsule di dutasteride e tamsulosina.

Gli studi di bioequivalenza con dosi singole sono stati condotti sia a digiuno che dopo il pasto. Rispetto allo stato a digiuno, l'assunzione dopo il pasto ha determinato una riduzione del 30% della concentrazione massima (Cmax) di tamsulosina nella combinazione dutasteride/tamsulosina. L'alimentazione non ha influenzato l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della tamsulosina.

Assorbimento

Dutasteride

Dopo somministrazione orale di una dose singola di 0,5 mg di dutasteride, il tempo per raggiungere la Cmax nel siero è di 1–3 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del dutasteride.

Tamsulosina

La tamsulosina viene assorbita dall'intestino ed è quasi completamente biodisponibile. Sia la velocità che il grado di assorbimento della tamsulosina sono ridotti se assunta entro 30 minuti dal pasto. L'uniformità dell'assorbimento è garantita assumendo Dustera Combo sempre alla stessa ora della giornata e dopo un pasto simile. La concentrazione plasmatica di tamsulosina è proporzionale alla dose.

Dopo somministrazione orale di una dose singola di tamsulosina dopo il pasto, la Cmax nel plasma viene raggiunta dopo circa 6 ore. La concentrazione di equilibrio si raggiunge al quinto giorno di somministrazione ripetuta. La concentrazione media di equilibrio (Cmax) nei pazienti è di circa due terzi superiore rispetto a quella dopo una singola dose. Sebbene questo fenomeno sia stato osservato in pazienti anziani, lo stesso risultato può essere previsto anche nei pazienti più giovani.

Distribuzione

Dutasteride

Il dutasteride ha un ampio volume di distribuzione (300–500 l) e un'elevata legatura alle proteine plasmatiche (> 99,5%). Dopo somministrazione giornaliera, la concentrazione di dutasteride nel siero raggiunge il 65% della concentrazione di equilibrio dopo 1 mese e circa il 90% dopo 3 mesi.

La concentrazione di equilibrio nel siero (Css), pari a circa 40 ng/ml, viene raggiunta dopo 6 mesi di somministrazione di 0,5 mg al giorno. Il valore medio di passaggio del dutasteride dal siero al liquido seminale è del 11,5%.

Tamsulosina

Negli uomini, la tamsulosina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 99%. Il volume di distribuzione è ridotto (circa 0,2 l/kg).

Metabolismo

Dutasteride

Il dutasteride viene attivamente metabolizzato in vivo. In vitro, il dutasteride viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 e 3A5, formando tre metaboliti monoidrossilati e un metabolito diidrossilato.

Dopo somministrazione orale di dutasteride 0,5 mg al giorno fino al raggiungimento della concentrazione di equilibrio, dall'1 al 15,4% (valore medio 5,4%) della dose somministrata viene escreta nelle feci in forma invariata. Il resto viene escreto nelle feci come quattro metaboliti principali (39%, 21%, 7% e 7% rispettivamente) e sei metaboliti secondari (ciascuno < 5%). Nell'urina umana sono state rilevate solo quantità trascurabili di dutasteride invariato (meno dello 0,1% della dose).

Tamsulosina

Nell'uomo non avviene la conversione enantiomerica del cloridrato di tamsulosina [isomero R(-)] nell'isomero S(+). Il cloridrato di tamsulosina viene attivamente metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 nel fegato e meno del 10% della dose viene escreto nelle urine in forma invariata. Il profilo farmacocinetico dei metaboliti nell'uomo non è stato chiarito. Studi in vitro indicano che il metabolismo della tamsulosina coinvolge gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6, con un contributo minore di altri isoenzimi CYP.

L'inibizione dell'attività degli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico può portare a un effetto potenziato della tamsulosina. Prima dell'escrezione urinaria, i metaboliti del cloridrato di tamsulosina subiscono un ampio legame con glucuronide o solfato.

Eliminazione

Dutasteride

L'eliminazione del dutasteride è dose-dipendente e deve essere descritta come un processo che avviene attraverso due percorsi paralleli: uno saturabile alle concentrazioni clinicamente rilevanti e l'altro non saturabile. A basse concentrazioni nel siero (inferiori a 3 ng/ml), il dutasteride viene rapidamente eliminato sia attraverso un percorso dipendente dalla concentrazione che indipendente. Dopo somministrazione di dosi singole di 5 mg o inferiori, sono state osservate evidenze di un rapido clearance e un'emivita compresa tra 3 e 9 giorni.

Alle concentrazioni terapeutiche dopo somministrazione ripetuta di 0,5 mg al giorno, prevale il percorso di eliminazione più lento e lineare, con un'emivita di circa 3–5 settimane.

Tamsulosina

La tamsulosina e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente con le urine, nelle quali circa il 9% della dose è presente come principio attivo invariato.

