Duostad

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DUOSTAD (DUOSTAD)

Composizione:

Principi attivi: dutasteride, cloridrato di tamsulosina;

1 capsula dura contiene 0,5 mg di dutasteride e 0,4 mg di cloridrato di tamsulosina;

Eccipienti:

capsula molle in gelatina: monocaprilato di propilenglicole di tipo I; butilidrossitoluolo (E 321); gelatina (tipo gelificante B, 150 Bloom); glicerina; biossido di titanio (E 171); trigliceridi a catena media; lecitina;

pellet a rilascio modificato: acido metacrilico – copolimero di etil acrilato (1:1), dispersione al 30 % (laurilsolfato di sodio – 0,7 %, polisorbato 80 – 2,3 %); cellulosa microcristallina; dibutilsebacato; polisorbato 80; biossido di silicio colloidale acquoso; stearato di calcio;

capsula dura in gelatina: ossido di ferro nero (E 172); ossido di ferro rosso (E 172); biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172); gelatina (tipo gelificante B, 150 Bloom);

inchiostro nero: lacca (E 904); ossido di ferro nero (E 172); propilenglicole (E 1520); ammoniaca soluzione concentrata (E 527); idrossido di potassio (E 525).

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di forma allungata di dimensioni n. 0EL, di circa 24,2 x 7,7 mm, con corpo di colore marrone e cappuccio di colore beige, con stampigliatura C001 in inchiostro nero sul cappuccio. Il contenuto della capsula rigida in gelatina: capsula molle in gelatina di forma allungata (circa 16,5 x 6,5 mm) di colore giallo chiaro, riempita con un liquido trasparente e granuli di tamsulosina di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nella iperplasia prostatica benigna. Antagonisti dei recettori α1-adrenergici. Codice ATC G04C A52.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. Duostad è una combinazione di due principi attivi: dutasteride, un inibitore 5α-reduttasi (5ARI) di tipo II, e cloridrato di tamsulosina, un antagonista dei recettori α1a e α1d. Questi farmaci hanno un meccanismo d'azione complementare che determina un rapido sollievo dei sintomi urinari, riduce il rischio di ritenzione urinaria acuta e diminuisce la probabilità di dover ricorrere a interventi chirurgici per iperplasia prostatica benigna.

Non si prevede che gli effetti farmacodinamici della combinazione fissa di dutasteride e tamsulosina differiscano da quelli osservati con l'uso concomitante di dutasteride e tamsulosina come principi attivi singoli.

Dutasteride.

Il dutasteride inibisce l'attività sia dell'isoenzima di tipo I che di tipo II della 5α-reduttasi, enzimi responsabili della conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT). Il DHT è un androgeno che gioca un ruolo principale nella crescita della prostata e nello sviluppo dell'iperplasia prostatica benigna.

Tamsulosina.

La tamsulosina inibisce l'attività dei recettori α1a e α1d nella muscolatura liscia dello stroma prostatico e del collo vescicale. Circa il 75% dei recettori α1 nella prostata appartiene al sottotipo α1a.

La tamsulosina aumenta la velocità massima del flusso urinario riducendo il tono della muscolatura liscia dell'uretra e della prostata, eliminando così l'ostacolo. Il farmaco riduce anche l'intensità dei sintomi irritativi e ostruttivi, nei quali rivestono un ruolo importante l'incontinenza urinaria e la contrazione della muscolatura liscia delle basse vie urinarie. Questo effetto si ottiene con un trattamento prolungato. La necessità di interventi chirurgici o di cateterizzazione è significativamente ridotta.

Gli antagonisti dei recettori α1-adrenergici possono ridurre la pressione arteriosa riducendo la resistenza periferica totale. Tuttavia, negli studi con tamsulosina non è stata osservata una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa.

Farmacocinetica.

È stata dimostrata la bioequivalenza tra la somministrazione della combinazione dutasteride + tamsulosina e la somministrazione contemporanea delle singole capsule di dutasteride e tamsulosina.

Gli studi di bioequivalenza con dosi singole sono stati condotti sia a digiuno che dopo assunzione di cibo. Rispetto allo stato a digiuno, l'assunzione dopo il pasto ha determinato una riduzione del 30% della Cmax (concentrazione massima) della tamsulosina nella combinazione dutasteride + tamsulosina. L'alimentazione non ha influenzato l'AUC (area sotto la curva farmacocinetica) della tamsulosina.

Assorbimento.

Dutasteride. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 0,5 mg di dutasteride, il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima è di 1–3 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del dutasteride.

Tamsulosina. La tamsulosina viene assorbita dall'intestino ed è quasi completamente biodisponibile. Sia la velocità che il grado di assorbimento della tamsulosina risultano ridotti se assunta entro 30 minuti dopo un pasto. Un assorbimento uniforme è garantito assumendo Duostad nello stesso momento della giornata e dopo un pasto simile. La concentrazione plasmatica della tamsulosina è proporzionale alla dose.

Dopo somministrazione orale singola di tamsulosina dopo un pasto, la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo circa 6 ore. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta al quinto giorno di trattamento. La concentrazione media di equilibrio (Css) nei pazienti è di circa due terzi superiore rispetto alla concentrazione dopo una singola dose. Sebbene questo fenomeno sia stato osservato in pazienti di età avanzata, lo stesso risultato può essere previsto anche nei pazienti più giovani.

