Дуглимакс: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДУГЛИМАКС® (DUGLIMAX®)

Состав:

Действующие вещества: метформина гидрохлорид (metformin hydrochloride), глимепирид (glimepiride);

1 таблетка содержит метформина гидрохлорида (продленного действия) 500 мг и глимепирида 1 мг или метформина гидрохлорида (продленного действия) 500 мг и глимепирида 2 мг;

Вспомогательные вещества (таблетки 500 мг/1 мг): натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, оксид железа красный (Е 172);

Вспомогательные вещества (таблетки 500 мг/2 мг): натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, Pigment Blend РВ-51323 зеленый.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Дуглимакс® (500 мг/1 мг): двухслойные, капсуловидной формы двояковыпуклые таблетки, с одной стороны розового цвета, с другой — белого, гладкие с обеих сторон; допускается мраморность;

Дуглимакс® (500 мг/2 мг): двухслойные, капсуловидной формы двояковыпуклые таблетки, с одной стороны зеленого цвета, с другой — белого, гладкие с обеих сторон; допускается мраморность.

Фармакотерапевтическая группа.

Антидиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих средств.

Код АТХ А10В D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Глимепирид — это вещество, обладающее гипогликемической активностью при пероральном применении и относящееся к группе производных сульфонилмочевины. Его можно применять при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Влияние глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, он повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, вероятно, оказывает выраженное внепанкреатическое действие.

Высвобождение инсулина.

Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембране β-клетки. Такое закрытие приводит к деполяризации клеточной мембраны, вследствие чего открываются кальциевые каналы и в клетку поступает большое количество кальция.

Это стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.

Глимепирид с высокой аффинностью связывается с белком на мембране β-клеток, ассоциированным с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина.

Внепанкреатическая активность.

Внепанкреатическое действие заключается, в частности, в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью.

Перенос глюкозы из крови в периферические мышечную и жировую ткани происходит через специальные транспортные белки, локализованные на клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы в эти ткани является этапом, лимитирующим скорость усвоения глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, тем самым стимулируя захват глюкозы.

Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфической к гликозил-фосфатидилинозитолу, и с этим может быть связано усиление липогенеза и гликогенеза, наблюдаемое в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого средства.

Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, увеличивая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.

Метформин.

Метформин является бигуанидом с гипогликемическим действием, которое проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме после приема пищи. Он не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии.

Действие метформина заключается в:

снижении продукции глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
в мышцах — повышении чувствительности к инсулину, улучшении периферического захвата и утилизации глюкозы;
задержке абсорбции глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтазу.

Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У людей, независимо от уровня глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах в ходе контролируемых среднесрочных или длительных клинических исследований: метформин снижает общий уровень холестерина, ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и триглицеридов.

Фармакокинетика.

Глимепирид.

Абсорбция.

Биодоступность глимепирида после перорального приема является полной. Прием пищи существенно не влияет на абсорбцию, лишь несколько снижается скорость ее протекания. Cmax достигается примерно через 2,5 часа после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл после многократного приема препарата в суточной дозе 4 мг). Между дозой и Cmax, а также AUC существует линейная зависимость.

Распределение.

Глимепирид имеет очень низкий объем распределения (около 8,8 литра), который приблизительно равен объему распределения альбумина, имеет высокую степень связывания с белками крови (> 99 %) и низкий клиренс (примерно 48 мл/мин).

У животных глимепирид экскретируется с молоком. Глимепирид может проникать через плаценту. Проникновение через гематоэнцефалический барьер является незначительным.

Биотрансформация и элиминация.

Средний период полувыведения, зависящий от концентрации в сыворотке крови при условии многократного приема препарата, составляет 5–8 часов. После приема высоких доз наблюдались несколько более длительные периоды полувыведения.

После однократной дозы меченого радиоактивной меткой глимепирида 58 % обнаруживалось в моче, а 35 % — в кале. В неизмененном виде вещество в мочу не поступает. С мочой и калом выводятся два метаболита, вероятнее всего — продукты метаболизма в печени (основной фермент, обеспечивающий биотрансформацию, — цитохром P2C9): гидроксипроизводное и карбоксипроизводное. После перорального приема глимепирида терминальные периоды полувыведения этих метаболитов составляли 3–6 часов и 5–6 часов соответственно.

Сравнение показало отсутствие существенных различий в фармакокинетике после применения однократных и многократных доз, вариабельность результатов у одного индивида была очень низкой. Значительной кумуляции не наблюдалось.

Фармакокинетика была схожей у мужчин и женщин, а также у молодых и пожилых (старше 65 лет) пациентов. У пациентов с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к увеличению клиренса и снижению средних сывороточных концентраций глимепирида, причиной чего, вероятно, является более быстрая его элиминация вследствие ухудшенного связывания с белками. Выведение двух метаболитов почками снижалось. Дополнительного риска кумуляции препарата у таких пациентов в целом не было.

У пяти пациентов, не страдавших сахарным диабетом, после оперативного вмешательства на желчных протоках фармакокинетика была схожа с таковой у здоровых добровольцев.

Метформин.

Абсорбция.

После перорального приема метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (tmax) составляет 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина при применении дозы 500 мг перорально у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50–60 %. После перорального применения неабсорбированная фракция, обнаруженная в кале, составляла 20–30 %.

Абсорбция метформина после перорального применения является насыщаемой и неполной. Было высказано предположение, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. При обычных дозах и схемах применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24–48 часов и обычно составляет не более 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований Cmax метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении самых высоких доз.

Прием пищи уменьшает степень и несколько удлиняет время абсорбции метформина. После приема дозы 850 мг вместе с пищей наблюдалось снижение Cmax в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC на 25 % и удлинение tmax на 35 минут. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.

Распределение.

Связывание с белками крови является незначительным. Метформин распределяется в эритроцитах. Cmax в крови ниже, чем Cmax в плазме, и достигается примерно за то же время. Эритроциты, вероятно, являются вторичным депо распределения. Среднее значение Vd колеблется в пределах 63–276 л.

Биотрансформация и элиминация.

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов у человека обнаружено не было.

