Duglimax®

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DUGLIMAX® (DUGLIMAX®)

Composizione:

principi attivi: cloridrato di metformina (metformin hydrochloride), glimepiride (glimepiride);

1 compressa contiene cloridrato di metformina (a rilascio prolungato) 500 mg e glimepiride 1 mg oppure cloridrato di metformina (a rilascio prolungato) 500 mg e glimepiride 2 mg;

eccipienti (compresse 500 mg/1 mg): carbossimetilcellulosa sodica, ipromellosa, cellulosa microcristallina, stearato di magnesio, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa, ossido di ferro rosso (E 172);

eccipienti (compresse 500 mg/2 mg): carbossimetilcellulosa sodica, ipromellosa, cellulosa microcristallina, stearato di magnesio, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa, Pigment Blend PB-51323 verde.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Duglimax® (500 mg/1 mg): compresse biphasiche, biconvesse a forma di capsula, da un lato di colore rosa, dall'altro bianco, lisce su entrambi i lati; è ammessa una leggera marmorizzazione;

Duglimax® (500 mg/2 mg): compresse biphasiche, biconvesse a forma di capsula, da un lato di colore verde, dall'altro bianco, lisce su entrambi i lati; è ammessa una leggera marmorizzazione.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antidiabetici. Combinazione di ipoglicemizzanti orali.

Codice ATC A10BD02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Glimiperide – sostanza con attività ipoglicemizzante per somministrazione orale, appartenente al gruppo dei derivati della sulfonilurea. Può essere utilizzato nel diabete mellito indipendente dall’insulina.

L’effetto del glimepiride si realizza stimolando il rilascio di insulina dalle cellule β del pancreas. Come altri derivati della sulfonilurea, aumenta la sensibilità delle cellule β pancreatiche alla stimolazione fisiologica da parte del glucosio. Inoltre, il glimepiride, come altri derivati della sulfonilurea, probabilmente esercita un’azione extrapancreatica pronunciata.

Rilascio di insulina.

Le sulfoniluree regolano la secrezione di insulina chiudendo i canali del potassio sensibili all’ATP sulla membrana della cellula β. Questa chiusura determina la depolarizzazione della membrana cellulare, con conseguente apertura dei canali del calcio e un ingresso massiccio di calcio nella cellula.

Ciò stimola il rilascio di insulina tramite esocitosi.

Il glimepiride si lega con alta affinità a una proteina presente sulla membrana della cellula β, associata al canale del potassio sensibile all’ATP, ma non nel sito in cui solitamente si lega la sulfonilurea.

Attività extrapancreatica.

L’azione extrapancreatica consiste, in particolare, nell’aumentare la sensibilità dei tessuti periferici all’insulina e nel ridurre il captazione epatica dell’insulina.

Il trasporto del glucosio dal sangue ai tessuti periferici muscolari e adiposi avviene attraverso specifiche proteine di trasporto localizzate sulla membrana cellulare. Proprio il trasporto del glucosio verso questi tessuti rappresenta la fase limitante della velocità di assorbimento del glucosio. Il glimepiride aumenta rapidamente il numero di trasportatori attivi del glucosio sulla membrana plasmatica delle cellule muscolari e adipose, stimolando così l’assorbimento del glucosio.

Il glimepiride aumenta l’attività della fosfolipasi C specifica per il glicosil-fosfatidilinositolo e con ciò potrebbe essere associato al potenziamento della lipogenesi e della glicogenesi osservati in cellule adipose e muscolari isolate sotto l’azione di questo farmaco.

Il glimepiride ostacola la formazione di glucosio nel fegato, aumentando la concentrazione intracellulare di fruttosio-2,6-difosfato, che a sua volta inibisce la gluconeogenesi.

Metformina.

La metformina è un biguanide con effetto ipoglicemizzante, che si manifesta con la riduzione sia del livello basale di glucosio nel plasma ematico sia del livello post-prandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non provoca ipoglicemia.