Distribuzione.

Dutasteride. Il dutasteride ha un ampio volume di distribuzione (300–500 l) e un elevato legame con le proteine plasmatiche (> 99,5%). Dopo somministrazione giornaliera, la concentrazione di dutasteride nel siero raggiunge il 65% della concentrazione di equilibrio dopo 1 mese e circa il 90% dopo 3 mesi.

La concentrazione plasmatica di equilibrio (Css), pari a circa 40 ng/ml, viene raggiunta dopo 6 mesi di somministrazione di 0,5 mg al giorno. Il valore medio di passaggio del dutasteride dal siero al liquido seminale è del 11,5%.

Tamsulosina. Negli uomini, la tamsulosina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 99%. Il volume di distribuzione è ridotto (circa 0,2 l/kg).

Metabolismo.

Dutasteride. Il dutasteride viene ampiamente metabolizzato in vivo. In vitro, il dutasteride viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 e 3A5, formando tre metaboliti monoidrossilati e un metabolita diidrossilato.

Dopo somministrazione orale di dutasteride alla dose di 0,5 mg/giorno fino al raggiungimento della concentrazione di equilibrio, dall'1,0 al 15,4% (valore medio: 5,4%) della dose somministrata viene escreta nelle feci in forma invariata. Il resto viene escreto nelle feci sotto forma di quattro metaboliti principali, che rappresentano rispettivamente il 39%, 21%, 7% e 7% delle sostanze legate al farmaco, e sei metaboliti minori (ciascuno < 5%). Nelle urine umane sono state riscontrate solo quantità trascurabili di dutasteride invariato (meno dello 0,1% della dose).

Tamsulosina. Non si verifica una conversione enantiomerica del cloridrato di tamsulosina [isomero R(-)] nell'isomero S(+)] nell'uomo. Il cloridrato di tamsulosina viene ampiamente metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 nel fegato, e meno del 10% della dose viene escreto nelle urine in forma invariata. Il profilo farmacocinetico dei metaboliti nell'uomo non è stato caratterizzato. Studi in vitro indicano che il metabolismo della tamsulosina coinvolge gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6, con un contributo minore di altri isoenzimi CYP.

L'inibizione degli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico può portare a un effetto potenziato della tamsulosina. Prima dell'escrezione urinaria, i metaboliti del cloridrato di tamsulosina subiscono una vasta coniugazione con glucuronide o solfato.

Eliminazione.

Dutasteride. L'eliminazione del dutasteride è dose-dipendente e deve essere descritta come un processo che avviene attraverso due percorsi paralleli: uno saturabile alle concentrazioni clinicamente rilevanti e l'altro non saturabile. A basse concentrazioni nel siero (inferiori a 3 ng/ml), il dutasteride viene rapidamente eliminato attraverso un meccanismo dipendente e indipendente dalla concentrazione. Dopo somministrazione di dosi singole di 5 mg o inferiori, sono state osservate evidenze di un rapido clearance e un'emivita compresa tra 3 e 9 giorni.

Alle concentrazioni terapeutiche dopo somministrazione ripetuta di 0,5 mg/giorno, prevale un percorso di eliminazione più lento e lineare, con un'emivita di circa 3–5 settimane.

Tamsulosina. La tamsulosina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso le urine, nelle quali circa il 9% della dose è presente come principio attivo invariato.

Dopo somministrazione endovenosa o orale in formulazione a rilascio immediato, l'emivita plasmatica della tamsulosina varia tra 5 e 7 ore. A causa del rilascio controllato, la farmacocinetica della tamsulosina nelle capsule a rilascio modificato determina un'emivita apparente di circa 10 ore dopo una dose singola assunta dopo un pasto, e di circa 13 ore al raggiungimento della concentrazione di equilibrio.

Pazienti di età avanzata.

Dutasteride. La farmacocinetica del dutasteride è stata valutata in 36 uomini sani di età compresa tra 24 e 87 anni dopo somministrazione di una dose singola di 5 mg. Non è stata osservata una significativa dipendenza dall'età dell'effetto del dutasteride, ma l'emivita era più breve negli uomini di età inferiore ai 50 anni. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nell'emivita confrontando il gruppo di età 50–69 anni con quello di età superiore ai 70 anni.

Tamsulosina. Uno studio comparativo incrociato sull'effetto complessivo del cloridrato di tamsulosina (AUC, area sotto la curva farmacocinetica) e sull'emivita indica che l'azione farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina può essere leggermente più prolungata nei pazienti anziani rispetto ai giovani volontari sani di sesso maschile. Il clearance intrinseco non dipende dal legame del cloridrato di tamsulosina con la glicoproteina acida α1, ma diminuisce con l'età del paziente, determinando un effetto complessivo del 40% maggiore (AUC) nei pazienti di età compresa tra 55 e 75 anni rispetto a quello osservato nei pazienti di età compresa tra 20 e 32 anni.

Insufficienza renale.

