Дуостад

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДУОСТАД (DUOSTAD)

Состав:

действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид;

1 капсула твёрдая содержит дутастерида 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг;

вспомогательные вещества:

мягкая желатиновая капсула: пропиленгликоль монооктаноат, тип II; бутилгидрокситолуол (Е 321); желатин (желатинирующий тип В, 150 Bloom); глицерин; диоксид титана (Е 171); триглицериды со средней длиной цепи; лецитин;

пеллеты с модифицированным высвобождением: сополимер метакриловой кислоты — этилакрилата (1:1), дисперсия 30 % (лаурилсульфат натрия — 0,7 %, полисорбат 80 — 2,3 %); целлюлоза микрокристаллическая; дибутилсебацинат; полисорбат 80; диоксид кремния коллоидный водный; стеарат кальция;

твёрдая желатиновая капсула: оксид железа чёрный (Е 172); оксид железа красный (Е 172); диоксид титана (Е 171); оксид железа жёлтый (Е 172); желатин (желатинирующий тип В, 150 Bloom);

чёрные чернила: шеллак (Е 904); оксид железа чёрный (Е 172); пропиленгликоль (Е 1520); раствор аммиака концентрированный (Е 527); гидроксид калия (Е 525).

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы продолговатой формы №0EL размером приблизительно 24,2 × 7,7 мм с корпусом коричневого цвета и крышечкой бежевого цвета с маркировкой С001 чёрными чернилами на крышечке. Содержимое твёрдой желатиновой капсулы: мягкая желатиновая капсула продолговатой формы (приблизительно 16,5 × 6,5 мм) светло-жёлтого цвета, наполненная прозрачной жидкостью и гранулами тамсулозина белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонисты α1-адренорецепторов. Код АТС G04C А52.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Дуостад представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерид, двойной ингибитор 5α-редуктазы (5АРI), и тамсулозин гидрохлорид, антагонист α1а- и α1d-адренорецепторов. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому быстро уменьшаются нарушения мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи и уменьшается вероятность необходимости хирургического вмешательства при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной комбинированной дозы дутастерид + тамсулозин будут отличаться от эффектов при одновременном применении дутастерид и тамсулозин в виде отдельных компонентов.

Дутастерид.

Дутастерид подавляет активность как первого, так и второго изоферментов 5α-редуктазы, ответственных за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ — это андроген, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Тамсулозин.

Тамсулозин подавляет активность α1а- и α1d-адренорецепторов в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75 % α1-рецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.

Тамсулозин повышает максимальную скорость мочеиспускания за счёт снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также уменьшает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играют императивные позывы и сокращения гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость хирургического вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут снижать артериальное давление за счёт уменьшения общего периферического сопротивления. В ходе исследований влияния тамсулозина клинически значимого снижения артериального давления не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Была продемонстрирована биоэквивалентность между введением комбинации дутастерид + тамсулозин и одновременным приёмом доз дутастерид и тамсулозин в капсулах по отдельности.

Исследования биоэквивалентности однократных доз проводились как натощак, так и после приёма пищи. По сравнению с приёмом натощак, при приёме после еды наблюдалось снижение Cmax (максимальной концентрации) тамсулозина в составе комбинации дутастерид + тамсулозин на 30 %. Пища не оказывала влияния на AUC (площадь под фармакокинетической кривой) тамсулозина.

Всасывание.

Дутастерид. После перорального приёма однократной дозы 0,5 мг дутастерид время достижения его пиковой концентрации в плазме крови составляло 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляла приблизительно 60 %. Приём пищи не влиял на биодоступность дутастерид.

Тамсулозин. Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Скорость и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Равномерность всасывания обеспечивается приёмом Дуостада в одно и то же время суток после приёма одинаковой пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приёма однократной дозы тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме достигается приблизительно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день применения. Средняя равновесная концентрация (Cmax) у пациентов составляет примерно на две трети выше, чем после однократного приёма тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, аналогичного результата можно ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение.

