Duostad

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DUOSTAD (DUOSTAD)

Composición:

Principios activos: dutasterida, clorhidrato de tamsulosina;

1 cápsula dura contiene 0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina;

Sustancias auxiliales:

cápsula blanda de gelatina: monocaprilato de propilenglicol, tipo II; butilhidroxitolueno (E 321); gelatina (tipo gelificante B, 150 Bloom); glicerina; dióxido de titanio (E 171); triglicéridos de cadena media; lecitina;

gránulos de liberación modificada: ácido metacrílico – copolímero de etil acrilato (1:1), dispersión al 30 % (laurelsulfato de sodio – 0,7 %, polisorbato 80 – 2,3 %); celulosa microcristalina; dibutilsebacato; polisorbato 80; dióxido de silicio coloidal acuoso; estearato de calcio;

cápsula dura de gelatina: óxido de hierro negro (E 172); óxido de hierro rojo (E 172); dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro amarillo (E 172); gelatina (tipo gelificante B, 150 Bloom);

tinta negra: laca (E 904); óxido de hierro negro (E 172); propilenglicol (E 1520); solución concentrada de amoniaco (E 527); hidróxido de potasio (E 525).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina de forma alargada tamaño 0EL, aproximadamente de 24,2 x 7,7 mm, con cuerpo de color marrón y tapa de color beige, con la inscripción C001 impresa en tinta negra sobre la tapa. Contenido de la cápsula dura de gelatina: cápsula blanda de gelatina de forma alargada (aproximadamente 16,5 x 6,5 mm) de color amarillo claro, rellena con un líquido transparente y gránulos de tamsulosina de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en la hiperplasia benigna de próstata. Antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos. Código ATC G04C A52.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica. Duostad es una combinación de dos medicamentos: dutasterida, un inhibidor dual de la 5α-reductasa (5ARI), y clorhidrato de tamsulosina, un antagonista de los receptores α1a y α1d adrenérgicos. Estos medicamentos tienen un mecanismo de acción complementario que permite una rápida mejoría de la micción, reduce el riesgo de retención urinaria aguda y disminuye la probabilidad de necesidad de cirugía por hiperplasia benigna de próstata.

No se espera que los efectos farmacodinámicos de la combinación fija de dutasterida y tamsulosina difieran de los observados cuando se administran dutasterida y tamsulosina por separado.

Dutasterida.

La dutasterida inhibe la actividad tanto del isoforma tipo 1 como tipo 2 de la enzima 5α-reductasa, responsable de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT). La DHT es un andrógeno que desempeña un papel fundamental en el crecimiento de la próstata y en el desarrollo de la hiperplasia benigna de próstata.

Tamsulosina.

La tamsulosina inhibe los receptores α1a y α1d adrenérgicos en el músculo liso estromal de la próstata y en el cuello de la vejiga urinaria. Aproximadamente el 75 % de los receptores α1 en la próstata son del subtipo α1a.

La tamsulosina aumenta la velocidad máxima del flujo urinario al reducir el tono del músculo liso de la uretra y la próstata, aliviando así la obstrucción. El fármaco también reduce la intensidad de los síntomas de irritación y obstrucción, en cuyo desarrollo juegan un papel importante la incontinencia urinaria y la contracción del músculo liso de las vías urinarias inferiores. Este efecto se logra con tratamiento prolongado. La necesidad de intervención quirúrgica o cateterización se reduce significativamente.

Los antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos pueden disminuir la presión arterial al reducir la resistencia periférica total. Sin embargo, durante los estudios con tamsulosina no se observó una reducción clínicamente significativa de la presión arterial.

Farmacocinética.

Se ha demostrado bioequivalencia entre la administración de la combinación dutasterida + tamsulosina y la administración simultánea de las dosis de dutasterida y tamsulosina en cápsulas por separado.

Los estudios de bioequivalencia con dosis únicas se realizaron tanto en ayunas como tras la ingestión de alimentos. En comparación con el estado de ayunas, cuando se administró después de comer se observó una reducción del 30 % en la Cmáx (concentración máxima) de tamsulosina en la combinación dutasterida + tamsulosina. La comida no influyó en el AUC (área bajo la curva farmacocinética) de tamsulosina.

Absorción.

Dutasterida. Tras la administración oral de una dosis única de 0,5 mg de dutasterida, el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en suero fue de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta fue de aproximadamente el 60 %. La ingestión de alimentos no afectó la biodisponibilidad de la dutasterida.

Tamsulosina. La tamsulosina se absorbe en el intestino y es casi completamente biodisponible. Tanto la velocidad como el grado de absorción de la tamsulosina se reducen si se toma dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. La uniformidad de la absorción se asegura tomando Duostad a la misma hora del día tras ingerir un tipo similar de comida. La concentración plasmática de tamsulosina es proporcional a la dosis.

Tras la administración de una dosis única de tamsulosina después de comer, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 6 horas. La concentración en estado de equilibrio se alcanza al quinto día de tratamiento. La concentración media en estado de equilibrio (Cmáx) en pacientes es aproximadamente dos tercios más alta que tras una dosis única de tamsulosina. Aunque este fenómeno se observó en pacientes de edad avanzada, se puede esperar un resultado similar en pacientes más jóvenes.