Dutasteride. L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% della dose di 0,5 mg di dutasteride viene escreto nelle urine in forma invariata alla concentrazione di equilibrio; pertanto, non è da attendersi un aumento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di dutasteride nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tamsulosina. La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 6 pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (30 ≤ clearance della creatinina < 70 ml/min/1,73 m²) o da moderata a grave (10 ≤ clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²) e in 6 soggetti con clearance normale (clearance della creatinina < 90 ml/min/1,73 m²). Sebbene si sia osservata una variazione nella concentrazione totale plasmatica del cloridrato di tamsulosina dovuta a un legame variabile con la glicoproteina acida α1, la concentrazione del cloridrato di tamsulosina non legato (attivo) e il clearance intrinseco sono rimasti relativamente stabili. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose di cloridrato di tamsulosina nelle capsule per pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, studi con pazienti in stadio terminale di insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min/1,73 m²) non sono stati condotti.

Insufficienza epatica.

Dutasteride. L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato (vedi sezione «Controindicazioni»). Poiché il dutasteride viene eliminato principalmente per metabolismo, si prevede che i livelli plasmatici di dutasteride in questi pazienti siano aumentati e l'emivita più prolungata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni per l'uso»).

Tamsulosina. La farmacocinetica del cloridrato di tamsulosina è stata confrontata in 8 pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione Child-Pugh: stadi A e B) e in 8 soggetti con funzionalità epatica normale. Sebbene si sia osservata una variazione nella concentrazione totale plasmatica del cloridrato di tamsulosina dovuta a un legame variabile con la glicoproteina acida α1, la concentrazione del cloridrato di tamsulosina non legato (attivo) non ha subito variazioni significative, con una lieve variazione (32%) nel clearance intrinseco del cloridrato di tamsulosina non legato. Pertanto, i pazienti con compromissione epatica moderata non necessitano di aggiustamento della dose di cloridrato di tamsulosina. L'effetto del cloridrato di tamsulosina non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave.

Sicurezza e studi clinici.

< u>Insufficienza cardiaca.

In uno studio clinico di 4 anni sulla somministrazione di dutasteride in combinazione con tamsulosina per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna in 4844 uomini (studio CombAT), l'incidenza di insufficienza cardiaca (termine collettivo) nel gruppo di terapia combinata è risultata più alta (14/1610, 0,9%) rispetto a qualsiasi gruppo di monoterapia con dutasteride (4/1623, 0,2%) o tamsulosina (10/1611, 0,6%).

In uno studio clinico comparativo randomizzato in doppio cieco di 4 anni con placebo e profilassi chimica con dutasteride, condotto su 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedenti biopsie negative per carcinoma della prostata e livelli basali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età compresa tra 50 e 60 anni o tra 3 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età superiore ai 60 anni (studio REDUCE), è stato osservato che l'incidenza di insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano dutasteride 0,5 mg una volta al giorno (30/4105, 0,7%) era più alta rispetto ai pazienti che assumevano placebo (16/4126, 0,4%). Un'analisi retrospettiva di questo studio ha mostrato un'incidenza più elevata di insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano dutasteride e un bloccante α contemporaneamente (12/1152, 1,0%) rispetto ai soggetti che assumevano dutasteride senza bloccante α (18/2953, 0,6%), placebo e bloccante α (1/1399, <0,1%) o placebo senza bloccante α (15/2727, 0,6%). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di dutasteride (da solo o in combinazione con bloccanti α) e l'insorgenza di insufficienza cardiaca (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

<Carcinoma prostatico e tumori a bassa differenziazione.

In uno studio di 4 anni che ha valutato l'effetto del dutasteride rispetto al placebo in 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedenti biopsie negative per carcinoma prostatico e livelli basali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età compresa tra 50 e 60 anni o tra 3 ng/ml e 10,0 ng/ml negli uomini di età superiore ai 60 anni (studio REDUCE), a 6706 soggetti è stata eseguita una biopsia prostatica (obbligatoria secondo il protocollo iniziale), i cui dati sono stati utilizzati per l'analisi della differenziazione secondo il punteggio di Gleason. Nello studio sono stati diagnosticati 1517 pazienti con carcinoma prostatico. La maggior parte dei tumori prostatici (70%) rilevati mediante biopsia in entrambi i gruppi di trattamento aveva un alto grado di differenziazione (punteggio di Gleason 5–6).

Nel gruppo dutasteride è stata osservata una frequenza maggiore (n = 29, 0,9%) di carcinoma prostatico a bassa differenziazione (punteggio di Gleason 8–10) rispetto al gruppo placebo (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). Nei primi 2 anni dello studio, il numero di pazienti con carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 8–10 è stato simile nel gruppo dutasteride (n = 17, 0,5%) e nel gruppo placebo (n = 18, 0,5%). Tra il terzo e il quarto anno dello studio, un numero maggiore di casi di carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 8–10 è stato diagnosticato nel gruppo dutasteride (n = 12, 0,5%) rispetto al gruppo placebo (n = 1, < 0,1%) (p = 0,0035). Non sono disponibili dati sull'effetto dell'uso di dutasteride per oltre 4 anni sul rischio di sviluppare carcinoma prostatico negli uomini. La percentuale di pazienti con carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 8–10 è rimasta costante nei diversi periodi dello studio (anni 1–2, anni 3–4) nel gruppo dutasteride (0,5% in ciascun periodo), mentre nel gruppo placebo la percentuale di pazienti con carcinoma prostatico a bassa differenziazione (punteggio di Gleason 8–10) è risultata inferiore nel periodo 3–4 rispetto al periodo 1–2 (< 0,1% e 0,5% rispettivamente) (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»). Non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza di carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 7–10 (p = 0,81).

