Dustera Combo

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Dustera Combo (DusteraCombo)

Composición:

Principios activos: dutasterida, clorhidrato de tamsulosina;

1 cápsula dura contiene dutasterida 0,5 mg, clorhidrato de tamsulosina 0,4 mg (equivalente a 0,367 mg de tamsulosina);

Sustancias auxiliares:

cápsula blanda de dutasterida: monocaprilato de propilenglicol, tipo II, butilhidroxitoluol (E 321), gelatina, glicerina, dióxido de titanio (E 171), triglicéridos de cadena media, lecitina de soja;

pellets de liberación modificada de tamsulosina: copolímero ácido metacrílico – éster etílico de acrilato (1:1) dispersión al 30 % (contiene laurilsulfato de sodio, polisorbato 80), celulosa microcristalina, sebacato de dibutilo, polisorbato 80; dióxido de silicio coloidal acuoso, estearato de calcio;

cápsula dura de gelatina: óxido de hierro negro (E172), óxido de hierro rojo (E172), dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), gelatina;

composición de la tinta: laca, óxido de hierro negro (E172), propilenglicol, solución concentrada de amoniaco, hidróxido de potasio.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas: cápsula de gelatina dura de forma alargada, con cuerpo de color marrón y tapón de color beige, marcada con C001 en tinta negra sobre el tapón. Contenido de la cápsula: cápsula blanda de gelatina alargada (aproximadamente 16,5 mm x 6,5 mm) de color amarillo claro, rellena con un líquido transparente y pellets de tamsulosina de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en la hiperplasia benigna de próstata. Antagonista de los receptores α1-adrenérgicos. Código ATC G04C A52.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Dustera Combo es una combinación de dos medicamentos: dutasterida, un inhibidor dual de la 5α-reductasa (5ARI), y clorhidrato de tamsulosina, un antagonista de los receptores adrenérgicos α1a y α1d. Estos medicamentos tienen un mecanismo de acción complementario que permite una rápida reducción de los síntomas urinarios, disminuye el riesgo de retención urinaria aguda (RUA) y reduce la probabilidad de necesidad de cirugía por hiperplasia benigna de próstata.

No se espera que los efectos farmacodinámicos de la combinación fija de dutasterida y tamsulosina difieran de los obtenidos con la administración simultánea de dutasterida y tamsulosina como componentes individuales.

Dutasterida

La dutasterida inhibe la actividad de ambos isotipos enzimáticos 1 y 2 de la 5-alfa-reductasa, responsables de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT). La DHT es un andrógeno que principalmente influye en el crecimiento de la glándula prostática y en el desarrollo de la hiperplasia benigna de próstata. La tamsulosina inhibe la actividad de los receptores α1a y α1d en la musculatura lisa estromal de la próstata y en el cuello de la vejiga urinaria. Aproximadamente el 75 % de los receptores α1 en la próstata son del subtipo α1a.

Tamsulosina

La tamsulosina aumenta la velocidad máxima del flujo urinario al reducir el tono de los músculos lisos de la uretra y de la próstata, eliminando así la obstrucción. El medicamento también reduce la intensidad de los síntomas de irritación y obstrucción, en cuyo desarrollo juegan un papel importante la incontinencia urinaria y la contracción de los músculos lisos de las vías urinarias inferiores. Este efecto se logra durante un tratamiento prolongado. La necesidad de intervención quirúrgica o cateterización se reduce significativamente.

Los antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos pueden disminuir la presión arterial al reducir la resistencia periférica total. Durante los estudios, no se observó una disminución clínicamente significativa de la presión arterial con tamsulosina.

Farmacocinética.

Se ha demostrado bioequivalencia entre la administración de la combinación dutasterida-tamsulosina y la administración simultánea de dosis de dutasterida y tamsulosina en cápsulas por separado.

Se realizó un estudio de bioequivalencia con dosis únicas en ayunas y después de la ingestión de alimentos. En comparación con el estado de ayunas, cuando se administró después de la comida se observó una reducción del 30 % en la concentración máxima (Cmax) de tamsulosina en la combinación dutasterida/tamsulosina. La comida no influyó en el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) de la tamsulosina.

Absorción

Dutasterida

Después de la administración oral de una dosis única de 0,5 mg de dutasterida, el tiempo para alcanzar la Cmax en suero fue de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta fue aproximadamente del 60 %. La ingestión de alimentos no influyó en la biodisponibilidad de la dutasterida.

Tamsulosina

La tamsulosina se absorbe en el intestino y es casi completamente biodisponible. Tanto la velocidad como el grado de absorción de la tamsulosina disminuyen si se toma dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión de alimentos. La uniformidad de la absorción se asegura tomando el medicamento Dustera Combo a la misma hora del día y tras la ingestión de un tipo similar de alimentos. La concentración de tamsulosina en plasma es proporcional a la dosis.