L’azione della metformina consiste in:

• riduzione della produzione di glucosio da parte del fegato mediante inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi;
• nei muscoli – aumento della sensibilità all’insulina, miglioramento dell’assorbimento periferico e dell’utilizzo del glucosio;
• ritardo nell’assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogenosintetasi.

La metformina aumenta la capacità di trasporto di specifici trasportatori di glucosio (GLUT-1 e GLUT-4) localizzati sulla membrana.

Negli esseri umani, indipendentemente dal livello ematico di glucosio, la metformina influenza il metabolismo dei lipidi. Ciò è stato dimostrato con l’uso del farmaco a dosi terapeutiche durante studi clinici controllati di media o lunga durata: la metformina riduce il livello totale di colesterolo, delle LDL (lipoproteine a bassa densità) e dei trigliceridi.

Farmacocinetica.

Glimiperide.

Assorbimento.

La biodisponibilità del glimepiride dopo somministrazione orale è completa. L’assunzione di cibo non influenza in modo significativo l’assorbimento, ma ne riduce leggermente la velocità. La Cmax viene raggiunta circa 2,5 ore dopo la somministrazione orale (in media 0,3 μg/ml dopo somministrazione ripetuta del farmaco a una dose giornaliera di 4 mg). Esiste una relazione lineare tra dose, Cmax e AUC.

Distribuzione.

Il glimepiride ha un volume di distribuzione molto basso (circa 8,8 litri), approssimativamente pari a quello dell’albumina, un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (> 99 %) e un basso clearance (circa 48 ml/min).

Negli animali, il glimepiride viene escreto nel latte. Il glimepiride può attraversare la placenta. Il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica è trascurabile.

Biotrasformazione ed eliminazione.

Il tempo medio di emivita, dipendente dalla concentrazione nel siero ematico in condizioni di somministrazione ripetuta, è di 5-8 ore. Dopo somministrazione di dosi elevate si sono osservati periodi di emivita leggermente più lunghi.

Dopo una dose singola di glimepiride marcata radioattivamente, il 58 % è stato ritrovato nell’urina e il 35 % nelle feci. La sostanza non viene escreta inalterata nelle urine. Nell’urina e nelle feci vengono escreti due metaboliti, probabilmente prodotti del metabolismo epatico (l’enzima principale responsabile della biotrasformazione è il citocromo P2C9): un derivato idrossilato e un derivato carbossilato. Dopo somministrazione orale di glimepiride, i periodi terminali di emivita di questi metaboliti sono stati rispettivamente di 3-6 ore e 5-6 ore.

Il confronto ha mostrato l’assenza di differenze significative nella farmacocinetica dopo somministrazione singola o ripetuta; la variabilità dei risultati in un singolo individuo è stata molto bassa. Non si è osservata una cumulazione significativa.

La farmacocinetica è risultata simile sia negli uomini che nelle donne e nei pazienti giovani e anziani (oltre i 65 anni). Nei pazienti con basso clearance della creatinina si è osservata una tendenza all’aumento del clearance e alla riduzione delle concentrazioni sieriche medie di glimepiride, probabilmente dovuta a un’eliminazione più rapida in seguito a un legame proteico inferiore. L’escrezione renale dei due metaboliti risultava ridotta. In generale, non si è verificato un rischio aggiuntivo di cumulazione del farmaco in questi pazienti.

In cinque pazienti senza diabete mellito, dopo intervento chirurgico alle vie biliari, la farmacocinetica è risultata simile a quella osservata in volontari sani.

Metformina.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di metformina, il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica (tmax) è di 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta della metformina dopo somministrazione orale di 500 mg in volontari sani è di circa il 50-60 %. La frazione non assorbita dopo somministrazione orale ritrovata nelle feci è del 20-30 %.

L’assorbimento della metformina dopo somministrazione orale è saturabile e incompleto. Si è ipotizzato che la farmacocinetica dell’assorbimento della metformina sia di tipo lineare. Con dosi e schemi di somministrazione abituali, la concentrazione plasmatica di equilibrio viene raggiunta entro 24-48 ore e di solito non supera 1 μg/ml. Durante studi clinici controllati, la Cmax della metformina nel plasma ematico non ha mai superato 4 μg/ml, neanche con le dosi più elevate.