Dopo somministrazione endovenosa o orale in formulazione a rilascio immediato, l'emivita plasmatica della tamsulosina varia tra 5 e 7 ore. A causa della farmacocinetica regolata dalla velocità di assorbimento, nel caso della tamsulosina in capsule a rilascio modificato, l'emivita reale della tamsulosina assunta dopo il pasto è di circa 10 ore, mentre alla concentrazione di equilibrio nei pazienti è di circa 13 ore.

Pazienti anziani

Dutasteride

La farmacocinetica del dutasteride è stata valutata in 36 uomini sani di età compresa tra 24 e 87 anni dopo somministrazione di una dose singola di 5 mg. Non è stata osservata una significativa dipendenza dall'età del paziente, ma l'emivita era più breve negli uomini sotto i 50 anni. Non vi erano differenze statisticamente significative nell'emivita confrontando il gruppo di età 50–69 anni con quello di età superiore ai 70 anni.

Tamsulosina

Uno studio incrociato comparativo sull'effetto complessivo della tamsulosina (AUC) e sull'emivita indica che l'azione farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina potrebbe essere leggermente più prolungata nei pazienti anziani rispetto ai giovani volontari sani di sesso maschile. Il clearance intrinseco non dipende dal legame del cloridrato di tamsulosina con la glicoproteina acida alfa-1, ma diminuisce con l'età del paziente, determinando un'azione totale del 40% maggiore (AUC) nei pazienti di età compresa tra 55 e 75 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 20 e 32 anni.

Insufficienza renale

Dutasteride

L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% della dose di dutasteride 0,5 mg viene escreto nelle urine alla concentrazione di equilibrio, quindi non è atteso un aumento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di dutasteride nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tamsulosina

La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 6 pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (30 ≤ clearance creatininico < 70 ml/min/1,73 m²) o da moderata a grave (10 ≤ clearance creatininico < 30 ml/min/1,73 m²) e in 6 soggetti con clearance normale (clearance creatininico < 90 ml/min/1,73 m²). Sebbene si osservi una variazione nella concentrazione totale di cloridrato di tamsulosina nel plasma dovuta a un legame variabile con la glicoproteina acida alfa-1, la concentrazione di tamsulosina non legata (attiva) e il clearance intrinseco rimangono relativamente stabili. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose di cloridrato di tamsulosina nelle capsule per pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, i pazienti con insufficienza renale terminale (clearance creatininico < 10 ml/min/1,73 m²) non sono stati studiati.

Insufficienza epatica

Dutasteride

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato (vedi sezione «Controindicazioni»). Poiché il dutasteride viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo, si prevede che nei pazienti con insufficienza epatica i livelli plasmatici di dutasteride siano aumentati e l'emivita più prolungata (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tamsulosina

La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 8 pazienti con alterazioni epatiche moderate (gradi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) e in 8 soggetti con funzionalità epatica normale. Sebbene si osservi una variazione nella concentrazione totale di cloridrato di tamsulosina nel plasma dovuta a un legame variabile con la glicoproteina acida alfa-1, la concentrazione di tamsulosina non legata (attiva) non subisce variazioni significative, con solo un lieve cambiamento (32%) nel clearance intrinseco della tamsulosina non legata. Pertanto, i pazienti con alterazioni epatiche moderate non necessitano di correzione della dose di cloridrato di tamsulosina. L'effetto del cloridrato di tamsulosina non è stato studiato in pazienti con alterazioni epatiche gravi.

Sicurezza e studi clinici

Insufficienza cardiaca

In uno studio clinico di 4 anni sull'uso di dutasteride in combinazione con tamsulosina per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna in 4844 uomini (studio CombAT), l'incidenza di insufficienza cardiaca (termine collettivo) nel gruppo di terapia combinata è risultata più alta (14/1610, 0,9%) rispetto a qualsiasi gruppo di monoterapia con dutasteride (4/1623, 0,2%) o tamsulosina (10/1611, 0,6%).

In uno studio clinico comparativo randomizzato in doppio cieco di 4 anni con placebo e profilassi chimica con dutasteride, coinvolgente 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni con precedenti biopsie negative per carcinoma della prostata e livelli iniziali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età compresa tra 50 e 60 anni o tra 3 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età superiore ai 60 anni (studio REDUCE), è stato osservato che l'incidenza di insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano dutasteride 0,5 mg una volta al giorno (30/4105, 0,7%) era più alta rispetto ai pazienti che assumevano placebo (16/4126, 0,4%). Un'analisi retrospettiva di questo studio ha mostrato un'incidenza maggiore di insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano dutasteride e un bloccante alfa contemporaneamente (12/1152, 1,0%) rispetto ai pazienti che assumevano dutasteride senza bloccante alfa (18/2953, 0,6%), placebo e bloccante alfa (1/1399, < 0,1%) o placebo senza bloccante alfa (15/2727, 0,6%). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride (da solo o in combinazione con bloccanti alfa) e l'insorgenza di insufficienza cardiaca (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Carcinoma della prostata e tumori a bassa differenziazione