Después de la administración de una dosis única de tamsulosina tras la ingestión de alimentos, la Cmax en plasma se alcanza aproximadamente a las 6 horas. La concentración en estado de equilibrio se alcanza al quinto día de administración múltiple. La concentración media en estado de equilibrio (Cmax) en pacientes es aproximadamente dos tercios más alta que la concentración tras la administración única de tamsulosina. Aunque este fenómeno se observó en pacientes de edad avanzada, se puede esperar el mismo resultado en pacientes más jóvenes.

Reparto

Dutasterida

La dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300–500 l) y una elevada unión a proteínas plasmáticas (> 99,5 %). Tras la administración diaria de dosis, la concentración de dutasterida en suero alcanza el 65 % de la concentración en estado de equilibrio tras 1 mes y aproximadamente el 90 % tras 3 meses.

La concentración en estado de equilibrio en suero (Css), que es aproximadamente 40 ng/ml, se alcanza tras 6 meses de administración de 0,5 mg/día. El valor medio de entrada de dutasterida desde el suero al líquido seminal es del 11,5 %.

Tamsulosina

En hombres, la tamsulosina se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 99 %. El volumen de distribución es pequeño (aproximadamente 0,2 l/kg).

Metabolismo

Dutasterida

La dutasterida se metaboliza activamente in vivo. In vitro, la dutasterida es metabolizada por el citocromo P450 3A4 y 3A5, formando tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado.

Después de la administración oral de dutasterida 0,5 mg/día hasta alcanzar la concentración en estado de equilibrio, del 1 al 15,4 % (valor medio: 5,4 %) de la dosis administrada se excreta en heces sin cambios. El resto se excreta en heces en forma de cuatro metabolitos principales que representan el 39 %, 21 %, 7 % y 7 % de cada sustancia relacionada con el medicamento, y seis metabolitos secundarios (menos del 5 % cada uno). En la orina humana se detectan cantidades insignificantes de dutasterida sin cambios (menos del 0,1 % de la dosis).

Tamsulosina

No ocurre conversión enantiomérica de clorhidrato de tamsulosina [isómero R(-)] a isómero S(+) en humanos. El clorhidrato de tamsulosina se metaboliza activamente por enzimas del citocromo P450 en el hígado, y menos del 10 % de la dosis se excreta en orina sin cambios. Sin embargo, el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos no está establecido. Los resultados de estudios in vitro indican que las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 participan en el metabolismo de la tamsulosina, con una participación menor de otros isoenzimas CYP.

La inhibición de la actividad de las enzimas que participan en el metabolismo hepático puede provocar un efecto potenciado de la tamsulosina. Antes de la excreción urinaria, los metabolitos del clorhidrato de tamsulosina sufren una amplia conjugación con glucurónido o sulfato.

Eliminación

Dutasterida

La eliminación de la dutasterida depende de la dosis, y este proceso debe describirse como uno que ocurre por dos vías paralelas: una saturable a concentraciones clínicamente relevantes y otra no saturable. A concentraciones bajas en suero (menos de 3 ng/ml), la dutasterida se elimina rápidamente por vías dependientes e independientes de la concentración. Tras la administración de dosis únicas de 5 mg o menores, se observaron signos de aclaramiento rápido y se determinó un periodo de semieliminación de entre 3 y 9 días.

A concentraciones terapéuticas tras la administración repetida de 0,5 mg/día, predomina una vía de eliminación más lenta y lineal, con un periodo de semieliminación de aproximadamente 3–5 semanas.

Tamsulosina

La tamsulosina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina, donde aproximadamente el 9 % de la dosis está presente como sustancia activa sin cambios.

Tras la administración intravenosa o oral en una forma farmacéutica de liberación inmediata, el periodo de semieliminación de la tamsulosina en plasma oscila entre 5 y 7 horas. Debido a la farmacocinética regulada por la velocidad de absorción, en el caso de tamsulosina en cápsulas de liberación modificada, el verdadero periodo de semieliminación de la tamsulosina administrada tras la ingestión de alimentos es de aproximadamente 10 horas, y en concentración en estado de equilibrio en pacientes es de aproximadamente 13 horas.

Pacientes de edad avanzada

Dutasterida

La farmacocinética de la dutasterida se evaluó en 36 hombres sanos de 24 a 87 años tras la administración de una dosis única de 5 mg. No se observó una dependencia significativa del efecto de la dutasterida respecto a la edad del paciente, aunque el periodo de semieliminación fue más corto en hombres menores de 50 años. No hubo diferencias estadísticas en el periodo de semieliminación al comparar el grupo de 50–69 años con el grupo de 70 años o más.

