Duloxenta®

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale DULOXENTA® (Duloxenta®)

Composizione:

sostanza attiva: cloridrato di duloxetina;

1 capsula gastroresistente contiene 30 mg o 60 mg di duloxetina sotto forma di cloridrato di duloxetina;

sostanze eccipienti: sferidi di zucchero (saccarosio, amido di mais), idrossipropilmetilcellulosa, saccarosio, ftalato di idrossipropilmetilcellulosa, talco, citrato di trietile;

rivestimento della capsula da 30 mg: biossido di titanio (E 171), indigotina (E 132), gelatina, inchiostro stampante (lacca, ossido di ferro nero (E 172));

rivestimento della capsula da 60 mg: biossido di titanio (E 171), indigotina (E 132), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina, inchiostro stampante (lacca, ossido di ferro nero (E 172)).

Forma farmaceutica. Capsule gastroresistenti, solide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

dose da 30 mg: pellet di colore bianco o quasi bianco contenuti in una capsula gelatinosa rigida di dimensione n. 3 con corpo di colore bianco e cappuccio di colore blu scuro; sul corpo è stampato il numero 30 in colore nero;

dose da 60 mg: pellet di colore bianco o quasi bianco contenuti in una capsula gelatinosa rigida di dimensione n. 1 con corpo di colore giallo-verdastro e cappuccio di colore blu scuro; sul corpo è stampato il numero 60 in colore nero.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicoanlettici. Altri antidepressivi. Codice ATC N06AX21.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Duloxenta® è un inibitore combinato del reuptake della serotonina (5-HT) e della noradrenalina (NA). Inibisce debolmente il reuptake della dopamina, senza significativa affinità per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici e adrenergici.

Duloxenta®, in modo dose-dipendente, aumenta i livelli extracellulari di serotonina e noradrenalina in diverse aree del cervello negli animali.

Duloxenta® ha normalizzato le soglie del dolore in diversi modelli preclinici di dolore neuropatico e infiammatorio e ha ridotto il comportamento doloroso in un modello di dolore cronico. Si ritiene che l'effetto analgesico di Duloxenta® sia il risultato del potenziamento delle vie di inibizione discendenti del dolore nel sistema nervoso centrale.

Farmacocinetica.

Duloxenta® viene somministrato come singolo enantiomero. Duloxenta® è ampiamente metabolizzato da enzimi ossidativi (CYP1A2 e polimorfo CYP2D6), seguito da coniugazione. La farmacocinetica di Duloxenta® mostra una notevole variabilità interindividuale (in generale 50-60%), in parte dovuta al sesso, all'età, al fumo e allo stato metabolico del CYP2D6.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, Duloxenta® viene ben assorbito. La concentrazione massima viene raggiunta entro 6 ore dalla somministrazione del farmaco. La biodisponibilità assoluta di Duloxenta® dopo somministrazione orale varia dal 32% all'80% (in media 50%). L'assunzione di cibo ritarda il tempo di assorbimento, aumentando il tempo per raggiungere la concentrazione massima da 6 a

10 ore, riducendo nel contempo l'assorbimento (di circa l'11%). Queste variazioni non hanno rilevanza clinica.

Distribuzione

Duloxenta® si lega in modo significativo alle proteine plasmatiche umane (circa il 96%), sia all'albumina che all'alfa-1-glicoproteina acida. L'insufficienza epatica o renale non influisce sul legame proteico.

Biotrasformazione

Duloxenta® è ampiamente metabolizzato e i metaboliti vengono escreti principalmente attraverso l'urina. Entrambi i citocromi P450-2D6 e 1A2 catalizzano la formazione di due metaboliti principali: il coniugato glucuronidico della 4-idrossiduloxetina e il coniugato solfato della 5-idrossi-6-metossiduloxetina. Sulla base di studi in vitro, si ritiene che i metaboliti circolanti di Duloxenta® siano farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di Duloxenta® in pazienti con metabolismo lento del CYP2D6 non è stata studiata specificamente. Dati limitati indicano che i livelli plasmatici di Duloxenta® in questi pazienti sono più elevati.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di Duloxenta® è di 12 ore. La clearance plasmatica media di Duloxenta® è di 101 l/ora.

L'emivita di eliminazione di Duloxenta® varia da 8 a 17 ore (in media 12 ore). Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di Duloxenta® varia da 22 l/ora a

46 l/ora (in media 36 l/ora). Dopo somministrazione orale, la clearance plasmatica apparente di Duloxenta® varia da 33 a 261 l/ora (in media 101 l/ora).

