Дукресса

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДУКРЕССА® (DUCRESSA®)

Состав:

действующие вещества: левофлоксацин, дексаметазон;

1 мл раствора глазных капель содержит дексаметазона (в виде дексаметазона натрия фосфата) 1 мг и левофлоксацина (в виде левофлоксацина полугидрата) 5 мг;

вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфат моногидрат; натрия гидрофосфат додекагидрат; натрия цитрат; бензалкония хлорид (50 % раствор); натрия гидроксид / кислота соляная разведенная; вода для инъекций.

1 капля (около 30 мкл) содержит около 0,03 мг дексаметазона и 0,150 мг левофлоксацина.

Лекарственная форма. Капли глазные, раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор зеленовато-желтого цвета, свободный от частиц; рН 7,0–7,4; осмоляльность 270–330 мОсм/кг. Отдельные капли внешне прозрачные и бесцветные.

Фармакотерапевтическая группа. Офтальмологические средства. Противовоспалительные и антибактериальные средства в комбинации. Кортикостероиды и антибактериальные средства в комбинации. Дексаметазон и антибактериальные средства.

Код АТХ S01C A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Левофлоксацин

Механизм действия

Левофлоксацин, активный L-изомер офлоксацина, — это антибактериальное средство группы фторхинолонов, подавляющее активность бактериальных топоизомераз II типа — ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Действие левофлоксацина в грамотрицательных бактериях направлено преимущественно на ДНК-гиразу, а в грамположительных бактериях — на топоизомеразу IV. Спектр активности в отношении возбудителей глазных заболеваний включает аэробные грамположительные микроорганизмы (например, S. aureus MSSA, S. pyogenes, S. pneumoniae, группу Streptococcus viridans), аэробные грамотрицательные бактерии (например, E. coli, H. influenzae, M. catarrhalis, изоляты группы P. aeruginosa), другие организмы (например, Chlamydia trachomatis).

Механизмы развития резистентности

Существует два основных механизма развития резистентности бактерий к левофлоксацину: снижение концентрации препарата внутри бактериальной клетки и изменения в наборе ферментов, в отношении которых направлено действие препарата. Эти изменения возникают вследствие мутаций в хромосомных генах, кодирующих ДНК-гиразу (gyrA и gyrB) и топоизомеразу IV (parC и parE; grlA и grlB у Staphylococcus aureus). Причины развития резистентности, связанные со снижением концентрации препарата внутри бактериальной клетки, включают изменения поринов наружной мембраны (OmpF), что уменьшает проникновение фторхинолонов внутрь грамотрицательных бактерий, или эфлюксные насосы. Резистентность, обусловленная эфлюксом, описана у пневмококков (PmrA), стафилококков (NorA), анаэробных и грамотрицательных бактерий. Кроме того, сообщается о плазмидно-опосредованной резистентности к хинолонам (определяемой геном qnr) у Klebsiella pneumoniae и E. coli.

Перекрёстная резистентность

Возможно развитие перекрёстной резистентности между фторхинолонами. Одиночная мутация не приводит к клинической резистентности, однако множественные мутации, как правило, вызывают клиническую резистентность ко всем лекарственным средствам класса фторхинолонов. Изменения поринов наружной мембраны и систем эфлюкса могут иметь широкую субстратную специфичность, быть направленными против нескольких классов антибактериальных средств и приводить к развитию множественной резистентности.

Критерии интерпретации результатов теста на чувствительность

Критерии интерпретации отсутствуют.

Дексаметазон

Механизм действия

Кортикостероиды, такие как дексаметазон, оказывают противовоспалительное действие путём подавления сосудистых адгезивных молекул эндотелиальных клеток, циклооксигеназы I или II и экспрессии цитокинов. В результате снижается экспрессия медиаторов воспаления и подавляется адгезия лейкоцитов к сосудистому эндотелию, что предотвращает их проникновение в воспалённые ткани глаза. Дексаметазон обладает выраженным противовоспалительным действием при ослабленных минералокортикоидных эффектах по сравнению с некоторыми другими стероидами и является одним из наиболее мощных противовоспалительных средств.