Tamsulosina

Un estudio comparativo cruzado sobre el efecto general de clorhidrato de tamsulosina (AUC) y periodo de semieliminación indica que la acción farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina puede ser ligeramente más prolongada en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios jóvenes sanos. El aclaramiento intrínseco no depende de la unión del clorhidrato de tamsulosina a la alfa-1-glicoproteína ácida, pero disminuye con la edad del paciente, resultando en un efecto total un 40 % más fuerte (AUC) en pacientes de 55 a 75 años en comparación con pacientes de 20 a 32 años.

Insuficiencia renal

Dutasterida

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1 % de la dosis de dutasterida 0,5 mg se excreta en orina en estado de equilibrio, por lo que no se espera un aumento clínicamente significativo de la concentración de dutasterida en plasma en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Tamsulosina

La farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina se comparó en 6 pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) o de moderada a grave (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) y en 6 sujetos con aclaramiento normal (CLcr < 90 ml/min/1,73 m²). Aunque se observó un cambio en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a la variabilidad en la unión a la alfa-1-glicoproteína ácida, la concentración de tamsulosina clorhidrato no unida (activa) y el aclaramiento intrínseco permanecieron relativamente estables. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis de clorhidrato de tamsulosina en cápsulas en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no se han estudiado pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).

Insuficiencia hepática

Dutasterida

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida (ver sección «Contraindicaciones»). Dado que la dutasterida se elimina principalmente por metabolismo, se espera que los niveles de dutasterida en plasma de estos pacientes estén elevados y el periodo de semieliminación sea más prolongado (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Vía de administración y dosis»).

Tamsulosina

La farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina se comparó en 8 pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (grados A y B según la clasificación de Child-Pugh) y en 8 sujetos con función hepática normal. Aunque se observó un cambio en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a la variabilidad en la unión a la alfa-1-glicoproteína ácida, la concentración de clorhidrato de tamsulosina no unida (activa) no mostró cambios significativos, observándose solo un cambio moderado (32 %) en el aclaramiento intrínseco de la tamsulosina no unida. Por lo tanto, los pacientes con alteraciones hepáticas moderadas no requieren ajuste de dosis de clorhidrato de tamsulosina. No se ha estudiado el efecto del clorhidrato de tamsulosina en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Seguridad e investigaciones clínicas

Insuficiencia cardíaca

En un estudio clínico de 4 años sobre el uso de dutasterida en combinación con tamsulosina para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata en 4844 hombres (estudio CombAT), la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término agrupado) en el grupo de terapia combinada fue mayor (14/1610, 0,9 %) que en cualquier grupo de monoterapia con dutasterida (4/1623, 0,2 %) o tamsulosina (10/1611, 0,6 %).

En un estudio clínico comparativo independiente de 4 años con placebo sobre la profilaxis química con dutasterida que incluyó a 8231 hombres de 50 a 75 años con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles iniciales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 50 a 60 años o entre 3,0 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 60 años o más (estudio REDUCE), se encontró que la frecuencia de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida 0,5 mg una vez al día (30/4105, 0,7 %) fue mayor que en pacientes que tomaron placebo (16/4126, 0,4 %). Un análisis retrospectivo de este estudio mostró una mayor frecuencia de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida y un bloqueador alfa simultáneamente (12/1152, 1,0 %) en comparación con pacientes que tomaron dutasterida sin bloqueador alfa (18/2953, 0,6 %), placebo y bloqueador alfa (1/1399, < 0,1 %) o placebo sin bloqueador alfa (15/2727, 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida (sola o en combinación con bloqueadores alfa) y la aparición de insuficiencia cardíaca (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Cáncer de próstata y tumores de bajo grado de diferenciación

En un estudio de 4 años que evaluó el efecto de dutasterida frente a placebo en 8231 hombres de 50 a 75 años con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles iniciales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 50 a 60 años o entre 3,0 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 60 años o más (estudio REDUCE), se realizó biopsia prostática con aguja en 6706 pacientes (obligatoria según el protocolo primario), cuyos datos se utilizaron para el análisis de diferenciación según la escala de Gleason. En el estudio se identificaron 1517 pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata. La mayoría de los tumores de próstata (70 %) detectados mediante biopsia en ambos grupos de tratamiento tenían alto grado de diferenciación (5–6 puntos en la escala de Gleason).

En el grupo de dutasterida se registró una frecuencia más alta (n = 29, 0,9 %) de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación (8–10 puntos en la escala de Gleason) en comparación con el grupo placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). Durante los primeros 2 años del estudio, el número de pacientes con cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason fue similar en el grupo de dutasterida (n = 17, 0,5 %) y en el grupo placebo (n = 18, 0,5 %). Durante los años 3–4 del estudio, se diagnosticaron más casos de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason en el grupo de dutasterida (n = 12, 0,5 %) en comparación con el grupo placebo (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). No hay datos sobre el efecto en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata en hombres que toman dutasterida por más de 4 años. El porcentaje de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason se mantuvo constante en diferentes periodos del estudio (años 1–2, años 3–4) en el grupo de dutasterida (0,5 % en cada periodo), mientras que en el grupo placebo el porcentaje de pacientes con cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación (8–10 puntos en la escala de Gleason) fue menor en los años 3–4 que en los años 1–2 (< 0,1 % y 0,5 %, respectivamente) (ver sección «Precauciones y advertencias»). No hubo diferencia en la frecuencia de casos de cáncer de próstata con puntuación 7–10 en la escala de Gleason (p = 0,81).