In uno studio di 4 anni che valutava l'effetto del dutasteride rispetto al placebo in 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni con precedenti biopsie negative per carcinoma della prostata e livelli iniziali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età compresa tra 50 e 60 anni o tra 3 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età superiore ai 60 anni (studio REDUCE), a 6706 pazienti è stata eseguita una biopsia prostatica a core (obbligatoria secondo il protocollo iniziale), i cui dati sono stati utilizzati per l'analisi della differenziazione secondo il punteggio di Gleason. Nello studio sono stati diagnosticati 1517 pazienti con carcinoma della prostata. La maggior parte dei tumori prostatici (70%), rilevati mediante biopsia, aveva un alto grado di differenziazione (5–6 punti secondo il punteggio di Gleason) in entrambi i gruppi di trattamento.

Nel gruppo dutasteride è stata osservata una frequenza maggiore (n = 29, 0,9%) di carcinoma prostatico a bassa differenziazione (8–10 punti secondo il punteggio di Gleason) rispetto al gruppo placebo (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). Nei primi 2 anni dello studio, il numero di pazienti con carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 8–10 è stato simile nel gruppo dutasteride (n = 17, 0,5%) e nel gruppo placebo (n = 18, 0,5%). Durante il terzo e quarto anno dello studio, un numero maggiore di casi di carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 8–10 è stato diagnosticato nel gruppo dutasteride (n = 12, 0,5%) rispetto al gruppo placebo (n = 1, < 0,1%) (p = 0,0035). Non sono disponibili dati sull'effetto sul rischio di sviluppo di carcinoma prostatico negli uomini che assumono dutasteride per oltre 4 anni. La percentuale di pazienti con carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 8–10 è rimasta costante nei diversi periodi dello studio (1–2 anni, 3–4 anni) nel gruppo dutasteride (0,5% in ogni periodo), mentre nel gruppo placebo la percentuale di pazienti con carcinoma prostatico a bassa differenziazione (8–10 punti secondo il punteggio di Gleason) è risultata inferiore nel periodo 3–4 anni rispetto al periodo 1–2 anni (< 0,1% e 0,5% rispettivamente) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»). Non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza di carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 7–10 (p = 0,81).

In uno studio clinico di 4 anni sul trattamento dell'iperplasia prostatica benigna (CombAT), in cui la biopsia non era obbligatoria secondo il protocollo primario e tutti i casi di carcinoma prostatico sono stati diagnosticati mediante biopsia su indicazione, l'incidenza di carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 8–10 è stata dello 0,5% (n = 8) nel gruppo dutasteride, dello 0,7% (n = 11) nel gruppo tamsulosina e dello 0,3% (n = 5) nel gruppo di terapia combinata.

Il rapporto tra l'uso di dutasteride e l'insorgenza di carcinoma prostatico a bassa differenziazione rimane non chiarito.

Carcinoma mammario negli uomini

Due studi epidemiologici caso-controllo, uno condotto negli Stati Uniti (n = 339 casi di carcinoma mammario e n = 6780 nel gruppo di controllo) e l'altro nel Regno Unito (n = 398 casi di carcinoma mammario e n = 3930 nel gruppo di controllo), effettuati su basi dati sanitari, non hanno mostrato alcun aumento del rischio di sviluppare carcinoma mammario negli uomini con l'uso di inibitori della 5α-reduttasi. I risultati del primo studio non hanno evidenziato un rapporto positivo con il carcinoma mammario (rischio relativo per ≥ 1 anno di uso prima della diagnosi di carcinoma mammario rispetto a < 1 anno di uso: 0,70; IC 95% 0,34, 1,45). Nel secondo studio, il rischio relativo stimato di carcinoma mammario associato all'uso di inibitori della 5α-reduttasi rispetto all'assenza di uso è stato di 1,08; IC 95% 0,62, 1,87.

Non è stato stabilito un rapporto causale tra i casi di carcinoma mammario negli uomini e l'uso prolungato di dutasteride.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dei sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.

Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e necessità di intervento chirurgico nei pazienti con sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.

Controindicazioni.

Il medicinale Dustera Combo non deve essere utilizzato per il trattamento di donne e bambini (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Il medicinale Dustera Combo è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al dutasteride, ad altri inibitori della 5α-reduttasi, alla tamsulosina (incluso angioedema indotto da tamsulosina), ad altri componenti del medicinale o alla soia e all’arachide.

Il medicinale Dustera Combo è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica.