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь терминальный период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

В качестве дополнения к диете и физическим упражнениям у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (II тип):

если монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает надлежащий уровень гликемического контроля;
при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином.

Противопоказания.

Инсулинозависимый сахарный диабет I типа (например, сахарный диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая кома и прекома, острый или хронический метаболический ацидоз.
Повышенная чувствительность к любой из вспомогательных веществ, входящих в состав этого препарата, или сульфонилмочевины, сульфаниламидов или бигуанидов.
Печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени, нахождение на гемодиализе (на данный момент отсутствует опыт применения препарата в таких случаях). При тяжелых нарушениях функции печени и почек для достижения надлежащего контроля уровня сахара в крови пациента необходимо перевести на инсулин.
Беременность; вероятная беременность; период грудного вскармливания.
Склонность к развитию лактоацидоза, случаи лактоацидоза в анамнезе, почечная недостаточность или нарушение функции почек (о чём свидетельствует, например, показатель креатинина в плазме крови ≥ 1,5 мг/дл у мужчин и ≥ 1,4 мг/дл у женщин или нарушение клиренса креатинина), что также может быть вызвано такими состояниями, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.
Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением контрастных средств, содержащих йод (такие как внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ)): йодсодержащие контрастные средства, назначаемые для внутривенного введения во время проведения обследований, могут вызвать острое нарушение функции почек и молочнокислый ацидоз у пациентов, принимающих метформин. Поэтому пациентам, которым планируются такие исследования, необходимо временно прекратить применение препарата Дуглимакс® за 48 часов до проведения процедуры. При этом лечение не следует возобновлять до тех пор, пока не будет повторно оценена функция почек и установлено, что она является нормальной. Кроме этого, препарат противопоказан пациентам, имеющим острые симптомы, которые могут вызывать нарушение функции почек (дегидратация, тяжелая инфекция, шок).
Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств, серьезная травма. При проведении любого хирургического вмешательства необходимо временно отложить лечение этим препаратом (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приёме пищи и жидкости). Терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока пациент не начнёт самостоятельно принимать пищу, а показатели функции почек не будут в пределах нормы.
Недоедание, голодание или истощение пациента.
Гипофункция гипофиза или надпочечников.
Нарушение функции печени (поскольку наблюдались случаи возникновения лактоацидоза при нарушении функции печени, этот препарат, как правило, не следует назначать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени), инфаркт лёгких, тяжелое нарушение лёгочной функции и другие состояния, которые могут сопровождаться гипоксемией (сердечная или лёгочная недостаточность, недавно перенесённый инфаркт миокарда, шок), чрезмерное злоупотребление алкоголем, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, включая диарею и рвоту.
Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ˂ 30 мл/мин).
Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения; недавно перенесённый инфаркт миокарда; тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность или нарушение дыхания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Глимепирид.

Если пациент, принимающий Дуглимакс®, одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их приём, это может привести как к нежелательному усилению, так и к снижению гипогликемического действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата Дуглимакс® и других производных сульфонилмочевины, следует учитывать возможность возникновения нижеперечисленных взаимодействий препарата Дуглимакс® с другими лекарственными средствами.

Этот препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 2С9 (СYP2C9), что необходимо учитывать при одновременном назначении индукторов (например, рифампицина) или ингибиторов (например, флуконазола) СYP2C9.

Лекарственные средства, усиливающие сахароснижающий эффект.

Инсулин и пероральные противодиабетические препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты группы производных кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофорамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, парааминобензойная кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, сульфаниламиды, кларитромицин, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон, симпатолитики.

Лекарственные средства, ослабляющие сахароснижающий эффект.

Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены, прогестагены, пероральные контрацептивы, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид.

Лекарственные средства, способные как усиливать, так и ослаблять сахароснижающий эффект.

Антагонисты Н2-рецепторов, клонидин и резерпин.

Блокаторы β*-адренорецепторов* снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля у больных сахарным диабетом. Блокаторы β-адренорецепторов могут усиливать риск возникновения гипогликемии (вследствие нарушения контррегуляции).

Лекарственные средства, при которых наблюдаются ослабление или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии.

Симпатолитические средства (например, блокаторы β-адренорецепторов, клонидин, гуанетидин и резерпин).

Как однократное, так и регулярное употребление алкоголя может усиливать или ослаблять сахароснижающее действие препарата Дуглимакс®.

Этот препарат может как усиливать, так и ослаблять эффекты антикоагулянтов, являющихся производными кумарина.

Секвестранты желчных кислот: колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдалось никакого взаимодействия, когда глимепирид применялся не менее чем за 4 часа до колесевелама. Поэтому глимепирид следует применять не менее чем за 4 часа до колесевелама.

При одновременном применении с некоторыми средствами может развиться лактоацидоз. Состояние пациента необходимо тщательно контролировать при одновременном применении с такими препаратами: йодсодержащие рентгеноконтрастные средства, антибиотики, оказывающие сильное нефротоксическое действие (гентамицин и др.).

При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами сахароснижающий эффект может как усиливаться, так и ослабляться. Тщательное наблюдение за состоянием пациента и контроль уровня сахара в крови необходимы при одновременном применении с:

препаратами, усиливающими сахароснижающий эффект: инсулин, сульфаниламиды, препараты сульфонилмочевины, меглитиниды (репаглинид и др.), ингибиторы альфа-гликозидазы (акарбоза и др.), анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (аспирин и др.), блокаторы β-адренорецепторов (пропранолол и др.), ингибиторы МАО, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;
препаратами, ослабляющими сахароснижающий эффект: адреналин, симпатомиметики, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрадиол, эстрогены, пероральные контрацептивы, тиазиды и другие диуретики, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, фенитоин, блокаторы кальциевых каналов, β-2-агонисты, такие как сальбутамол, формотерол и др.

Глибурид: при исследовании взаимодействий с однократным введением дозы препарата больным сахарным диабетом II типа одновременное назначение метформина и глибурида не привело ни к каким изменениям ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина. Наблюдалось уменьшение площади под фармакокинетической кривой «концентрация/время» (AUC) и максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax) глибурида, что было достаточно вариабельным. В связи с тем, что во время исследования препарат вводился однократно, а также из-за отсутствия корреляции между уровнями метформина в крови и его фармакодинамическими эффектами, нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение.