In uno studio clinico di 4 anni sul trattamento dell'iperplasia prostatica benigna (Combat), in cui la biopsia non era obbligatoria secondo il protocollo iniziale e tutte le diagnosi di carcinoma prostatico sono state stabilite mediante biopsia su indicazione clinica, la frequenza di carcinoma prostatico con punteggio di Gleason 8–10 è stata dello 0,5% (n = 8) nel gruppo dutasteride, dello 0,7% (n = 11) nel gruppo tamsulosina e dello 0,3% (n = 5) nel gruppo di terapia combinata.

Il rapporto tra l'uso di dutasteride e l'insorgenza di carcinoma prostatico a bassa differenziazione rimane incerto.

Carcinoma mammario negli uomini.

Due studi epidemiologici caso-controllo, uno condotto negli Stati Uniti (primo gruppo: 339 pazienti con carcinoma mammario e secondo gruppo: 6780 pazienti di controllo) e l'altro nel Regno Unito (primo gruppo: 398 pazienti con carcinoma mammario e secondo gruppo: 930 pazienti di controllo), effettuati su basi di dati sanitari, non hanno mostrato un aumento del rischio di sviluppare carcinoma mammario negli uomini con l'uso di inibitori della 5α-reduttasi. I risultati del primo studio non hanno evidenziato un legame positivo con il carcinoma mammario (rischio relativo per un uso ≥ 1 anno prima della diagnosi di carcinoma mammario rispetto a un uso < 1 anno: 0,70; IC 95% 0,34, 1,45). Nel secondo studio, il rischio relativo di carcinoma mammario associato all'uso di inibitori della 5α-reduttasi rispetto all'assenza di uso è stato stimato pari a 1,08 (IC 95% 0,62, 1,87).

Non è stato stabilito un rapporto causale tra i casi di carcinoma mammario negli uomini e l'uso prolungato di dutasteride.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento dei sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.

Per ridurre il rischio di insorgenza di ritenzione urinaria acuta e la necessità di intervento chirurgico nei pazienti con sintomi moderati e gravi di iperplasia prostatica benigna.

Controindicazioni.

Duostad è controindicato:

• nel trattamento di donne e bambini (vedere paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»);
• nei pazienti con ipersensibilità al dutasteride, ad altri inibitori della 5α-reduttasi, alla tamsulosina (compreso angioedema indotto da tamsulosina), ad altri componenti del medicinale o alla soia e all’arachide;
• nei pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica;
• nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione tra Duostad e altri medicinali. Di seguito è riportata l’informazione disponibile sui singoli ingredienti.

Dutasteride.

Per informazioni sulla riduzione dei livelli di antigene specifico della prostata (PSA) nel siero durante il trattamento con dutasteride e raccomandazioni per il rilevamento del cancro alla prostata, vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del dutasteride.

Uso concomitante con inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P.

Il dutasteride viene eliminato principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che i catalizzatori del metabolismo sono il CYP3A4 e il CYP3A5. Non sono stati condotti studi formali di interazione con inibitori potenti del CYP3A4. Tuttavia, in uno studio di farmacocinetica di popolazione, le concentrazioni sieriche di dutasteride sono state mediamente da 1,6 a 1,8 volte più elevate in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (inibitori moderati del CYP3A4 e inibitori della glicoproteina-P) rispetto ad altri pazienti.

Con l’uso prolungato di dutasteride in combinazione con medicinali che sono potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (come ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, ketoconazolo assunti per via orale), la concentrazione di dutasteride nel siero può aumentare. Un’ulteriore inibizione della 5α-reduttasi con un’azione potenziata del dutasteride è improbabile. Tuttavia, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della frequenza di somministrazione del dutasteride in caso di insorgenza di effetti indesiderati. Si noti che, in caso di inibizione prolungata dell’attività enzimatica, il lungo emivita può diventare ancora più lungo e la terapia concomitante potrebbe dover continuare per oltre 6 mesi prima di raggiungere una nuova concentrazione di equilibrio.

L’assunzione di 12 g di colestiramina un’ora dopo una dose singola di 5 mg di dutasteride non ha influenzato la farmacocinetica del dutasteride.

Effetto del dutasteride sulla farmacocinetica di altri medicinali.

In uno studio di due settimane di durata con un numero limitato di soggetti sani di sesso maschile (N = 24), il dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. In questo studio non sono state osservate evidenze di interazione farmacodinamica.

Il dutasteride non influenza la farmacocinetica della warfarina o della digossina. Ciò indica che il dutasteride non inibisce/né induce l’attività dell’enzima CYP2C9 né del trasportatore glicoproteina-P. Dati di studi di interazione in vitro indicano che il dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

Tamsulosina.

L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina con medicinali che possono ridurre la pressione arteriosa, inclusi analgesici, inibitori della 5-fosfodiesterasi e altri α1-bloccanti, potrebbe teoricamente portare a un potenziamento dell’effetto ipotensivo. Duostad non deve essere usato in combinazione con altri α1-bloccanti.

L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina e ketoconazolo (potente inibitore del CYP3A4) aumenta la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina rispettivamente di 2,2 e 2,8 volte.

L’associazione di cloridrato di tamsulosina e paroxetina (potente inibitore del CYP2D6) aumenta la Cmax e l’AUC del cloridrato di tamsulosina rispettivamente di 1,3 e 1,6 volte. Un aumento analogo è previsto nei pazienti con metabolismo debole del CYP2D6 rispetto a quelli con metabolismo intenso, quando si somministra in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4.