Questo medicinale è inoltre controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sull’interazione del medicinale Dustera Combo con altri farmaci. Di seguito viene riportata l’informazione disponibile sui singoli componenti.

Dutasteride

Per informazioni sulla riduzione dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) nel siero durante il trattamento con dutasteride e sulle raccomandazioni per il rilevamento del cancro alla prostata, vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego».

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del dutasteride

Uso concomitante con inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina P

Il dutasteride viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo. Studi in vitro indicano che il metabolismo è catalizzato dagli enzimi CYP3A4 e CYP3A5. Non sono stati condotti studi formali sull’interazione con inibitori potenti del CYP3A4. Tuttavia, in uno studio di farmacocinetica di popolazione, la concentrazione di dutasteride nel siero è risultata mediamente da 1,6 a 1,8 volte più elevata in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (inibitori moderati del CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P) rispetto ad altri pazienti.

Con l’uso prolungato di dutasteride in combinazione con medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, ketoconazolo orale), la concentrazione di dutasteride nel siero può aumentare. Un’ulteriore inibizione della 5α-reduttasi con un’azione potenziata del dutasteride è improbabile. Tuttavia, è possibile una riduzione della frequenza di somministrazione delle dosi di dutasteride in caso di comparsa di reazioni avverse. In caso di inibizione prolungata dell’attività enzimatica, il lungo emivita può diventare ancora più lungo e la terapia concomitante potrebbe dover continuare per oltre 6 mesi prima di raggiungere una nuova concentrazione di equilibrio.

L’assunzione di 12 g di colestiramina un’ora dopo una dose singola di 5 mg di dutasteride non ha influenzato la farmacocinetica del dutasteride.

Effetto del dutasteride sulla farmacocinetica di altri medicinali

In uno studio di piccole dimensioni (n = 24) della durata di due settimane su soggetti maschi sani, il dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. In questo studio non sono state osservate neppure evidenze di interazione farmacodinamica.

Il dutasteride non influenza la farmacocinetica della warfarina o della digossina. Ciò indica che il dutasteride non inibisce/né induce l’attività dell’enzima CYP2C9 né del trasportatore glicoproteina P. I dati degli studi in vitro indicano che il dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

Tamsulosina

L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina con medicinali che possono ridurre la pressione arteriosa, in particolare con analgesici, inibitori della 5-fosfodiesterasi e altri alfa-1-bloccanti, potrebbe teoricamente portare a un potenziamento dell’effetto ipotensivo. Il medicinale Dustera Combo non deve essere utilizzato in combinazione con altri alfa-1-bloccanti.

L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina e ketoconazolo (potente inibitore del CYP3A4) aumenta la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina rispettivamente di 2,2 e 2,8 volte.

L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina e paroxetina (potente inibitore del CYP2D6) aumenta la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina rispettivamente di 1,3 e 1,6 volte. Un aumento analogo è previsto nei pazienti con metabolismo debole del CYP2D6 rispetto a quelli con metabolismo intenso quando si assume in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4.

L’effetto clinico dell’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6 con la tamsulosina non è stato studiato clinicamente, ma potrebbe potenzialmente aumentare notevolmente la concentrazione di tamsulosina (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina (0,4 mg) e cimetidina (400 mg ogni 6 ore per 6 giorni) ha determinato una riduzione del clearance (26%) e un aumento dell’AUC (44%) del cloridrato di tamsulosina. Il medicinale Dustera Combo deve essere utilizzato con cautela in combinazione con cimetidina.

Non è stato condotto uno studio esaustivo sull’interazione tra cloridrato di tamsulosina e warfarina. I risultati degli studi limitati in vitro e in vivo sono insufficienti. Il trattamento concomitante con warfarina e cloridrato di tamsulosina deve essere effettuato con cautela.

Nessuna interazione è stata osservata quando il cloridrato di tamsulosina è stato somministrato contemporaneamente ad atenololo, enalapril, nifedipino o teofillina. L’uso concomitante di furosemide determina una riduzione dei livelli di tamsulosina nel siero, ma poiché questi livelli rimangono entro i limiti normali, non è necessaria alcuna correzione della dose.

In vitro, né diazepam, né propranololo, né triclorometiazide, né clormadinone, né amitriptilina, né diclofenac, né glibenclamide, né simvastatina alterano la frazione libera di tamsulosina nel plasma umano. La tamsulosina non altera neppure le frazioni libere di diazepam, propranololo, triclorometiazide e clormadinone.

Nessuna interazione a livello del metabolismo epatico è stata osservata negli studi in vitro con frazioni microsomiali epatiche (sistema indicativo degli enzimi citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci) con amitriptilina, salbutamolo e glibenclamide. Tuttavia, il diclofenac può aumentare la velocità di eliminazione della tamsulosina.

Caratteristiche di impiego.

