Дулоксента

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Дулоксента® (Duloxenta®)

Состав:

действующее вещество: дулоксетина гидрохлорид;

1 капсула кишечнорастворимая твёрдая содержит 30 мг или 60 мг дулоксетина в виде дулоксетина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: сахар сферический (сахароза, крахмал кукурузный), гипромеллоза, сахароза, фталат гипромеллозы, тальк, триэтилцитрат;

оболочка капсулы дозировки 30 мг: диоксид титана (Е 171), индиготин (Е 132), желатин, краситель печатный (лак, оксид железа чёрный (Е 172));

оболочка капсулы дозировки 60 мг: диоксид титана (Е 171), индиготин (Е 132), оксид железа жёлтый (Е 172), желатин, краситель печатный (лак, оксид железа чёрный (Е 172)).

Лекарственная форма. Капсулы кишечнорастворимые твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

дозировка 30 мг: пеллеты от белого до почти белого цвета в твёрдой желатиновой капсуле размера № 3 с корпусом белого цвета и колпачком тёмно-синего цвета; на корпусе напечатано 30 чёрным цветом;

дозировка 60 мг: пеллеты от белого до почти белого цвета в твёрдой желатиновой капсуле размера № 1 с корпусом желтовато-зелёного цвета и колпачком тёмно-синего цвета; на корпусе напечатано 60 чёрным цветом.

Фармакотерапевтическая группа. Психоаналептики. Прочие антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Дулоксетин — это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) и норадреналина (НА). Он слабо подавляет обратный захват дофамина, не обладая значительным сродством к гистаминергическим и дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам.

Дулоксетин в дозозависимой мере повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных.

Дулоксетин нормализовал болевые пороги в нескольких доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли и ослаблял болевое поведение в модели постоянной боли. Считается, что анальгезирующее действие дулоксетина обусловлено потенцированием нисходящих ингибиторных путей боли в центральной нервной системе.

Фармакокинетика.

Дулоксетин применяют в виде отдельного энантиомера. Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина характеризуется значительной вариабельностью между субъектами (в целом 50–60 %), частично обусловленной полом, возрастом, курением и статусом метаболизма CYP2D6.

Абсорбция

При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация достигается через 6 часов после приема препарата. Абсолютная биодоступность дулоксетина при пероральном приеме колебалась от 32 % до 80 % (в среднем 50 %). Прием пищи замедляет время абсорбции, время достижения максимальной концентрации увеличивается с 6 до

10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %). Эти изменения не имеют клинического значения.

Распределение

Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки крови человека (примерно на 96 %), как с альбумином, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание с белками.

Биотрансформация

Дулоксетин интенсивно метаболизируется, и метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Оба изофермента цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов — глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. На основании исследований in vitro циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетику дулоксетина у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами CYP2D6, специально не изучали. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Выведение

Период полувыведения дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина в плазме — 101 л/ч.

Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После внутривенного введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 л/ч до

46 л/ч (в среднем 36 л/ч). После перорального приема видимый плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч).

Особые группы пациентов

Пол: фармакокинетические различия были выявлены между мужчинами и женщинами (видимый клиренс из плазмы крови примерно на 50 % ниже у женщин). На основании совпадения диапазона клиренса, фармакокинетические различия по полу не обосновывают рекомендации по применению более низкой дозы у пациентов женского пола.

Возраст: фармакокинетические различия были выявлены между молодыми женщинами и женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет) (AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % дольше у пациентов пожилого возраста), хотя величина этих изменений недостаточна для обоснования коррекции дозы. Как общая рекомендация, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста (см. разделы «Способ применения и дозы***»*** и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся постоянно на диализе, наблюдалось двукратное увеличение концентрации дулоксетина и экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми субъектами. Фармакокинетические данные по дулоксетину ограничены у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Умеренное заболевание печени (класс B по классификации Child-Pugh) влияло на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами видимый плазменный клиренс дулоксетина был на 79 % ниже, видимый конечный период полувыведения был в 2,3 раза дольше, а AUC — в 3,7 раза выше у пациентов со среднетяжелым заболеванием печени. Фармакокинетика дулоксетина и его метаболитов не изучалась у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.