Фуросемид: при исследовании взаимодействий между метформином и фуросемидом с однократным введением дозы препарата здоровым добровольцам было продемонстрировано, что одновременное назначение этих лекарственных средств влияет на их фармакокинетические параметры. Фуросемид увеличил Cmax метформина в плазме крови на 22 %, а AUC крови — на 15 % без каких-либо существенных изменений показателей почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели Cmax и AUC фуросемида снизились на 31 % и 12 % соответственно по сравнению с этими показателями на фоне монотерапии фуросемидом, а терминальный период полувыведения снизился на 32 % без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействиях между метформином и фуросемидом при длительном применении отсутствует.

Нифедипин: при исследовании взаимодействий между метформином и нифедипином с однократным введением препарата здоровым добровольцам было продемонстрировано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели Cmax и AUC метформина в плазме крови на 20 % и 9 % соответственно, а также увеличивает количество препарата, выводящегося с мочой. Отсутствует влияние на время до достижения максимальной концентрации (Tmax) и на период полувыведения метформина. Установлено, что нифедипин усиливает абсорбцию метформина. Метформин почти не влияет на фармакокинетику нифедипина.

лекарственные средства, которые могут повлиять на функцию почек, вызывают гемодинамические изменения, или катионные лекарственные средства, выводящиеся путем почечной канальцевой секреции.

Катионные препараты: катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином за счёт конкуренции за общую канальцевую транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении наблюдалось при исследованиях взаимодействий между метформином и циметидином с однократным и многократным введением препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60 % Cmax метформина в плазме крови и общих концентраций в крови, а также увеличение на 40 % AUC метформина в плазме крови и в крови. При исследовании с однократным введением препарата не было выявлено изменений в продолжительности периода полувыведения. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия теоретически возможны (за исключением циметидина), следует проводить тщательное наблюдение за больными и корректировать дозы метформина и (или) лекарственного средства, с которым он взаимодействует, при приёме катионных препаратов, выводящихся из организма путём секреции в проксимальных канальцах почек.

Другие. При исследовании взаимодействия с однократным введением препаратов здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась.

Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительна. Следовательно, его взаимодействие с препаратами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятно по сравнению с производными сульфонилмочевины, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови.

Метформин может уменьшать антикоагулянтный эффект фенпрокумона. В связи с этим рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения).

Левотироксин может уменьшать сахароснижающий эффект метформина. Рекомендуется контроль уровней глюкозы в крови, особенно в начале или при прекращении лечения гормонами щитовидной железы, и при необходимости следует корректировать дозу метформина.

Транспортеры органических катионов (OCT).

Метформин является субстратом для транспортеров OCT1 и OCT2.

Одновременное применение метформина с

Ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может снижать эффективность метформина.
Индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может усиливать всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и увеличивать его эффективность.
Ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может уменьшать выведение метформина почками и, таким образом, приводить к увеличению концентрации метформина в плазме крови.
Ингибиторами как OCT1, так и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может изменять эффективность метформина и его выведение почками.

В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку это может увеличивать концентрацию метформина в плазме крови. При необходимости можно рассмотреть целесообразность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут изменять эффективность метформина.

Особенности применения.

Особые меры предосторожности

В течение первой недели лечения требуется тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска развития гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии существует у таких пациентов или при таких состояниях:

нежелание или невозможность пациента сотрудничать с врачом (чаще у пожилых пациентов);
недоедание, нерегулярное питание, пропуск приёмов пищи;
дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов, тяжёлая мышечная активность;
употребление алкоголя;
нарушение функции почек (может привести к повышенной чувствительности к сахароснижающему эффекту глимепирида);
передозировка препарата;
некоторые декомпенсированные заболевания эндокринной системы (например, нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые могут влиять на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии;
одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При наличии таких факторов, повышающих риск развития гипогликемии, необходимо скорректировать дозу препарата Дуглимакс® или всю схему лечения. Это необходимо сделать также при любом заболевании или изменении образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, обусловленные адренергической контррегуляцией, могут быть сглажены или полностью отсутствовать в тех случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у пожилых пациентов, у пациентов с вегетативной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.

Общие меры предосторожности

Гипогликемия

Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на первоначальный успех принятых мер предосторожности, возможны повторные эпизоды гипогликемии. Поэтому пациент должен оставаться под тщательным наблюдением. К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, повышенная утомляемость, апатия, бессонница, беспокойство, нарушение сна, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и скорости реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, потеря сознания, кома, сонливость, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут наблюдаться признаки адренергической контррегуляции: повышенное потоотделение, липкая кожа, тревожность, тахикардия, артериальная гипертензия, учащённое сердцебиение, приступ стенокардии и аритмии сердца.

Клиническая картина тяжёлого эпизода гипогликемии может напоминать инсульт. Пациенты с тяжёлой гипогликемией нуждаются в немедленной терапии под наблюдением врача, а при определённых обстоятельствах — в госпитализации. Контроль над гипогликемией почти всегда можно быстро восстановить с помощью немедленного приёма углеводов (глюкозы или сахара, например, в виде кусочка сахара, фруктового сока с сахаром, подслащённого чая). Для таких случаев пациенты должны иметь при себе не менее 20 г сахара. Пациенты, а также члены их семьи должны быть проинформированы о риске развития гипогликемии, симптомах, способах лечения и факторах, способствующих её возникновению. Может потребоваться помощь посторонних лиц, чтобы предотвратить развитие осложнений. Искусственные подсластители не оказывают никакого эффекта на контроль уровня сахара в крови.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз — редкое, но серьёзное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50 % случаев заканчивается летально. Лактоацидоз также может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, включая сахарный диабет, а также на фоне значительной гипоперфузии тканей и гипоксемии. Для лактоацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (≥ 5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса с увеличением анионного интервала и увеличением соотношения лактат/пируват. В случаях, когда лактоацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме, как правило, превышает 5 мкг/мл.