En un estudio clínico de 4 años sobre el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (CombAT), en el que el protocolo primario no preveía biopsia obligatoria y todos los diagnósticos de cáncer de próstata se realizaron mediante biopsia por indicación, la frecuencia de casos de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason fue del 0,5 % (n = 8) en el grupo de dutasterida, 0,7 % (n = 11) en el grupo de tamsulosina y 0,3 % (n = 5) en el grupo de terapia combinada.

La relación entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación sigue sin aclararse.

Cáncer de mama en hombres

Dos estudios epidemiológicos de casos y controles, uno realizado en EE. UU. (n = 339 casos de cáncer de mama y n = 6780 en el grupo control) y otro en el Reino Unido (n = 398 casos de cáncer de mama y n = 3930 en el grupo control) utilizando bases de datos de salud, no mostraron un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los resultados del primer estudio no mostraron asociación positiva con cáncer de mama (riesgo relativo para ≥ 1 año de uso antes del diagnóstico de cáncer de mama en comparación con < 1 año de uso: 0,70; IC del 95 %: 0,34, 1,45). En el segundo estudio, el riesgo relativo estimado de cáncer de mama asociado con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa en comparación con la ausencia de uso fue de 1,08; IC del 95 %: 0,62, 1,87).

No se ha establecido una relación causal entre los casos de cáncer de mama en hombres y el uso prolongado de dutasterida.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de los síntomas moderados y graves de la hiperplasia benigna de próstata.

Reducción del riesgo de retención urinaria aguda y de la necesidad de intervención quirúrgica en pacientes con síntomas moderados y graves de hiperplasia benigna de próstata.

Contraindicaciones.

El medicamento Dústera Combo no se utiliza para el tratamiento de mujeres ni niños (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El medicamento Dústera Combo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al dutasterido, a otros inhibidores de la 5α-reductasa, al tamsulosina (incluido el angioedema inducido por tamsulosina), a otros componentes del medicamento o a la soja y al cacahuete.

El medicamento Dústera Combo está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipotensión arterial ortostática.

Este medicamento también está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre la interacción del medicamento Dústera Combo con otros fármacos. A continuación se presenta la información disponible sobre los componentes individuales.

Dutasterida

Para información sobre la reducción de los niveles de antígeno prostático específico (PSA) en suero durante el tratamiento con dutasterida y recomendaciones sobre la detección del cáncer de próstata, véase la sección «Precauciones de uso».

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la dutasterida

Uso combinado con inhibidores del CYP3A4 y/o del glucoproteína P

La dutasterida se elimina principalmente por metabolismo. Estudios in vitro indican que el metabolismo es catalizado por CYP3A4 y CYP3A5. No se han realizado estudios oficiales sobre interacciones con inhibidores potentes del CYP3A4. Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, la concentración de dutasterida en suero fue aproximadamente 1,6–1,8 veces mayor en un pequeño número de pacientes que recibieron simultáneamente verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glucoproteína P) en comparación con otros pacientes.

Con el uso prolongado de dutasterida en combinación con medicamentos que son inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por vía oral), la concentración de dutasterida en suero puede aumentar. Es poco probable un mayor inhibición adicional de la 5α-reductasa con el efecto potenciado de la dutasterida. Sin embargo, podría considerarse una reducción en la frecuencia de dosificación si aparecen reacciones adversas. En caso de inhibición prolongada de la actividad enzimática, el largo periodo de semivida podría hacerse aún más prolongado, y la terapia concomitante podría necesitar continuar por más de 6 meses antes de alcanzar una nueva concentración de equilibrio.

La administración de 12 g de colestiramina una hora después de una dosis única de 5 mg de dutasterida no afectó la farmacocinética de la dutasterida.

Efecto de la dutasterida sobre la farmacocinética de otros medicamentos

En un pequeño estudio (n = 24) de dos semanas de duración con hombres sanos, la dutasterida (0,5 mg al día) no afectó la farmacocinética de la tamsulosina ni de la terazosina. En este estudio tampoco se observaron signos de interacción farmacodinámica.

La dutasterida no afecta la farmacocinética de la warfarina ni de la digoxina. Esto indica que la dutasterida no inhibe ni induce la actividad de la enzima CYP2C9 ni del transportador glucoproteína P. Los datos de estudios in vitro indican que la dutasterida no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A4.