L’assunzione di cibo riduce il grado e leggermente prolunga il tempo di assorbimento della metformina. Dopo somministrazione di 850 mg con cibo, si è osservata una riduzione della Cmax nel plasma ematico del 40 %, una riduzione dell’AUC del 25 % e un prolungamento del tmax di 35 minuti. L’importanza clinica di queste variazioni è sconosciuta.

Distribuzione.

Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. La Cmax nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano probabilmente un deposito secondario di distribuzione. Il valore medio del Vd oscilla tra 63 e 276 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione.

La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell’uomo.

Il clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il periodo terminale di emivita è di circa 6,5 ore. Se la funzionalità renale è compromessa, il clearance renale diminuisce proporzionalmente al clearance della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita e aumento dei livelli plasmatici di metformina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia aggiuntiva alla dieta e all’esercizio fisico nei pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente (tipo II):

• quando la monoterapia con glibenclamide o metformina non garantisce un adeguato controllo glicemico;
• in caso di sostituzione di una terapia combinata con glibenclamide e metformina.

Controindicazioni.

• Diabete mellito insulino-dipendente di tipo I (ad esempio, diabete con chetoacidosi anamnestica), chetoacidosi diabetica, coma diabetico e precoma, acidosi metabolica acuta o cronica.
• Ipersensibilità a qualsiasi eccipiente contenuto nel medicinale, o alla sulfonilurea, alle sulfonamide o ai biguanidi.
• Insufficienza epatica, gravi alterazioni della funzionalità epatica, emodialisi (non vi è esperienza nell’uso del medicinale in tali casi). Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale, per ottenere un adeguato controllo della glicemia, è necessario passare all’insulina.
• Gravidanza; possibile gravidanza; periodo di allattamento al seno.
• Predisposizione allo sviluppo di acidosi lattica, episodi di acidosi lattica anamnestici, insufficienza renale o alterazioni della funzionalità renale (come indicato, ad esempio, da un valore di creatinina plasmatica ≥ 1,5 mg/dl negli uomini e ≥ 1,4 mg/dl nelle donne o alterazione del clearance della creatinina), che può essere causata anche da condizioni come collasso cardiovascolare (shock), infarto miocardico acuto e setticemia.
• Esami radiologici con somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto contenenti iodio (come urografia endovenosa, colangiografia endovenosa, angiografia e tomografia computerizzata (TC)): i mezzi di contrasto iodati somministrati per via endovenosa durante gli esami possono causare un’insufficienza renale acuta e acidosi lattica nei pazienti che assumono metformina. Pertanto, i pazienti sottoposti a tali esami devono interrompere temporaneamente l’assunzione di Duglimax® 48 ore prima della procedura. Il trattamento non deve essere ripreso finché non sia stata effettuata una nuova valutazione della funzionalità renale e confermata la normalità di quest’ultima. Inoltre, il medicinale è controindicato nei pazienti con sintomi acuti che possono compromettere la funzionalità renale (disidratazione, grave infezione, shock).
• Gravi infezioni, condizioni pre e post-operatorie, gravi traumi. Durante qualsiasi intervento chirurgico è necessario sospendere temporaneamente il trattamento con questo medicinale (ad eccezione di piccole procedure che non richiedono restrizioni nell’assunzione di cibo e liquidi). La terapia non può essere ripresa finché il paziente non inizi a mangiare autonomamente e i parametri della funzionalità renale siano nella norma.
• Denutrizione, digiuno o esaurimento del paziente.
• Ipoplasia ipofisaria o delle ghiandole surrenali.
• Alterazioni della funzionalità epatica (poiché sono stati osservati casi di acidosi lattica in presenza di disfunzione epatica, questo medicinale in genere non deve essere somministrato a pazienti con segni clinici o di laboratorio di malattia epatica), infarto polmonare, grave alterazione della funzionalità polmonare e altre condizioni che possono essere associate a ipossiemia (insufficienza cardiaca o polmonare, infarto miocardico recente, shock), abuso eccessivo di alcol, disidratazione, disturbi gastrointestinali, inclusi diarrea e vomito.
• Grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min).
• Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento farmacologico; infarto miocardico recente; grave insufficienza cardiovascolare o alterazioni respiratorie.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Glibenclamide.