Disposición.

Dutasterida. La dutasterida tiene un volumen de distribución elevado (300–500 l) y una unión elevada a proteínas plasmáticas (> 99,5 %). Tras la administración diaria de dosis, la concentración de dutasterida en suero alcanza el 65 % de la concentración en estado de equilibrio a los 1 mes y aproximadamente el 90 % a los 3 meses.

La concentración en estado de equilibrio en suero (Css), que es de aproximadamente 40 ng/ml, se alcanza tras 6 meses de administración de 0,5 mg/día. El valor medio de excreción de dutasterida desde el suero hacia el líquido seminal es del 11,5 %.

Tamsulosina. En hombres, la tamsulosina se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 99 %. El volumen de distribución es pequeño (aproximadamente 0,2 l/kg).

Metabolismo.

Dutasterida. La dutasterida se metaboliza activamente in vivo. In vitro, la dutasterida es metabolizada por el citocromo P450 3A4 y 3A5, formando tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado.

Tras la administración oral de dutasterida a una dosis de 0,5 mg/día hasta alcanzar el estado de equilibrio, entre el 1,0 % y el 15,4 % (valor medio: 5,4 %) de la dosis administrada se excreta en heces sin cambios. El resto se excreta en heces como cuatro metabolitos principales que representan el 39 %, 21 %, 7 % y 7 % de cada sustancia relacionada con el fármaco, y seis metabolitos secundarios (menos del 5 % cada uno). En orina humana se detectan cantidades insignificantes de dutasterida sin cambios (menos del 0,1 % de la dosis).

Tamsulosina. En humanos no se produce bioconversión enantiomérica del clorhidrato de tamsulosina [isómero R(-)] al isómero S(+)]. El clorhidrato de tamsulosina se metaboliza activamente por enzimas del citocromo P450 en el hígado, y menos del 10 % de la dosis se excreta en orina sin cambios. Sin embargo, el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos no está completamente caracterizado. Los estudios in vitro indican que el metabolismo de la tamsulosina implica las enzimas CYP3A4 y CYP2D6, con una participación menor de otros isoenzimas CYP.

La inhibición de la actividad de las enzimas implicadas en el metabolismo hepático puede provocar un efecto potenciado de la tamsulosina. Antes de su excreción urinaria, los metabolitos del clorhidrato de tamsulosina experimentan una conjugación extensa con glucurónido o sulfato.

Eliminación.

Dutasterida. La eliminación de la dutasterida es dependiente de la dosis, y este proceso debe describirse como uno que ocurre por dos vías paralelas: una saturable a concentraciones clínicamente relevantes y otra no saturable. A concentraciones bajas en suero (menos de 3 ng/ml), la dutasterida se elimina rápidamente por vías dependientes e independientes de la concentración. Tras la administración de dosis únicas de 5 mg o menores, se observaron signos de aclaramiento rápido y se determinó un período de semivida entre 3 y 9 días.

A concentraciones terapéuticas tras la administración repetida de 0,5 mg/día, predomina una vía de eliminación más lenta y lineal, con un período de semivida de aproximadamente 3 a 5 semanas.

Tamsulosina. La tamsulosina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina, donde aproximadamente el 9 % de la dosis se encuentra como sustancia activa sin cambios.

Tras la administración intravenosa o oral en una formulación de liberación inmediata, el período de semivida de la tamsulosina en plasma oscila entre 5 y 7 horas. Debido a la liberación controlada, la farmacocinética de la tamsulosina en cápsulas de liberación modificada hace que el período de semivida aparente tras una dosis única después de comer sea de aproximadamente 10 horas, y al alcanzar la concentración en estado de equilibrio, de aproximadamente 13 horas.

Pacientes de edad avanzada.

Dutasterida. La farmacocinética de la dutasterida se evaluó en 36 hombres sanos de 24 a 87 años tras una dosis única de 5 mg. No se observó una dependencia significativa del efecto de la dutasterida respecto a la edad del paciente, aunque el período de semivida fue más corto en hombres menores de 50 años. No hubo diferencias estadísticas en el período de semivida al comparar el grupo de 50–69 años con el grupo de más de 70 años.

Tamsulosina. Un estudio comparativo cruzado sobre el efecto general de la tamsulosina (AUC [área bajo la curva farmacocinética]) y el período de semivida indica que la acción farmacocinética de la tamsulosina puede ser ligeramente más prolongada en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios jóvenes sanos. El aclaramiento intrínseco no depende de la unión del clorhidrato de tamsulosina a la α1-glicoproteína ácida, pero disminuye con la edad del paciente, resultando en un efecto total un 40 % mayor (AUC) en pacientes de 55 a 75 años en comparación con pacientes de 20 a 32 años.

Insuficiencia renal.