Popolazioni particolari

Sesso: sono state osservate differenze farmacocinetiche tra uomini e donne (la clearance plasmatica apparente è circa il 50% inferiore nelle donne). Tuttavia, sulla base della sovrapposizione degli intervalli di clearance, le differenze farmacocinetiche in base al sesso non giustificano raccomandazioni per dosi inferiori nei pazienti di sesso femminile.

Età: sono state osservate differenze farmacocinetiche tra donne giovani e donne anziane (≥ 65 anni) (l'AUC aumenta di circa il 25% e l'emivita è circa il 25% più lunga nei pazienti anziani), sebbene l'entità di questi cambiamenti non sia sufficiente a giustificare un aggiustamento della dose. Come raccomandazione generale, si deve procedere con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti regolarmente a dialisi, si è osservato un raddoppio della concentrazione e dell'esposizione (AUC) di Duloxenta® rispetto ai soggetti sani. I dati farmacocinetici su Duloxenta® sono limitati nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.

Insufficienza epatica. Una malattia epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) ha influenzato la farmacocinetica di Duloxenta®. Rispetto ai volontari sani, la clearance plasmatica apparente di Duloxenta® è risultata inferiore del 79%, l'emivita finale apparente è risultata 2,3 volte più lunga e l'AUC 3,7 volte più alta nei pazienti con malattia epatica di grado medio. La farmacocinetica di Duloxenta® e dei suoi metaboliti non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica lieve o grave.

Donne che allattano. L'effetto di Duloxenta® è stato studiato in 6 donne in allattamento, a partire da almeno 12 settimane dopo il parto. Duloxenta® è presente nel latte materno, con una concentrazione di equilibrio nel latte materno pari a circa un quarto della concentrazione plasmatica. La quantità di Duloxenta® nel latte materno è di circa 7 mcg/giorno con una dose di 40 mg due volte al giorno. L'allattamento non influenza la farmacocinetica di Duloxenta®.

Popolazione pediatrica. La farmacocinetica di Duloxenta® nei bambini di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo depressivo maggiore, dopo somministrazione orale di 20–120 mg una volta al giorno, è stata caratterizzata mediante analisi di modellizzazione della popolazione basata sui dati

di 3 studi. Le concentrazioni plasmatiche di Duloxenta® previste dal modello nei pazienti pediatrici erano principalmente entro l'intervallo delle concentrazioni osservate nei pazienti adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del disturbo depressivo maggiore.

Trattamento del dolore neuropatico periferico diabetico.

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato.

Duloxenta® è indicato negli adulti.

Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

La controindicazione all'uso del medicinale è l'elevata sensibilità alla duloxetina o a uno qualsiasi degli eccipienti del preparato.

La duloxetina non deve essere somministrata contemporaneamente a inibitori non selettivi e irreversibili della monoamino ossidasi (MAO) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La duloxetina non deve essere somministrata a pazienti con malattie epatiche, poiché ciò può causare insufficienza epatica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

La duloxetina non deve essere somministrata in associazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (forti inibitori del CYP1A2) a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di duloxetina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La duloxetina non deve essere somministrata a pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»).

La duloxetina non deve essere somministrata a pazienti con ipertensione instabile, poiché ciò può provocare crisi ipertensiva (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Inibitori della MAO. La duloxetina non deve essere utilizzata in associazione con inibitori non selettivi e irreversibili della monoamino ossidasi (MAO) o entro almeno 14 giorni dal termine del trattamento con inibitori della MAO, a causa del rischio di sviluppare il sindrome serotoninergico. Sulla base del tempo di emivita della duloxetina, dopo l'interruzione del trattamento con Duloxenta® devono trascorrere almeno 5 giorni prima di iniziare la terapia con inibitori della MAO (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»).

L'assunzione contemporanea con inibitori reversibili e selettivi della MAO, come la moclobemide, comporta un rischio minore di sviluppare il sindrome serotoninergico, tuttavia l'associazione non è raccomandata. L'antibiotico linezolid è un inibitore reversibile e non selettivo della MAO e non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con Duloxenta® (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»).