Se un paziente che assume Duglimax® assume contemporaneamente altri medicinali o ne interrompe l’assunzione, ciò può causare un effetto ipoglicemizzante della glibenclamide sia indesideratamente potenziato che ridotto. Sulla base dell’esperienza con Duglimax® e altri derivati della sulfonilurea, si deve considerare la possibilità delle seguenti interazioni tra Duglimax® e altri medicinali.

Questo medicinale è metabolizzato dal citocromo P450 2C9 (CYP2C9), pertanto si deve tenere conto di tale aspetto in caso di somministrazione concomitante di induttori (ad esempio, rifampicina) o inibitori (ad esempio, fluconazolo) del CYP2C9.

Medicinali che potenziano l’effetto ipoglicemizzante.

Insulina e antidiabetici orali, farmaci antiinfiammatori non steroidei, inibitori dell’ACE, allopurinolo, steroidi anabolizzanti, ormoni sessuali maschili, cloramfenicolo, anticoagulanti cumarinici, ciclofosfamide, disopiramide, fenfluramina, fenilamidolo, fibrati, fluoxetina, guanetidina, isofosfamide, inibitori della MAO, miconazolo, fluconazolo, acido paraamminosalicilico, pentossifillina (somministrata per via parenterale in dosi elevate), fenilbutazone, probenecid, antibiotici chinolonici, salicilati, sulfipirazone, sulfonamidi, claritromicina, tetracicline, tritocvalina, trofosfamide, azapropazone, ossifenbutazone, simpaticolitici.

Medicinali che riducono l’effetto ipoglicemizzante.

Acetazolamide, barbiturici, corticosteroidi, diazossido, diuretici, epinefrina (adrenalina) o simpaticomimetici, glucagone, lassativi (con uso prolungato), acido nicotinico (in alte dosi), estrogeni, progestinici, contraccettivi orali, fenotiazine, fenitoina, rifampicina, ormoni tiroidei, clorpromazina, isoniazide.

Medicinali che possono sia potenziare che ridurre l’effetto ipoglicemizzante.

Antagonisti dei recettori H2, clonidina e reserpina.

I beta-bloccanti riducono la tolleranza al glucosio. Ciò può causare un alterato controllo metabolico nei pazienti con diabete mellito. I beta-bloccanti possono aumentare il rischio di ipoglicemia (a causa di un’alterata contraregolazione).

Medicinali che determinano un’attenuazione o un blocco dei segni di contraregolazione adrenergica dell’ipoglicemia.

Simpaticolitici (ad esempio, beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina).

L’assunzione occasionale o regolare di alcol può potenziare o attenuare l’effetto ipoglicemizzante di Duglimax®.

Questo medicinale può sia potenziare che attenuare gli effetti degli anticoagulanti derivati dalle cumarine.

Sequestranti degli acidi biliari: il colesvelam si lega alla glibenclamide e riduce il suo assorbimento dal tratto gastrointestinale. Nessuna interazione è stata osservata quando la glibenclamide è stata somministrata almeno 4 ore prima del colesvelam. Pertanto, la glibenclamide deve essere assunta almeno 4 ore prima del colesvelam.

L’assunzione concomitante con alcuni medicinali può causare acidosi lattica. Lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato in caso di assunzione concomitante con: mezzi di contrasto radiologici contenenti iodio, antibiotici con marcata nefrotossicità (gentamicina, ecc.).