Частота зарегистрированных случаев лактоацидоза у пациентов, принимавших метформина гидрохлорид, очень низка (примерно 0,03 случая/1000 пациентов в год с приблизительной частотой летальных случаев 0,015/1000 пациентов в год). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как непосредственным поражением почек, так и гипоперфузией почек, очень часто — при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и приёме большого количества лекарственных средств.

Риск возникновения лактоацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возрасту пациента. Однако риск возникновения лактоацидоза у пациентов, принимающих метформин, можно значительно снизить путём постоянного наблюдения за функцией почек и применения минимальных эффективных доз метформина.

Кроме этого, при появлении любых состояний, сопровождающихся гипоксемией или дегидратацией, или септицемией, приём этого лекарственного средства необходимо немедленно прекратить.

В связи с тем, что при нарушении печеночной функции способность к выведению лактата может снижаться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени. Пациентов необходимо предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как однократного, так и хронического) во время лечения этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, приём препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.

Достаточно часто лактоацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как общее недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный дискомфорт. При более выраженной ацидозе могут наблюдаться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому необходимо проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о появлении подобных симптомов.

Для выявления лактоацидоза могут быть полезны исследования таких показателей, как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень сахара в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. После достижения стабилизации состояния при приёме любой дозы препарата Дуглимакс®, желудочно-кишечная симптоматика, которая часто наблюдается в начале терапии метформином, вряд ли будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позже, могут быть вызваны лактоацидозом или другим серьёзным заболеванием. Уровень лактата в плазме венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неизбежное развитие лактоацидоза. Он может объясняться и другими механизмами, такими как, например, неудовлетворительный контроль сахарного диабета или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические проблемы при проведении анализа крови.

Развитие лактоацидоза следует подозревать у любого пациента с сахарным диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.

Лактоацидоз является неотложным состоянием, требующим стационарного лечения. Пациентам с лактоацидозом, получающим Дуглимакс®, его следует немедленно отменить и сразу же начать необходимые общие поддерживающие мероприятия. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путём диализа (при клиренсе до 170 мл/мин при надлежащей гемодинамике), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина. Такие лечебные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и устранению лактоацидоза.

Оптимальный уровень сахара в крови следует поддерживать за счёт одновременного соблюдения диеты и достаточного уровня физической нагрузки, а также, если необходимо, за счёт снижения массы тела и с помощью регулярного приёма этого препарата. Клиническими симптомами неудовлетворительного контроля уровня сахара в крови являются олигурия, жажда, полидипсия и сухость кожи.
В начале лечения пациентов следует информировать о пользе и потенциальном риске, связанном с применением этого препарата, а также о важности соблюдения диеты и регулярной физической нагрузки. Необходимо подчеркнуть важность позитивного сотрудничества пациента с медицинским персоналом.
Реакцию на все методы лечения диабета следует отслеживать путём периодического измерения уровня сахара в крови натощак и гликированного гемоглобина с целью достижения нормального уровня этих показателей. Показатель гликированного гемоглобина может быть особенно полезным для оценки длительного контроля гликемии.
Если пациент получает лечение, назначенное другим врачом (например, во время госпитализации, в результате несчастного случая, необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить о текущей ситуации с контролем сахарного диабета и о лекарственных средствах, которые принимал ранее.
В исключительных стрессовых ситуациях (например, при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с высокой температурой) регуляция уровня сахара в крови может ухудшаться, и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость временного перевода пациента на инсулин.
Лечение следует начинать с минимальных доз. Во время лечения этим препаратом необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения, и если она является недостаточной, нужно немедленно перевести пациента на другую терапию.
Возможное снижение внимания и скорости реакции, обусловленное гипо- или гипергликемией, особенно в начале лечения, при переходе с одного лекарственного средства на другое или при нерегулярном приёме препарата. Это может негативно повлиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.
Контроль функции почек: известно, что метформин выводится преимущественно почками, поэтому риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. По этой причине пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Пожилым пациентам требуется осторожное титрование дозы препарата Дуглимакс® для того, чтобы определить минимальную дозу, проявляющую надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У пожилых пациентов необходимо регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат, как правило, не следует титровать до максимальной дозы.

Необходимо оценивать и подтверждать нормальное состояние функции почек перед началом лечения и не реже одного раза в год после начала лечения этим препаратом. У пациентов, у которых ожидается развитие нарушения функции почек, функцию почек следует проверять чаще и, если появляются признаки её нарушения, прекратить лечение препаратом.

Одновременное применение других лекарственных средств, которые могут негативно повлиять на функцию почек или фармакокинетику метформина: одновременный приём лекарственных средств, которые могут негативно повлиять на функцию почек или вызвать значительные изменения в гемодинамике, или повлиять на фармакокинетику препарата, в частности катионных препаратов, необходимо применять с осторожностью, поскольку их выведение осуществляется почками путём канальцевой секреции. Особая осторожность необходима в ситуациях, при которых может развиться нарушение функции почек, например в начале антигипертензивной терапии или лечении диуретиками или нестероидными противовоспалительными препаратами.
Этот лекарственный препарат следует назначать только пациентам, у которых был диагностирован сахарный диабет. Их следует отличать от пациентов с заболеваниями, сопровождающимися диабетоподобными симптомами (почечная глюкозурия, возрастные нарушения метаболизма глюкозы, дисфункция щитовидной железы), включая такие, как нарушение толерантности к глюкозе или наличие глюкозы в моче.
Корректировка дозы препарата: для отдельных пациентов может быть необходимым прекращение применения пероральных противодиабетических препаратов или снижение их дозы. Для многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов со временем снижается из-за прогрессирования основного заболевания или инфекционного осложнения. Таким образом, решение о продолжении терапии этим препаратом, выборе его дозы и одновременном назначении другого препарата следует принимать на основании таких факторов, как рацион питания, изменение массы тела, уровень сахара в крови, наличие инфекции и т.д.
Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться появлением лактоацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у пациентов, принимающих Дуглимакс®, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.
Употребление алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому пациентов необходимо предостеречь от чрезмерного однократного или постоянного употребления алкоголя во время приёма препарата Дуглимакс®.
Уровни витамина В12: в контролируемых клинических исследованиях, продолжавшихся 29 недель, примерно у 7 % пациентов, принимавших метформин, наблюдалось снижение уровня витамина В12 в сыворотке крови ниже нормы, что не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Риск низкого уровня витамина B12 возрастает с увеличением дозы метформина, продолжительности лечения и/или при наличии у пациента факторов риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина B12. На данный момент известно, что механизм этого явления является многофакторным, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приёма этого препарата или при назначении витамина В12 достаточно быстро исчезает.