Inibitori del CYP1A2. Poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo della duloxetina, l'uso concomitante di duloxetina con forti inibitori del CYP1A2 probabilmente porterà ad un aumento della concentrazione di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un forte inibitore del CYP1A2, riduce il clearance plasmatico della duloxetina di circa il 77% e aumenta l'AUCo-t di 6 volte. Pertanto, la duloxetina non deve essere somministrata contemporaneamente ad inibitori del CYP1A2, in particolare alla fluvoxamina.

Medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale.

Il rischio dell'uso di duloxetina in combinazione con altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale non è stato valutato sistematicamente, ad eccezione dei casi descritti in questo paragrafo. Pertanto, si deve prestare cautela nell'uso di Duloxenta® in combinazione con altri medicinali o sostanze che agiscono sul SNC, inclusi l'alcol e i medicinali sedativi (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, neurolettici, fenobarbitale, antistaminici sedativi).

Sindrome serotoninergica. Raramente sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in pazienti che assumevano inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori selettivi del reuptake della serotonina-noradrenalina (SNRI) in combinazione con agenti serotoninergici. È necessario usare cautela quando si prescrive duloxetina in associazione con agenti serotoninergici e antidepressivi triciclici, come clomipramina o amitriptilina, inibitori della MAO, come moclobemide o linezolid, estratti di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o triptani, buprenorfina, tramadolo, petidina, triptofano.

Effetto della duloxetina su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP1A2: l'assunzione concomitante di duloxetina (60 mg due volte al giorno) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della teofillina, substrato del CYP1A2.

Medicinali metabolizzati dal CYP2D6. La duloxetina è un moderato inibitore del CYP2D6. Quando la duloxetina è stata somministrata alla dose di 60 mg due volte al giorno insieme a una dose singola di desipramina, substrato del CYP2D6, l'AUC della desipramina è aumentata di tre volte. L'assunzione concomitante di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l'AUC stazionaria della tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71%, ma non influenza la farmacocinetica del suo metabolita 5-idrossi; pertanto non sono raccomandate modifiche posologiche. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di duloxetina con medicinali principalmente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici [TCA], come nortriptilina, amitriptilina e imipramina), specialmente se hanno un indice terapeutico ristretto (ad esempio flecainide, propafenone e metoprololo).

Contraccettivi orali ed altri agenti steroidei. I risultati degli studi in vitro indicano che la duloxetina non stimola l'attività catalitica del CYP3A. Non sono stati condotti studi specifici di interazione in vivo del farmaco.

Anticoagulanti ed agenti antitrombotici. La duloxetina deve essere somministrata con cautela in associazione con anticoagulanti orali ed agenti antitrombotici a causa del potenziale aumento del rischio di emorragia derivante da un'interazione farmacodinamica. Inoltre, sono stati osservati aumenti dei valori dell'INR quando la duloxetina è stata somministrata a pazienti in trattamento con warfarin. Tuttavia, l'assunzione concomitante di duloxetina e warfarin in volontari sani in uno studio di farmacologia clinica non ha causato variazioni clinicamente significative dell'INR rispetto ai livelli iniziali né modifiche nella farmacocinetica del warfarin R- o S-.

Effetto di altri medicinali sulla duloxetina

Antiacidi ed antagonisti H2. L'assunzione concomitante di duloxetina con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o con famotidina non ha influenzato la velocità o l'entità dell'assorbimento della duloxetina dopo somministrazione orale di una dose da 40 mg.

Induttori del CYP1A2. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che i fumatori hanno concentrazioni plasmatiche di duloxetina quasi il 50% inferiori rispetto ai non fumatori.

Caratteristiche d'uso.

Convulsioni e mania. Come con altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale, la duloxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con anamnesi di convulsioni, mania o disturbi bipolari.

Midriasi. Sono stati riportati casi di midriasi in seguito all'assunzione di duloxetina; pertanto, la duloxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con aumento della pressione intraoculare o con rischio di glaucoma acuto ad angolo stretto.