Дутастерид. Дутастерид имеет большой объём распределения (300–500 л) и высокую степень связывания с белками плазмы (> 99,5 %). При ежедневном приёме доз концентрация дутастерид в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и приблизительно 90 % — через 3 месяца.

Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css), составляющая приблизительно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев приёма дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерид из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5 %.

Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы приблизительно на 99 %. Объём распределения небольшой (приблизительно 0,21 л/кг).

Метаболизм.

Дутастерид. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. In vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5 с образованием трёх моногидроксилированных метаболитов и одного дигидроксилированного метаболита.

После перорального приёма дутастерид в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4 % (среднее значение — 5,4 %) введённой дозы дутастерид выводится с калом в неизменённом виде. Остальная часть выводится с калом в виде четырёх основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждой из связанных с препаратом субстанций, и шести второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаруживаются лишь незначительные количества неизменённого дутастерид (менее 0,1 % дозы).

Тамсулозин. Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(-)-изомер] в S(+)-изомер у человека не происходит. Тамсулозин гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты in vitro исследований указывают на участие в метаболизме тамсулозина ферментов CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительное участие других изоферментов CYP.

Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усилению действия тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение.

Дутастерид. Выведение дутастерид зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один — насыщаемый при клинически значимых концентрациях, другой — ненасыщаемый. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрационно-зависимым, так и независимым путём. При приёме однократных доз 5 мг и менее были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного приёма дозы 0,5 мг/сут преобладает более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет приблизительно 3–5 недель.

Тамсулозин. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой около 9 % дозы присутствует в виде неизменённого активного вещества.

После внутривенного или перорального применения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина в плазме крови колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Благодаря модифицированному высвобождению, фармакокинетика тамсулозина в капсулах с контролируемым высвобождением приводит к тому, что видимый период полувыведения тамсулозина после однократного приёма после еды составляет приблизительно 10 часов, а при достижении равновесной концентрации — приблизительно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста.

Дутастерид. Фармакокинетика дутастерид оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приёма однократной дозы 5 мг. Значимой зависимости влияния дутастерид от возраста пациента не наблюдалось, однако период полувыведения был короче у мужчин младше 50 лет. Статистически значимых различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы исследуемых в возрасте 50–69 лет с группой исследуемых старше 70 лет.

Тамсулозин. Перекрёстное сравнительное исследование общего влияния тамсулозина гидрохлорида (AUC (площадь под фармакокинетической кривой)) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Внутренний клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие увеличивается на 40 % (AUC) у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 лет.

Почечная недостаточность.

Дутастерид. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерид не изучалось. Однако в моче человека выделяется менее 0,1 % дозы 0,5 мг дутастерид при равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерид в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с лёгкой и умеренной (30 ≤ CLcr < 70 мл/мин/1,73 м²) или умеренной и тяжёлой (10 ≤ CLcr < 30 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CLcr < 90 мл/мин/1,73 м²). Хотя в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдались изменения вследствие изменяющегося связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также внутренний клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах не требуется. Однако исследования у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr < 10 мл/мин/1,73 м²) не проводились.

Печеночная недостаточность.

Дутастерид. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерид не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путём метаболизма, ожидается, что уровни дутастерид в плазме крови у этих пациентов будут повышены, а период полувыведения — более длительным (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Child-Pugh: стадии A и B) и у 8 исследуемых с нормальной функцией печени. Хотя изменения общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме наблюдались вследствие изменяющегося связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида существенно не изменялась, отмечалось лишь умеренное (на 32 %) изменение внутреннего клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени.

Безопасность и клинические исследования.

Сердечная недостаточность.

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерид в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (обобщённое понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1610, 0,9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2 %) или тамсулозином (10/1611, 0,6 %).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании с плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки (30/4105, 0,7 %), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал более высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и α-блокатор одновременно (12/1152, 1,0 %), по сравнению с субъектами, принимавшими дутастерид без α-блокатора (18/2953, 0,6 %), плацебо и α-блокатор (1/1399, <0,1 %) или плацебо без α-блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинно-следственная связь между применением дутастерид (самостоятельно или в комбинации с α-блокаторами) и развитием сердечной недостаточности не установлена (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли.

