Duloxenta®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Duloxenta®

Skład:

substancja czynna: chlorowodorek duloksetyny;

1 kapsułka o powłoce gastrorezystentnej zawiera 30 mg lub 60 mg duloksetyny w postaci chlorowodorku duloksetyny;

substancje pomocnicze: cukier kulisty (sacharoza, skrobia kukurydziana), hydroksypropyloceluloza, sacharoza, ftalan hydroksypropylocelulozy, talk, cytrynian trietylu;

powłoka kapsułki o dawce 30 mg: ditlenek tytanu (E 171), indygo karmin (E 132), żelatyna, atrament do druku (lak, tlenek żelaza czarny (E 172));

powłoka kapsułki o dawce 60 mg: ditlenek tytanu (E 171), indygo karmin (E 132), tlenek żelaza żółty (E 172), żelatyna, atrament do druku (lak, tlenek żelaza czarny (E 172)).

Postać leku. Twarda kapsułka o powłoce gastrorezystentnej.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dawka 30 mg: granulki od białego do prawie białego koloru w twardej żelatynowej kapsułce o rozmiarze № 3 z ciałem białego koloru i czapką ciemnoniebieską; na ciele odbitka „30” w kolorze czarnym;

dawka 60 mg: granulki od białego do prawie białego koloru w twardej żelatynowej kapsułce o rozmiarze № 1 z ciałem żółto-zielonym i czapką ciemnoniebieską; na ciele odbitka „60” w kolorze czarnym.

Grupa farmakoterapeutyczna. Psychostymulanty. Inne leki przeciwdepresyjne. Kod ATC N06AX21.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Duloxenta® to lek z grupy inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Lek słabo hamuje zwrotny wychwyt dopaminy, nie wykazując istotnej powinowactwa do receptorów histaminergicznych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych.

Duloksetyna w sposób zależny od dawki zwiększa stężenia pozakomórkowe serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu u zwierząt.

Duloksetyna normalizowała progi bólowe w kilku modelach doświadczalnych neuropatycznego i zapalnego bólu oraz osłabiała zachowania bólowe w modelu bólu przewlekłego. Zakłada się, że działanie przeciwbólowe duloksetyny wynika z wzmocnienia wstępujących hamujących ścieżek bólowych w ośrodkowym układzie nerwowym.

Farmakokinetyka.

Duloksetynę stosuje się w postaci pojedynczego enancjomeru. Duloksetyna jest intensywnie metabolizowana przez enzymy oksydacyjne (CYP1A2 oraz polimorficzny CYP2D6), z późniejszą koniugacją. Farmakokinetyka duloksetyny charakteryzuje się dużą zmiennością międzyindywidualną (ogólnie 50–60 %), częściowo zależną od płci, wieku, palenia tytoniu oraz statusu metabolizmu CYP2D6.

Wchłanianie

Po doustnej podaniu duloksetyna jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie osiąga się po 6 godzinach od podania leku. Biodostępność absolutna duloksetyny po doustnym podaniu wahala się od 32 % do 80 % (średnio 50 %). Spożycie pokarmu opóźnia czas wchłaniania – czas osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 6 do

10 godzin, przy jednoczesnym zmniejszeniu wchłaniania (o około 11 %). Zmiany te nie mają znaczenia klinicznego.

Rozkład

Duloksetyna wiąże się skutecznie z białkami surowicy krwi człowieka (około 96 %), zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwasowym glikoproteidem. Niewydolność wątroby lub nerek nie wpływa na wiązanie z białkami.

Biotransformacja

Duloksetyna jest intensywnie metabolizowana, a jej metabolity są wydalane głównie z moczem. Oba cytochromy P450-2D6 i 1A2 katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów: koniugatu glukuronidowego 4-hydroksyduloksetyny oraz koniugatu siarczanowego 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyny. Na podstawie badań in vitro metabolity krążące duloksetyny uznaje się za farmakologicznie nieaktywne. Farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów o słabym metabolizmie CYP2D6 nie badano specjalnie. Ograniczone dane wskazują, że stężenia duloksetyny w osoczu u tych pacjentów są wyższe.

Wydalanie

Okres półtrwania wydalania duloksetyny wynosi 12 godzin. Średni klirens duloksetyny w osoczu to 101 l/h.

Okres półtrwania wydalania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po wstrzyknięciu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny waha się od 22 l/h do

46 l/h (średnio 36 l/h). Po podaniu doustnym widoczny klirens osoczowy duloksetyny waha się od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).