Pressione arteriosa e palpitazioni. In alcuni pazienti, l'assunzione di duloxetina può causare aumento della pressione arteriosa e ipertensione clinicamente significativa. Ciò può essere correlato all'effetto noradrenergico della duloxetina. Sono stati riportati casi di crisi ipertensiva durante il trattamento con duloxetina, specialmente in pazienti già affetti da ipertensione arteriosa. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti con nota ipertensione arteriosa e/o altre malattie cardiache, in particolare durante il primo mese di trattamento. La duloxetina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti la cui condizione potrebbe essere compromessa da un aumento della frequenza cardiaca o da un aumento della pressione arteriosa. Inoltre, la duloxetina deve essere somministrata con cautela in combinazione con farmaci che possono alterarne il metabolismo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Nei pazienti in cui si verifica un aumento persistente della pressione arteriosa durante il trattamento con duloxetina, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere gradualmente il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La duloxetina non deve essere iniziata in pazienti con ipertensione non controllata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale. Concentrazioni plasmatiche più elevate di duloxetina sono state osservate in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale sottoposti a emodialisi (clearance della creatinina <30 ml/min). Per i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, vedere sezione «Controindicazioni». Per informazioni sui pazienti con disfunzione renale lieve o moderata, vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Sindrome da serotonina/sindrome neurolettica maligna (SNM). Come con altri agenti serotoninergici, durante il trattamento con duloxetina, la sindrome da serotonina o la sindrome neurolettica maligna possono rappresentare una condizione potenzialmente letale, specialmente in caso di somministrazione concomitante di altri agenti serotoninergici (inclusi SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici o triptani), agenti che alterano il metabolismo della serotonina, come gli inibitori della MAO, o con farmaci antipsicotici o altri antagonisti della dopamina, o buprenorfina, che possono influenzare i sistemi di neurotrasmettitori serotoninergici (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Se il trattamento concomitante con duloxetina e altri agenti serotoninergici/neurolettici che possono influenzare i sistemi di neurotrasmettitori serotoninergici e/o dopaminergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e durante l'aumento della dose.

I sintomi della sindrome da serotonina possono includere alterazioni dello stato mentale (ad esempio agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonoma (ad esempio tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), alterazioni neuromuscolari (ad esempio iperreflessia, atassia) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, diarrea). Nella sua forma più grave, la sindrome da serotonina può assomigliare alla SNM, comprendendo ipertermia, rigidità muscolare, aumento della creatinchinasi sierica, instabilità autonoma con possibili rapide fluttuazioni dei parametri vitali e alterazioni dello stato mentale.

Preparati contenenti erba di San Giovanni. Gli effetti indesiderati possono essere più comuni quando il medicinale Duloxenta® viene assunto contemporaneamente a preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Suicidio.

Disturbo depressivo maggiore e disturbo d'ansia generalizzato.

La depressione è associata a un aumentato rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Il rischio permane fino al raggiungimento di una remissione significativa. Il paziente deve essere attentamente monitorato fino al raggiungimento di un netto miglioramento, poiché la remissio può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o oltre. Dall'esperienza clinica generale, si sa che il rischio di suicidio aumenta nelle fasi iniziali del trattamento.

Altri disturbi psichici per i quali il medicinale Duloxenta® può essere prescritto sono anch'essi associati a un aumentato rischio di eventi suicidari. Inoltre, questi disturbi psichici possono essere comorbidi quando accompagnano il disturbo depressivo maggiore. Pertanto, è necessario adottare le stesse precauzioni nel trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore e con altri disturbi psichici. Nei pazienti con anamnesi di eventi suicidari o con elevato livello di pensieri suicidari, il rischio di comportamento suicidario è maggiore e pertanto è necessario un monitoraggio più accurato durante il trattamento.

Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo sugli antidepressivi nei disturbi psichici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con l'uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni. Sono stati riportati casi di pensieri suicidi e comportamento suicidario durante la terapia con duloxetina o immediatamente dopo l'interruzione del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Durante la terapia, specialmente nelle fasi iniziali e durante i cambiamenti di dosaggio, è necessario monitorare attentamente i pazienti, in particolare quelli a rischio, e apportare le opportune modifiche alla posologia. I pazienti e coloro che se ne prendono cura devono essere informati della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamento o pensieri suicidari e cambiamenti insoliti nel comportamento, e di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Dolore neuropatico periferico diabetico. Sono stati riportati casi isolati di pensieri suicidi e comportamento suicidario durante la terapia con duloxetina o immediatamente dopo la sua interruzione, come con altri medicinali con azione farmacologica simile (antidepressivi). I medici devono informare i pazienti della necessità di segnalare qualsiasi sensazione di ansia.

Uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Duloxenta® non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni. Comportamenti legati al suicidio (tentativi di suicidio e pensieri suicidi) e ostilità (principalmente aggressività, comportamento oppositivo e rabbia) si sono verificati più frequentemente negli studi clinici nei bambini e negli adolescenti che ricevevano antidepressivi rispetto a quelli che ricevevano placebo. Se, sulla base delle esigenze cliniche, si decide comunque di iniziare il trattamento, il paziente deve essere attentamente monitorato per la comparsa di sintomi suicidari (vedi sezione «Farmacodinamica»). Inoltre, non sono disponibili dati a lungo termine sulla sicurezza nei bambini e negli adolescenti riguardo alla crescita, maturazione e sviluppo cognitivo e comportamentale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Emorragie. Sono stati riportati diversi casi di emorragie, in particolare ematomi, porpora e sanguinamento gastrointestinale, con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori selettivi del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), inclusa la duloxetina. La duloxetina può aumentare il rischio di emorragia post-partum (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»). Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono anticoagulanti e/o medicinali che possono influenzare la funzione piastrinica (ad esempio FANS o acido acetilsalicilico) e nei pazienti con nota tendenza al sanguinamento.

Iponatriemia. Durante l'uso di duloxetina sono stati riportati casi di iponatriemia, inclusi casi con livelli di sodio sierico inferiori a 110 mmol/l. L'iponatriemia può essere causata dal sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH). La maggior parte dei casi di iponatriemia è stata osservata in pazienti anziani, specialmente in combinazione con condizioni che alterano l'equilibrio idrico. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia (ad esempio pazienti anziani), ai pazienti con cirrosi epatica, ai pazienti disidratati e ai pazienti in trattamento con diuretici.

Sindrome da astinenza. I sintomi della sindrome da astinenza sono abbastanza comuni, specialmente in caso di interruzione brusca del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, gli effetti indesiderati osservati dopo l'interruzione brusca del trattamento si sono verificati in circa il 45% dei pazienti che assumevano duloxetina e nel 23% dei pazienti che assumevano placebo. Il rischio di sviluppare sintomi di astinenza con l'uso di SSRI e SNRI dipende da diversi fattori, tra cui la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente riportate sono descritte nella sezione «Effetti indesiderati». Di solito questi sintomi sono lievi o moderati, ma in alcuni pazienti possono essere gravi, si verificano generalmente nei primi giorni dopo l'interruzione del trattamento. Molto raramente, tali sintomi sono stati osservati in pazienti che hanno accidentalmente saltato una dose. Questi sintomi si risolvono spontaneamente e di solito scompaiono entro 2 settimane, sebbene in alcune persone possano essere prolungati (2-3 mesi o più). Pertanto, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose di duloxetina alla sospensione del trattamento per un periodo di almeno 2 settimane, in base alle esigenze del paziente (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Pazienti anziani. I dati sull'uso di duloxetina alla dose di 120 mg in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore e disturbo d'ansia generalizzato sono limitati. Pertanto, si deve prestare cautela nell'uso del medicinale nei pazienti anziani alla dose massima (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

Achismo/agitazione psicomotoria. L'assunzione di duloxetina può causare achismo, caratterizzato da un'agitazione soggettivamente spiacevole o ansiosa e dal bisogno di muoversi, spesso accompagnato dall'incapacità di stare seduti o in piedi fermi. Tali manifestazioni si verificano nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, un aumento della dose può essere dannoso.

Medicinali contenenti duloxetina. La duloxetina, sotto diversi marchi commerciali, è utilizzata per diversi indicazioni (dolore neuropatico diabetico, disturbo depressivo maggiore, disturbo d'ansia generalizzato e incontinenza urinaria da sforzo). Si deve evitare la somministrazione contemporanea di più di questi medicinali.

Aumento dei livelli degli enzimi epatici. Aumenti significativi degli enzimi epatici (oltre 10 volte il valore normale) o danni epatici con colestasi o aumenti significativi degli enzimi epatici associati a danno epatico si sono verificati raramente (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei casi è stata riportata nei primi mesi di trattamento. Il danno epatico è prevalentemente di tipo epatocellulare. La duloxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che possono causare danno epatico.

Disfunzione sessuale. Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)/inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di disfunzione sessuale prolungata, in cui i sintomi persistevano nonostante l'interruzione degli SSRI/SNRI.

Presenza di saccarosio. Il medicinale Duloxenta® contiene saccarosio. Le capsule gastroresistenti solide di Duloxenta® non devono essere somministrate a pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di saccarosio-isomaltosio o carenza di saccarasi-isomaltasi. Se un paziente ha un'intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Studi sugli animali hanno mostrato che la tossicità riproduttiva della duloxetina a livello sistemico (AUC) è inferiore all'esposizione clinica massima.