L’effetto clinico dell’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6 con tamsulosina non è stato studiato clinicamente, ma potenzialmente potrebbe aumentare notevolmente la concentrazione di tamsulosina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’uso concomitante di cloridrato di tamsulosina (0,4 mg) e cimetidina (400 mg ogni 6 ore per 6 giorni) ha determinato una riduzione del clearance (26%) e un aumento dell’AUC (area sotto la curva farmacocinetica) (44%) del cloridrato di tamsulosina. Duostad deve essere usato con cautela in combinazione con cimetidina.

Non è stato condotto uno studio esaustivo sull’interazione tra cloridrato di tamsulosina e warfarina. I risultati degli studi limitati in vitro e in vivo sono insufficienti. Il trattamento concomitante con warfarina e cloridrato di tamsulosina deve essere effettuato con cautela.

Nessuna interazione è stata osservata quando il cloridrato di tamsulosina è stato somministrato contemporaneamente ad atenololo, enalapril, nifedipina o teofillina. L’uso concomitante di furosemide determina una riduzione dei livelli di tamsulosina nel siero, ma poiché questi livelli rimangono entro la norma, non è necessaria alcuna correzione della dose.

In vitro, né diazepam, né propranololo, né triclorometiazide, né clomadinone, né amitriptilina, né diclofenac, né glibenclamide, né simvastatina alterano la frazione libera di tamsulosina nel plasma umano. La tamsulosina non altera inoltre le frazioni libere di diazepam, propranololo, triclorometiazide e clomadinone.

Nessuna interazione a livello epatico è stata osservata negli studi in vitro con frazioni microsomiali epatiche (sistema indicativo degli enzimi citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci) utilizzando amitriptilina, salbutamolo e glibenclamide. Tuttavia, il diclofenac può aumentare la velocità di eliminazione della tamsulosina.

Caratteristiche di impiego.

La terapia combinata deve essere prescritta solo dopo un'attenta analisi del rapporto rischio/beneficio, a causa del potenziale aumento del rischio di reazioni avverse (inclusa l'insufficienza cardiaca) e dopo aver valutato le alternative terapeutiche disponibili, compresa la monoterapia.

Reazioni avverse a carico del sistema cardiocircolatorio

Secondo i dati di due studi clinici della durata di 4 anni, l'incidenza di insufficienza cardiaca (termine combinato per tutti i casi riportati, principalmente insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco congestizio) è risultata più elevata nei soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e un α-bloccante, principalmente tamsulosina, rispetto ai soggetti non trattati con tale combinazione. L'incidenza di insufficienza cardiaca è stata comunque bassa (≤ 1%) e variabile all'interno di questi studi. Nessuno studio ha mostrato un'incidenza sproporzionata di eventi avversi cardiovascolari. Non è stato dimostrato un rapporto causale tra l'uso di dutasteride (sia in monoterapia che in combinazione con α-bloccanti) e lo sviluppo di insufficienza cardiaca («Proprietà farmacologiche»).

È stato condotto un metanalisi di 12 studi clinici randomizzati, controllati con placebo o con farmaco di confronto (n = 18802), volta a valutare il rischio di reazioni avverse cardiovascolari con l'uso di dutasteride (rispetto al gruppo di controllo). Non è stato osservato un aumento statisticamente significativo e costante del rischio di insufficienza cardiaca (RR 1,05; IC 95% 0,71–1,57), infarto miocardico acuto (RR 1,00; IC 95% 0,77–1,30) o ictus (RR 1,20; IC 95% 0,88–1,64).

Carcinoma della prostata e tumori ad alto grado di Gleason (basso grado di differenziazione).

In uno studio clinico della durata di 4 anni, condotto su oltre 8000 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per carcinoma della prostata e livelli basali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml (studio REDUCE), il carcinoma della prostata è stato diagnosticato in 1517 uomini. È stata osservata una maggiore incidenza di carcinoma della prostata con punteggio di Gleason da 8 a 10 nel gruppo dutasteride (n = 29, 0,9%) rispetto al gruppo placebo (n = 19, 0,6%). Non è stato dimostrato un rapporto causale tra l'uso di dutasteride e lo sviluppo di carcinoma della prostata a basso grado di differenziazione. L'importanza clinica di questo squilibrio numerico non è stata stabilita.

Gli uomini che assumono Duostad devono sottoporsi regolarmente a controlli per la valutazione del rischio di sviluppare un carcinoma della prostata, inclusa la determinazione dell'antigene specifico prostatico (PSA).

In un ulteriore periodo di osservazione sequenziale di 2 anni sui pazienti originali dello studio REDUCE, condotto con dutasteride come profilassi chimica, è stata osservata una bassa incidenza di nuovi casi di carcinoma della prostata (gruppo dutasteride [n = 14, 1,2%] e gruppo placebo [n = 7, 0,7%]), senza nuovi casi identificati di carcinoma della prostata con punteggio di Gleason da 8 a 10.

Un lungo periodo di osservazione sequenziale (fino a 18 anni) di pazienti di uno studio clinico con un altro inibitore della 5α-reduttasi (finasteride) come profilassi chimica non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi finasteride e placebo per quanto riguarda la sopravvivenza generale (HR 1,02, IC 95% 0,97–1,08) o la sopravvivenza dopo diagnosi di carcinoma della prostata (HR 1,01, IC 95% 0,85–1,20).