Dutasterida. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1 % de la dosis de 0,5 mg de dutasterida en estado de equilibrio se excreta en orina, por lo que no se espera un aumento clínicamente significativo de la concentración de dutasterida en plasma en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Tamsulosina. La farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina se comparó en 6 pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) o moderada a grave (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) y en 6 sujetos con aclaramiento normal (CLcr < 90 ml/min/1,73 m²). Aunque se observó un cambio en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a la variabilidad en la unión a la α1-glicoproteína ácida, la concentración de tamsulosina no unida (activa) y el aclaramiento intrínseco permanecieron relativamente estables. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis de clorhidrato de tamsulosina en cápsulas en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).

Insuficiencia hepática.

Dutasterida. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida (ver sección «Contraindicaciones»). Dado que la dutasterida se elimina principalmente por metabolismo, se espera que los niveles plasmáticos de dutasterida en estos pacientes estén elevados y el período de semivida sea más prolongado (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones especiales»).

Tamsulosina. La farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina se comparó en 8 pacientes con alteración hepática moderada (clasificación Child-Pugh: grados A y B) y en 8 sujetos con función hepática normal. Aunque se observó un cambio en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a la variabilidad en la unión a la α1-glicoproteína ácida, la concentración de tamsulosina no unida (activa) no sufrió cambios significativos, observándose solo un cambio moderado (32 %) en el aclaramiento intrínseco de la tamsulosina no unida. Por lo tanto, los pacientes con alteración hepática moderada no requieren ajuste de dosis de clorhidrato de tamsulosina. El efecto del clorhidrato de tamsulosina no se ha estudiado en pacientes con alteración hepática grave.

Seguridad e investigaciones clínicas.

Insuficiencia cardíaca.

En un estudio clínico de 4 años con dutasterida en combinación con tamsulosina para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata en 4844 hombres (estudio CombAT), la frecuencia de aparición de insuficiencia cardíaca (término agrupado) en el grupo de terapia combinada fue mayor (14/1610, 0,9 %) que en cualquier grupo de monoterapia con dutasterida (4/1623, 0,2 %) o tamsulosina (10/1611, 0,6 %).

En un estudio clínico comparativo aleatorizado de 4 años con placebo y profilaxis química con dutasterida, que incluyó a 8231 hombres de 50 a 75 años con biopsias previas negativas para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 50 a 60 años o entre 3,0 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres mayores de 60 años (estudio REDUCE), se encontró que la frecuencia de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida 0,5 mg una vez al día (30/4105, 0,7 %) fue mayor que en los que tomaron placebo (16/4126, 0,4 %). Un análisis retrospectivo de este estudio mostró una mayor frecuencia de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida y un bloqueador α simultáneamente (12/1152, 1,0 %) en comparación con sujetos que tomaron dutasterida sin bloqueador α (18/2953, 0,6 %), placebo y bloqueador α (1/1399, <0,1 %) o placebo sin bloqueador α (15/2727, 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida (sola o en combinación con bloqueadores α) y la aparición de insuficiencia cardíaca (ver sección «Precauciones especiales»).

Cáncer de próstata y tumores de bajo grado de diferenciación.

En un estudio de 4 años que evaluó el efecto de la dutasterida frente a placebo en 8231 hombres de 50 a 75 años con biopsias previas negativas para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 50 a 60 años o entre 3,0 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres mayores de 60 años (estudio REDUCE), se realizó biopsia prostática por aguja a 6706 sujetos (obligatoria según el protocolo inicial), cuyos datos se utilizaron para el análisis de diferenciación según la escala de Gleason. En el estudio se diagnosticaron 1517 pacientes con cáncer de próstata. La mayoría de los tumores prostáticos (70 %) detectados mediante biopsia en ambos grupos de tratamiento tenían un alto grado de diferenciación (puntuación 5–6 en la escala de Gleason).

En el grupo de dutasterida se registró una frecuencia más alta (n = 29, 0,9 %) de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación (puntuación 8–10 en la escala de Gleason) en comparación con el grupo placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). Durante los primeros 2 años del estudio, el número de pacientes con cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason fue similar en el grupo de dutasterida (n = 17, 0,5 %) y en el grupo placebo (n = 18, 0,5 %). Entre los años 3 y 4, se diagnosticaron más casos de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason en el grupo de dutasterida (n = 12, 0,5 %) en comparación con el grupo placebo (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). No existen datos sobre el efecto del uso de dutasterida por más de 4 años en el riesgo de cáncer de próstata. El porcentaje de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason se mantuvo constante en diferentes periodos del estudio (años 1–2, años 3–4) en el grupo de dutasterida (0,5 % en cada periodo), mientras que en el grupo placebo el porcentaje de pacientes con cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación (puntuación 8–10 en la escala de Gleason) fue menor en los años 3–4 que en los años 1–2 (< 0,1 % y 0,5 %, respectivamente) (ver sección «Precauciones especiales»). No hubo diferencia en la frecuencia de casos de cáncer de próstata con puntuación 7–10 en la escala de Gleason (p = 0,81).