La terapia combinata deve essere prescritta solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio a causa del potenziale aumento del rischio di reazioni avverse (inclusa l'insufficienza cardiaca) e dopo aver considerato le alternative terapeutiche disponibili, compresa la monoterapia.

Reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare

Secondo i dati di due studi clinici della durata di 4 anni, l'incidenza di insufficienza cardiaca (termine combinato per tutti i casi riportati, principalmente insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco congestizio) è risultata maggiore nei soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e alfa-bloccante, principalmente tamsulosina, rispetto ai soggetti non trattati con tale combinazione. L'incidenza di insufficienza cardiaca è stata comunque bassa (≤ 1 %) e variabile all'interno di questi studi. Non si è osservata alcuna differenza significativa nell'incidenza di reazioni avverse cardiovascolari in nessuno degli studi. Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride (singolarmente o in combinazione con alfa-bloccanti) e l'insorgenza di insufficienza cardiaca (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

È stato condotto un meta-analisi di 12 studi clinici randomizzati, controllati con placebo o con farmaco di confronto (n = 18802), al fine di valutare il rischio di reazioni avverse cardiovascolari con l'uso di dutasteride (rispetto al gruppo di controllo). Non è stato osservato un aumento statisticamente significativo e coerente del rischio di insufficienza cardiaca (RR 1,05; IC 95 % 0,71, 1,57), infarto miocardico acuto (RR 1,00; IC 95 % 0,77, 1,30) o ictus (RR 1,20; IC 95 % 0,88, 1,64).

Cancro della prostata e tumori di alto grado di Gleason (basso grado di differenziazione)

In uno studio clinico della durata di 4 anni, che ha coinvolto oltre 8000 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per il cancro della prostata e livelli basali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml (studio REDUCE), sono stati diagnosticati 1517 casi di cancro della prostata. È stata osservata una maggiore incidenza di cancro della prostata con punteggio di Gleason da 8 a 10 nel gruppo dutasteride (n = 29, 0,9 %) rispetto al gruppo placebo (n = 19, 0,6 %). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride e l'insorgenza di cancro della prostata a basso grado di differenziazione. Il significato clinico di questo squilibrio numerico non è stato chiarito.

Gli uomini che assumono il medicinale Dustera Combo devono sottoporsi regolarmente a controlli per la valutazione del rischio di sviluppare cancro della prostata, inclusa la determinazione dell'antigene specifico prostatico (PSA).

In un ulteriore studio osservazionale consecutivo di due anni sui pazienti originali dello studio REDUCE, utilizzato per valutare il dutasteride come prevenzione chimica, è stata osservata una bassa incidenza di nuovi casi di cancro della prostata (gruppo dutasteride [n = 14, 1,2 %]; gruppo placebo [n = 7, 0,7 %]), senza nuovi casi identificati di cancro della prostata con punteggio di Gleason da 8 a 10.

Un lungo studio osservazionale consecutivo (fino a 18 anni) su pazienti di uno studio clinico con un altro inibitore della 5α-reduttasi (finasteride) come prevenzione chimica non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi finasteride e placebo per quanto riguarda la sopravvivenza globale (HR 1,02, IC 95 % 0,97–1,08) o la sopravvivenza dopo la diagnosi di cancro della prostata (HR 1,01, IC 95 % 0,85–1,20).

Effetto sull'antigene specifico prostatico (PSA)

La concentrazione dell'antigene specifico prostatico (PSA) è un componente importante del processo di screening per la diagnosi del cancro della prostata. Il dutasteride è in grado di ridurre il livello sierico di PSA nei pazienti di circa il 50 % entro 6 mesi di trattamento.

I pazienti che assumono il medicinale Dustera Combo devono stabilire un nuovo valore basale di PSA, da determinare dopo 6 mesi di trattamento con questo farmaco. Successivamente, tale valore deve essere controllato regolarmente. Qualsiasi aumento confermato del livello di PSA rispetto al valore più basso raggiunto durante il trattamento con Dustera Combo potrebbe indicare la presenza di cancro della prostata o una mancata aderenza alla terapia con Dustera Combo e richiede un'attenta valutazione, anche se i livelli di PSA rientrano nei limiti normali per uomini non trattati con inibitori della 5α-reduttasi. Nell'interpretare i livelli di PSA nei pazienti in trattamento con Dustera Combo, si devono considerare i valori precedenti di PSA per il confronto.

L'uso del medicinale Dustera Combo non influenza l'utilizzo del livello di PSA per la diagnosi del cancro della prostata, una volta stabilito il nuovo valore basale.

Il livello sierico totale di PSA ritorna al valore iniziale entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento.