Effetto sull'antigene specifico prostatico (PSA).

Il livello di antigene specifico prostatico (PSA) è un componente importante del processo di screening per la diagnosi del carcinoma della prostata. Il dutasteride è in grado di ridurre il livello sierico di PSA di circa il 50% entro 6 mesi di trattamento.

I pazienti che assumono Duostad devono avere un nuovo valore basale di PSA stabilito dopo 6 mesi di terapia con questo farmaco. Tale valore dovrebbe essere successivamente monitorato regolarmente. Qualsiasi aumento confermato del livello di PSA rispetto al valore minimo raggiunto durante il trattamento con Duostad potrebbe indicare la presenza di carcinoma della prostata o una mancata aderenza alla terapia con Duostad e richiede un'attenta valutazione, anche se i livelli di PSA rientrano nei limiti normali osservati negli uomini non trattati con inibitori della 5α-reduttasi. Nell'interpretare i livelli di PSA nei pazienti in trattamento con Duostad, si devono considerare i valori precedenti per il confronto.

L'uso di Duostad non influenza l'utilizzo del livello di PSA per la diagnosi del carcinoma della prostata, una volta stabilito il nuovo valore basale.

Il livello sierico totale di PSA ritorna ai livelli basali entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento.

Il rapporto tra PSA libero e PSA totale rimane costante anche durante il trattamento con Duostad. Se il medico decide di utilizzare il valore percentuale di PSA libero per la diagnosi del carcinoma della prostata in un paziente in trattamento con Duostad, non è necessario alcun aggiustamento del valore di PSA libero.

Prima dell'inizio del trattamento con Duostad e periodicamente durante la terapia, ai pazienti con iperplasia prostatica benigna deve essere effettuato un esame rettale digitale e devono essere utilizzati altri metodi per la diagnosi del carcinoma della prostata.

Insufficienza renale.

Il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) deve essere effettuato con cautela, poiché la farmacocinetica del dutasteride in questi pazienti non è stata studiata.

Ipotensione arteriosa.

Come con altri α1-bloccanti, il trattamento con tamsulosina può causare ipotensione ortostatica, che in rari casi può portare a sincope.

In caso di sintomi iniziali di ipotensione ortostatica (capogiri, debolezza), i pazienti che hanno iniziato il trattamento con Duostad devono assumere immediatamente una posizione seduta o sdraiata finché i sintomi non scompaiono.

È necessario usare cautela nella somministrazione concomitante di α-bloccanti, inclusa la tamsulosina, e inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5. Gli α-bloccanti e gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 sono vasodilatatori e possono ridurre la pressione arteriosa. La somministrazione concomitante di questi due gruppi farmacologici può potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sindrome intraoperatoria di flaccidità dell'iride (IFIS).

Durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti precedentemente trattati con tamsulosina è stata osservata la sindrome intraoperatoria di flaccidità dell'iride (IFIS, una variante della sindrome della pupilla stretta). L'IFIS può aumentare il rischio di complicanze oculari durante o dopo l'intervento. Pertanto, l'uso di Duostad non è raccomandato nei pazienti in cui è programmata un'operazione per cataratta.

Durante la visita preoperatoria, il chirurgo oculista e il suo team devono accertarsi se il paziente assume o ha assunto in precedenza Duostad, al fine di prevedere la possibile comparsa della sindrome intraoperatoria di flaccidità dell'iride durante l'intervento.

Sono stati riportati singoli casi di effetto positivo della sospensione della tamsulosina da 1 a 2 settimane prima dell'intervento per cataratta e glaucoma, ma i vantaggi e il tempo ottimale di sospensione prima dell'intervento non sono stati stabiliti.

Capsule non integre.

Il dutasteride viene assorbito attraverso la cute; pertanto, donne e bambini devono evitare il contatto con capsule non integre. Se il liquido della capsula dovesse entrare in contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone.

Inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6.

La somministrazione concomitante di cloridrato di tamsulosina con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetoconazolo) o, in misura minore, con forti inibitori del CYP2D6 (ad esempio paroxetina) può aumentare la concentrazione di tamsulosina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, non è raccomandato l'uso di tamsulosina in pazienti in trattamento con forti inibitori del CYP3A4 e si raccomanda cautela nell'uso di tamsulosina in pazienti in trattamento con inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina), forti o moderati inibitori del CYP2D6, con una combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6, o in pazienti con metabolismo debole del CYP2D6.

Insufficienza epatica.

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del dutasteride non è stato studiato. A causa del metabolismo attivo del dutasteride e del suo emivita plasmatica di 3-5 settimane, il trattamento con dutasteride in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche»).

Carcinoma mammario negli uomini.

Sono stati riportati casi rari di carcinoma mammario negli uomini durante studi clinici e nel periodo post-marketing. Tuttavia, studi epidemiologici non hanno evidenziato un aumento del rischio di carcinoma mammario negli uomini trattati con inibitori della 5α-reduttasi. I medici devono informare i propri pazienti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento nei tessuti mammari, come secrezioni dal capezzolo o gonfiore.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Duostad è controindicato nel trattamento delle donne. Non sono stati condotti studi sull'effetto di Duostad sulla gravidanza, l'allattamento e la fertilità. Di seguito è riportata l'informazione relativa all'uso di ciascun componente singolarmente.