Клиническая эффективность

Препарат ДУКРЕССА® изучали в контролируемом исследовании с целью подтверждения его не меньшей эффективности по сравнению со стандартным лечением доступными на рынке глазными каплями с тобрамицином (0,5 %) и дексаметазоном (0,1 %) для профилактики, лечения воспаления и предотвращения инфекций, связанных с хирургическим вмешательством при катаракте у взрослых. Исследователь, ответственный за оценку параметров исследования, не имел доступа к данным о назначенном пациентам лечении. Пациентам, у которых операция по удалению катаракты прошла без осложнений, назначали глазные капли ДУКРЕССА® по 1 капле 4 раза в день в течение 7 дней, затем — глазные капли с дексаметазоном 0,1 % по 1 капле 4 раза в день ещё в течение 7 дней, либо глазные капли сравнения с тобрамицином + дексаметазоном по 1 капле 4 раза в день в течение 14 дней.

Данные об эффективности получены у 395 пациентов, которые после операции по удалению катаракты получали препарат ДУКРЕССА®, и у 393 пациентов, получавших препарат сравнения. По завершении 14 дней лечения доля пациентов без признаков воспаления (первичная конечная точка исследования) в группе, получавшей препарат ДУКРЕССА® и дексаметазон, по сравнению с группой, получавшей тобрамицин + дексаметазон, составила 95,19 % и 94,91 % соответственно. Разница между этими двумя долями пациентов составила 0,0028 (95 % ДИ: [-0,0275; 0,0331]), что не продемонстрировало различий в эффективности исследуемой схемы лечения и схемы сравнения. В ходе исследования в обеих группах не было зарегистрировано случаев эндофтальмита. Отсутствие признаков воспаления передней камеры у пациентов, получавших глазные капли ДУКРЕССА®, отмечалось у 73,16 % на 4-й день и у 85,57 % пациентов на 8-й день после операции. В группе, получавшей тобрамицин + дексаметазон, отсутствие признаков воспаления передней камеры отмечалось у 76,84 % на 4-й день и у 86,77 % пациентов на 8-й день. Гиперемия конъюнктивы исчезла уже на 4-й день у 85,75 % пациентов в группе препарата ДУКРЕССА® по сравнению с 82,19 % в группе тобрамицин + дексаметазон соответственно. Профиль безопасности был одинаковым в обеих группах.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований безопасности и эффективности применения лекарственного средства ДУКРЕССА® для профилактики и лечения воспаления и предотвращения инфекций, связанных с хирургическим вмешательством при катаракте, во всех подгруппах детского населения (для получения информации о применении детям см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Инстилляция препарата ДУКРЕССА® в глаза приводит к абсорбции обоих активных веществ в ткани глаз и в значительно меньшей степени — в системный кровоток.

После инстилляции препарата в глаза кролика концентрация левофлоксацина в плазме увеличивается с увеличением дозы после однократного или многократного введения. В плазме определяются низкие уровни дексаметазона натрия фосфата. Дексаметазона натрия фосфат фактически быстро метаболизируется in vivo в дексаметазон, являющийся активным метаболитом. Содержание дексаметазона в сыворотке крови увеличивается с дозой, а при повторных введениях препарата наблюдается незначительное накопление как левофлоксацина, так и дексаметазона. Уровни левофлоксацина и дексаметазона в тканях глаза (водянистая влага, роговица и конъюнктива) после однократных и повторных инстилляций оказываются выше максимальной концентрации в плазме. В частности, после 28-дневного лечения уровень левофлоксацина и дексаметазона в тканях глаза в 50–100 раз и в 3–4 раза выше, чем уровень Cmax в плазме крови соответственно. 125 пациентов, перенесших операцию по удалению катаракты, были случайным образом распределены на 3 группы по применению лекарственных средств: левофлоксацин, дексаметазон и препарат ДУКРЕССА®. По одной капле каждого препарата инстилировали за 90 и 60 минут до лимбального парацентеза. Среднее наблюдавшееся значение концентрации левофлоксацина составило 711,899 нг/мл (95 % ДИ: 595,538; 828,260) в группе препарата ДУКРЕССА® по сравнению с 777,307 нг/мл (95 % ДИ: 617,220; 937,394) при применении левофлоксацина в виде монотерапии. Концентрации левофлоксацина в водянистой влаге значительно превышают минимальные подавляющие концентрации для глазных патогенов в диапазоне активности левофлоксацина.

При применении препарата ДУКРЕССА® концентрация дексаметазона достигала 11,774 нг/мл (95 % ДИ: 9,812; 13,736) по сравнению с 16,483 нг/мл (95 % ДИ: 13,736; 18,838) при применении дексаметазона в виде монотерапии. И левофлоксацин, и дексаметазон выводятся с мочой.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство ДУКРЕССА®, капли глазные, раствор, предназначено для профилактики и лечения воспаления и профилактики инфекций, связанных с хирургическим вмешательством по поводу катаракты у взрослых.