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерид по сравнению с плацебо у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE), 6706 субъектам была проведена трепанобиопсия простаты (обязательная по первоначальному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных при биопсии, в обеих группах лечения имели высокую степень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерид была зарегистрирована более высокая частота (n = 29, 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерид (n = 17, 0,5 %) и в группе плацебо (n = 18, 0,5 %). В течение 3–4-го года исследования большее количество случаев рака предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерид (n = 12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n = 1, < 0,1 %) (р = 0,0035). Нет данных о влиянии применения дутастерид более 4 лет на риск развития рака простаты у мужчин. Процент пациентов с диагнозом рак предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона оставался постоянным в разные периоды исследования (1–2-й годы, 3–4-й годы) в группе дутастерид (0,5 % в каждый период времени), тогда как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й год, чем в 1–2-й год (< 0,1 % и 0,5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было различий в частоте случаев рака предстательной железы со значением 7–10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), в котором по первоначальному протоколу не предусматривалась обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены при биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы со значением 8–10 баллов по шкале Глисона составила 0,5 % (n = 8) в группе дутастерид, 0,7 % (n = 11) в группе тамсулозин и 0,3 % (n = 5) в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерид и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остаётся неясной.

Рак молочной железы у мужчин.

Два ретроспективных эпидемиологических исследования случай-контроль, одно проведённое в США (первая группа — 339 пациентов со случаем рака молочной железы и вторая группа — 6780 пациентов контрольной группы), другое — в Великобритании (первая группа — 398 пациентов со случаем рака молочной железы и вторая группа — 930 пациентов контрольной группы) на базах данных здравоохранения, не показали увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной связи с раком молочной железы (относительный риск при применении ≥ 1 года до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с < 1 года: 0,70; 95 % ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании оценённый относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы, по сравнению с отсутствием применения составил 1,08; 95 % ДИ 0,62, 1,87).

Причинно-следственная связь между случаями рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерид не установлена.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Для снижения риска развития острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Дуостад противопоказан:

• женщинам и детям (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая индуцированный тамсулозином ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сое и арахису;
• пациентам, имеющим в анамнезе ортостатическую артериальную гипотензию;
• пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата Дуостад с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже приведена имеющаяся информация об отдельных компонентах препарата.

Дутастерид.

Для ознакомления с информацией о снижении уровней простат-специфического антигена (PSA) в сыворотке крови при лечении дутастеридом и рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида.

Применение в сочетании с ингибиторами CYP3A4 и/или Р-гликопротеина.

Дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что метаболизм катализируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с сильными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого числа пациентов, одновременно получавших верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы Р-гликопротеина), по сравнению с другими пациентами.

При длительном применении дутастерида в комбинации с лекарственными средствами, являющимися сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, принимаемые перорально), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Однако возможно увеличение интервала между дозами дутастерида в случае развития побочных эффектов. Следует отметить, что при длительном подавлении активности фермента период полувыведения может стать еще более продолжительным, и сопутствующая терапия в таком случае может продолжаться более 6 месяцев до достижения новой равновесной концентрации.

Применение 12 г колестирамина через 1 час после однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств.

В небольшом исследовании (N = 24) продолжительностью две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не оказывал влияния на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует и не индуцирует активность фермента CYP2C9 или транспортера Р-гликопротеина. Данные in vitro исследований указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.

Тамсулозин.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, включая обезболивающие средства, ингибиторы 5-фосфодиэстеразы и другие α1-адреноблокаторы, теоретически может приводить к усилению гипотензивного действия. Дуостад не следует применять в комбинации с другими α1-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Сmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Сmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Клиническое исследование эффекта совместного применения ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином не проводилось, однако потенциально может значительно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (на 26 %) и увеличению AUC (площади под фармакокинетической кривой) (на 44 %) тамсулозина гидрохлорида. Дуостад следует применять с осторожностью в комбинации с циметидином.

Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. Одновременное лечение варфарином и тамсулозином гидрохлоридом следует проводить с осторожностью.

Взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозин гидрохлорид вводили одновременно с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней тамсулозина в сыворотке крови, однако, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.

In vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось при in vitro исследованиях с микросомальными фракциями печени (показательной является система ферментов, связанных с цитохромом Р450, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Особенности применения.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным двух 4-летних клинических исследований частота возникновения сердечной недостаточности (объединённый термин для всех сообщений, в основном сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерида с α-блокатором, преимущественно тамсулозином, по сравнению с лицами, не получавшими такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и вариабельной в рамках этих исследований. Диспропорции по частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений не наблюдалось ни в одном из исследований. Причинной связи между применением дутастерида (по отдельности или в комбинации с α-блокаторами) и развитием сердечной недостаточности установлено не было («Фармакологические свойства»).

Проведён метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n = 18802), в котором оценивался риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено статистически значимого постоянного увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88, 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные).

В ходе 4-летнего клинического исследования с участием более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %). Причинной связи между применением дутастерида и развитием низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, принимающие Дуостад, должны регулярно проходить обследование для определения риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении исходных пациентов при применении дутастерида в качестве химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n = 14, 1,2 %]) и группа плацебо [n = 7, 0,7 %]) при отсутствии новых выявленных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (HR 1,02, 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностики рака предстательной железы (HR 1,01, 95 % ДИ 0,85–1,20).

Влияние на простат-специфический антиген (ПСА).

Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы (ПСА) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простат-специфического антигена у пациентов примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие Дуостад, должны иметь новый исходный уровень ПСА, установленный через 6 месяцев после начала лечения этим препаратом. В дальнейшем этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтверждённое увеличение уровня ПСА от наинизшего уровня во время применения Дуостада может быть признаком наличия рака предстательной железы или несоблюдения режима лечения Дуостадом и требует тщательного изучения, даже если показатели ПСА находятся в пределах нормы у мужчин, не получавших ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации показателей ПСА у пациентов, получающих Дуостад, следует учитывать предыдущие показатели ПСА для сравнения.

Применение Дуостада не влияет на использование уровня простат-специфического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточного простат-специфического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение свободного простат-специфического антигена и общего его уровня остаётся постоянным даже во время лечения Дуостадом. Если врач решит использовать процентный показатель свободного простат-специфического антигена у пациента, получающего Дуостад, для выявления рака предстательной железы, корректировка показателя свободного простат-специфического антигена не требуется.

Перед началом курса лечения Дуостадом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность.

Лечение пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких пациентов не изучалась.

Артериальная гипотензия.

Как и при применении других α1-адреноблокаторов, при терапии тамсулозином может возникнуть ортостатическая гипотензия, которая в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дуостадом, следует перевести в положение сидя или лёжа, пока симптомы не исчезнут.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении α-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. α-Адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраоперационный синдром атоничной радужки.

Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, наблюдался интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка). ИСАР может увеличить риск глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение Дуостадом не рекомендуется пациентам, которым планируется операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования офтальмохирург и его команда должны выяснить, назначался ли пациенту ранее или в настоящее время Дуостад. Это позволит предвидеть возможное появление интраоперационного синдрома атоничной радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы.

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, её следует немедленно промыть водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или в меньшей степени с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин), сильные или умеренные ингибиторы CYP2D6, комбинацию ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6, или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печеночная недостаточность.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Рак молочной железы у мужчин.

Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышенного риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупреждать своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например, о выделениях из соска или уплотнении.

Применение в период беременности или лактации.

Дуостад противопоказан для лечения женщин. Исследования влияния Дуостада на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Ниже приводится информация о применении каждого компонента по отдельности.

Фертильность.

Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объёма эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключён риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность.

Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины со спермой мужчины, получающего Дуостад, на плод мужского пола.

Как и при применении других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина получает Дуостад, с целью предотвращения попадания спермы в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Лактация.

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния Дуостада на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов следует информировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности головокружения, при применении Дуостада.

Способ применения и дозы.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста).