Secondo i dati di due grandi studi osservazionali, non si prevede un aumento del rischio generale di malformazioni congenite significative (uno studio condotto negli Stati Uniti che includeva 2500 persone che avevano assunto duloxetina nel primo trimestre di gravidanza e un altro studio condotto nell'UE che includeva 1500 persone che avevano assunto duloxetina nel primo trimestre di gravidanza). L'analisi di malformazioni specifiche, come quelle cardiache, ha mostrato risultati non conclusivi.

In uno studio condotto nell'UE, l'esposizione alla duloxetina nelle fasi avanzate della gravidanza (in qualsiasi momento dal 20° settimana di gestazione fino al parto) è stata associata a un aumento del rischio di parto pretermine (meno di due volte, corrispondente a circa

6 parti pretermine aggiuntive ogni 100 donne che hanno assunto duloxetina nelle fasi avanzate della gravidanza). La maggior parte di questi si è verificata tra la 35ª e la 36ª settimana di gravidanza. In uno studio condotto negli Stati Uniti, questa associazione non è stata osservata.

I dati osservazionali indicano un rischio aumentato (meno di due volte) di emorragia post-partum dopo l'esposizione alla duloxetina nel mese precedente il parto.

I dati epidemiologici indicano che l'uso di SSRI durante la gravidanza, specialmente nelle fasi avanzate, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (IPP). Sebbene l'associazione tra IPP e trattamento con SNRI non sia stata studiata, questo potenziale rischio non può essere escluso con l'uso di duloxetina, considerando il meccanismo d'azione corrispondente (inibizione del reuptake della serotonina).

Come con altri farmaci serotoninergici, nei neonati possono manifestarsi sintomi da sindrome da astinenza se la madre ha assunto duloxetina prima del parto. I sintomi da sindrome da astinenza includono ipotonia, tremore, sindrome da ipereccitabilità neuropsichica, difficoltà di deglutizione e suzione, disturbi respiratori, convulsioni. Nella maggior parte dei casi, questi sintomi si manifestano immediatamente dopo la nascita o nei primi giorni di vita.

L'uso del medicinale durante la gravidanza è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per il feto. Le donne che assumono duloxetina devono essere incoraggiate a informare il medico se rimangono incinte o pianificano una gravidanza.

Allattamento

La duloxetina è debolmente escreta nel latte materno, dati ottenuti da uno studio su

6 pazienti in allattamento che non allattavano i loro bambini. La dose giornaliera per il neonato, calcolata come 1 mg per kg di peso corporeo, corrisponde a circa lo 0,14% della dose materna. La sicurezza dell'uso di duloxetina nei bambini non è nota; pertanto, l'allattamento al seno durante l'assunzione di duloxetina non è raccomandato.

Fertilità

Negli studi sugli animali, la duloxetina non ha influenzato la fertilità maschile, mentre gli effetti nelle femmine si sono manifestati solo a dosi che hanno causato tossicità nella madre.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della duloxetina sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Il medicinale Duloxenta® può causare effetti sedativi e capogiri. I pazienti devono essere informati che, in caso di sedazione o capogiri, devono astenersi da attività potenzialmente pericolose, come la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per uso orale

Per il disturbo depressivo maggiore: la dose iniziale e la dose di mantenimento raccomandata di duloxetina è di 60 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose può essere aumentata oltre i 60 mg una volta al giorno fino alla dose massima di 120 mg al giorno, suddivisi in somministrazioni uguali. L'uso di dosi superiori a 120 mg al giorno non è stato sistematicamente valutato in base ai dati clinici. Tuttavia, non esistono dati clinici che dimostrino un'efficacia aggiuntiva nell'aumentare la dose per i pazienti che non rispondono alla dose iniziale raccomandata.

L'effetto terapeutico del trattamento si manifesta entro 2-4 settimane.

Dopo aver ottenuto un effetto antidepressivo sostenuto, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi al fine di prevenire le ricadute. Nei pazienti che rispondono alla duloxetina e che hanno anamnesi di episodi ricorrenti di disturbo depressivo maggiore, si dovrebbe considerare un trattamento prolungato con una dose di 60-120 mg al giorno.

Per il disturbo d'ansia generalizzato: la dose iniziale raccomandata è di 30 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Nei pazienti con risposta inadeguata al trattamento, la dose può essere aumentata a 60 mg, che rappresenta la dose di mantenimento abituale per la maggior parte dei pazienti.