Grupy specjalne

Płeć: stwierdzono różnice farmakokinetyczne między mężczyznami a kobietami (widoczny klirens z osocza krwi jest u kobiet o około 50 % niższy). Na podstawie nakładania się zakresów klirensu różnice farmakokinetyczne związane z płcią nie uzasadniają zaleceń dotyczących stosowania niższej dawki u pacjentek.

Wiek: stwierdzono różnice farmakokinetyczne między młodszymi kobietami a kobietami starszymi (≥ 65 lat) (AUC zwiększa się o około 25 %, a okres półtrwania jest o około 25 % dłuższy u pacjentów starszych), jednak wielkość tych zmian jest niewystarczająca, aby uzasadnić korektę dawki. Ogólnie zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów starszych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki***”*** oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność nerek. U pacjentów z nerek w stadium końcowym, stale poddawanych dializie, zaobserwowano podwojenie stężenia duloksetyny oraz ekspozycji (AUC) w porównaniu do zdrowych podmiotów. Dane farmakokinetyczne dotyczące duloksetyny są ograniczone u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby. Umiarkowana choroba wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) wpływa na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami widoczny klirens osoczowy duloksetyny był o 79 % niższy, widoczny końcowy okres półtrwania był 2,3 razy dłuższy, a AUC była 3,7 razy wyższa u pacjentów z chorobą wątroby średniego nasilenia. Farmakokinetyka duloksetyny oraz jej metabolitów nie była badana u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Karmiące piersią matki. Działanie duloksetyny badano u 6 karmiących kobiet, u których upłynęło co najmniej 12 tygodni od porodu. Duloksetyna występuje w mleku matki, a jej stężenie równowagowe w mleku matki wynosi około jednej czwartej stężenia w osoczu krwi. Ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 μg/dobę przy dawce 40 mg podawanej dwa razy na dobę. Laktacja nie wpływała na farmakokinetykę duloksetyny.

Populacja pediatryczna. Farmakokinetykę duloksetyny u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużym zaburzeniem depresyjnym po doustnej dawce 20–120 mg raz dziennie scharakteryzowano za pomocą analizy modelowania populacyjnego na podstawie danych

3 badań. Stężenia duloksetyny w osoczu krwi u pacjentów pediatrycznych przewidywane przez model były głównie w zakresie stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zaburzenia depresyjnego większego.

Leczenie neuropatycznego bólu obwodowego spowodowanego cukrzycą.

Leczenie uogólnionego zaburzenia lękowego.

Duloxenta® wskazana jest u dorosłych.

Dodatkowe informacje zawiera sekcja „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest podwyższona wrażliwość na duloksetynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Nie należy podawać duloksetyny jednocześnie z nieselectywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie należy podawać duloksetyny pacjentom z chorobą wątroby, ponieważ może to prowadzić do niewydolności wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Nie należy podawać duloksetyny w połączeniu z fluwoksaminy, cyprowoksacyną lub enoksacyną (silne inhibitory CYP1A2) ze względu na zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie należy podawać duloksetyny pacjentom w terminalnym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nie należy podawać duloksetyny pacjentom z niestabilną nadciśnieniem tętniczym, ponieważ może to sprowokować kryz nadciśnieniowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory MAO. Duloksetynę nie należy stosować w połączeniu z nieselectywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) ani w ciągu co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia inhibitorami MAO ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoniny. Na podstawie okresu półtrwania duloksetyny, po zakończeniu przyjmowania Duloxenty® należy odczekać co najmniej 5 dni przed rozpoczęciem stosowania inhibitorów MAO (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas przyjmowania odwracalnych, selektywnych inhibitorów MAO, takich jak moklobemid, ryzyko wystąpienia zespołu serotoniny jest mniejsze, jednak stosowanie tej kombinacji nie jest zalecane. Antibiotyk linezolid – to odwracalny, nieselectywny inhibitor MAO – nie powinien być podawany pacjentom przyjmującym lek Duloxenta® (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory CYP1A2. Ponieważ CYP1A2 bierze udział w metabolizmie duloksetyny, wspólne stosowanie duloksetyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 prawdopodobnie prowadzi do zwiększenia stężenia duloksetyny. Fluwoksamina (100 mg raz dziennie), będąca silnym inhibitorem CYP1A2, zmniejsza klirens duloksetyny w osoczu o około 77 % i zwiększa AUCo-t sześciokrotnie. W związku z tym duloksetyny nie można podawać jednocześnie z inhibitorami CYP1A2, w szczególności z fluwoksaminą.

Leki oddziałujące na ośrodkowy układ nerwowy.