При подозрении на дефицит витамина В12 (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови. У некоторых лиц наблюдается склонность к снижению уровня витамина В12 ниже нормы. Пациентам с факторами риска дефицита витамина В12 может потребоваться периодический мониторинг уровня витамина В12.

Терапию метформином следует продолжать до тех пор, пока она переносится и не является противопоказанной, а соответствующее коррекционное лечение дефицита витамина B12 предоставляется в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Изменение клинического состояния пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом: при отклонении лабораторных показателей от нормы или появлении клинических признаков заболевания (особенно таких, как повышенная утомляемость, нечётко выраженное заболевание) у пациента, у которого ранее был достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина гидрохлорида, необходимо немедленно обследовать пациента на кетоацидоз и лактоацидоз. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровень сахара в крови, а также, если есть показания, рН крови, уровни лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза приём препарата Дуглимакс® следует немедленно прекратить и начать другие необходимые мероприятия коррекции.
Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови: может наблюдаться временная потеря контроля за уровнем глюкозы в крови, если пациент в стабильном состоянии на фоне любой схемы лечения испытывает стресс, такой как высокая температура тела, тремор, инфекция или хирургическое вмешательство. В таких случаях может возникнуть необходимость отмены препарата и временного назначения инсулина. При повторной потере контроля при лечении препаратом необходимо рассмотреть другие схемы лечения, включая начало инсулинотерапии.
Пациенты с особыми условиями работы: для пациентов, которые работают на высоте или управляют автомобилем, препарат следует назначать с осторожностью, поскольку может возникнуть тяжёлый лактоацидоз или тяжёлая поздняя гипогликемия. Такие пациенты и их семьи должны быть полностью предупреждены о риске развития лактоацидоза или гипогликемии и быть особенно внимательными. Пациентов следует информировать о безопасности, эффективности и альтернативных способах лечения. Кроме того, их следует проинформировать о важности регулярного приёма пищи и соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений и регулярных проверок уровня глюкозы, гликированного гемоглобина в крови, функции почек и гематологических показателей. Пациенты с ожирением должны соблюдать низкокалорийную диету.

Пациентам следует объяснить, в чём заключается опасность возникновения лактоацидоза, какими симптомами он сопровождается и какие состояния способствуют его развитию, как указано в разделах «Особые меры предосторожности» и «Общие меры предосторожности». Пациентам необходимо посоветовать немедленно прекратить приём этого препарата и сразу же обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов, как гипервентиляция неясного происхождения, миалгия, общее недомогание, необычная сонливость или другие неспецифические симптомы, которые нельзя объяснить. После достижения стабилизации при приёме любой дозы препарата желудочно-кишечная симптоматика, которая часто наблюдается в начале терапии метформином, вряд ли будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позже, могут быть вызваны лактоацидозом или другим серьёзным заболеванием.

Врач должен объяснить пациенту и его семье, в чём заключается опасность возникновения гипогликемии, какими симптомами она сопровождается и какие состояния способствуют её появлению.

Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя, как однократного, так и регулярного, во время лечения препаратом Дуглимакс®.

Применение препаратов сульфонилмочевины для лечения пациентов с дефицитом Г6ФД может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к производным сульфонилмочевины, следует соблюдать осторожность при его применении у пациентов с дефицитом Г6ФД и рассмотреть возможность применения альтернативных средств, которые не являются производными сульфонилмочевины.

Высокий риск летальности в результате сердечно-сосудистых заболеваний.

Есть сообщения о связи между применением антидиабетических препаратов и риском летальности в результате сердечно-сосудистых заболеваний, который является более высоким, чем при применении только диетотерапии или диетотерапии в комбинации с инсулином. Это предупреждение основано на данных, полученных в рамках Диабетической программы университетской группы (UGDP), которая предусматривала оценку эффективности препаратов, снижающих уровень глюкозы, в отношении профилактики или замедления развития осложнений со стороны сосудов у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. Согласно данным UGDP, у пациентов, которые в течение 5–8 лет проходили диетотерапию плюс лечение толбутамидом в фиксированной дозе (1,5 г/сут) или диетотерапию плюс лечение фенформином в фиксированной дозе (100 мг/сут), показатель летальности в результате сердечно-сосудистых заболеваний приблизительно в 2,5 раза превышал такой показатель среди пациентов, которым было назначено только диетотерапия, что привело к отмене лечения в обоих случаях в ходе исследования UGDP. Несмотря на противоречия в интерпретации этих данных, сведения, полученные в ходе исследования UGDP, обеспечивают соответствующее основание для такого предупреждения. Пациент должен получить информацию о потенциальных рисках и пользе от применения метформина и о наличии альтернативных видов лечения. Хотя в этом исследовании применяли только один препарат из группы препаратов сульфонилмочевины (толбутамид) и один препарат из группы препаратов бигуанидов (фенформин), с точки зрения безопасности целесообразно считать, что это предупреждение может также касаться и других соответствующих антидиабетических препаратов с учётом схожести механизма действия и химической структуры препаратов каждой группы.

Рекомендуется регулярно контролировать уровни тиреотропного гормона (ТТГ) у пациентов с гипотиреозом.

Применение пациентам пожилого возраста.

Известно, что метформин и глимепирид выводятся преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжёлых побочных реакций на Дуглимакс® у пациентов с нарушением функции почек значительно выше, препарат можно применять только пациентам с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом функция почек снижается, метформин следует применять пожилым пациентам с осторожностью с учётом состояния функции почек и при необходимости осуществлять наблюдение за функцией почек.