En un estudio clínico de 4 años sobre el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (CombAT), en el que el protocolo inicial no incluía biopsia obligatoria y todos los diagnósticos de cáncer de próstata se realizaron por biopsia por indicación, la frecuencia de casos de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason fue del 0,5 % (n = 8) en el grupo de dutasterida, 0,7 % (n = 11) en el grupo de tamsulosina y 0,3 % (n = 5) en el grupo de terapia combinada.

La relación entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación sigue sin aclararse.

Cáncer de mama en hombres.

Dos estudios epidemiológicos de casos y controles, uno realizado en EE. UU. (primer grupo: 339 pacientes con cáncer de mama y segundo grupo: 6780 pacientes del grupo control) y otro en el Reino Unido (primer grupo: 398 pacientes con cáncer de mama y segundo grupo: 930 pacientes del grupo control) utilizando bases de datos de salud, no mostraron un aumento del riesgo de cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los resultados del primer estudio no mostraron asociación positiva con cáncer de mama (riesgo relativo para ≥ 1 año de uso antes del diagnóstico de cáncer de mama en comparación con < 1 año: 0,70; IC del 95 %: 0,34, 1,45). En el segundo estudio, el riesgo relativo estimado de cáncer de mama asociado con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa en comparación con la ausencia de uso fue de 1,08; IC del 95 %: 0,62, 1,87).

No se ha establecido una relación causal entre los casos de cáncer de mama en hombres y el uso prolongado de dutasterida.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de los síntomas moderados y graves de la hiperplasia benigna de próstata.

Para reducir el riesgo de retención urinaria aguda y la necesidad de intervención quirúrgica en pacientes con síntomas moderados y graves de hiperplasia benigna de próstata.

Contraindicaciones.

Duodart está contraindicado:

• para el tratamiento de mujeres y niños (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• en pacientes con hipersensibilidad conocida al dutasterida, a otros inhibidores de la 5α-reductasa, a la tamsulosina (incluido el angioedema inducido por tamsulosina), a cualquiera de los excipientes del medicamento o a la soja y al cacahuete;
• en pacientes con antecedentes de hipotensión ortostática;
• en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción clínica con Duodart. A continuación se proporciona la información disponible sobre sus ingredientes individuales.

Dutasterida.

Para información sobre la reducción de los niveles de antígeno prostático específico (PSA) en suero durante el tratamiento con dutasterida y recomendaciones sobre la detección del cáncer de próstata, véase la sección «Precauciones de uso».

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la dutasterida.

Uso concomitante con inhibidores del CYP3A4 y/o de la glucoproteína P.

La dutasterida se elimina principalmente por metabolismo. Estudios in vitro indican que los enzimas responsables del metabolismo son el CYP3A4 y el CYP3A5. No se han realizado estudios formales de interacción con inhibidores potentes del CYP3A4. Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, las concentraciones séricas de dutasterida fueron, en promedio, 1,6–1,8 veces más altas en un pequeño número de pacientes que recibieron simultáneamente verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glucoproteína P) que en otros pacientes.

Con el uso prolongado de dutasterida junto con medicamentos que son inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrado por vía oral), la concentración sérica de dutasterida puede aumentar. Es poco probable que se produzca una inhibición adicional de la 5α-reductasa con el aumento de la acción de la dutasterida. No obstante, podría considerarse una reducción en la frecuencia de dosificación si aparecen efectos adversos. Cabe señalar que, en caso de inhibición prolongada de la actividad enzimática, el largo periodo de semivida puede prolongarse aún más, y la terapia concomitante podría necesitar continuar durante más de 6 meses antes de alcanzar una nueva concentración de equilibrio.

La administración de 12 g de colestiramina una hora después de una dosis única de 5 mg de dutasterida no afectó la farmacocinética de la dutasterida.

Efecto de la dutasterida sobre la farmacocinética de otros medicamentos.

En un pequeño estudio (N = 24) de dos semanas de duración con hombres sanos, la dutasterida (0,5 mg al día) no afectó la farmacocinética de la tamsulosina o la terazosina. En este estudio tampoco se observaron signos de interacción farmacodinámica.

La dutasterida no afecta la farmacocinética de la warfarina ni de la digoxina. Esto indica que la dutasterida no inhibe ni induce la actividad del enzima CYP2C9 ni del transportador glucoproteína P. Los datos de estudios in vitro indican que la dutasterida no inhibe los enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A4.

Tamsulosina.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con medicamentos que pueden disminuir la presión arterial, incluyendo analgésicos, inhibidores de la 5-fosfodiesterasa y otros bloqueadores α1-adrenérgicos, podría teóricamente potenciar el efecto hipotensor. Duodart no debe administrarse en combinación con otros bloqueadores α1-adrenérgicos.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A4) aumenta la Cmax y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 2,2 y 2,8 veces, respectivamente.

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina y paroxetina (inhibidor potente del CYP2D6) aumenta la Cmax y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Se espera un aumento similar en pacientes con metabolismo lento del CYP2D6 en comparación con pacientes con metabolismo extenso, cuando se combina con inhibidores potentes del CYP3A4.