Fertilità.

Il dutasteride influenza le caratteristiche dell'eiaculato (riduzione del numero di spermatozoi, del volume dell'eiaculato e della motilità spermatica). Non può essere escluso il rischio di riduzione della fertilità maschile.

Non sono state effettuate valutazioni dell'effetto del cloridrato di tamsulosina sulla quantità o funzione degli spermatozoi.

Gravidanza.

Come altri inibitori della 5α-reduttasi, il dutasteride inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone, il che potrebbe ostacolare lo sviluppo degli organi genitali esterni nel feto di sesso maschile. Negli studi è stata riscontrata una piccola quantità di dutasteride nell'eiaculato. Non è noto se il dutasteride, che potrebbe entrare nell'organismo di una donna attraverso il liquido seminale di un uomo in trattamento con Duostad, possa avere effetti sul feto di sesso maschile.

Come per altri inibitori della 5α-reduttasi, si raccomanda l'uso del preservativo durante i rapporti sessuali se la donna è in stato di gravidanza e l'uomo è in trattamento con Duostad, al fine di evitare l'esposizione della donna al liquido seminale.

Non vi sono prove che l'amministrazione di cloridrato di tamsulosina a femmine di ratto e coniglio gravide, a dosi superiori a quelle terapeutiche, abbia effetti negativi sul feto.

Allattamento.

Non è noto se dutasteride e tamsulosina siano escreti nel latte materno.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Duostad sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibile comparsa di sintomi legati all'ipotensione ortostatica, in particolare capogiri, durante il trattamento con Duostad.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti (inclusi i pazienti di età avanzata).

La dose raccomandata di Duostad è di 1 capsula (0,5 mg/0,4 mg) al giorno. Il medicinale deve essere assunto per via orale 30 minuti dopo aver mangiato, sempre alla stessa ora. La capsula deve essere deglutita intera, senza essere aperta né masticata, poiché il contatto con il contenuto della capsula può provocare irritazione della mucosa orale e della faringe.

Se necessario, Duostad può essere utilizzato come sostituzione della terapia combinata con dutasteride e cloridrato di tamsulosina, al fine di semplificare il trattamento.

La sostituzione di Duostad alla monoterapia con dutasteride o alla monoterapia con cloridrato di tamsulosina è possibile, se clinicamente giustificata.

Insufficienza renale.

La farmacocinetica di Duostad nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata. Non è necessario modificare la dose del medicinale per il trattamento di tali pazienti (vedere la sezione «Caratteristiche d’impiego» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica.

La farmacocinetica di Duostad nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere la sezione «Caratteristiche d’impiego» e «Farmacocinetica»). Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Bambini.

L’uso è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati riguardo casi di sovradosaggio con Duostad. Di seguito viene riportata l’informazione relativa all’uso di ciascun componente separatamente.

Dutasteride.

Studi clinici condotti su volontari hanno mostrato che dosi singole di dutasteride fino a 40 mg/giorno (80 volte superiori alla dose terapeutica) somministrate per 7 giorni non hanno sollevato preoccupazioni per la sicurezza. Negli studi clinici, dosi di dutasteride pari a 5 mg/giorno sono state somministrate per 6 mesi senza che si manifestassero ulteriori reazioni avverse rispetto all’uso di dutasteride alla dose di 0,5 mg/giorno.

Non esiste un antidoto specifico; pertanto, in caso di possibile sovradosaggio, si deve praticare una terapia sintomatica e di supporto.

Tamsulosina.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio acuto con cloridrato di tamsulosina alla dose di 5 mg, con conseguente ipotensione arteriosa acuta (pressione arteriosa sistolica di 70 mmHg), vomito e diarrea, trattati mediante terapia di infusione; successivamente il paziente ha mostrato un rapido miglioramento. In caso di ipotensione arteriosa acuta che insorga dopo un sovradosaggio di cloridrato di tamsulosina, è necessario garantire il supporto cardiovascolare. Al paziente deve essere fatto assumere la posizione supina per favorire il ripristino della pressione arteriosa e la normalizzazione della frequenza cardiaca. Se ciò non dovesse risultare efficace, si deve somministrare un sostituto del plasma e, se necessario, agenti vasopressori. È necessario monitorare la funzionalità renale e praticare una terapia di supporto generale. La dialisi potrebbe risultare inefficace poiché il cloridrato di tamsulosina è quasi completamente legato alle proteine plasmatiche.

In caso di sovradosaggio, per prevenire l’assorbimento, è necessario indurre il vomito nel paziente. Se sono state assunte dosi elevate del medicinale, è necessario praticare lo svuotamento gastrico, somministrare carbone attivo e lassativi, ad esempio solfato di sodio.

Effetti indesiderati

Non sono stati condotti studi clinici sull'uso di Duostad, tuttavia è stata dimostrata la bioequivalenza tra Duostad e l'assunzione concomitante di dutasteride e tamsulosina. Le informazioni relative all'uso concomitante derivano dallo studio CombAT (combinazione di Avodart e tamsulosina), nel quale è stata confrontata la combinazione di dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno per 4 anni, oppure la monoterapia con questi farmaci.