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения препарата детям (до 18 лет) не установлены. Исследования применения препарата при сахарном диабете взрослого типа у молодых (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) не проводились.

Метформин как монотерапия

До начала лечения метформином необходимо подтвердить, что пациент страдает сахарным диабетом II типа. Хотя было подтверждено, что метформин как монотерапия не оказывает негативного влияния на рост и половое созревание пациентов, на данный момент отсутствуют результаты долгосрочных исследований по оценке этих специфических аспектов. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать влияние метформина на эти параметры, когда препарат назначается детям, особенно детям, которые не достигли пубертатного возраста.

В контролируемом клиническом исследовании применения метформина детям, которые находятся в фазе роста, приняли участие только 15 пациентов в возрасте от 10 до 12 лет. Хотя эффективность и безопасность метформина для детей в возрасте до 12 лет не отличались от таких для детей в возрасте от 12 лет, необходимо соблюдать осторожность при назначении метформина детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие эффекты

Влияние на массу тела. Препарат Дуглимакс® имеет больше преимуществ при применении по сравнению с другими лекарственными средствами (производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и т.д.), которые обычно назначают для снижения уровня глюкозы, поскольку этот препарат не приводит к увеличению массы тела у пациентов, страдающих сахарным диабетом II типа. Стабилизация или снижение массы тела при применении этого препарата ограничивают неблагоприятное влияние других факторов риска, связанных с увеличением массы тела. При длительном применении препарата достигается более стабильный гликемический контроль и снижение риска диабетических осложнений.

Злоупотребление препаратом или развитие зависимости. Метформина гидрохлорид не имеет ни первичных, ни вторичных фармакодинамических свойств, которые могли бы привести к его немедицинскому применению в качестве рекреационного наркотика или к возникновению зависимости.

Лабораторные анализы.

Необходимо периодически контролировать показатели крови (например, гемоглобин/гематокрит и определение эритроцитарных индексов) и функцию почек (креатинин сыворотки крови) не реже одного раза в год. При применении метформина мегалобластная анемия наблюдается редко, однако если есть подозрение на её возникновение, необходимо исключить дефицит витамина В12.

Если у Вас установлено непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат, поскольку препарат содержит лактозу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Дуглимакс® нельзя принимать в период беременности из-за существующего риска вредного влияния на развитие ребёнка. Беременным пациенткам и пациенткам, которые планируют беременность, следует сообщить об этом своему врачу для снижения риска врождённых пороков развития плода, вызванных избыточным уровнем глюкозы в крови. Таких пациентов по возможности необходимо перевести на инсулин для поддержания нормального уровня глюкозы в крови.

Чтобы избежать попадания глимепирида и метформина вместе с грудным молоком в организм ребёнка, препарат не следует принимать женщинам в период кормления грудью. Если это необходимо, пациентка должна применять инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Глимепирид

Исследования на крысах с применением глимепирида в дозах до 5000 миллионных частей (что приблизительно в 340 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека в пересчёте на площадь поверхности тела) при полноценном питании в течение 30 месяцев не выявили подтверждений канцерогенности препарата. У мышей применение глимепирида в течение 24 месяцев привело к увеличению частоты развития доброкачественной аденомы поджелудочной железы. Этот эффект является дозозависимым и считается следствием хронического стимулирования поджелудочной железы. Максимальная доза, которая не приводит к каким-либо наблюдаемым эффектам (NOEL), в этом исследовании развития аденомы у мышей была 320 миллионных частей при полноценном питании, или 46–54 мг/кг массы тела/сут. Это приблизительно в 35 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека (8 мг один раз в сутки) в пересчёте на площадь поверхности тела.
В исследованиях мутагенеза in vitro и in vivo глимепирид не проявил мутагенного действия.
Влияние на фертильность самцов мышей при применении доз до 2500 мг/кг массы тела (>1700 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчёте на площадь поверхности тела) отсутствовало. Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс при применении доз до 4000 мг/кг массы тела (приблизительно 4000 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчёте на площадь поверхности тела).

Метформин

Долгосрочные исследования канцерогенности метформина были проведены на крысах и мышах с продолжительностью применения препарата 104 недели и 91 неделя соответственно. При этом применялись дозы до 900 мг/кг/сут и 1500 мг/кг/сут соответственно. Обе дозы почти втрое превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в пересчёте на площадь поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей признаков канцерогенного действия метформина выявлено не было. Аналогично у самцов крыс канцерогенный потенциал метформина не был выявлен. Однако у самок крыс при применении доз 900 мг/кг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения доброкачественных полипов стромы матки.
Признаков мутагенности метформина не было выявлено ни в одном из таких тестов: тесте Эймса (S. typhimurium), тесте на генную мутацию (клетки лимфомы мыши), тесте на хромосомные аберации (лимфоциты человека) и микроядерном тесте in vivo (красный костный мозг мыши).
Метформин не влиял на фертильность самцов и самок крыс в дозах, достигавших 600 мг/кг/сут, то есть в дозах, которые приблизительно вдвое превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в пересчёте на площадь поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить о необходимости быть осторожными при управлении транспортным средством и во время работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозу противодиабетических препаратов следует подбирать индивидуально с учетом уровня сахара в крови пациента.

Как правило, лечение рекомендуется начинать с наименьшей эффективной дозы и увеличивать дозу с учетом препаратов, которые в настоящее время получает пациент, а также в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. Для этого необходимо проводить регулярное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.

Для пациентов, у которых диабет не контролируется при монотерапии производными сульфонилмочевины или метформином: обычная стартовая доза этого препарата составляет 1 мг/500 мг, которую назначают 1 раз в сутки, и которая может быть скорректирована в зависимости от сопутствующей терапии другим сахароснижающим средством или в соответствии с уровнем гликемии пациента. При переходе с препаратов сульфонилмочевины, имеющих длительный период полувыведения (например, хлорпропамид), за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет гипогликемии, поскольку возможно возникновение гипогликемии в результате усиления эффекта препаратов.