El efecto clínico de la administración conjunta de inhibidores del CYP3A4 y del CYP2D6 con tamsulosina no ha sido estudiado clínicamente, pero potencialmente podría aumentar significativamente la concentración de tamsulosina (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina (0,4 mg) y cimetidina (400 mg cada 6 horas durante 6 días) provocó una reducción del aclaramiento (26 %) y un aumento del AUC (área bajo la curva farmacocinética) (44 %) del clorhidrato de tamsulosina. Duodart debe usarse con precaución en combinación con cimetidina.

No se ha realizado un estudio exhaustivo de la interacción entre el clorhidrato de tamsulosina y la warfarina. Los resultados de estudios limitados in vitro e in vivo son insuficientes. Se debe tener precaución al administrar concomitantemente warfarina y clorhidrato de tamsulosina.

No se observó ninguna interacción cuando se administró clorhidrato de tamsulosina simultáneamente con atenolol, enalapril, nifedipino o teofilina. La administración concomitante de furosemida provoca una disminución de los niveles séricos de tamsulosina, pero como estos niveles permanecen dentro del rango normal, no se requiere ajuste de dosis.

In vitro, ni el diazepam, ni el propranolol, ni la triclorotiazida, ni la clormadinona, ni la amitriptilina, ni el diclofenaco, ni la glibenclamida, ni la simvastatina modifican la fracción libre de tamsulosina en plasma humano. La tamsulosina tampoco altera las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclorotiazida ni clormadinona.

No se observó ninguna interacción a nivel del metabolismo hepático durante estudios in vitro con fracciones microsomales hepáticas (sistema de enzimas dependientes del citocromo P450 implicadas en el metabolismo de fármacos) utilizando amitriptilina, salbutamol y glibenclamida. Sin embargo, el diclofenaco podría aumentar la velocidad de eliminación de la tamsulosina.

Características de uso.

La terapia combinada debe prescribirse tras un análisis cuidadoso de la relación beneficio/riesgo debido al posible aumento del riesgo de reacciones adversas (incluida insuficiencia cardíaca) y tras evaluar las alternativas terapéuticas, incluida la monoterapia.

Reacciones adversas del sistema cardiovascular

Según datos de dos estudios clínicos de 4 años, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término combinado para todos los informes, principalmente insuficiencia cardíaca y congestiva) fue mayor en personas tratadas con la combinación de dutasterida con un α-bloqueador, principalmente tamsulosina, en comparación con personas no tratadas con dicha combinación. La frecuencia de insuficiencia cardíaca fue baja (≤ 1 %) y variable dentro de estos estudios. No se observó desproporción en la frecuencia de eventos cardiovasculares adversos en ninguno de los estudios. No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida (por separado o en combinación con α-bloqueadores) y la aparición de insuficiencia cardíaca («Propiedades farmacológicas»).

Se realizó un metaanálisis de 12 estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo o comparadores (n = 18802), que evaluó el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares con el uso de dutasterida (en comparación con el grupo control). No se observó un aumento estadísticamente significativo y consistente en el riesgo de insuficiencia cardíaca (RR 1,05; IC del 95 %: 0,71, 1,57), infarto agudo de miocardio (RR 1,00; IC del 95 %: 0,77, 1,30) o accidente cerebrovascular (RR 1,20; IC del 95 %: 0,88, 1,64).

Cáncer de próstata y tumores de alto grado de Gleason (bajo grado de diferenciación).

En un estudio clínico de 4 años con más de 8000 hombres entre 50 y 75 años con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml (estudio REDUCE), se diagnosticó cáncer de próstata en 1517 hombres. Se observó una frecuencia más alta de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8-10 en el grupo de dutasterida (n = 29, 0,9 %) en comparación con el grupo placebo (n = 19, 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación. La relevancia clínica de este desequilibrio numérico no se ha establecido.

Los hombres que toman Duostad deben someterse regularmente a exámenes para evaluar el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, incluyendo la prueba de antígeno prostático específico.

En un seguimiento adicional de 2 años con pacientes del estudio original, al usar dutasterida como profilaxis química (estudio REDUCE), se observó una baja frecuencia de nuevos casos de cáncer de próstata (grupo de dutasterida [n = 14, 1,2 %] y grupo placebo [n = 7, 0,7 %]), sin nuevos casos identificados de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8-10.

El seguimiento prolongado (hasta 18 años) de pacientes de un estudio clínico con otro inhibidor de la 5α-reductasa (finasterida) como profilaxis química no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de finasterida y placebo en cuanto a supervivencia general (HR 1,02, IC del 95 %: 0,97–1,08) ni supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de próstata (HR 1,01, IC del 95 %: 0,85–1,20).

Efecto sobre el antígeno prostático específico (PSA).

La concentración sérica del antígeno prostático específico (PSA) es un componente importante en el proceso de cribado para detectar cáncer de próstata. La dutasterida puede reducir aproximadamente en un 50 % el nivel sérico de PSA en pacientes después de 6 meses de tratamiento.