L’assunzione concomitante con alcuni medicinali può potenziare o ridurre l’effetto ipoglicemizzante. Un attento monitoraggio dello stato del paziente e del livello di glucosio nel sangue è necessario in caso di assunzione concomitante con:

• medicinali che potenziano l’effetto ipoglicemizzante: insulina, sulfonamidi, derivati della sulfonilurea, meglitinidi (repaglinide, ecc.), inibitori dell’alfa-glucosidasi (acarbosio, ecc.), steroidi anabolizzanti, guanetidina, salicilati (aspirina, ecc.), beta-bloccanti (propranololo, ecc.), inibitori della MAO, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina;
• medicinali che riducono l’effetto ipoglicemizzante: adrenalina, simpaticomimetici, corticosteroidi, ormoni tiroidei, estradiolo, estrogeni, contraccettivi orali, tiazidi e altri diuretici, pirazinamide, isoniazide, acido nicotinico, fenotiazine, fenitoina, bloccanti dei canali del calcio, agonisti beta-2 come salbutamolo, formoterolo, ecc.

Gliburide: durante uno studio sull’interazione con somministrazione singola di dosi in pazienti con diabete mellito di tipo II, la somministrazione concomitante di metformina e gliburide non ha causato alcun cambiamento né nella farmacocinetica né nella farmacodinamica della metformina. È stata osservata una riduzione dell’area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) e della massima concentrazione in siero (Cmax) della gliburide, con un’ampia variabilità. Poiché lo studio ha previsto una somministrazione singola e manca una correlazione tra i livelli ematici di metformina e i suoi effetti farmacodinamici, non si è certi che questa interazione abbia rilevanza clinica.

Furosemide: durante uno studio sull’interazione tra metformina e furosemide con somministrazione singola in volontari sani, è stato dimostrato che la somministrazione concomitante di questi medicinali influenza i loro parametri farmacocinetici. Il furosemide ha aumentato la Cmax della metformina nel plasma del 22% e l’AUC del 15%, senza alterazioni significative del clearance renale della metformina. Con l’associazione alla metformina, i valori di Cmax e AUC del furosemide sono diminuiti rispettivamente del 31% e del 12% rispetto alla monoterapia con furosemide, e il periodo terminale di emivita è diminuito del 32%, senza alterazioni significative del clearance renale del furosemide. Non vi sono dati sull’interazione tra metformina e furosemide con uso prolungato.

Nifedipino: durante uno studio sull’interazione tra metformina e nifedipino con somministrazione singola in volontari sani, è stato dimostrato che la somministrazione concomitante di nifedipino aumenta i valori di Cmax e AUC della metformina nel plasma rispettivamente del 20% e del 9%, e aumenta anche la quantità di farmaco escreto nelle urine. Non vi è stato alcun effetto sul tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) e sul periodo di emivita della metformina. È stato stabilito che il nifedipino potenzia l’assorbimento della metformina. La metformina ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del nifedipino.

• medicinali che possono influenzare la funzionalità renale, causare cambiamenti emodinamici, o medicinali cationici che vengono eliminati tramite secrezione tubulare renale.

Farmaci cationici: farmaci cationici (ad esempio, amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinina, ranitidina, triamterene, trimetoprim, vancomicina) eliminati dai reni tramite secrezione tubulare possono teoricamente interagire con la metformina a causa della competizione per il comune sistema di trasporto tubulare renale. Tale interazione tra metformina e cimetidina è stata osservata negli studi sull’interazione tra metformina e cimetidina con somministrazione singola e multipla in volontari sani. Questi studi hanno dimostrato un aumento del 60% della Cmax della metformina nel plasma e delle concentrazioni totali nel sangue, e un aumento del 40% dell’AUC della metformina nel plasma e nel sangue. Nello studio con somministrazione singola non sono state osservate variazioni della durata del periodo di emivita. La metformina non ha influenzato la farmacocinetica della cimetidina. Nonostante tali interazioni siano teoricamente possibili (a eccezione della cimetidina), è necessario monitorare attentamente i pazienti e adeguare le dosi di metformina e/o del farmaco con cui interagisce, in caso di assunzione di farmaci cationici eliminati tramite secrezione nei tubuli prossimali renali.