Nei pazienti con disturbo depressivo maggiore concomitante, la dose iniziale e di mantenimento è di 60 mg una volta al giorno (vedere anche le raccomandazioni relative alla posologia sopra riportate).

Dosi fino a 120 mg al giorno si sono dimostrate efficaci e sono state valutate per quanto riguarda la sicurezza negli studi clinici. Pertanto, nei pazienti con risposta inadeguata alla dose di 60 mg, si può prendere in considerazione l'aumento della dose a 90 mg o 120 mg. L'aumento della dose deve basarsi sulla risposta clinica e sulla tollerabilità.

Dopo aver raggiunto un effetto terapeutico sostenuto, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi per prevenire le ricadute.

Per il dolore neuropatico periferico diabetico: la dose iniziale e la dose di mantenimento raccomandata è di 60 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Dosi superiori a 60 mg una volta al giorno, fino alla dose massima di 120 mg al giorno suddivisi in somministrazioni uguali, sono state valutate per quanto riguarda la sicurezza negli studi clinici. La concentrazione plasmatica di duloxetina presenta una notevole variabilità interindividuale (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Pertanto, alcuni pazienti con risposta inadeguata alla dose di 60 mg possono trarre beneficio da una dose più elevata.

L'effetto terapeutico del trattamento si manifesta entro 2 mesi. Nei pazienti con risposta iniziale inadeguata, è improbabile un'ulteriore risposta dopo questo periodo. L'effetto terapeutico deve essere regolarmente rivalutato (almeno ogni 3 mesi) (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani esclusivamente in base all'età. Tuttavia, come per l'uso di qualsiasi medicinale, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani, in particolare nell'uso del medicinale Duloxenta® alla dose di 120 mg al giorno per il trattamento del disturbo depressivo maggiore o del disturbo d'ansia generalizzato, per i quali i dati disponibili sono limitati (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica. Il medicinale Duloxenta® non deve essere somministrato ai pazienti con malattie epatiche che causano alterazioni della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione renale. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min). Non è utilizzato per il trattamento di pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pediatria.

La duloxetina non deve essere utilizzata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni per il trattamento del disturbo depressivo maggiore a causa di problemi di sicurezza ed efficacia (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

La sicurezza e l'efficacia della duloxetina per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato nei bambini di età compresa tra 7 e 17 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica».

La sicurezza e l'efficacia della duloxetina per il trattamento del dolore neuropatico periferico diabetico non sono state studiate. I dati sono mancanti.

Interruzione del trattamento.

Si deve evitare l'interruzione improvvisa del trattamento. Dopo l'interruzione del trattamento con Duloxenta®, la dose deve essere ridotta gradualmente per un periodo di almeno una-due settimane al fine di ridurre il rischio di reazioni da sospensione (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»). Se dopo la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento compaiono sintomi intollerabili, si può prendere in considerazione la possibilità di ripristinare la dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico può continuare a ridurre la dose, ma in modo più graduale.

Pediatria.

Non sono stati condotti studi clinici sull'uso della duloxetina nei bambini; pertanto, non viene utilizzata nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di assunzione di dosi elevate (fino a 5400 mg) del medicinale, sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci. Sono stati osservati alcuni casi letali, principalmente in caso di sovradosaggio misto, ma anche con l'uso di duloxetina da sola a una dose di circa 1000 mg. I sintomi del sovradosaggio (duloxetina da sola o in combinazione con altri farmaci) comprendono sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, crisi epilettiche, vomito e tachicardia.

Non esistono antidoti specifici. In caso di sindrome serotoninergica è necessario un trattamento specifico (ciproheptadina e/o controllo della temperatura). È necessario verificare la pervietà delle vie aeree. Si raccomanda il monitoraggio cardiaco e il controllo dei parametri vitali fondamentali, insieme a misure sintomatiche e di supporto appropriate. Il lavaggio gastrico può essere indicato se effettuato immediatamente dopo l'assunzione del farmaco o a scopo sintomatico. Il carbone attivo riduce l'assorbimento del farmaco. La duloxetina ha un elevato volume di distribuzione, pertanto diuresi forzata, emoperfusione e perfusione di scambio sono improbabili che siano utili.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti che assumevano duloxetina sono state nausea, cefalea, secchezza delle fauci, sonnolenza e capogiri. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni avverse comuni erano di grado da lieve a moderato, insorgevano generalmente all'inizio del trattamento e tendevano a scomparire anche con la prosecuzione della terapia.