Ryzyko stosowania duloksetyny w połączeniu z innymi lekami oddziałującymi na ośrodkowy układ nerwowy nie było systematycznie oceniane, z wyjątkiem przypadków opisanych w niniejszej sekcji. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu Duloxenty® w połączeniu z innymi lekami lub substancjami oddziałującymi na OUN, w tym z alkoholem i lekami uspokajającymi (np. benzodiazepinami, morfinomimetykami, neuroleptykami, fenylobutyrazolem, uspokajającymi antyhistaminami).

Zespół serotoniny. Rzadko raportowano zespół serotoniny u pacjentów przyjmujących selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny (SNRI) w połączeniu z lekami serotonergicznych. Należy ostrożnie przepisywać duloksetynę w połączeniu z lekami serotonergicznymi i trójkolistkowymi antydepresantami, takimi jak klozapramina lub amitryptylina, inhibitorami MAO, takimi jak moklobemid lub linezolid, preparatami z zioła św. Jana (Hypericum perforatum) lub triptanami, buprenorfina, tramadolem, meperydyną, tryptofanem.

Wpływ duloksetyny na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP1A2: Jednoczesne stosowanie z duloksetyną (60 mg dwa razy dziennie) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę teofiliny, będącej substratem CYP1A2.

Leki metabolizowane przez CYP2D6. Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Stosowanie duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy dziennie wraz z jednorazową dawką dezypiraminu, będącego substratem CYP2D6, zwiększa AUC dezypiraminu trzykrotnie. Jednoczesne stosowanie duloksetyny (40 mg dwa razy dziennie) zwiększa stacjonarną AUC tolterodyny (2 mg dwa razy dziennie) o 71 %, ale nie wpływa na farmakokinetykę metabolitu 5-hydroksylowego, dlatego nie zaleca się żadnych korekt dawkowania. Zaleca się ostrożne stosowanie leku Duloxenta® w połączeniu z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2D6 (rysperydon, trójkolistkowe antydepresanty [TCA], takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina), szczególnie jeśli mają wąski zakres terapeutyczny (np. flekainid, propafenon i metoprolol).

Antykoncepcja doustna i inne agenty steroidowe. Wyniki badań in vitro wskazują, że duloksetyna nie stymuluje aktywności katalitycznej CYP3A. Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji in vivo.

Antykoagulanta i leki przeciwzakrzepowe. Duloksetynę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z doustnymi antykoagulantami i lekami przeciwzakrzepowymi ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka krwawienia w wyniku interakcji farmakodynamicznej. Ponadto zaobserwowano zwiększenie wartości INR u pacjentów przyjmujących warfarynę, którym podawano duloksetynę. Jednak jednoczesne stosowanie duloksetyny i warfaryny w warunkach stacjonarnych u zdrowych ochotników w ramach badania farmakologii klinicznej nie prowadziło do klinicznie istotnej zmiany INR od poziomu wyjściowego ani w farmakokinetyce warfaryny R- lub S-.

Wpływ innych leków na duloksetynę

Antacida i antagoniści H2. Jednoczesne stosowanie duloksetyny z antacida zawierającymi glin i magnez lub duloksetyny z famotydyną nie wpływało na szybkość ani stopień wchłaniania duloksetyny po podaniu doustnej dawki 40 mg.

Induktory CYP1A2. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u palaczy stężenie duloksetyny w osoczu krwi jest o około 50 % niższe niż u osób niepalących.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Seizury i mania. Jak w przypadku stosowania innych leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, duloksetynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem napadów padaczkowych, manią lub zaburzeniami dwubiegunowymi.

Midriaza. Zgłaszano przypadki wystąpienia midriazy w związku z przyjmowaniem duloksetyny, dlatego duloksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej, kąt zamkniętej jaskry.

Ciśnienie tętnicze i tętno. U niektórych pacjentów przyjmowanie duloksetyny może prowadzić do podwyższenia ciśnienia tętniczego i klinicznie istotnej nadciśnienia tętniczego. Może to być związane z efektem noradrenergicznym duloksetyny. Zgłaszano przypadki hipertensyjnego kryzysu podczas stosowania duloksetyny, szczególnie u pacjentów z już istniejącą chorobą nadciśnieniową. Dlatego pacjentom z znanym nadciśnieniem tętniczym i/lub innymi chorobami serca zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia. Duloksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których stan może być zagrożony z powodu zwiększenia tętna lub podwyższenia ciśnienia tętniczego. Duloksetynę należy również stosować ostrożnie w połączeniu z lekami, które mogą pogorszyć jej metabolizm (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjentom, u których podczas przyjmowania duloksetyny obserwuje się trwałe podwyższenie ciśnienia tętniczego, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub stopniowego odstawienia leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Duloksetyny nie należy rozpoczynać u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek. Zwiększone stężenie duloksetyny w osoczu obserwuje się u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny <30 ml/min). Informacje dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek znajdują się w sekcji „Przeciwwskazania”. Informacje dotyczące pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Zespół serotoniny / zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNS). Jak w przypadku innych leków działających na układ serotonergiczny, leczenie duloksetyną może prowadzić do potencjalnie zagrażającego życiu zespołu serotoniny lub zespołu neuroleptycznego złośliwego, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków serotonergicznych (w tym SSRI, SNRI, trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych lub triptanów), środków pogarszających metabolizm serotoniny, takich jak inhibitory MAO, lub z lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi antagonistami dopaminy, lub buprenorfina, które mogą wpływać na serotonergiczne układy neuroprzekaźników (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli jednoczesne leczenie duloksetyną i innymi lekami serotonergicznymi/neuroleptycznymi, które mogą wpływać na serotonergiczne i/lub dopaminergiczne układy neuroprzekaźników, jest klinicznie uzasadnione, zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki.