Il rapporto tra PSA libero e PSA totale rimane costante anche durante il trattamento con Dustera Combo. Se il medico decide di utilizzare il valore percentuale di PSA libero per la diagnosi del cancro della prostata in un paziente in trattamento con Dustera Combo, non è necessario alcun aggiustamento del valore di PSA libero.

Prima dell'inizio del trattamento con Dustera Combo e periodicamente durante la terapia, i pazienti con iperplasia prostatica benigna devono sottoporsi a esplorazione rettale digitale e ad altri esami per la diagnosi del cancro della prostata.

Insufficienza renale

Il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) deve essere effettuato con cautela, poiché la farmacocinetica del dutasteride in questi pazienti non è stata studiata.

Ipotensione arteriosa

Come per altri alfa-1-bloccanti, nei pazienti trattati con tamsulosina può verificarsi ipotensione ortostatica, che in rari casi può portare a sincope.

In caso di sintomi iniziali di ipotensione ortostatica (capogiri, debolezza), i pazienti che hanno iniziato il trattamento con Dustera Combo devono essere fatti sedere o sdraiare finché i sintomi non scompaiono.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di alfa-bloccanti, inclusa la tamsulosina, e inibitori della fosfodiesterasi-5. Gli alfa-bloccanti e gli inibitori della fosfodiesterasi-5 sono vasodilatatori e possono ridurre la pressione arteriosa. L'uso concomitante di questi due gruppi di medicinali può potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sindrome intraoperatoria dell'iride flaccida

Durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti precedentemente trattati con tamsulosina è stata osservata la sindrome intraoperatoria dell'iride flaccida (SIF, una variante della sindrome della pupilla stretta). La SIF può aumentare il rischio di complicanze oculari durante o dopo l'intervento. Pertanto, l'uso del medicinale Dustera Combo non è raccomandato nei pazienti in previsione di un intervento per cataratta.

Durante la visita preoperatoria, il chirurgo oculista e il suo team devono accertarsi se il paziente ha assunto o sta assumendo Dustera Combo. Questo consente di prevedere la possibile comparsa della sindrome intraoperatoria dell'iride flaccida durante l'intervento.

Sono stati riportati singoli casi di effetto positivo della sospensione della tamsulosina da 1 a 2 settimane prima dell'intervento per cataratta e glaucoma, ma i vantaggi e i tempi ottimali di sospensione del trattamento prima dell'intervento non sono stati stabiliti.

Capsule non integre

Il dutasteride viene assorbito attraverso la cute; pertanto, donne e bambini devono evitare il contatto con capsule non integre. Se il liquido della capsula entra in contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone.

Inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6

L'uso concomitante di cloridrato di tamsulosina con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo) o, in misura minore, con forti inibitori del CYP2D6 (ad esempio, paroxetina) può aumentare la concentrazione di tamsulosina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, non è raccomandato l'uso di tamsulosina in pazienti in trattamento con forti inibitori del CYP3A4 e si raccomanda cautela nell'uso di tamsulosina in pazienti in trattamento con inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio, eritromicina), forti o moderati inibitori del CYP2D6, con una combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6 o in pazienti con metabolismo debole del CYP2D6.

Insufficienza epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato. A causa del metabolismo attivo del dutasteride e del suo emivita plasmatica di 3-5 settimane, il trattamento con dutasteride in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata deve essere effettuato con cautela (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Cancro al seno negli uomini

Sono stati riportati casi rari di cancro al seno negli uomini durante studi clinici e nel periodo post-marketing. Tuttavia, studi epidemiologici indicano l'assenza di un aumento del rischio di cancro al seno negli uomini trattati con inibitori della 5α-reduttasi. I medici devono informare i propri pazienti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento nel tessuto mammario, come secrezioni dal capezzolo o gonfiore.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale Dustera Combo è controindicato nel trattamento delle donne. Non sono stati condotti studi sull'effetto di Dustera Combo sulla gravidanza, l'allattamento e la fertilità. Di seguito è riportata l'informazione relativa all'uso di ciascun componente singolarmente.

Fertilità

Il dutasteride influenza le caratteristiche dell'eiaculato (riduzione del numero di spermatozoi, del volume dell'eiaculato e della motilità spermatica). Non può essere escluso il rischio di riduzione della fertilità maschile.

Non sono state effettuate valutazioni dell'effetto del cloridrato di tamsulosina sulla quantità o funzione degli spermatozoi.

Gravidanza

Come altri inibitori della 5α-reduttasi, il dutasteride inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone, il che può ostacolare lo sviluppo degli organi sessuali esterni nel feto di sesso maschile. Piccole quantità di dutasteride sono state riscontrate nell'eiaculato in uno studio. Non è noto se il dutasteride, trasferito al corpo di una donna attraverso lo sperma di un uomo che assume Dustera Combo, possa avere effetti sul feto di sesso maschile.