Di seguito sono riportate le informazioni sugli effetti indesiderati di ciascun componente preso singolarmente (dutasteride e tamsulosina). Non tutti gli effetti indesiderati osservati con l'uso di ciascun componente singolarmente sono stati riportati con l'uso di Duostad; pertanto, le informazioni sugli effetti indesiderati associati all'uso dei singoli componenti di Duostad sono incluse anche in questo foglio illustrativo.

Secondo i dati dello studio CombAT della durata di 4 anni, la percentuale di effetti indesiderati rilevati dagli investigatori durante il primo, secondo, terzo e quarto anno di trattamento è risultata rispettivamente del: 22 %, 6 %, 4 % e 2 % nel gruppo sottoposto a terapia combinata dutasteride + tamsulosina; 15 %, 6 %, 3 % e 2 % nel gruppo in monoterapia con dutasteride; 13 %, 5 %, 2 % e 2 % nel gruppo in monoterapia con tamsulosina. La maggiore percentuale di effetti indesiderati nel gruppo sottoposto a terapia combinata durante il primo anno di trattamento è attribuibile a un aumento degli eventi legati a disturbi riproduttivi, in particolare disturbi dell'eiaculazione, osservati in questo gruppo.

Gli effetti indesiderati verificatisi con frequenza ≥ 1 % durante il primo anno di trattamento, secondo i dati analitici degli studi CombAT, REDUCE e degli studi clinici di monoterapia con i singoli componenti di Duostad, sono riportati in tabella.

Le informazioni sugli effetti indesiderati della tamsulosina si basano su dati disponibili presso le risorse mediche pertinenti. La frequenza di tali effetti può aumentare con l'uso concomitante di dutasteride e tamsulosina.

La frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici è la seguente: comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Gli effetti indesiderati, classificati per classi di sistemi e organi, sono elencati in ordine decrescente di gravità.

a Dutasteride + tamsulosina: nello studio CombAT la frequenza di queste reazioni avverse diminuisce ogni anno successivo dal primo al quarto.

b Dati dagli studi di monoterapia con dutasteride per l'iperplasia prostatica benigna.

c Dati principali sulla sicurezza dell'uso di tamsulosina nei paesi dell'UE.

d Studio REDUCE.

1 Il termine collettivo «insufficienza cardiaca» comprende insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza acuta del ventricolo sinistro, insufficienza del ventricolo destro, insufficienza acuta del ventricolo destro, insufficienza ventricolare, insufficienza cardio-polmonare, cardiopatia congestizia.

2 Compresi iperestesia e aumento delle ghiandole mammarie.

3 Reazioni avverse correlate a disturbi della funzione sessuale associate al trattamento con dutasteride (inclusa monoterapia e combinazione con tamsulosina). Queste reazioni avverse possono persistere dopo l’interruzione del trattamento. L’impatto del dutasteride sulla loro durata è sconosciuto.

^ Compresa riduzione del volume dello sperma.

Dati da studi post-marketing.

Nel monitoraggio post-marketing le reazioni avverse sono state registrate da segnalazioni spontanee, pertanto la frequenza esatta di tali reazioni è sconosciuta.

Monoterapia con dutasteride.

Dal sistema immunitario

Frequenza sconosciuta: reazioni allergiche, compresi eruzioni cutanee, prurito, orticaria, edema localizzato e angioedema.

Dalla psiche

Frequenza sconosciuta: depressione.

Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo

Raro: alopecia (principalmente perdita di capelli corporei), ipertricosi.

Dall’apparato riproduttivo e dalle ghiandole mammarie

Frequenza sconosciuta: dolore e gonfiore testicolare.

Monoterapia con tamsulosina.

In base ai dati del monitoraggio post-marketing, durante interventi chirurgici per cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti precedentemente trattati con α1-bloccanti, inclusa la tamsulosina, è stato osservato il cosiddetto sindrome dell’iride flaccida intraoperatoria (IFIS, una variante della sindrome della pupilla piccola) (vedi «Particolari importanti di impiego»).

Durante l’uso post-registrazione sono state segnalate ulteriori reazioni avverse, tra cui fibrillazione atriale, aritmie, tachicardia, dispnea, epistassi, disturbi visivi, inclusa riduzione dell’acuità visiva, eritema multiforme, dermatite esfoliativa e secchezza della mucosa orale, associate all’uso di tamsulosina.

Altri dati.

In uno studio clinico (studio REDUCE), negli uomini trattati con dutasteride è stata osservata una maggiore incidenza di carcinoma prostatico (con punteggio di Gleason 8–10) rispetto al gruppo placebo (vedi sezioni «Particolari importanti di impiego» e «Proprietà farmacologiche»). Non è stato stabilito un rapporto causale tra l’uso di dutasteride e lo sviluppo di carcinoma prostatico ad alto grado secondo Gleason.

Sulla base di studi clinici e osservazioni post-marketing, sono state segnalate casi di carcinoma mammario negli uomini (vedi sezione «Particolari importanti di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Dopo la prima apertura del flacone, il medicinale deve essere utilizzato entro 90 giorni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

30 o 90 capsule in un flacone; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

STADA Arzneimittel AG, Germania /
STADA Arzneimittel AG, Germany.

LABORATORIOS LEON FARMA, S.A., Spagna /
LABORATORIOS LEON FARMA, S.A., Spain.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germania /
Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germany.

Calle La Vallina S/N, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, 24193, Spagna /
Calle La Vallina S/N, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, 24193, Spain.