Objawy zespołu serotoniny mogą obejmować zaburzenia psychiczne (np. niepokój, halucynacje, śpiączka), niestabilność autonomiczną (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie tętnicze, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadreaktywność, niezgodność) i/lub objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunkę). Zespół serotonowy w swej najcięższej formie może przypominać ZNS, w tym hipertermię, sztywność mięśni, podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy, niestabilność autonomiczną z możliwymi szybkimi wahnięciami parametrów życiowych i zaburzeniami psychicznymi.

Leki zawierające ziele świętojańskie. Efekty niepożądane mogą być częstsze przy jednoczesnym stosowaniu leku Duloxenta® i leków roślinnych zawierających ziele świętojańskie (Hypericum perforatum).

Samobójstwo.

Zespół depresyjny większy i uogólnione zaburzenie lękowe.

Depresja wiąże się z zwiększone ryzyko myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zjawiska związane z samobójstwem). Ryzyko to istnieje aż do osiągnięcia istotnej remisji. Pacjenta należy dokładnie monitorować aż do uzyskania istotnej poprawy, ponieważ remisja może nie nastąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia lub dłużej. Z ogólnego doświadczenia klinicznego wiadomo, że ryzyko samobójstwa zwiększa się na wczesnych etapach leczenia.

Inne zaburzenia psychiczne, w przypadku których należy stosować lek Duloxenta®, mogą również wiązać się z zwiększone ryzyko zjawisk samobójczych. Ponadto, te zaburzenia psychiczne mogą być współistniejące, jeśli towarzyszą zespołowi depresyjnemu większemu. Dlatego należy stosować takie same środki ostrożności przy leczeniu pacjentów zarówno z zespołem depresyjnym większym, jak i z innymi stanami psychicznymi. U pacjentów z wywiadem zjawisk samobójczych lub istotnym poziomem myśli samobójczych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych jest większe, dlatego wymaga to dokładniejszego monitorowania podczas leczenia.

Metaanaliza placebo-kontrolowanych badań klinicznych antydepresantów w zaburzeniach psychicznych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych przy stosowaniu antydepresantów w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku do 25 lat. Zgłaszano przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych podczas terapii duloksetyną lub bezpośrednio po jej zakończeniu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Podczas terapii, szczególnie na wczesnych etapach i przy zmianie dawkowania, należy dokładnie obserwować pacjentów, szczególnie tych znajdujących się w grupie ryzyka, a także odpowiednio dostosować dawkowanie. Pacjentów i osoby opiekujące się nimi należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkiego pogorszenia stanu klinicznego, zachowań samobójczych lub myśli oraz nietypowych zmian w zachowaniu i o natychmiastowym zgłoszeniu się do lekarza w przypadku ich wystąpienia.

Ból neuropatyczny obwodowy cukrzycowego pochodzenia. Zgłaszano pojedyncze przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych podczas terapii duloksetyną lub bezpośrednio po jej zakończeniu, podobnie jak przy stosowaniu innych leków o podobnym działaniu farmakologicznym (antydepresanty). Lekarze powinni informować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich uczuć niepokoju.

Stosowanie u dzieci i młodzieży do 18 roku życia.

Duloxenta® nie powinno być stosowane w leczeniu dzieci i młodzieży do 18 roku życia. Zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowanie opozycyjne i gniew) występowały częściej w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmujących antydepresanty w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali placebo. Jeśli z powodu klinicznego uzasadnienia podjęto decyzję o leczeniu, pacjenta należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów samobójczych (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ponadto, brakuje długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży co do wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i behawioralnego (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Krwawienia. Zgłaszano kilka przypadków krwawień, w tym krwotoków, purpury, krwawień z przewodu pokarmowego przy stosowaniu selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI), w tym duloksetyny. Duloksetyna może zwiększyć ryzyko krwawień po porodzie (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Pacjentom przyjmującym leki przeciwzakrzepowe i/lub leki wpływające na funkcję płytek krwi (np. NSAID lub kwas acetylosalicylowy) oraz pacjentom z znaną skłonnością do krwawień zaleca się ostrożność.