Кормящие матери. Действие дулоксетина изучали у 6 кормящих женщин, у которых прошло не менее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, а его равновесная концентрация в грудном молоке составляет примерно одну четверть от концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг/сут при дозировке 40 мг дважды в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Педиатрическая популяция. Фармакокинетику дулоксетина у детей в возрасте от 7 до 17 лет с тяжелым депрессивным расстройством после перорального приема в дозе 20–120 мг один раз в сутки оценивали с помощью анализа популяционного моделирования на основе данных

3 исследований. Концентрации дулоксетина в плазме крови у педиатрических пациентов, предсказанные по модели, в основном находились в пределах диапазона концентраций, наблюдавшихся у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение большого депрессивного расстройства.

Лечение диабетической периферической нейропатической боли.

Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Дулоксетина® показан взрослым.

Дополнительную информацию см. в разделе «Фармакологические свойства».

Противопоказания.

Противопоказанием к применению препарата является повышенная чувствительность к дулоксетину или к любым вспомогательным веществам препарата.

Дулоксетин нельзя назначать одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дулоксетин не следует назначать пациентам с заболеваниями печени, поскольку это может привести к печеночной недостаточности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дулоксетин не следует назначать в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дулоксетин нельзя назначать пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»).

Дулоксетин нельзя назначать пациентам с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы МАО. Дулоксетин не следует применять в комбинации с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или в течение по меньшей мере 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО из-за риска развития серотонинового синдрома. Исходя из периода полувыведения дулоксетина, после прекращения приема Дулоксетина® должно пройти не менее 5 дней перед началом применения ингибиторов МАО (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме обратимых селективных ингибиторов МАО, например моклобемида, риск возникновения серотонинового синдрома ниже, однако применение такой комбинации не рекомендуется. Антибиотик линезолид — это обратимый неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, получающим лекарственное средство Дулоксетин® (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, совместное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильнодействующим ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно на 77 % и увеличивает AUC_0–t в 6 раз. В связи с этим дулоксетин нельзя назначать одновременно с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином.

Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему.

Риск применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на центральную нервную систему, систематически не оценивался, за исключением случаев, описанных в этом разделе. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении Дулоксетина® в комбинации с другими лекарственными средствами или веществами, действующими на ЦНС, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, нейролептики, фенобарбитал, седативные антигистаминные средства).

Серотониновый синдром. Редко сообщали о серотониновом синдроме у пациентов, которые применяли селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН) вместе с серотонинергическими агентами. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин в комбинации с серотонинергическими и трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, ингибиторами МАО, такими как моклобемид или линезолид, препаратами зверобоя (Hypericum perforatum) или триптанами, бупренорфином, трамадолом, пептидином, триптофаном.

Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP1A2: на фармакокинетику теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не повлияло одновременное применение с дулоксетином (60 мг дважды в сутки).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин — умеренный ингибитор CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг дважды в сутки с однократной дозой дезипрамина, который является субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное применение дулоксетина (40 мг дважды в сутки) увеличивает стационарную AUC толтеродина (2 мг дважды в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику 5-гидрокси метаболита, поэтому никаких корректировок дозирования не рекомендуется. С осторожностью рекомендуется применять препарат дулоксетин вместе с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты [ТЦА], такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования взаимодействия препарата in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин следует с осторожностью назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зафиксировано увеличение показателей МНО, когда пациентам, получавшим варфарин, вводили дулоксетин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению МНО с исходного уровня или в фармакокинетике R- или S-варфарина.

Влияние других лекарственных средств на дулоксетин

Антациды и антагонисты Н₂. Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином не влияло на скорость или степень всасывания дулоксетина после перорального введения дозы 40 мг.