Tamsulosina

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con medicamentos que pueden disminuir la presión arterial, especialmente con analgésicos, inhibidores de la 5-fosfodiesterasa y otros bloqueadores alfa-1, podría teóricamente provocar un efecto hipotensor potenciado. El medicamento Dústera Combo no debe administrarse en combinación con otros bloqueadores alfa-1.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A4) aumenta la Cmáx y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 2,2 y 2,8 veces, respectivamente.

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina y paroxetina (inhibidor potente del CYP2D6) aumenta la Cmáx y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Un aumento similar se espera en pacientes con metabolismo lento del CYP2D6 en comparación con aquellos con metabolismo rápido cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes del CYP3A4.

El efecto clínico de la administración conjunta de inhibidores del CYP3A4 y del CYP2D6 con tamsulosina no ha sido estudiado clínicamente, pero potencialmente podría aumentar significativamente la concentración de tamsulosina (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina (0,4 mg) e hidroxicina (400 mg cada 6 horas durante 6 días) provocó una reducción del aclaramiento (26 %) y un aumento del AUC (44 %) del clorhidrato de tamsulosina. El medicamento Dústera Combo debe usarse con precaución en combinación con cimetidina.

No se ha realizado un estudio exhaustivo de la interacción entre el clorhidrato de tamsulosina y la warfarina. Los resultados de estudios limitados in vitro e in vivo son insuficientes. Se debe tener precaución al administrar simultáneamente warfarina y clorhidrato de tamsulosina.

No se observó ninguna interacción cuando el clorhidrato de tamsulosina se administró simultáneamente con atenolol, enalapril, nifedipino o teofilina. La administración concomitante de furosemida provoca una disminución del nivel de tamsulosina en suero, pero como este nivel permanece dentro del rango normal, no es necesaria la corrección de la dosis.

In vitro, ni el diazepam, ni el propranolol, ni el triclorometiazida, ni la clormadinona, ni la amitriptilina, ni el diclofenaco, ni la glibenclamida, ni la simvastatina modifican la fracción libre de tamsulosina en plasma humano. La tamsulosina tampoco altera las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclorometiazida y clormadinona.

No se observó ninguna interacción a nivel del metabolismo hepático durante estudios in vitro con fracciones microsomales hepáticas (sistema de enzimas ligado a citocromo P450 que metaboliza medicamentos) utilizando amitriptilina, salbutamol y glibenclamida. Sin embargo, el diclofenaco podría aumentar la velocidad de eliminación de la tamsulosina.

Características de uso.

La terapia combinada debe prescribirse tras un análisis cuidadoso de la relación beneficio/riesgo debido al posible aumento del riesgo de reacciones adversas (incluyendo insuficiencia cardíaca) y tras evaluar opciones de tratamiento alternativas, incluyendo la monoterapia.

Reacciones adversas cardiovasculares

Según datos de dos estudios clínicos de 4 años de duración, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término combinado para todos los informes, principalmente insuficiencia cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva) fue mayor en personas tratadas con la combinación de dutasterida y un bloqueador alfa, principalmente tamsulosina, en comparación con personas no tratadas con dicha combinación. La frecuencia de insuficiencia cardíaca fue baja (≤ 1 %) y variable dentro de estos estudios. No se observó desproporción en la frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares en ninguno de los estudios. No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida (ya sea sola o en combinación con bloqueadores alfa) y la aparición de insuficiencia cardíaca (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Se realizó un metaanálisis de 12 estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo o comparadores activos (n = 18802), en el que se evaluó el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares con el uso de dutasterida (en comparación con el grupo control). No se observó un aumento estadísticamente significativo y consistente en el riesgo de insuficiencia cardíaca (RR 1,05; IC del 95 %: 0,71, 1,57), infarto agudo de miocardio (RR 1,00; IC del 95 %: 0,77, 1,30) o accidente cerebrovascular (RR 1,20; IC del 95 %: 0,88, 1,64).

Cáncer de próstata y tumores de alto grado de Gleason (bajo grado de diferenciación)

En un estudio clínico de 4 años con más de 8000 hombres de 50 a 75 años de edad con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml (estudio REDUCE), se diagnosticó cáncer de próstata en 1517 hombres. Se observó una mayor frecuencia de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8 a 10 en el grupo de dutasterida (n = 29, 0,9 %) en comparación con el grupo placebo (n = 19, 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación. La relevancia clínica de este desequilibrio numérico no está clara.

Los hombres que toman el medicamento Dusterá Combo deben someterse regularmente a exámenes para evaluar el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, incluyendo la prueba de antígeno prostático específico (PSA).

En un seguimiento adicional de dos años de los pacientes originales del estudio REDUCE, en el que se utilizó dutasterida como profilaxis química, se observó una baja frecuencia de nuevos casos de cáncer de próstata (grupo de dutasterida [n = 14, 1,2 %] y grupo placebo [n = 7, 0,7 %]), sin nuevos casos identificados de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8 a 10.