Hiponatremia. Podczas stosowania duloksetyny zgłaszano przypadki hiponatremii, w tym przypadki, w których stężenie sodu w surowicy było niższe niż 110 mmol/l. Hiponatremia może być spowodowana zespołem nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSADH). Większość przypadków hiponatremii odnotowano u osób starszych, szczególnie w połączeniu z warunkami prowadzącymi do zaburzeń równowagi płynów. Należy ostrożnie przepisywać lek pacjentom z zwiększonym ryzykiem rozwoju hiponatremii (np. u osób starszych), pacjentom z marskością wątroby, odwodnionym pacjentom oraz pacjentom przyjmującym diuretyki.

Zespół odstawienia. Objawy zespołu odstawienia są dość częste, szczególnie przy nagłym odstawieniu leczenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W badaniach klinicznych objawy niepożądane po nagłym odstawieniu leczenia występowały u około 45% pacjentów przyjmujących duloksetynę i u 23% pacjentów przyjmujących placebo. Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia przy stosowaniu SSRI i SNRI zależy od kilku czynników, w tym od długości i dawki terapii oraz szybkości zmniejszania dawki. Najczęściej opisywane reakcje podano w sekcji „Efekty niepożądane”. Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie i zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych kilku dni po odstawieniu leczenia. Bardzo rzadko takie objawy obserwowano u pacjentów, którzy przypadkowo przegapili dawkę. Objawy te samoczynnie ustępują i zazwyczaj znikają w ciągu 2 tygodni, choć u niektórych osób mogą trwać dłużej (2–3 miesiące lub więcej). Dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki duloksetyny przy odstawianiu leczenia przez co najmniej 2 tygodnie zgodnie z potrzebami pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania duloksetyny w dawce 120 mg u osób starszych z zespołem depresyjnym większym i uogólnionym zaburzeniem lękowym są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów w podeszłym wieku w maksymalnej dawce (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Akatyzja/psychomotoryczne niepokoje. Przyjmowanie duloksetyny może prowadzić do rozwoju akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie przykrym lub niepokojącym niepokojem i potrzebą poruszania się, często towarzyszonej niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Podobne objawy pojawiają się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których rozwijają się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Leki zawierające duloksetynę. Duloksetynę stosuje się pod różnymi nazwami handlowymi w różnych wskazaniach (ból neuropatyczny cukrzycowy, główny zespół depresyjny, uogólnione zaburzenie lękowe i nietrzymanie moczu stresowe). Należy unikać jednoczesnego stosowania kilku z tych leków.

Podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych. Znaczne podwyższenie enzymów wątrobowych (10-krotnie wyższe niż norma) lub uszkodzenie wątroby z cechą cholestazy lub znaczne podwyższenie enzymów w połączeniu z uszkodzeniem wątroby występowały rzadko (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Najczęściej o tych zjawiskach zgłaszano w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby ma najczęściej charakter hepatocelularny. Duloksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki, które mogą spowodować uszkodzenie wątroby.

Dysfunkcja seksualna. Selektivne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)/ inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą powodować objawy dysfunkcji seksualnej (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zgłaszano długotrwałą dysfunkcję seksualną, gdy objawy trwały pomimo odstawienia SSRI/SNRI.

Obecność sacharozy. Lek Duloxenta® zawiera sacharozę. Nie można przepisywać twardych, otoczonych żelatyną kapsułek Duloxenta®*** pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania, niedoborem sacharazy-izomalatazy. Jeśli pacjent ma stwierdzoną nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały, że toksyczność rozrodcza przy ogólnoustrojowym działaniu (AUC) duloksetyny jest niższa niż maksymalne działanie kliniczne.

Zgodnie z danymi dwóch dużych badań obserwacyjnych, nie przewiduje się zwiększenia ogólnego ryzyka wystąpienia dużych wad rozwojowych (jedno badanie przeprowadzono w USA i obejmowało 2500 osób przyjmujących duloksetynę w pierwszym trymestrze, a drugie w UE i obejmowało 1500 osób przyjmujących duloksetynę w pierwszym trymestrze). Analiza specyficznych wad rozwojowych, takich jak wady serca, wykazała nieprzekonujące wyniki.