Индукторы CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у курильщиков концентрация дулоксетина в плазме крови почти на 50 % ниже по сравнению с некурящими лицами.

Особенности применения.

Эпилептические припадки и мания. Как и при применении других препаратов, действующих на центральную нервную систему, дулоксетин следует назначать с осторожностью пациентам с эпилептическими припадками, манией или биполярными расстройствами в анамнезе.

Мидриаз. Сообщалось о случаях развития мидриаза при приеме дулоксетина, поэтому применять дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острой закрытоугольной глаукомы следует с осторожностью.

Артериальное давление и сердцебиение. У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к повышению артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензии. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза при применении дулоксетина, особенно у пациентов с уже существующей гипертонической болезнью. Поэтому пациентам с известной артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам, состояние которых может быть поставлено под угрозу из-за увеличения частоты пульса или повышения артериального давления. Также следует с осторожностью применять дулоксетин вместе с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления во время приема дулоксетина, следует рассмотреть возможность снижения дозы или постепенного прекращения приема (см. раздел «Побочные реакции»). Начинать применение дулоксетина пациентам с неконтролируемой гипертензией не следует (см. раздел «Протипоказания»).

Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек при гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин). Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек см. раздел «Протипоказания». Информацию о пациентах с легкой или умеренной дисфункцией почек см. в разделе «Способ применения и дозы».

Серотониновый синдром / злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Как и при применении других серотонинергических агентов, при лечении дулоксетином серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром может стать потенциально опасным для жизни, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая СИОЗС, СИОЗСН, трициклические антидепрессанты или триптаны), агентов, ухудшающих метаболизм серотонина, таких как ингибиторы МАО, или с антипсихотическими средствами или другими антагонистами дофамина, или бупренорфином, которые могут влиять на серотонинергические системы нейромедиаторов (см. разделы «Протипоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими/нейролептическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, является клинически обоснованным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно при начале лечения и увеличении дозы.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, тревожность, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), невро-мышечные отклонения (например, гиперрефлексия, некоординированность) и/или симптомы желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в своей наиболее тяжелой форме может напоминать ЗНС, включая гипертермию, мышечную ригидность, повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей и изменениями психического состояния.

Препараты, содержащие зверобой. Побочные реакции могут быть более распространенными при одновременном применении препарата Дулоксента® и растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).

Суицид.

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство.

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (явления, связанные с суицидом). Риск сохраняется до достижения значительной ремиссии. Пациентов необходимо тщательно контролировать до достижения значительного улучшения, поскольку ремиссия может не наступить в течение нескольких первых недель лечения или более. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида повышается на ранних этапах лечения.

Другие психические расстройства, при которых следует назначать препарат Дулоксента®, также могут быть ассоциированы с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут быть коморбидными, если они сопровождают большое депрессивное расстройство. Таким образом, необходимо соблюдать одинаковые меры предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими состояниями. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальные явления или высокий уровень суицидальных мыслей, риск возникновения суицидального поведения выше, поэтому необходим более тщательный контроль во время лечения.

Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время терапии, особенно на ранних этапах и при изменении дозировки, необходимо тщательно наблюдать за пациентами, особенно за теми, которые находятся в группе риска, а также соответствующим образом корректировать дозировку. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы о необходимости контролировать любое клиническое ухудшение, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении и немедленно обращаться к врачу при их возникновении.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Сообщалось о единичных случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее окончания, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях тревоги.

Применение у детей и подростков до 18 лет.

Дулоксента® не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Поведение, связанное с самоповреждением (попытки суицида и суицидальные мысли), и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если на основании клинической необходимости решение о лечении все же принято, пациента следует тщательно наблюдать на предмет появления суицидальных симптомов (см. раздел «Фармакодинамика»). Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности для детей и подростков в отношении роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития (см. раздел «Побочные реакции»).