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse osservate con l'assunzione di duloxetina, in base ai dati ottenuti da segnalazioni spontanee e da studi clinici controllati con placebo.

Valutazione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Entro ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di incidenza.

• I casi di convulsioni e acufene sono stati osservati dopo l’interruzione del trattamento.
  • I casi di ipotensione ortostatica e di perdita di coscienza sono stati osservati principalmente all’inizio del trattamento.
    • Vedi sezione «Particolari precauzioni di impiego».
      • Sono stati riportati casi di aggressività e ira all’inizio del trattamento e dopo l’interruzione del trattamento.
        • Sono stati riportati casi di pensieri suicidi e comportamenti suicidi all’inizio del trattamento e immediatamente dopo l’interruzione del trattamento.
          • Frequenza delle reazioni avverse stabilita in base ai dati degli studi post-marketing, non osservati negli studi clinici controllati con placebo.
            • Statisticamente non significativamente diversi rispetto al placebo.
              • I casi di cadute sono stati più frequenti nei pazienti di età avanzata (di età ≥ 65 anni).
                • Frequenza delle reazioni avverse stabilita in base ai dati di tutti gli studi clinici.
                  • Frequenza delle reazioni avverse stabilita in base ai dati degli studi clinici controllati con placebo.

L’interruzione del trattamento con duloxetina (soprattutto brusca) generalmente porta a sintomi di astinenza. Le reazioni avverse più comuni in questi casi sono: vertigini, disturbi sensoriali (inclusa parestesia o sensazioni simili a scosse elettriche, specialmente nella testa), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni intensi), affaticamento, sonnolenza, agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, mialgia, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini.

Generalmente per gli ISRS e gli ISRSN questi fenomeni sono lievi o moderati e autolimitanti, tuttavia in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto si raccomanda un’interruzione graduale della terapia mediante riduzione della dose, qualora il trattamento con duloxetina non fosse più necessario (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari precauzioni di impiego»).

Negli studi di fase acuta di 12 settimane con duloxetina in pazienti con dolore neuropatico diabetico, sono stati osservati aumenti piccoli ma statisticamente significativi dei livelli di glucosio nel sangue a digiuno nei pazienti trattati con duloxetina. L’emoglobina glicata (HbA1c) è rimasta stabile sia nei pazienti che assumevano duloxetina sia in quelli che assumevano placebo. Nella fase di mantenimento di questi studi, della durata fino a 52 settimane, è stato osservato un aumento dell’HbA1c sia nel gruppo duloxetina sia in quello con trattamento standard, ma l’aumento medio nel gruppo trattato con duloxetina è stato dello 0,3%. È stato inoltre osservato un lieve aumento del glucosio nel sangue a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti che assumevano duloxetina, mentre in questi esami di laboratorio si è osservata una lieve riduzione del numero dei gruppi di rischio.

L’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca nei pazienti trattati con duloxetina non differiva da quello dei pazienti trattati con placebo. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle misurazioni di QT, PR, QRS o QTcB tra i pazienti che assumevano duloxetina e quelli che assumevano placebo.

Negli studi clinici con duloxetina sono stati trattati 509 pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo depressivo maggiore e 241 pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo d’ansia generalizzato. Nel complesso, il profilo delle reazioni avverse della duloxetina nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello osservato negli adulti.

Nel complesso, 467 pazienti pediatrici randomizzati a ricevere duloxetina negli studi clinici hanno mostrato una riduzione media del peso corporeo di 0,1 kg in 10 settimane, rispetto a un aumento medio di 0,9 kg nei 353 pazienti che ricevevano placebo. Successivamente, durante il proseguimento dello studio per un periodo di quattro-sei mesi, i pazienti hanno mostrato in media una tendenza al recupero del valore atteso di percentuale di peso corporeo basato sui dati della popolazione dei coetanei per età e sesso.

Negli studi della durata fino a 9 mesi nei bambini che assumevano duloxetina, è stato osservato un rallentamento generale della crescita dell’1% (riduzione del 2% nei bambini di età compresa tra 7 e 11 anni e aumento dello 0,3% negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni) (vedi sezione «Particolari precauzioni di impiego»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con l’umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 capsule gastroresistenti solide in un blister; 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.