El seguimiento prolongado (hasta 18 años) de pacientes del estudio clínico con otro inhibidor de la 5α-reductasa (finasterida) como profilaxis química no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de finasterida y placebo en cuanto a supervivencia general (HR 1,02, IC del 95 %: 0,97–1,08) o supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de próstata (HR 1,01, IC del 95 %: 0,85–1,20).

Efecto sobre el antígeno prostático específico (PSA)

La concentración del antígeno prostático específico (PSA) es un componente importante en el proceso de cribado para detectar cáncer de próstata. La dutasterida puede reducir aproximadamente en un 50 % el nivel sérico de PSA en pacientes tras 6 meses de tratamiento.

Los pacientes que toman el medicamento Dusterá Combo deben tener un nuevo valor basal de PSA determinado tras 6 meses de tratamiento con este fármaco. Posteriormente, se recomienda controlar este nivel regularmente. Cualquier aumento confirmado del PSA respecto al nivel más bajo durante el tratamiento con Dusterá Combo podría indicar la presencia de cáncer de próstata o falta de adherencia al tratamiento con Dusterá Combo, y requiere una evaluación cuidadosa, incluso si los valores de PSA están dentro del rango normal en hombres no tratados con inhibidores de la 5α-reductasa. Al interpretar los valores de PSA en pacientes tratados con Dusterá Combo, se deben considerar los valores previos de PSA para comparación.

El nivel total sérico de PSA regresa al nivel basal original dentro de los 6 meses tras la interrupción del tratamiento.

La relación entre el PSA libre y el total permanece constante incluso durante el tratamiento con Dusterá Combo. Si el médico decide utilizar el porcentaje de PSA libre para evaluar el cáncer de próstata en un paciente tratado con Dusterá Combo, no se requiere ajuste del valor de PSA libre.

Antes de iniciar el tratamiento con Dusterá Combo y periódicamente durante el mismo, los pacientes con hiperplasia benigna de próstata deben someterse a un examen rectal digital y a otros métodos de detección de cáncer de próstata.

Insuficiencia renal

El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) debe realizarse con precaución, ya que la farmacocinética de la dutasterida no ha sido estudiada en estos pacientes.

Hipotensión arterial

De forma similar a otros bloqueadores alfa-1, la hipotensión ortostática puede ocurrir en pacientes tratados con tamsulosina y, en casos raros, puede provocar síncope.

Ante los primeros signos de hipotensión ortostática (mareo, debilidad), los pacientes que han iniciado el tratamiento con Dusterá Combo deben colocarse en posición sentada o acostada hasta que los síntomas desaparezcan.

Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente bloqueadores alfa, incluyendo tamsulosina, e inhibidores de la fosfodiesterasa-5. Ambos tipos de medicamentos son vasodilatadores y pueden reducir la presión arterial. La administración conjunta de estas dos clases de fármacos puede provocar hipotensión arterial sintomática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Síndrome intraoperatorio de iris flácido

Durante cirugía de cataratas y glaucoma, en algunos pacientes previamente tratados con tamsulosina se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (SIF, una variante del síndrome de la pupila estrecha). El SIF puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante o después de la cirugía. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Dusterá Combo en pacientes programados para cirugía de cataratas.

Durante la evaluación preoperatoria, el cirujano oftalmólogo y su equipo deben preguntar si el paciente ha recibido o está recibiendo actualmente Dusterá Combo. Esto permitirá anticipar la posible aparición del síndrome intraoperatorio de iris flácido durante la cirugía.

Se han recibido informes aislados sobre el efecto positivo de suspender tamsulosina 1–2 semanas antes de la cirugía de cataratas y glaucoma, aunque no se han establecido los beneficios ni el momento óptimo para suspender el tratamiento antes de la cirugía.

Cápsulas no herméticas

La dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo que las mujeres y los niños deben evitar el contacto con cápsulas no herméticas. Si el líquido de la cápsula entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.

Inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, con ketoconazol) o, en menor medida, con inhibidores potentes de CYP2D6 (por ejemplo, con paroxetina) puede aumentar la concentración de tamsulosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, no se recomienda el uso de tamsulosina en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4, y se recomienda precaución en pacientes tratados con inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina), inhibidores potentes o moderados de CYP2D6, combinaciones de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6, o en pacientes con metabolismo débil de CYP2D6.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida. Debido al metabolismo activo de la dutasterida y a su período de semivida de 3 a 5 semanas, el tratamiento con dutasterida en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Cáncer de mama en hombres

Se han notificado casos raros de cáncer de mama en hombres durante estudios clínicos y en el período poscomercialización. Sin embargo, los estudios epidemiológicos indican que no existe un aumento del riesgo de cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los médicos deben informar a sus pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier cambio en el tejido mamario, como secreción por el pezón o hinchazón.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento Dusterá Combo está contraindicado para el tratamiento de mujeres. No se han realizado estudios sobre el efecto de Dusterá Combo sobre el embarazo, lactancia o fertilidad. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Fertilidad

La dutasterida afecta las características del eyaculado (disminución del número de espermatozoides, volumen del eyaculado y movilidad espermática). No se puede descartar el riesgo de disminución de la fertilidad masculina.