Los pacientes que toman Duostad deben tener un nuevo valor basal de PSA determinado a los 6 meses después del inicio del tratamiento con este medicamento. Posteriormente, se recomienda revisar este valor regularmente. Cualquier aumento confirmado del nivel de PSA respecto al valor más bajo durante el tratamiento con Duostad podría indicar la presencia de cáncer de próstata o falta de adherencia al tratamiento con Duostad, y requiere una evaluación cuidadosa, incluso si los valores de PSA están dentro del rango normal en hombres no tratados con inhibidores de la 5α-reductasa. Al interpretar los valores de PSA en pacientes tratados con Duostad, se deben considerar los valores previos de PSA para comparación.

El uso de Duostad no afecta el uso del nivel de antígeno prostático específico para el diagnóstico de cáncer de próstata una vez establecido su nuevo valor basal.

El nivel total sérico de antígeno prostático específico vuelve al nivel basal en un plazo de 6 meses tras la interrupción del tratamiento.

La relación entre el antígeno prostático específico libre y el total permanece constante incluso durante el tratamiento con Duostad. Si el médico decide utilizar el porcentaje de antígeno prostático específico libre para detectar cáncer de próstata en un paciente tratado con Duostad, no se requiere ajuste del valor de antígeno prostático específico libre.

Antes de iniciar el tratamiento con Duostad y periódicamente durante el mismo, se debe realizar un examen rectal digital y otros métodos de detección de cáncer de próstata en pacientes con hiperplasia prostática benigna.

Insuficiencia renal.

El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) debe realizarse con precaución, ya que la farmacocinética de la dutasterida en estos pacientes no ha sido estudiada.

Hipotensión arterial.

Como con otros α1-bloqueantes, el tratamiento con tamsulosina puede provocar hipotensión ortostática, que en casos raros puede llevar a síncope.

Ante los primeros signos de hipotensión ortostática (mareo, debilidad), los pacientes que han iniciado tratamiento con Duostad deben colocarse en posición sentada o acostada hasta que los síntomas desaparezcan.

Debe tenerse precaución al usar conjuntamente α-bloqueantes, incluida la tamsulosina, e inhibidores de la 5-fosfodiesterasa. Los α-bloqueantes y los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa son vasodilatadores y pueden reducir la presión arterial. La administración conjunta de estas dos clases de medicamentos puede potencialmente causar hipotensión sintomática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Síndrome intraoperatorio de iris flácido.

Durante cirugía de cataratas y glaucoma, en algunos pacientes que previamente habían recibido tamsulosina se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (SIAF, una variante del síndrome de la pupila estrecha). El SIAF puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante o después de la cirugía. Por ello, no se recomienda el tratamiento con Duostad en pacientes programados para cirugía de cataratas.

Durante la evaluación preoperatoria, el cirujano oftalmólogo y su equipo deben preguntar si el paciente ha recibido o recibe actualmente Duostad. Esto permitirá anticipar la posible aparición del síndrome intraoperatorio de iris flácido durante la cirugía.

Se han recibido informes aislados sobre el efecto positivo de suspender la tamsulosina 1-2 semanas antes de la cirugía de cataratas y glaucoma, aunque los beneficios y el tiempo óptimo para suspender el tratamiento antes de la cirugía no han sido establecidos.

Cápsulas no herméticas.

La dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo que las mujeres y los niños deben evitar el contacto con cápsulas no herméticas. Si el líquido de la cápsula entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.

Inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6.

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o, en menor medida, con inhibidores potentes de CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina) puede aumentar la concentración de tamsulosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por tanto, no se recomienda el uso de tamsulosina en pacientes tratados con inhibidores potentes de CYP3A4, y se recomienda precaución al usar tamsulosina en pacientes tratados con inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina), inhibidores potentes o moderados de CYP2D6, combinación de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6, o en pacientes con metabolismo débil de CYP2D6.

Insuficiencia hepática.

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida. Debido al metabolismo activo de la dutasterida y a su semivida prolongada (3-5 semanas), el tratamiento con dutasterida en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones», «Propiedades farmacológicas»).

Cáncer de mama en hombres.

Se han notificado casos raros de cáncer de mama en hombres durante estudios clínicos y en el periodo poscomercialización. Sin embargo, estudios epidemiológicos indican que no existe un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los médicos deben advertir a sus pacientes sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier cambio en el tejido mamario, como secreción por el pezón o hinchazón.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Duostad está contraindicado para el tratamiento de mujeres. No se han realizado estudios sobre el efecto de Duostad en el embarazo, lactancia o fertilidad. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Fertilidad.

La dutasterida afecta las características del eyaculado (disminución del número de espermatozoides, volumen del eyaculado y movilidad espermática). No se puede descartar el riesgo de disminución de la fertilidad masculina.

No se ha evaluado el efecto del clorhidrato de tamsulosina sobre el número o función de espermatozoides.

Embarazo.

Al igual que otros inhibidores de la 5α-reductasa, la dutasterida interfiere con la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, lo que puede inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos en el feto masculino. Se ha detectado una cantidad mínima de dutasterida en el semen durante estudios. No se sabe si la dutasterida que pasa al organismo de una mujer a través del semen de un hombre tratado con Duostad puede afectar al feto masculino.