Хотя при монотерапии глимепиридом дополнительные эффекты, как правило, были минимальными при применении препарата в дозах 4 мг в сутки или выше, у некоторых пациентов наблюдалось улучшение метаболического контроля при увеличении дозы до 6 мг (или 8 мг).

Препарат применяют исключительно взрослым пациентам.

Препарат следует применять 1 или 2 раза в сутки до или во время приема пищи.

При переходе с комбинированной терапии отдельными таблетированными препаратами: при переходе с комбинированной терапии глимепиридом и метформином в виде отдельных таблеток Дуглимакс® назначают с учетом тех доз и способа введения глимепирида и метформина гидрохлорида, которые уже получает пациент.

При необходимости дозу можно увеличить до максимальной рекомендованной суточной дозы 8 мг глимепирида и 2000 мг метформина в сутки, принимая во внимание проводимую терапию, эффективность или переносимость препарата. В связи с этим необходимо тщательно контролировать уровни сахара в крови.

Пропуск приема очередной дозы никогда нельзя исправлять путем последующего приема более высокой дозы.

Пациентов необходимо предупредить о том, что этот препарат следует глотать целиком, не разламывая и не разжевывая таблетку, поскольку она обладает свойством пролонгированного высвобождения вещества.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены. Исследования по изучению лечения препаратом инсулиннезависимого диабета взрослого типа у молодых (MODY) не проводились.

Передозировка.

Поскольку этот препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к снижению уровня сахара в крови. При выявлении передозировки глимепиридом необходимо немедленно сообщить об этом врачу. Пациент должен немедленно принять сахар, желательно в форме глюкозы, за исключением случаев, когда врач сам берет на себя ответственность за лечение передозировки. Легкую гипогликемию без потери сознания и неврологических нарушений необходимо активно лечить с помощью перорального приема глюкозы и коррекции дозы препарата и/или диеты. Очень важно продолжать тщательное наблюдение непосредственно до того момента, когда врач убедится, что пациент находится вне опасности. Терапевтические мероприятия в основном заключаются в предотвращении всасывания препарата путем вызывания рвоты, последующего приема сладких безалкогольных напитков или воды, содержащей активированный уголь (адсорбент) и сульфат натрия (слабительное). В случае всасывания достаточно большого количества препарата необходимо провести промывание желудка с последующим приемом активированного угля и сульфата натрия.

Случаи значительной передозировки и тяжелые реакции с такими признаками, как потеря сознания или другие серьезные неврологические нарушения, являются неотложными медицинскими состояниями, требующими немедленного лечения и госпитализации пациента. При диагностике гипогликемической комы или подозрении на нее в связи с серьезной передозировкой пациенту необходимо ввести в виде быстрой внутривенной инъекции концентрированный (50 %) раствор глюкозы или 40 мл 20 % раствора глюкозы, а затем проводить длительное инфузионное введение менее концентрированного (10 %) раствора глюкозы со скоростью, обеспечивающей поддержание стабильного уровня глюкозы в крови выше 100 мг/дл.

В качестве альтернативы взрослым можно назначать внутривенно, внутримышечно или подкожно глюкагон, например, в дозах от 0,5 мг до 1 мг внутривенно, подкожно или внутримышечно. За пациентом необходимо установить постоянное наблюдение в течение не менее 24–48 часов, поскольку после видимого клинического выздоровления возможен повторный приступ гипогликемии.

В частности, при лечении гипогликемии, возникшей вследствие случайного приема глимепирида у младенцев и детей раннего возраста, следует тщательно рассчитать дозу назначаемой глюкозы, а также осуществлять постоянный контроль уровня глюкозы в крови.

Поскольку этот препарат содержит метформин, он может вызывать лактоацидоз. При приеме внутрь до 85 г метформина гидрохлорида гипогликемия не наблюдалась. Метформин выводится во время гемодиализа со скоростью клиренса до 170 мл/мин при условии удовлетворительной гемодинамики. Поэтому при подозрении на передозировку метформином проведение гемодиализа является наиболее эффективным мероприятием для выведения накопившегося препарата из организма.

В результате передозировки метформином может возникнуть панкреатит.

Побочные реакции.

Лактоацидоз : см. раздел «Особенности применения».

Гипогликемия: см. раздел «Особенности применения».

Со стороны желудочно-кишечного тракта: симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, включая диарею, тошноту, рвоту, вздутие живота, диспепсию, запор, боль в животе и анорексию, относятся к наиболее распространенным реакциям на этот препарат и возникают примерно на 30 % чаще у пациентов, принимающих метформин, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо, особенно в начале терапии этим препаратом. Эти симптомы, как правило, носят транзиторный характер и исчезают самостоятельно при продолжении лечения. В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозы. В ходе клинических исследований метформин пришлось отменить из-за возникновения реакций со стороны желудочно-кишечного тракта примерно у 4 % пациентов.

Поскольку симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта в начале лечения зависят от дозы, их выраженность может быть меньше при постепенном повышении дозы, достигаемом за счет приема препарата во время еды. Поскольку значительная диарея и/или рвота могут вызвать дегидратацию и внеклеточную азотемию, в таких случаях препарат следует временно отменить.

У пациентов, ранее стабилизированных на этом препарате, появление неспецифических желудочно-кишечных симптомов не следует рассматривать как следствие терапии, за исключением случаев, когда сопутствующие заболевания или лактоацидоз были исключены.

Лечение глимепиридом иногда может вызывать тошноту, рвоту, ощущение вздутия или напряжения в эпигастральной области, боль в животе и диарею.

Со стороны органов чувств: примерно у 3 % пациентов могут возникать нарушения вкуса или металлический привкус во рту на начальном этапе лечения препаратом, но, как правило, он проходит самостоятельно. Изменения уровня глюкозы в крови могут вызывать временные нарушения зрения, особенно в начале лечения. По опыту пострегистрационного применения известно о возникновении дисгевзии после приема глимепирида (частота неизвестна).