W badaniu przeprowadzonym w UE, działanie duloksetyny na organizm matki w późnych etapach ciąży (w dowolnym czasie od 20 tygodnia ciąży do porodu) wiązano z zwiększone ryzyko przedwczesnych porodów (mniej niż 2-krotnie, co odpowiada około

6 dodatkowym przedwczesnym porodom na każde 100 kobiet przyjmujących duloksetynę w późnych etapach ciąży). Większość z nich miała miejsce w okresie od 35 do 36 tygodnia ciąży. W badaniu przeprowadzonym w USA, ten związek nie został zaobserwowany.

Dane obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko (mniej niż 2-krotnie) krwawienia poporodowego po działaniu duloksetyny w ciągu miesiąca przed porodem.

Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie SSRI w okresie ciąży, szczególnie w późnych etapach ciąży, może zwiększyć ryzyko trwałej nadciśnienia płucnego u noworodków (PŁGN). Choć związek PŁGN z leczeniem SNRI nie był badany, to potencjalne ryzyko nie może być wykluczone przy stosowaniu duloksetyny ze względu na odpowiedni mechanizm działania (hamowanie ponownego wychwytu serotoniny).

Tak jak przy stosowaniu innych leków serotonergicznych, u noworodków mogą występować objawy zespołu odstawienia, jeśli matka stosowała duloksetynę przed porodem. Objawy zespołu odstawienia obejmują hipotonię, drżenie, zespół zwiększonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, trudności z połykaniem i ssaniem, zaburzenia oddechowe, napady padaczkowe. W większości przypadków objawy te pojawiały się bezpośrednio po porodzie lub w ciągu kilku pierwszych dni życia.

Stosowanie leku w okresie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobietom przyjmującym duloksetynę należy zalecać informowanie lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży.

Karmienie piersią

Duloksetyna słabo wydzielana jest do mleka matki, dane pochodzą z badania

6 karmiących pacjentek, które nie karmiły swoich dzieci piersią. Ustalona dawka dla dziecka obliczona jako 1 mg na 1 kg masy ciała wynosi około 0,14% dawki matki. Bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u dzieci jest nieznane, dlatego karmienie piersią podczas przyjmowania duloksetyny nie jest zalecane.

Płodność

W badaniach na zwierzętach duloksetyna nie wpływała na płodność mężczyzn, a efekty u kobiet pojawiały się tylko w dawkach powodujących toksyczność u matki.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Badania wpływu duloksetyny na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn nie były prowadzone. Lek Duloxenta® może wywoływać efekt sedytywny i zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku odczuwania sedyty lub zawrotów głowy powinni powstrzymać się od potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego

W przypadku dużego zaburzenia depresyjnego dawka początkowa i zalecana dawka utrzymująca duloksetyny wynosi 60 mg raz dziennie niezależnie od przyjęcia posiłku. Dawki powyżej 60 mg raz dziennie mogą być zwiększane do maksymalnej dawki 120 mg dziennie, podzielonej na równe dawki. Możliwość stosowania dawek powyżej 120 mg nie była systematycznie oceniana pod kątem danych klinicznych. Nie ma jednak danych klinicznych wskazujących, że zwiększenie dawki będzie skuteczne u pacjentów, którzy nie reagują na początkową zalecaną dawkę.

Efekt terapeutyczny leczenia pojawia się w ciągu 2–4 tygodni.

Po osiągnięciu trwałego efektu antydepresyjnego zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu uniknięcia nawrotu. U pacjentów, którzy odpowiadają na duloksetynę i mają w wywiadzie nawracające epizody dużego zaburzenia depresyjnego, należy rozważyć dalsze długotrwałe leczenie w dawce 60–120 mg dziennie.

W przypadku uogólnionego zaburzenia lękowego zalecana dawka początkowa wynosi 30 mg raz dziennie niezależnie od przyjęcia posiłku. U pacjentów z niewystarczającym efektem leczenia dawkę należy zwiększyć do 60 mg, co stanowi typową dawkę utrzymującą dla większości pacjentów.

U pacjentów z współistniejącym dużym zaburzeniem depresyjnym dawka początkowa i utrzymująca wynosi 60 mg raz dziennie (zob. również zalecenia dotyczące dawkowania powyżej).

Dawki do 120 mg dziennie okazały się skuteczne i zostały ocenione pod kątem bezpieczeństwa w badaniach klinicznych. Dlatego u pacjentów z niewystarczającym efektem leczenia dawką 60 mg można rozważyć zwiększenie dawki do 90 mg lub 120 mg. Zwiększenie dawki powinno opierać się na odpowiedzi klinicznej i skuteczności tolerancji.