No se ha evaluado el efecto del clorhidrato de tamsulosina sobre el número o función de espermatozoides.

Embarazo

Al igual que otros inhibidores de la 5α-reductasa, la dutasterida interfiere con la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, lo que puede inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos en el feto masculino. Se ha detectado una cantidad pequeña de dutasterida en el eyaculado en estudios realizados. No se sabe si la dutasterida que llega al organismo de una mujer a través del semen de un hombre que toma Dusterá Combo puede afectar al feto masculino.

Como en el caso de otros inhibidores de la 5α-reductasa, se recomienda el uso de preservativo durante las relaciones sexuales si la mujer está embarazada y el hombre está tomando Dusterá Combo, con el fin de evitar la exposición del semen al organismo de la mujer.

No hay evidencia de que la administración de clorhidrato de tamsulosina a ratas y conejas preñadas en dosis superiores a las terapéuticas tenga efectos negativos sobre el feto.

Período de lactancia

No se sabe si la dutasterida o la tamsulosina pasan a la leche materna.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Dusterá Combo sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de presentar síntomas relacionados con hipotensión ortostática, como mareo, durante el tratamiento con Dusterá Combo.

Vía de administración y dosis.

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada)

La dosis recomendada del medicamento Dústera Combo es de 1 cápsula (0,5 mg/0,4 mg) al día. El medicamento debe tomarse por vía oral, 30 minutos después de la ingestión de alimentos, a la misma hora todos los días. La cápsula debe tragarse entera, sin abrir ni masticar, ya que el contacto con el contenido de la cápsula puede provocar irritación de la mucosa oral y faríngea.

Dústera Combo puede utilizarse como sustitución de la terapia combinada con dutasterida y clorhidrato de tamsulosina con el fin de facilitar el tratamiento.

La sustitución de dutasterida o clorhidrato de tamsulosina en monoterapia por el medicamento Dústera Combo es posible si está clínicamente justificada.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de Dústera Combo en pacientes con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis del medicamento para el tratamiento de estos pacientes (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la farmacocinética del medicamento Dústera Combo en pacientes con insuficiencia hepática; por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución en casos de insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). Dústera Combo está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Niños.

Su uso está contraindicado.

Sobredosis.

No existen datos sobre casos de sobredosis con Dústera Combo. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Dutasterida

Según datos de estudios clínicos, dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg al día (80 veces superiores a las dosis terapéuticas) administradas durante 7 días no provocaron preocupaciones sobre su seguridad en voluntarios sanos. En estudios clínicos se han administrado dosis de dutasterida de 5 mg al día durante 6 meses sin que se observaran reacciones adversas adicionales en comparación con la dosis de 0,5 mg al día.

No existe antídoto específico; por lo tanto, en caso de sobredosis posible, se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte.

Tamsulosina

Se han notificado casos de sobredosis aguda con clorhidrato de tamsulosina en dosis de 5 mg, que provocaron hipotensión arterial aguda (presión arterial sistólica de 70 mmHg), vómitos y diarrea. El paciente mejoró el mismo día tras recibir infusión de líquidos. En caso de hipotensión arterial aguda tras una sobredosis de clorhidrato de tamsulosina, debe garantizarse el soporte de la función cardiovascular. El paciente debe colocarse en posición horizontal para ayudar a restablecer la presión arterial y normalizar la frecuencia cardíaca. Si esto no es eficaz, debe administrarse un plasma sustituto y, si es necesario, agentes vasoconstrictores. Debe vigilarse la función renal y aplicarse un tratamiento de soporte general. La diálisis puede no ser eficaz, ya que el clorhidrato de tamsulosina se une casi por completo a las proteínas plasmáticas.

En caso de sobredosis, para prevenir la absorción, debe provocarse el vómito en el paciente. Si se han ingerido grandes cantidades del medicamento, debe realizarse lavado gástrico, administrar carbón activado y un purgante, como por ejemplo sulfato sódico.

Reacciones adversas.

No se han realizado estudios clínicos sobre el uso del medicamento Dúster Combo; sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia de Dúster Combo con la administración conjunta de dutasterida y tamsulosina. La información sobre el uso combinado se obtuvo del estudio CombAT (combinación de Avodart y tamsulosina), en el cual se comparó la combinación de dutasterida 0,5 mg con tamsulosina 0,4 mg una vez al día durante 4 años frente a la monoterapia con estos medicamentos.

A continuación se proporciona también información sobre las reacciones adversas de cada componente por separado (dutasterida y tamsulosina). No todas las reacciones adversas registradas con el uso de cada componente por separado se han notificado con el uso del medicamento Dúster Combo; por ello, la información sobre las reacciones adversas asociadas al uso de los componentes individuales del medicamento Dúster Combo también se incluye en este prospecto.