Реакции со стороны кожи и гиперчувствительность: иногда могут наблюдаться аллергические или псевдоаллергические реакции (например, легкая эритема (очень редко − ˂0,01%), зуд, крапивница или сыпь). Большинство таких реакций легкие, но они могут прогрессировать до серьезных и сопровождаться одышкой и падением артериального давления, иногда до развития шока. При возникновении крапивницы необходимо немедленно обратиться к врачу. Возможны перекрестные аллергические реакции с сульфонилмочевиной или сульфаниламидом или их производными.

Со стороны показателей крови: редко возможна тромбоцитопения; в отдельных случаях — лейкоцитопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения. Требуется тщательный контроль за состоянием больного, поскольку при лечении препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение. Сообщалось о случаях возникновения тяжелой тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <10 000/мкл и тромбоцитопенической пурпуре (частота неизвестна). При применении препарата часто наблюдается снижение уровня/дефицит витамина В12. У пациентов, длительно принимавших метформин, наблюдали уменьшение всасывания витамина В12 и снижение его уровней в сыворотке крови, в целом это явление является клинически незначимым (< 0,01%). Однако в ходе пострегистрационного опыта применения препарата сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов с дефицитом витамина B12 (частота неизвестна). Уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался. Во время приема препарата была зарегистрирована только мегалобластная анемия, увеличения частоты случаев невропатии не наблюдалось. В связи с этим необходимо тщательно контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови или периодически дополнительно вводить парентерально витамин В12.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможно повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности. При применении метформина поступали сообщения об отклонениях от нормы показателей функции печени или случаях гепатита, которые исчезали после отмены метформина.

Другие реакции: в отдельных случаях могут наблюдаться аллергический васкулит, повышенная чувствительность кожи к действию света и снижение уровня натрия в сыворотке крови.

Кроме этого, возникали и другие побочные реакции, частота которых была неизвестна:

снижение уровня тиреотропного гормона у больных с гипотиреозом;
гипомагниемия вследствие диареи;
энцефалопатия;
алопеция, увеличение массы тела (после приема глимепирида).

Побочные реакции у детей при применении метформина в качестве монотерапии. Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинического исследования у небольшой когорты детей в возрасте от 10 до 16 лет, получавших метформин в течение 1 года, а также побочные реакции, о которых сообщалось в публикациях и в период постмаркетингового наблюдения, были схожи по своим характеристикам и степени тяжести побочных реакций, зарегистрированных у взрослых.

Побочные реакции по результатам постмаркетингового наблюдения.

Частота возникновения побочных реакций, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, в ходе исследования в рамках постмаркетингового наблюдения с повторного изучения препарата продолжительностью 6 лет с участием 1235 пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (II типа) составила 2,75 % (34/1235 пациентов, 35 случаев). Эти побочные реакции включали такие, как: гипогликемия с частотой 0,8 % (10/1235 пациентов, 10 случаев); боль в животе – 0,57 % (7/1235 пациентов, 7 случаев); вздутие живота – 0,49 % (6/1235 пациентов, 6 случаев); рвота и диспепсия – по 0,16 % каждая реакция (2/1235 пациентов, 2 случая); гипертрофия предстательной железы, усиленное сердцебиение, головокружение, диарея, тошнота, отек нижних конечностей, остановка сердца и рак прямой кишки – по 0,08 % каждая реакция (1/1235 пациентов, 1 случай). Частота возникновения нежелательных реакций на лекарственное средство, для которых причинно-следственная связь с применением исследуемого препарата не может быть исключена, составила 2,02 % (25/1235 пациентов, 26 случаев), в том числе: гипогликемия – с частотой 0,8 % (10/1235 пациентов, 10 случаев); вздутие живота и боль в животе – по 0,48 % каждая реакция (6/1235 пациентов, 6 случаев); усиленное сердцебиение, рвота, диспепсия и головокружение – по 0,08 % каждая реакция (1/1235 пациентов, 1 случай). Серьезные нежелательные реакции включали остановку сердца и рак прямой кишки с частотой по 0,08 % для каждой реакции (1/1235 пациентов, 1 случай), ни одна из которых не имела причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата. Неожиданные нежелательные реакции включали диспепсию с частотой 0,16 % (2/1235 пациентов, 2 случая); гипертрофию предстательной железы, отек нижних конечностей и рак прямой кишки – по 0,08 % для каждой реакции (1/1235 пациентов, 1 случай). Из них нежелательной лекарственной реакцией, для которой нельзя исключить причинно-следственную связь с применением этого лекарственного средства, была диспепсия.

Побочные реакции при применении глимепирида (для перорального приема) в качестве монотерапии по результатам постмаркетингового наблюдения.

Частота возникновения нежелательных реакций, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, в ходе исследования в рамках постмаркетингового наблюдения продолжительностью 6 лет с участием 12 056 пациентов составила 1,2 % (149/12 056 пациентов, 181 случай). Наиболее часто среди нежелательных реакций наблюдалась гипогликемия – с частотой 0,75 % (90/12 056 пациентов, 102 случая); далее в порядке уменьшения частоты расположены вертиго (головокружение) – 0,08 % (10/12 056 пациентов, 10 случаев); дисфункция печени – 0,07 % (8/12 056 пациентов, 8 случаев) и боль в животе – 0,06 % (7/12 056 пациентов, 7 случаев). Из них новыми нежелательными реакциями, которые ранее не наблюдались в ходе клинических исследований, проведенных в дорегистрационный период, были артралгия, диспепсия, отек лица (по 2 случая для каждой реакции), импотенция, алопеция, гиперемия и гастрит (по 1 случаю для каждой реакции).

Если возникнут какие-либо из указанных выше побочных реакций, другие нежелательные реакции или неожиданные изменения, пациентам необходимо немедленно обратиться к своему врачу. Некоторые побочные реакции, включая тяжелую гипогликемию, специфические изменения со стороны показателей крови, тяжелые аллергические или псевдоаллергические реакции и печеночную недостаточность, при определенных условиях могут быть опасными для жизни. Поэтому о таких реакциях пациентам необходимо немедленно сообщить своему врачу и прекратить прием препарата до получения указаний от врача.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 15 таблеток в блистере; по 2 или по 4 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.

или

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давидовского Григория, 54.