Следует учитывать необходимость получения официальных рекомендаций по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам: левофлоксацину (или другим хинолонам) и дексаметазону (или другим стероидам) — или к любой из вспомогательных веществ.
• Простой герпес, кератит, ветряная оспа, оспа и другие вирусные заболевания роговицы и конъюнктивы.
• Микобактериальные инфекции глаза, вызванные, в частности, кислотоустойчивыми бактериями, такими как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae или Mycobacterium avium.
• Грибковые заболевания глазных структур.
• Необработанная гнойная инфекция глаза.
• Перфорация роговицы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Поскольку максимальные концентрации левофлоксацина и дексаметазона в плазме крови после офтальмологического применения по меньшей мере в 1000 раз ниже концентраций, сообщаемых после приёма стандартных пероральных доз, взаимодействие с другими препаратами системного действия вряд ли будет иметь клиническое значение.

Одновременное применение пробенецида, циметидина или циклоспорина с левофлоксацином изменяло некоторые фармакокинетические параметры левофлоксацина, но не до клинически значимого уровня.

Одновременное применение местных стероидов и местных НПВС может увеличить вероятность возникновения проблем с заживлением роговицы.

Ингибиторы CYP3A4 (в том числе ритонавир и кобицистат) могут снижать клиренс дексаметазона, что приводит к усилению его эффекта. Следует избегать этой комбинации, если польза не превышает повышенный риск побочных эффектов системных кортикостероидов, и в этом случае пациенты должны находиться под наблюдением для предотвращения возникновения системных эффектов кортикостероидов.

Особенности применения.

Офтальмологические эффекты

Лекарственное средство ДУКРЕССА® предназначено исключительно для офтальмологического применения. Лекарственное средство ДУКРЕССА® нельзя вводить субконъюнктивально. Раствор не следует вводить непосредственно в переднюю камеру глаза.

Длительное применение может привести к устойчивости к антибиотикам вследствие избыточного роста нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. При развитии инфекции лечение следует прекратить и начать применение альтернативной терапии. Во всех случаях, когда этого требует клиническая оценка, необходимо проводить обследование пациента с использованием, например, биомикроскопии со щелевой лампой и, при соответствующих показаниях, флуоресцентного окрашивания.

Длительное применение местных офтальмологических кортикостероидов может привести к офтальмогипертензии/глаукоме, однако это маловероятно при применении лекарственного средства ДУКРЕССА® в течение рекомендованного периода лечения (7 дней). Тем не менее рекомендуется часто проверять внутриглазное давление. Вероятность повышения внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, возрастает у пациентов с факторами риска (например, при сахарном диабете).

При системном и местном применении кортикостероидов могут наблюдаться нарушения зрения. Если у пациента появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрительной системы, его следует направить к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут быть связаны с осложнениями после операции по удалению катаракты, развитием глаукомы или редкими заболеваниями, такими как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХР), о которых сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.

Местные офтальмологические кортикостероиды могут замедлить заживление роговичных ран. Также известно, что местные офтальмологические нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) замедляют или задерживают заживление. Одновременное применение местных НПВС и глазных стероидов может увеличить вероятность возникновения проблем с заживлением.

Известно, что при заболеваниях, вызывающих истончение роговицы или склеры, при применении местных кортикостероидов могут возникать перфорации.

Системные эффекты

Фторхинолоны ассоциировались с реакциями гиперчувствительности даже после применения одной дозы. При возникновении аллергической реакции на левофлоксацин необходимо прекратить применение лекарственного препарата.

При системной терапии фторхинолонами, включая левофлоксацин, возможны воспаление и разрыв сухожилий, особенно у пожилых пациентов и у тех, кто одновременно получает кортикостероиды. Поэтому при первых признаках воспаления сухожилий следует проявлять осторожность и прекратить терапию препаратом ДУКРЕССА® (см. раздел «Побочные реакции»).

После интенсивной или длительной непрерывной терапии у предрасположенных пациентов, включая детей и пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4 (включая ритонавир и кобицистат), могут развиваться синдром Кушинга и/или подавление функции надпочечников, связанные с системной абсорбцией глазного дексаметазона. В таких случаях лечение следует постепенно прекращать.