Кровотечения. Сообщалось о нескольких случаях геморрагий, включая кровоизлияния, пурпуру, желудочно-кишечные кровотечения при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), включая дулоксетин. Дулоксетин может увеличить риск послеродовых кровотечений (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут влиять на функцию тромбоцитов (например, НПВС или ацетилсалициловая кислота), и пациентам с известной склонностью к кровотечениям, рекомендуется осторожность.

Гипонатриемия. При применении дулоксетина сообщалось о случаях гипонатриемии, включая случаи, когда уровень натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии было зарегистрировано у пожилых людей, особенно в сочетании с состояниями, приводящими к изменению водного баланса. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (например, пожилым пациентам), пациентам с циррозом печени, дегидратированным пациентам и пациентам, получающим диуретики.

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены являются довольно частыми, особенно при резком прекращении лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях побочные явления, наблюдавшиеся после резкого прекращения лечения, возникали примерно у 45 % пациентов, получавших дулоксетин, и у 23 % пациентов, принимавших плацебо. Риск возникновения симптомов отмены при применении СИОЗС и СИОЗСН зависит от нескольких факторов, включая продолжительность и дозу терапии и скорость снижения дозы. Наиболее часто описанные реакции приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы легкие или умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми, обычно возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Очень редко такие симптомы наблюдались у пациентов, случайно пропустивших дозу. Эти симптомы самостоятельно уменьшаются и обычно исчезают в течение 2 недель, хотя у некоторых людей они могут быть длительными (2–3 месяца или более). Поэтому рекомендуется постепенно снижать дозу дулоксетина при прекращении лечения в течение не менее 2 недель в соответствии с потребностями пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении дулоксетина в дозировке 120 мг у пожилых людей с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата пожилым пациентам с максимальной дозировкой (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Акитзия/психомоторное беспокойство. Прием дулоксетина приводит к развитию акитзии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью двигаться, часто сопровождающейся невозможностью сидеть или стоять на месте. Подобные проявления возникают в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может быть вредным.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Дулоксетин под различными торговыми марками применяют по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать применения нескольких из этих лекарственных средств одновременно.

Повышение уровней ферментов печени. Значительное повышение ферментов печени (в 10 раз выше нормы) или поражение печени с холестазом или значительное повышение ферментов вместе с поражением печени возникали редко (см. раздел «Побочные реакции»). О таких явлениях чаще всего сообщали в течение первых месяцев лечения. Поражение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени.

Сексуальная дисфункция. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина СИОЗС/ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина СИОЗСН могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о длительной сексуальной дисфункции, когда симптомы продолжались, несмотря на прекращение приема СИОЗС/СИОЗСН.

Наличие сахарозы. Препарат Дулоксента® содержит сахарозу. Нельзя назначать твердые кишечнорастворимые капсулы Дулоксента®*** пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность при системном воздействии (AUC) дулоксетина ниже, чем максимальное клиническое воздействие.

Согласно данным двух крупных обсервационных исследований, повышение общего риска возникновения крупных врожденных пороков развития не ожидается (одно из исследований проводилось в США и включало 2500 человек, принимавших дулоксетин в первом триместре, а другое было проведено в ЕС и включало 1500 человек, принимавших дулоксетин в первом триместре). Анализ специфических пороков развития, таких как пороки развития сердца, показал неподтвержденные результаты.

В исследовании, проведенном в ЕС, воздействие дулоксетина на организм матери на поздних сроках беременности (в любой момент с 20-й недели гестационного возраста и до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (менее чем в 2 раза, что соответствует приблизительно

6 дополнительным преждевременным родам на каждые 100 женщин, принимавших дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство из них произошло в период с 35 до 36 недель беременности. В исследовании, проведенном в США, эта связь не наблюдалась.

Данные наблюдений указывают на повышенный риск (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения после воздействия дулоксетина в течение месяца до родов.

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОЗС в период беременности, особенно на поздних сроках, может увеличить риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). Хотя связь ПЛГН с лечением СИОЗСН не изучалась, этот потенциальный риск не может быть исключен при применении дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (ингибирование повторного захвата серотонина).

Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у новорожденных могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать принимала дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают гипотонию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднения при глотании и сосании, нарушения дыхания, эпилептические припадки. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни.

Применение препарата в период беременности рекомендуется только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода. Женщинам, принимающим дулоксетин, необходимо рекомендовать сообщать врачу о том, что они забеременели или планируют беременность.

Кормление грудью

Дулоксетин слабо экскретируется в грудное молоко, данные получены на основании исследования

6 кормящих пациентов, которые не кормили своих детей грудью. Установленная доза для ребенка из расчета 1 мг на 1 кг массы тела составляет приблизительно 0,14 % материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому кормление грудью во время приема дулоксетина не рекомендуется.

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не повлиял на мужскую фертильность, а эффекты у женщин проявились только в дозах, вызывающих токсичность у матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Препарат Дулоксента® может оказывать седативный эффект и вызывать головокружение. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае, если они чувствуют седацию или головокружение, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Для переорального применения

При большом депрессивном расстройстве начальная и рекомендуемая поддерживающая доза дулоксетина составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Дозировку свыше 60 мг 1 раз в сутки можно повышать до максимальной дозы 120 мг в сутки, разделённой на равные приёмы. Возможность назначения дозы свыше 120 мг систематически не оценивалась с точки зрения клинических данных. Однако отсутствуют клинические данные о том, что увеличение дозы будет эффективным у пациентов, не реагирующих на начальную рекомендованную дозу.

Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2–4 недель.

После достижения стойкого антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидива. Пациентам, которые реагируют на дулоксетин и имеют в анамнезе повторные эпизоды большой депрессии, следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60–120 мг в сутки.

При генерализованном тревожном расстройстве рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Пациентам с недостаточным эффектом лечения дозу следует увеличить до 60 мг, что является обычной поддерживающей дозой для большинства пациентов.

Пациентам с сопутствующим большим депрессивным расстройством начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки (см. также рекомендации по дозировке выше).

Дозы до 120 мг в сутки оказались эффективными и были оценены с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Поэтому пациентам с недостаточным эффектом лечения дозой 60 мг можно рассмотреть возможность увеличения дозы до 90 мг или 120 мг. Увеличение дозы должно основываться на клинической эффективности и переносимости.

После достижения стойкого терапевтического эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидива.

При диабетической периферической нейропатической боли начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Дозы, превышающие 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг в сутки, разделённой на равные приёмы, были оценены с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Концентрация дулоксетина в плазме крови имеет значительную вариабельность между индивидуумами (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, некоторые пациенты с недостаточным эффектом лечения дозой 60 мг могут получить пользу от более высокой дозы.

Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2 месяцев. У пациентов с неадекватной начальной реакцией дополнительная реакция после этого периода маловероятна. Терапевтический эффект следует регулярно переоценивать (по меньшей мере каждые 3 месяца) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста не рекомендуется корректировать дозу исключительно на основании возраста. Однако, как и при применении любых лекарственных средств, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста, особенно при применении препарата Дулоксент***®*** в дозе 120 мг в сутки для лечения большого депрессивного расстройства или генерализованного тревожного расстройства, данные по которым ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Дулоксент***®*** нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, вызывающими нарушение функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы для пациентов со слабой и умеренной почечной недостаточностью не требуется (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин). Применение при терминальной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Дулоксетин не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет для лечения большого депрессивного расстройства из-за проблем безопасности и эффективности (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей в возрасте 7–17 лет не установлены. Доступные данные приведены в разделах «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения диабетической периферической нейропатической боли не изучались. Данные отсутствуют.

Прекращение лечения.

Следует избегать резкого прекращения лечения. После прекращения приёма препарата Дулоксент***®*** дозу следует постепенно снижать в течение периода не менее одной–двух недель, чтобы уменьшить риск возникновения симптомов отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если после снижения дозы или после прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, можно рассмотреть возможность восстановления ранее назначенной дозы. В дальнейшем врач может продолжить снижение дозы, но более постепенно.