Рекомендуемая доза Дуостада — 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после приёма пищи в одно и то же время суток. Капсулу следует глотать целиком, не вскрывая и не разжёвывая, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки.

При необходимости Дуостад можно применять для замены комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью упрощения лечения.

Замена Дуостадом монотерапии дутастеридом или монотерапии тамсулозина гидрохлоридом возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика Дуостада у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Корректировать дозу препарата для лечения таких пациентов не требуется (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика Дуостада у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лёгкой и умеренной печеночной недостаточности (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Применение противопоказано.

Передозировка.

Данных о случаях передозировки Дуостадом нет. Ниже приведена информация об использовании каждого компонента по отдельности.

Дутастерид.

По данным клинических исследований у добровольцев однократные дозы дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали опасений в отношении безопасности их применения. В ходе клинических исследований применяли дозы дутастерида 5 мг/сут в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сут.

Специфического антидота не существует, поэтому при возможной передозировке проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин.

Имелись сообщения о случаях острой передозировки тамсулозина гидрохлорида в дозе 5 мг, в результате которой наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм Hg), рвота и диарея, которые лечили путём проведения инфузионной терапии, после чего пациент быстро почувствовал облегчение. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлорида, следует обеспечить поддержку сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует придать горизонтальное положение, чтобы восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не помогает, следует назначить плазмозаменители, а при необходимости — сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозин гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы.

При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительные средства, например, сульфат натрия.

Побочные реакции.

Клинические исследования применения Дуостада не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Дуостада и совместного применения дутастеридa и тамсулозина. Информация о совместном применении получена из исследования CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинацию дутастеридa в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами.

Информация о побочных реакциях каждого компонента по отдельности (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. О всех побочных реакциях, отмечавшихся при применении каждого компонента по отдельности, не сообщалось при применении Дуостада, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дуостада также включена в настоящую инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT процент побочных реакций, выявленных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвёртого годов лечения, составлял соответственно: 22 %, 6 %, 4 % и 2 % в группе комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % — при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % — при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокой частотой репродуктивных нарушений, в частности нарушений эякуляции, наблюдавшихся в этой группе.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥ 1 % в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами Дуостада, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных в соответствующих медицинских источниках. Частота их возникновения может увеличиваться при одновременном применении дутастеридa и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке убывания степени их тяжести.

a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го по 4-й.

b По данным исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

с Из основной информации о безопасности применения тамсулозина для стран ЕС.

d Исследование REDUCE.

1 Сводное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию.

2 Включая гиперестезию и увеличение молочных желез.

3 Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастеридa на их продолжительность неизвестно.

^ Включая снижение объема спермы.

Данные постмаркетинговых исследований.

В ходе постмаркетингового наблюдения побочные реакции регистрировались по спонтанным сообщениям, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: алопеция (в основном потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Частота неизвестна: боль и отек яичек.

Монотерапия тамсулозином.

По данным постмаркетингового наблюдения во время операций по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших α1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, отмечался интраоперационный синдром атонии радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачка) (см. раздел «Особенности применения»).

В период после регистрации препарата поступали дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышки, носовых кровотечений, нарушений зрения, в том числе в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, экссудативного дерматита и сухости слизистой оболочки полости рта, ассоциированные с применением тамсулозина.

Другие данные.

В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, получавших дутастерид, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона — 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Причинной связи между применением дутастеридa и развитием рака предстательной железы высокой степени по Глисону установлено не было.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений поступали сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

После первого открытия флакона препарат использовать в течение 90 дней.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 или по 90 капсул в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

СТАДА Арцнаймитель АГ, Германия /
STADA Arzneimittel AG, Germany.

ЛАБОРАТОРИОС ЛЕОН ФАРМА, С.А., Испания /
LABORATORIOS LEON FARMA, S.A., Spain.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Штадаштрассе 2–18, 61118 Бад-Фильбель, Германия /
Stadastrasse 2–18, 61118 Bad Vilbel, Germany.

Улица Ла Валлина С/Н, Полигон Индастриал Наватехера, Вильяквиламбре, 24193, Испания /
Calle La Vallina S/N, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, 24193, Spain.