Влияние на иммунную систему

Длительное применение может также привести к развитию вторичных глазных бактериальных, вирусных или грибковых инфекций (обычно наблюдаются в течение 2 недель после начала лечения) вследствие подавления иммунного ответа или замедления процесса выздоровления. Кроме того, местные глазные кортикостероиды могут стимулировать, ухудшать или маскировать признаки и симптомы глазных инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами. При кратковременном лечении кортикостероидами, например препаратом ДУКРЕССА®, возникновение этих состояний ограничено.

Вспомогательные вещества

Хлорид бензалкония

Сообщалось, что хлорид бензалкония вызывает раздражение глаз, сухость глаз и может влиять на слёзную плёнку и поверхность роговицы. Следует применять с осторожностью у пациентов с сухостью глаз и у пациентов, у которых роговица может быть повреждена. При длительном применении пациенты должны находиться под наблюдением.

После операции по удалению катаракты пациенты не должны носить контактные линзы в течение всего периода терапии препаратом ДУКРЕССА®.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Данные о применении дексаметазона и левофлоксацина у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

Кортикостероиды проникают через плаценту. Длительное или повторное применение кортикостероидов в период беременности ассоциировалось с повышенным риском внутриутробного замедления роста, снижением массы тела при рождении и риском высокого артериального давления, сосудистых нарушений и инсулинорезистентности во взрослом возрасте. Новорождённых, матери которых во время беременности получали значительные дозы кортикостероидов, следует тщательно наблюдать на предмет признаков гипоадренализма. Исследования кортикостероидов на животных показали репродуктивную токсичность и тератогенное действие.

Поскольку системное воздействие кортикостероидов после местного офтальмологического применения не может быть полностью исключено, лечение препаратом ДУКРЕССА® не рекомендуется в период беременности, особенно в первые три месяца, и должно проводиться только после тщательной оценки соотношения риска и пользы.

Грудное вскармливание

Системные кортикостероиды и левофлоксацин выделяются в грудное молоко. Отсутствуют данные о том, выделяется ли в значительных количествах дексаметазон в грудное молоко и может ли это оказывать клиническое влияние на ребёнка. Нельзя исключить риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/отказе от терапии препаратом ДУКРЕССА® с учётом преимуществ грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Системный приём кортикостероидов может изменять мужскую и женскую фертильность, влияя на гормональную секрецию гипоталамуса и гипофиза, а также на гаметогенез в яичках и яичниках. Неизвестно, снижает ли дексаметазон способность человека к оплодотворению после его местного офтальмологического применения.

Левофлоксацин не вызывал снижения фертильности у крыс при экспозиции, значительно превышающей максимальное воздействие на человека после местного офтальмологического применения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Как и при применении любых глазных капель, временное помутнение зрения или другие нарушения зрения могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. При возникновении помутнения зрения пациент должен подождать, пока зрение не станет ясным, прежде чем садиться за руль или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Применять по 1 капле в конъюнктиву глаза после операции каждые 6 часов. Продолжительность лечения — 7 дней. Не следует прекращать лечение преждевременно.

Если пропущена одна доза, лечение следует продолжить следующей дозой, как было запланировано.

Рекомендуется повторное обследование пациента с целью оценки необходимости продолжения применения кортикостероидных глазных капель в качестве монотерапии после завершения одной недели лечения глазными каплями ДУКРЕССА®. Продолжительность такого лечения может зависеть от наличия факторов риска и результатов операции и должна определяться врачом в соответствии с результатами микроскопического исследования с помощью щелевой лампы и в зависимости от тяжести клинической картины. Дальнейшее лечение стероидными глазными каплями не должно превышать 2 недель. Однако необходимо следить за тем, чтобы лечение не было прекращено преждевременно.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Почечная/печеночная недостаточность

Применение препарата ДУКРЕССА® у пациентов с почечной/печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому данный лекарственный препарат следует применять у таких пациентов с осторожностью.

Способ введения

Для офтальмологического применения.

1 каплю препарата закапывают во внешний угол глаза, одновременно надавливая на внутренний угол глаза, чтобы предотвратить вытекание капель.

Пациентам следует разъяснить, что перед закапыванием препарата необходимо мыть руки и не допускать контакта наконечника флакона с глазами или окружающими тканями, поскольку это может привести к травме глаз.