Дети.

Клинические исследования применения дулоксетина детям не проводились, поэтому его не применяют в педиатрической практике.

Передозировка.

Сообщалось о приёме больших доз (до 5400 мг) препарата как в монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами. Были отдельные летальные случаи, в основном при смешанной передозировке, но также при применении дулоксетина в монотерапии в дозе около 1000 мг. Симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими препаратами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, эпилептические припадки, рвоту и тахикардию.

Специфические антидоты неизвестны; при развитии серотонинового синдрома требуется специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть целесообразным, если его проводят сразу после приёма препарата или с симптоматической целью. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объём распределения в организме, поэтому форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут эффективны.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространённых побочных реакций имели лёгкую или умеренную степень тяжести, обычно возникали в начале терапии и зачастую исчезали даже при её продолжении.

В таблице приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при приёме дулоксетина, согласно данным, полученным из спонтанных сообщений и в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции приведены в порядке убывания выраженности.

• Случаи судорог и шума в ушах наблюдались после прекращения лечения.
  • Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.
    • См. раздел «Особенности применения».
      • О случаях агрессии и раздражительности сообщалось в начале лечения и после прекращения лечения.
        • О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось в начале лечения и сразу после прекращения лечения.
          • Частота побочных реакций установлена по данным пострегистрационных исследований, не наблюдавшихся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.
            • Статистически значимо не отличаются от плацебо.
              • Случаи падений были более частыми у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет).
                • Частота побочных реакций установлена на основании данных всех клинических испытаний.
                  • Частота побочных реакций установлена на основании данных плацебо-контролируемых клинических испытаний.

Прекращение приема дулоксетина (особенно резкое) обычно приводит к симптомам отмены. Наиболее частыми побочными реакциями в таком случае являются: головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию или ощущения, похожие на электрический удар, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сны), утомляемость, сонливость, возбуждение или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и вертиго.

Обычно для СИОЗС и СИОЗСН эти явления являются легкими или умеренными и самоконтролируемыми, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и/или продолжительными. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение терапии за счет снижения дозы, если лечение дулоксетином более не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В 12-недельной острой фазе исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью наблюдались незначительные, но статистически значимые повышения уровня глюкозы в крови натощак у пациентов, получавших дулоксетин. Уровень HbA1c оставался стабильным как у пациентов, принимавших дулоксетин, так и плацебо. В фазе продолжения этих исследований, продолжавшейся до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного ухода, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3 %. Также наблюдалось незначительное увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов, принимавших дулоксетин, в то время как в этих лабораторных показателях наблюдалось незначительное снижение количества групп риска.

Интервал QT с коррекцией сердечного ритма у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от пациентов, принимавших плацебо. Клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин, и пациентами, принимавшими плацебо, не наблюдалось.

В клинических исследованиях дулоксетином лечили 509 педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством и 241 педиатрического пациента в возрасте от 7 до 17 лет с генерализованным тревожным расстройством. В целом профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков был схожим с тем, что наблюдался у взрослых.

В целом 467 педиатрических пациентов, рандомизированных на дулоксетин в клинических исследованиях, имели снижение массы тела в среднем на 0,1 кг за 10 недель по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у 353 пациентов, получавших плацебо. В дальнейшем, при продолжении исследования в течение четырех-шестимесячного периода, пациенты в среднем имели тенденцию к восстановлению до ожидаемого базового процента массы тела на основании данных по населению среди сверстников по возрасту и полу.

В исследованиях продолжительностью до 9 месяцев у детей, получавших дулоксетин, наблюдалось общее замедление роста на 1 % (снижение на 2 % у детей (7–11 лет) и увеличение на 0,3 % у подростков (12–17 лет)) (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения пользы и риска при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 кишечнорастворимых твердых капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.