Po osiągnięciu trwałego efektu terapeutycznego zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu uniknięcia nawrotu.

W przypadku cukrzycowego neuropatycznego bólu obwodowego dawka początkowa i zalecana dawka utrzymująca wynosi 60 mg raz dziennie, niezależnie od przyjęcia posiłku. Dawki przekraczające 60 mg raz dziennie, do maksymalnej dawki 120 mg dziennie podzielonej na równe dawki, zostały ocenione pod kątem bezpieczeństwa w badaniach klinicznych. Stężenie duloksetyny w osoczu wykazuje dużą zmienność międzyindywidualną (zob. sekcję „Farmakokinetyka”). W związku z tym niektórzy pacjenci z niewystarczającym efektem leczenia dawką 60 mg mogą skorzystać z wyższej dawki.

Efekt terapeutyczny leczenia pojawia się w ciągu 2 miesięcy. U pacjentów z niewystarczającą początkową odpowiedzią dodatkowa reakcja po tym okresie jest mało prawdopodobna. Efekt terapeutyczny należy regularnie ponownie oceniać (co najmniej co 3 miesiące) (zob. sekcję „Farmakodynamika”).

Grupy specjalne populacji

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się korygowania dawki wyłącznie na podstawie wieku. Jednak tak jak w przypadku stosowania wszelkich leków, należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie przy stosowaniu Duloxenty® w dawce 120 mg dziennie w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego lub uogólnionego zaburzenia lękowego, dla których dane są ograniczone (zob. sekcje „Szczególne wskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie należy przepisywać Duloxenty® pacjentom z chorobami wątroby powodującymi zaburzenia funkcji wątroby (zob. sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min). Nie stosuje się w leczeniu pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny <30 ml/min) (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

Dzieci.

Nie należy stosować duloksetyny dzieciom i młodzieży do 18. roku życia w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego ze względu na kwestie bezpieczeństwa i skuteczności (zob. sekcje „Szczególne wskazania”, „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Bezpieczeństwo i skuteczność duloksetyny w leczeniu uogólnionego zaburzenia lękowego u dzieci w wieku 7–17 lat nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane opisano w sekcjach „Działania niepożądane”, „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”.

Bezpieczeństwo i skuteczność duloksetyny w leczeniu cukrzycowego neuropatycznego bólu obwodowego nie zostały zbadane. Brak danych.

Przerywanie leczenia.

Należy unikać nagłego przerywania leczenia. Po zakończeniu leczenia Duloxentą® dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni, aby zmniejszyć ryzyko objawów odstawienia (zob. sekcje „Szczególne wskazania” i „Działania niepożądane”). Jeśli po zmniejszeniu dawki lub po zakończeniu leczenia wystąpią nietolerowane objawy, można rozważyć przywrócenie wcześniej przepisanej dawki. Następnie lekarz może kontynuować zmniejszanie dawki, ale w sposób bardziej stopniowy.

Dzieci.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania duloksetyny u dzieci, dlatego nie stosuje się jej w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przyjęcia dużych dawek (do 5400 mg) leku jako monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami. Miały miejsce przypadki śmiertelne, głównie przy przedawkowaniu mieszanym, ale również przy samodzielnym stosowaniu duloksetyny w dawce około 1000 mg. Objawy przedawkowania (duloksetyna sama lub w połączeniu z innymi lekami) obejmowały senność, śpiączkę, zespół serotonergiczny, napady padaczkowe, wymioty i tachykardię.

Nie znane są specyficzne antydoty; w przypadku wystąpienia zespołu serotonergicznego wymagane jest specyficzne leczenie (cyproheptadyna i/lub kontrola temperatury). Należy sprawdzić przepustowość dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanie czynności serca i kontrolę podstawowych parametrów życiowych wraz z odpowiednimi zabiegami objawowymi i wspomagającymi. Przemywanie żołądka może być stosowne, jeśli jest przeprowadzane natychmiast po przyjęciu leku lub w celu objawowym. Węgiel aktywowany zmniejsza wchłanianie leku. Duloksetyna ma dużą objętość rozłożenia w organizmie, w związku z czym wymuszone moczowanie, hemoperfuzja i wymienna perfuzja są mało prawdopodobne, że będą skuteczne.

Niepożądane działania.

Najczęstsze niepożądane działania u pacjentów przyjmujących duloksetynę to nudności, ból głowy, suchość w ustach, senność i zawroty głowy. Jednak większość występujących niepożądanych działań była łagodna lub umiarkowana, zazwyczaj pojawiała się na początku terapii, a większość z nich miała tendencję do ustępowania nawet przy kontynuowaniu leczenia.