Como con otros inhibidores de la 5α-reductasa, se recomienda el uso de preservativo durante las relaciones sexuales si la mujer está embarazada y el hombre está siendo tratado con Duostad, con el fin de prevenir la exposición del semen al organismo de la mujer.

No hay evidencia de que la administración de clorhidrato de tamsulosina a hembras de ratas y conejos embarazadas en dosis superiores a las terapéuticas tenga efectos negativos sobre el feto.

Lactancia.

No se sabe si la dutasterida ni la tamsulosina pasan a la leche materna humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Duostad sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de presentar síntomas relacionados con hipotensión ortostática, especialmente mareo, durante el tratamiento con Duostad.

Vía de administración y dosis.

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada).

La dosis recomendada de Duostad es de 1 cápsula (0,5 mg/0,4 mg) al día. El medicamento se debe tomar por vía oral, 30 minutos después de la ingestión de alimentos, a la misma hora todos los días. La cápsula debe tragarse entera, sin abrir ni masticar, ya que el contacto con su contenido puede provocar irritación de la mucosa oral y faríngea.

Si es necesario, Duostad puede utilizarse como sustitución de la terapia combinada con dutasterida y clorhidrato de tamsulosina con el fin de simplificar el tratamiento.

La sustitución de la monoterapia con dutasterida o con clorhidrato de tamsulosina por Duostad es posible si está clínicamente justificada.

Insuficiencia renal.

La farmacocinética de Duostad no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal. No es necesario modificar la dosis del medicamento para el tratamiento de estos pacientes (véase la sección «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

La farmacocinética de Duostad no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática; por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (véase la sección «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Niños.

Su uso está contraindicado.

Sobredosis.

No existen datos sobre casos de sobredosis con Duostad. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Dutasterida.

En estudios clínicos realizados en voluntarios sanos, dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg/día (80 veces más altas que las dosis terapéuticas) durante 7 días no provocaron preocupaciones sobre su seguridad. En ensayos clínicos se administraron dosis de dutasterida de 5 mg/día durante 6 meses sin que se observaran reacciones adversas adicionales en comparación con la dosis de 0,5 mg/día.

No existe antídoto específico; por lo tanto, en caso de sobredosis potencial, se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte.

Tamsulosina.

Se han notificado casos de sobredosis aguda con clorhidrato de tamsulosina en dosis de 5 mg, que provocaron hipotensión arterial aguda (presión arterial sistólica de 70 mmHg), vómitos y diarrea. El tratamiento con terapia de infusión permitió una rápida mejoría del paciente. En caso de hipotensión arterial aguda tras una sobredosis de clorhidrato de tamsulosina, debe garantizarse el soporte de la función cardiovascular. El paciente debe colocarse en posición horizontal para ayudar a restablecer la presión arterial y normalizar la frecuencia cardíaca. Si esto no es suficiente, debe administrarse un sustituto del plasma y, si es necesario, agentes vasoconstrictores. Debe vigilarse la función renal y aplicarse un tratamiento general de soporte. La diálisis puede no ser eficaz, ya que el clorhidrato de tamsulosina se une casi completamente a las proteínas plasmáticas.

En caso de sobredosis, para prevenir la absorción, debe provocarse el vómito en el paciente. Si se han ingerido grandes cantidades del medicamento, debe realizarse un lavado gástrico, administrar carbón activado y agentes purgantes, como por ejemplo sulfato de sodio.

Reacciones adversas

No se han realizado estudios clínicos con Duostad. Sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia entre Duostad y la administración conjunta de dutasterida y tamsulosina. La información sobre la administración concomitante se obtuvo del estudio CombAT (combinación de Avodart y tamsulosina), en el cual se comparó la combinación de dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg una vez al día durante 4 años frente a la monoterapia con cada uno de estos fármacos.

A continuación también se proporciona información sobre las reacciones adversas de cada componente por separado (dutasterida y tamsulosina). No todas las reacciones adversas observadas con cada componente administrado por separado se han notificado con Duostad, por lo que la información sobre las reacciones adversas de los componentes individuales de Duostad también se incluye en este prospecto.

Según los datos del estudio CombAT de 4 años, el porcentaje de reacciones adversas identificadas por los investigadores durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento varió de la siguiente manera: 22 %, 6 %, 4 % y 2 % respectivamente en el grupo de terapia combinada dutasterida + tamsulosina; 15 %, 6 %, 3 % y 2 % en el grupo de monoterapia con dutasterida; y 13 %, 5 %, 2 % y 2 % en el grupo de monoterapia con tamsulosina. El mayor porcentaje de reacciones adversas en el grupo de terapia combinada durante el primer año de tratamiento se debió principalmente a una mayor incidencia de trastornos reproductivos, específicamente alteraciones de la eyaculación, observadas en este grupo.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥ 1 % durante el primer año de tratamiento, según los análisis de los estudios CombAT, REDUCE y otros estudios clínicos de monoterapia con los componentes de Duostad, se presentan en la siguiente tabla.