Según los datos del estudio de 4 años CombAT, el porcentaje de reacciones adversas identificadas por los investigadores durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento varió de la siguiente manera: 22 %, 6 %, 4 % y 2 % respectivamente en el grupo con terapia combinada dutasterida + tamsulosina; 15 %, 6 %, 3 % y 2 % en el grupo con monoterapia con dutasterida; y 13 %, 5 %, 2 % y 2 % en el grupo con monoterapia con tamsulosina. El mayor porcentaje de reacciones adversas en el grupo con terapia combinada durante el primer año de tratamiento se debió principalmente a una mayor incidencia de trastornos reproductivos, específicamente alteraciones de la eyaculación, observadas en este grupo.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥1 % durante el primer año de tratamiento, según los análisis de los estudios CombAT, REDUCE y otros estudios clínicos de monoterapia con los componentes del medicamento Dúster Combo, se presentan en la tabla.

La información sobre las reacciones adversas de la tamsulosina se basa en datos disponibles en recursos médicos pertinentes. La frecuencia de estas reacciones puede aumentar con la administración concomitante de dutasterida y tamsulosina.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas identificadas en estudios clínicos se clasifica como: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas clasificadas por sistemas de órganos se presentan en orden decreciente de gravedad.

a. Dutasterida + tamsulosina: en el estudio CombAT, la frecuencia de estas reacciones adversas disminuía cada año sucesivo desde el primero hasta el cuarto.

b. De estudios clínicos de monoterapia de HBP con dutasterida.

c. De la información principal sobre la seguridad de la tamsulosina para los países de la UE.

d. Estudio REDUCE (ver sección «Farmacodinámica»).

1. El término agrupado «insuficiencia cardíaca» incluye insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiogénico, insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo, insuficiencia del ventrículo derecho, insuficiencia aguda del ventrículo derecho, insuficiencia ventricular, insuficiencia cardiopulmonar, miocardiopatía congestiva.

2. Incluye sensibilidad dolorosa e hipertrofia de las mamas.

3. Las reacciones adversas en el sistema reproductor están relacionadas con el uso de dutasterida (tanto en monoterapia como en combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. El efecto de la dutasterida sobre su duración es desconocido.

^. Incluye reducción del volumen del semen.

Datos de estudios poscomercialización

Durante la vigilancia poscomercialización, las reacciones adversas se han notificado espontáneamente, por lo que la frecuencia exacta de dichas reacciones es desconocida.

Monoterapia con dutasterida

Trastornos del sistema inmunitario

Frecuencia desconocida: reacciones alérgicas, incluyendo erupción cutánea, picor, urticaria, edema localizado y angioedema.

Trastornos psiquiátricos

Frecuencia desconocida: depresión.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: alopecia (principalmente pérdida de cabello corporal), hipertricosis.

Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias

Frecuencia desconocida: dolor e hinchazón testicular.

Monoterapia con tamsulosina

Según datos de vigilancia poscomercialización, durante cirugías de catarata y glaucoma, en algunos pacientes que previamente habían recibido bloqueantes alfa1-adrenérgicos, incluyendo tamsulosina, se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (SIIF, una variante del síndrome de la pupila pequeña) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Durante el uso posregistro se han notificado casos adicionales de fibrilación auricular, arritmias, taquicardia, disnea, hemorragias nasales, trastornos visuales (incluyendo disminución de la agudeza visual), eritema multiforme, dermatitis exfoliativa y sequedad de la mucosa oral asociados al uso de tamsulosina.

Otros datos

Durante un estudio clínico (estudio REDUCE), se observó una mayor frecuencia de aparición de cáncer de próstata de alto grado (según la escala de Gleason 8-10) en hombres tratados con dutasterida en comparación con el grupo placebo (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Instrucciones de uso»). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de alto grado según Gleason.

Según datos de estudios clínicos y de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de cáncer de mama en hombres (ver sección «Instrucciones de uso»).

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

2 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

7 cápsulas duras, 30 cápsulas duras o 90 cápsulas duras en un frasco de polietileno de alta densidad con tapa de polipropileno, con sistema de seguridad contra apertura por niños y gel de sílice como desecante.

1 frasco junto con el prospecto del medicamento en una caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

LABORATORIOS LEON FARMA, S.A. / LABORATORIOS LEON FARMA, S.A. (producción del producto intermedio (cápsulas blandas de dutasterida 0,5 mg) y de la forma farmacéutica terminada, envasado primario y secundario, control y liberación del lote).

Dirección del fabricante y lugar de actividad

C/La Vallina, s/n, Polígono Industrial Navatejera, Villaquilambre, León, 24193, España /
C/La Vallina, s/n, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, León, 24193, Spain.