Пациентов также следует проинформировать о том, что глазные растворы при неправильном использовании могут быть заражены распространенными бактериями, вызывающими глазные инфекции. Применение загрязненных растворов может привести к серьезным повреждениям глаз и последующей потере зрения.

Окклюзия носослезного канала путем сжатия слезных протоков может уменьшить системную абсорбцию.

При одновременном лечении другими глазными каплями инстилляции следует проводить с интервалом 15 минут.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства ДУКРЕССА® у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

ДУКРЕССА® не рекомендуется для применения у детей (в возрасте до 18 лет).

Передозировка.

Общее количество левофлоксацина и фосфата натрия дексаметазона в флаконе препарата ДУКРЕССА® слишком мало, чтобы вызвать токсическое воздействие при случайном пероральном приеме.

При местной передозировке лечение следует прекратить. При длительном раздражении глазо(а) следует промыть стерильной водой.

Симптомы, вызванные случайным пероральным приемом, неизвестны. Врач может рассмотреть необходимость промывания желудка или вызывания рвоты.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

438 пациентов получали лечение лекарственным средством ДУКРЕССА® в клинических исследованиях. Серьезных побочных реакций зафиксировано не было. Чаще всего сообщалось о несерьезных побочных реакциях — раздражении глаз, офтальмогипертензии и головной боли.

Табличный перечень побочных реакций

В ходе клинических испытаний были зарегистрированы нижеперечисленные побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов после операций по удалению катаракты (в пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания частоты их возникновения).

Частота возможных побочных реакций, перечисленных ниже, определяется по следующим категориям:

Очень часто ≥ 1/10

Часто ≥ 1/100 до < 1/10

Нечасто ≥ 1/1000 до < 1/100

Единичные ≥ 1/10000 до < 1/1000

Редкие ≤ 1/10000

Неизвестно — частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным

Таблица 1

ДУКРЕССА® (комбинация левофлоксацина/дексаметазона)

Побочные реакции, которые наблюдались при применении любого из офтальмологических активных веществ (левофлоксацин или дексаметазон) и которые могут возникнуть при применении препарата ДУКРЕССА®, перечислены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2

Левофлоксацин

Таблица 3

Дексаметазон

Описание реакций

Повышение внутриглазного давления

Возможно повышение внутриглазного давления (ВГД) и развитие глаукомы. Длительное применение кортикостероидов может привести к гипертонии/глаукоме (особенно у пациентов с предшествующим стероид-индуцированным повышением ВГД или уже существующим высоким ВГД или глаукомой). Дети и пожилые пациенты могут быть особенно чувствительны к повышению ВГД, вызванному стероидами (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с сахарным диабетом также более склонны к развитию субкапсулярной катаракты после длительного применения стероидов.

Побочные реакции после операции

В ходе клинических исследований сообщалось о нарушениях со стороны органов зрения (например, отек роговицы, раздражение глаз, аномальные ощущения в глазах, усиление слезотечения, астенопия, заболевания роговицы, сухость глаз, боль в глазах, дискомфорт в глазах, увеит, помутнение зрения, световой ореол, конъюнктивит) и тошноту. Эти реакции, как правило, легкие и преходящие и, по оценкам, связаны с самой операцией по удалению катаракты.

Возможные побочные реакции со стороны роговицы

При заболеваниях, вызывающих истончение роговицы, местное применение стероидов в некоторых случаях может привести к перфорации роговицы (см. раздел «Особенности применения»).

У некоторых пациентов с сильно поврежденной роговицей очень редко отмечались случаи кальцификации роговицы при использовании глазных капель, содержащих фосфат.

Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся при длительном применении левофлоксацина и потенциально возможные также при применении препарата ДУКРЕССА®

У пациентов, получавших системные фторхинолоны, отмечались разрывы сухожилий плеча, кисти, ахиллова или других сухожилий, требовавшие хирургического вмешательства или приводившие к длительному расстройству трудоспособности. Данные исследований и пострегистрационный опыт применения системных хинолонов показывают, что риск таких разрывов может возрастать при одновременном применении кортикостероидов, особенно у пациентов пожилого возраста. Также повышен риск разрывов сухожилий при высоких нагрузках, включая ахиллово сухожилие (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска при применении лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

3 года.

Утилизировать через 28 дней после первого вскрытия.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 мл в флаконе с наконечником-капельницей и крышкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Сантен АТ / Santen Oy

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Келлопортинкату 1, Тампере, 33100, Финляндия / Kelloportinkatu 1, Tampere, 33100, Finland