W poniższej tabeli przedstawiono niepożądane działania obserwowane podczas stosowania duloksetyny, zgodnie z danymi ze zgłoszeń spontanicznych oraz z badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), niezwykle rzadko (≥1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie według częstości występowania niepożądane działania są wymienione w kolejności zmniejszającej się częstości występowania.

• Przypadki sądów i szumu w uszach obserwowano po przerwaniu leczenia.
  • Przypadki hipotensji ortostatycznej i utraty przytomności obserwowano głównie na początku leczenia.
    • Zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.
      • O przypadkach agresji i wściekłości zgłaszano na początku leczenia i po przerwaniu leczenia.
        • O przypadkach myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszano na początku leczenia i bezpośrednio po przerwaniu leczenia.
          • Częstość reakcji niepożądanych ustalona na podstawie danych z badań po marketingu, które nie były obserwowane w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo.
            • Statystycznie nie różnią się istotnie od placebo.
              • Przypadki upadków występowały częściej u pacjentów starszych (w wieku ≥ 65 lat).
                • Częstość reakcji niepożądanych ustalona na podstawie danych ze wszystkich badań klinicznych.
                  • Częstość reakcji niepożądanych ustalona na podstawie danych z randomizowanych badań kontrolowanych placebo.

Przerywanie leczenia duloksetyną (szczególnie nagłe) zwykle prowadzi do objawów odstawienia. Najczęstsze reakcje niepożądane w takim przypadku to: zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje lub uczucie podobne do wstrząsu elektrycznego, szczególnie w głowie), zaburzenia snu (w tym bezsenność i intensywne sny), zmęczenie, senność, pobudzenie lub niepokój, nudności i/lub wymioty, drżenie, ból głowy, mięśniowe bóle, drażliwość, biegunka, nadmierne pocenie się i zawroty głowy.

Zwykle u pacjentów z ZZWSS i ZZWSSN te zjawiska są łagodne lub umiarkowane i samoograniczające się, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie i/lub długotrwałe. Dlatego zaleca się stopniowe przerywanie terapii poprzez zmniejszanie dawki, jeśli leczenie duloksetyną nie jest już potrzebne (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W 12-tygodniowej fazie ostrej badań duloksetyny u pacjentów z bólem neuropatycznym cukrzycowym obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne wzrosty stężenia glukozy we krwi na czczo u pacjentów stosujących duloksetynę. HbA1c był stabilny zarówno u pacjentów przyjmujących duloksetynę, jak i placebo. W fazie przedłużonej tych badań, trwającej do 52 tygodni, obserwowano wzrost stężenia HbA1c zarówno w grupie duloksetyny, jak i w grupie standardowej opieki, jednak średnie zwiększenie w grupie leczonej duloksetyną wynosiło 0,3%. Obserwowano również niewielki wzrost stężenia glukozy we krwi na czczo i całkowitego cholesterolu u pacjentów stosujących duloksetynę, podczas gdy w tych badaniach laboratoryjnych obserwowano niewielki spadek liczby grup ryzyka.

Interwał QT skorygowany o częstość rytmu serca u pacjentów przyjmujących duloksetynę nie różnił się od pacjentów przyjmujących placebo. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT, PR, QRS ani QTcB między pacjentami przyjmującymi duloksetynę a placebo.

W badaniach klinicznych leczono duloksetyną 509 pacjentów pediatrycznych w wieku od 7 do 17 lat z dużym zaburzeniem depresyjnym oraz 241 pacjentów pediatrycznych w wieku od 7 do 17 lat z uogólnionym zaburzeniem lękowym. Ogólnie profil reakcji niepożądanych duloksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u dorosłych.

Ogólnie 467 pacjentów pediatrycznych, którzy zostali przydzielani do leczenia duloksetyną w badaniach klinicznych, doświadczyło średniego spadku masy ciała o 0,1 kg w ciągu 10 tygodni w porównaniu ze średnią zwiększoną o 0,9 kg u 353 pacjentów otrzymujących placebo. Następnie, podczas przedłużania badania przez cztery do sześciu miesięcy, pacjenci średnio mieli tendencję do powrotu do oczekiwanego bazowego procentu masy ciała na podstawie danych populacyjnych dotyczących rówieśników pod względem wieku i płci.

W badaniach trwających do 9 miesięcy u dzieci otrzymujących duloksetynę obserwowano ogólne zmniejszenie wzrostu o 1% (zmniejszenie o 2% u dzieci (7–11 lat) i zwiększenie o 0,3% u młodzieży (12–17 lat)) (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 kapsułek o opóźnionym uwalnianiu w blisterze; po 3 lub 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.