Come per l'uso di altri inibitori della 5α-reduttasi, si raccomanda l'uso del preservativo durante i rapporti sessuali se la donna è incinta e l'uomo assume Dustera Combo, al fine di prevenire l'esposizione della donna allo sperma.

Non esistono evidenze che l'amministrazione di cloridrato di tamsulosina a femmine di ratto e coniglio durante la gravidanza, a dosi superiori a quelle terapeutiche, abbia effetti negativi sul feto.

Allattamento

Non è noto se dutasteride e tamsulosina passino nel latte materno.

Capacità di guidare e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Dustera Combo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibile comparsa di sintomi legati all'ipotensione ortostatica, in particolare vertigini, durante il trattamento con Dustera Combo.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti (inclusi i pazienti di età avanzata)

La dose raccomandata del medicinale Dustera Combo è di 1 capsula (0,5 mg/0,4 mg) al giorno. Il medicinale deve essere assunto per via orale 30 minuti dopo aver mangiato, sempre alla stessa ora. La capsula deve essere deglutita intera, senza aprirla né masticarla, poiché il contatto con il contenuto della capsula potrebbe causare irritazione della mucosa orale e della faringe.

Dustera Combo può essere utilizzato come sostituzione della terapia combinata con dutasteride e cloridrato di tamsulosina al fine di semplificare il trattamento.

La sostituzione di dutasteride o cloridrato di tamsulosina in monoterapia con il medicinale Dustera Combo è possibile se clinicamente giustificata.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di Dustera Combo nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata. Non è necessario modificare la dose del farmaco per il trattamento di tali pazienti (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica del farmaco Dustera Combo nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà farmacologiche»). Dustera Combo è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica.

L’uso è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati relativi a casi di sovradosaggio con Dustera Combo. Di seguito viene riportata l’informazione relativa all’uso di ciascun componente singolarmente.

Dutasteride

Secondo i dati degli studi clinici, dosi singole di dutasteride fino a 40 mg al giorno (80 volte superiori alla dose terapeutica) somministrate per 7 giorni non hanno sollevato preoccupazioni per la sicurezza del farmaco nei volontari sani. Negli studi clinici sono state utilizzate dosi di dutasteride pari a 5 mg al giorno per 6 mesi, senza che si manifestassero reazioni avverse aggiuntive rispetto all’uso di dutasteride alla dose di 0,5 mg al giorno.

Non esiste un antidoto specifico; in caso di possibile sovradosaggio, si deve praticare una terapia sintomatica e di supporto.

Tamsulosina

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con cloridrato di tamsulosina alla dose di 5 mg, con conseguente ipotensione arteriosa acuta (pressione arteriosa sistolica 70 mmHg), vomito e diarrea, trattati con infusione di liquidi; il paziente ha mostrato miglioramento nello stesso giorno. In caso di ipotensione arteriosa acuta causata da sovradosaggio di cloridrato di tamsulosina, è necessario garantire il supporto cardiovascolare. Al paziente deve essere fatta assumere una posizione orizzontale al fine di ripristinare la pressione arteriosa e normalizzare la frequenza cardiaca. Se ciò non dovesse risultare efficace, si devono somministrare plasmaespansori e, se necessario, agenti vasopressori. È necessario monitorare la funzionalità renale e praticare una terapia di supporto generale. L’emodialisi potrebbe non essere efficace poiché il cloridrato di tamsulosina è quasi completamente legato alle proteine plasmatiche.

In caso di sovradosaggio, per prevenire l’assorbimento, è necessario indurre il vomito nel paziente. Se sono state assunte dosi elevate del medicinale, è necessario praticare lo svuotamento gastrico, somministrare carbone attivo e un lassativo, ad esempio solfato di sodio.

Effetti indesiderati

Non sono stati condotti studi clinici sull'uso del medicinale Dustera Combo; tuttavia è stata dimostrata l'equivalenza biochimica di Dustera Combo con l'associazione di dutasteride e tamsulosina. Le informazioni relative all'uso concomitante derivano dallo studio CombAT (combinazione di Avodart e tamsulosina), in cui è stata confrontata la combinazione di dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno per quattro anni, con la monoterapia con questi singoli medicinali.

Di seguito sono riportate anche le informazioni sugli effetti indesiderati di ciascun componente (dutasteride e tamsulosina) considerati separatamente. Non tutti gli effetti indesiderati osservati con l'uso di ciascun componente singolarmente sono stati riportati con l'uso del medicinale Dustera Combo; pertanto, le informazioni sugli effetti indesiderati osservati con l'uso dei singoli componenti del medicinale Dustera Combo sono comunque incluse nel presente foglio illustrativo.