La información sobre las reacciones adversas de la tamsulosina se basa en datos disponibles en recursos médicos pertinentes. La frecuencia de estas reacciones puede aumentar con la administración concomitante de dutasterida y tamsulosina.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas en estudios clínicos: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas se presentan en orden descendente de gravedad.

Clase de sistema orgánico	Reacciones adversas	Frecuencia de aparición
		Dutasterida + Tamsulosina	Dutasterida	Tamsulosina c
Del sistema nervioso	Desmayo	-	-	Raramente
	Mareo	Frecuentemente	-	Frecuentemente
	Dolor de cabeza	-	-	No frecuentemente
Del corazón	Insuficiencia cardíaca (término agrupado1)	No frecuentemente	No frecuentemente d	-
	Palpitaciones	-	-	No frecuentemente
Del sistema vascular	Hipotensión ortostática	-	-	No frecuentemente
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino	Rinitis	-	-	No frecuentemente
Del tracto gastrointestinal	Estreñimiento	-	-	No frecuentemente
	Diárea	-	-	No frecuentemente
	Náuseas	-	-	No frecuentemente
	Vómitos	-	-	No frecuentemente
De la piel y tejidos subcutáneos	Angioedema	-	-	Raramente
	Síndrome de Stevens-Johnson	-	-	Muy raramente
	Urticaria	-	-	No frecuentemente
	Erupción cutánea	-	-	No frecuentemente
	Prurito	-	-	No frecuentemente
Del sistema reproductivo y glándulas mamarias	Priapismo	-	-	Muy raramente
	Impotencia3	Frecuentemente	Frecuentemente b	-
	Alteraciones3 (disminución) del deseo sexual	Frecuentemente	Frecuentemente b	-
	Alteraciones3^ de la eyaculación	Frecuentemente	Frecuentemente b	Frecuentemente
	Enfermedad de las glándulas mamarias2	Frecuentemente	Frecuentemente b	-
Alteraciones generales	Astenia	-	-	No frecuentemente

a Dutasterida + tamsulosina: en el estudio CombAT, la frecuencia de estas reacciones adversas disminuye cada año sucesivo del primero al cuarto.

b De estudios de monoterapia de hiperplasia benigna de próstata con dutasterida.

c De la información principal sobre la seguridad del uso de tamsulosina para los países de la UE.

d Estudio REDUCE.

1 El término agrupado «insuficiencia cardíaca» incluye insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiogénico, insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo, insuficiencia del ventrículo derecho, insuficiencia aguda del ventrículo derecho, insuficiencia ventricular, insuficiencia cardiopulmonar, cardiopatía congestiva.

2 Incluyendo hipersensibilidad e hipertrofia de las glándulas mamarias.

3 Reacciones adversas relacionadas con alteraciones de la función sexual asociadas al tratamiento con dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. El efecto de la dutasterida sobre su duración es desconocido.

^ Incluyendo disminución del volumen seminal.

Datos de estudios poscomercialización.

Durante la vigilancia poscomercialización, las reacciones adversas se han notificado espontáneamente, por lo que la frecuencia exacta de estas reacciones es desconocida.

Monoterapia con dutasterida.

Trastornos del sistema inmunitario

Frecuencia desconocida: reacciones alérgicas, incluyendo erupción cutánea, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema.

Trastornos psiquiátricos

Frecuencia desconocida: depresión.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Raro: alopecia (principalmente pérdida de vello corporal), hipertricosis.

Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias

Frecuencia desconocida: dolor e hinchazón testicular.

Monoterapia con tamsulosina.

Según datos de vigilancia poscomercialización, durante cirugía de cataratas y glaucoma, en algunos pacientes que previamente habían recibido bloqueadores α1-adrenérgicos, incluyendo tamsulosina, se ha observado el síndrome intraoperatorio de la iris flácida (SIF, una variante del síndrome de la pupila pequeña) (ver «Precauciones de uso»).

Durante el uso poscomercialización, se han notificado casos adicionales de fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, disnea, hemorragias nasales, trastornos visuales (incluyendo disminución de la agudeza visual), eritema multiforme, dermatitis exfoliativa y sequedad de la mucosa oral, asociados al uso de tamsulosina.

Otros datos.

Durante un estudio clínico (estudio REDUCE), en hombres tratados con dutasterida se observó una mayor frecuencia de aparición de cáncer de próstata (grado Gleason 8-10) en comparación con el grupo placebo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de alto grado según Gleason.

Según datos de estudios clínicos y de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de cáncer de mama en hombres (ver sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Después de la primera apertura del frasco, el medicamento debe usarse dentro de los 90 días.

Condiciones de almacenamiento.

No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 ó 90 cápsulas en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Con receta médica.

Fabricante.

STADA Arzneimittel AG, Alemania /

STADA Arzneimittel AG, Germany.

LABORATORIOS LEON FARMA, S.A., España /

LABORATORIOS LEON FARMA, S.A., Spain.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Alemania /

Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germany.

Calle La Vallina S/N, Polígono Industrial Navatejera, Villaquilambre, 24193, España /

Calle La Vallina S/N, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, 24193, Spain.