Secondo i dati dello studio di quattro anni CombAT, la percentuale di effetti indesiderati segnalati dagli investigatori durante il primo, secondo, terzo e quarto anno di trattamento è variata rispettivamente in: 22 %, 6 %, 4 % e 2 % nel gruppo con terapia combinata dutasteride + tamsulosina; 15 %, 6 %, 3 % e 2 % nel gruppo con monoterapia dutasteride; 13 %, 5 %, 2 % e 2 % nel gruppo con monoterapia tamsulosina. L'incidenza più elevata di effetti indesiderati nel gruppo con terapia combinata durante il primo anno di trattamento è attribuibile principalmente a un maggior numero di disturbi riproduttivi, in particolare alterazioni dell'eiaculazione, osservati in questo gruppo.

Gli effetti indesiderati che si sono verificati con una frequenza ≥1 % durante il primo anno di trattamento, basati sui dati degli studi CombAT, REDUCE e degli studi clinici di monoterapia con i singoli componenti del medicinale Dustera Combo, sono riportati nella tabella.

Le informazioni sugli effetti indesiderati della tamsulosina si basano su dati disponibili su apposite risorse mediche. La frequenza di tali effetti può aumentare con l'uso concomitante di dutasteride e tamsulosina.

La frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici è classificata come: comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10.000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati, classificati per sistemi e organi, sono elencati in ordine decrescente di gravità.

a. Dutasteride + tamsulosina: nello studio CombAT, la frequenza di queste reazioni avverse diminuiva progressivamente da 1 a 4 anni.

b. Dati dagli studi clinici di monoterapia con dutasteride per l'IPB.

c. Dati di sicurezza principali per la tamsulosina nei paesi dell'UE.

d. Studio REDUCE (vedi sezione «Farmacodinamica»).

1. Il termine collettivo «insufficienza cardiaca» comprende insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza acuta del ventricolo sinistro, insufficienza del ventricolo destro, insufficienza acuta del ventricolo destro, insufficienza ventricolare, insufficienza cardio-polmonare, cardiomiopatia congestizia.

2. Compresi dolore, sensibilità e aumento delle ghiandole mammarie.

3. Reazioni avverse a carico dell'apparato riproduttivo correlate all'uso di dutasteride (sia in monoterapia che in associazione con tamsulosina). Queste reazioni avverse possono persistere dopo l'interruzione del trattamento. L'effetto del dutasteride sulla loro durata non è noto.

^. Compreso riduzione del volume dello sperma.

Dati dagli studi post-marketing

Durante la sorveglianza post-marketing, le reazioni avverse sono state segnalate spontaneamente; pertanto, la frequenza esatta di tali reazioni non è nota.

Monoterapia con dutasteride

Dal sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni allergiche, comprese eruzioni cutanee, prurito, orticaria, edema localizzato e angioedema.

Dalla psiche

Frequenza non nota: depressione.

Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo

Raramente: alopecia (principalmente perdita di capelli sul corpo), ipertricosi.

Dall'apparato riproduttivo e dalle ghiandole mammarie

Frequenza non nota: dolore e gonfiore testicolare.

Monoterapia con tamsulosina

Dati di sorveglianza post-marketing indicano che durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti precedentemente trattati con alfa1-bloccanti, inclusa la tamsulosina, è stato osservato il cosiddetto sindromeintraoperatoria di flaccidità dell'iride (IFIS, una variante della sindrome della pupilla piccola) (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

Durante l'uso post-commercializzazione sono state segnalate ulteriori reazioni come fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, dispnea, epistassi, disturbi visivi, inclusa riduzione dell'acutezza visiva, eritema multiforme, dermatite esfoliativa e secchezza della mucosa orale, associate all'uso di tamsulosina.

Altri dati

In uno studio clinico (studio REDUCE), negli uomini trattati con dutasteride si è osservata una maggiore incidenza di carcinoma prostatico di grado elevato (Gleason 8–10) rispetto al gruppo placebo (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Particolari avvertenze»). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride e l'insorgenza di carcinoma prostatico di alto grado secondo Gleason.

Dati da studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing riportano casi di carcinoma mammario nell'uomo (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del prodotto. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i sospetti effetti indesiderati e l'inefficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

7 capsule rigide, oppure 30 capsule rigide, oppure 90 capsule rigide in un flacone di polietilene ad alta densità con tappo in polipropilene, dotato di sistema di sicurezza per l'apertura da parte dei bambini e congel di silice come disidratante.

1 flacone insieme al foglietto illustrativo in un astuccio di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

LABORATORIOS LEON FARMA, S.A. (produzione del principio attivo intermedio (capsule molli di dutasteride 0,5 mg) e della forma farmaceutica finita, imballaggio primario e secondario, controllo e rilascio del lotto).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

C/La Vallina s/n, Polígono Industrial Navatejera, Villaquilambre, León, 24193, Spagna /
C/La Vallina, s/n, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, León, 24193, Spain.