Altri. Durante uno studio sull’interazione con somministrazione singola in volontari sani, la farmacocinetica della metformina e del propranololo, nonché quella della metformina e dell’ibuprofene, non è cambiata con l’assunzione concomitante di questi farmaci.

Il grado di legame della metformina con le proteine plasmatiche è trascurabile. Pertanto, la sua interazione con medicinali ad alto legame proteico plasmatico, come salicilati, sulfonamidi, cloramfenicolo, probenecid, è meno probabile rispetto ai derivati della sulfonilurea, che presentano un alto legame con le proteine plasmatiche.

La metformina può ridurre l’effetto anticoagulante del fenprocumone. Per questo motivo si raccomanda un attento monitoraggio dell’INR (rapporto normalizzato internazionale).

La levotiroxina può ridurre l’effetto ipoglicemizzante della metformina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue, specialmente all’inizio o alla sospensione del trattamento con ormoni tiroidei, e, se necessario, l’adeguamento della dose di metformina.

Trasportatori di cationi organici (OCT).

La metformina è un substrato per i trasportatori OCT1 e OCT2.

L’assunzione concomitante di metformina con:

• Inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia della metformina.
• Induttori di OCT1 (come rifampicina) può potenziare l’assorbimento della metformina nel tratto gastrointestinale e aumentarne l’efficacia.
• Inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l’eliminazione renale della metformina e, di conseguenza, portare a un aumento della concentrazione plasmatica di metformina.
• Inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l’efficacia della metformina e la sua eliminazione renale.

Per tale motivo, si raccomanda cautela nell’assunzione concomitante di questi medicinali con metformina, specialmente nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, poiché ciò può aumentare la concentrazione plasmatica di metformina. Se necessario, si può considerare l’opportunità di adeguare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono alterare l’efficacia della metformina.

Caratteristiche d'uso.

Precauzioni particolari

Durante la prima settimana di trattamento è necessario un attento monitoraggio dello stato del paziente a causa del rischio aumentato di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia sussiste nei seguenti pazienti o condizioni:

• rifiuto o incapacità del paziente di collaborare con il medico (più frequente negli anziani);
• alimentazione insufficiente, alimentazione irregolare, omissione dei pasti;
• squilibrio tra sforzo fisico e assunzione di carboidrati, intenso esercizio fisico;
• consumo di alcol;
• alterazione della funzione renale (può portare a un’aumentata sensibilità all’effetto ipoglicemizzante del glibenclamide);
• sovradosaggio del medicinale;
• alcune malattie endocrine scompensate (ad esempio alterazioni della funzione tiroidea o insufficienza ipofisaria o surrenalica), che possono influire sul metabolismo dei carboidrati e sulla controregolazione dell’ipoglicemia;
• assunzione concomitante di altri medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

In presenza di tali fattori che aumentano il rischio di ipoglicemia, è necessario correggere la dose di Duglimax® o l’intero schema terapeutico. Ciò deve essere fatto anche in caso di qualsiasi malattia o cambiamento nello stile di vita del paziente. I sintomi di ipoglicemia dovuti alla controregolazione adrenergica possono essere attenuati o del tutto assenti quando l’ipoglicemia si sviluppa gradualmente: negli anziani, nei pazienti con neuropatia autonomica o in coloro che assumono contemporaneamente farmaci simpaticolitici.

Precauzioni generali

Ipoglicemia

L’esperienza con altri medicinali della classe delle sulfoniluree ha dimostrato che, nonostante un iniziale successo delle misure preventive, possono verificarsi episodi ricorrenti di ipoglicemia. Pertanto, il paziente deve rimanere sotto stretto monitoraggio. I sintomi possibili di ipoglicemia comprendono: mal di testa, forte sensazione di fame («fame da lupo»), nausea, vomito, stanchezza eccessiva, apatia, insonnia, irrequietezza, disturbi del sonno, aggressività, difficoltà di concentrazione, ridotta vigilanza e velocità di reazione, depressione, confusione mentale, disturbi del linguaggio, afasia, disturbi visivi, tremori, paralisi, alterazioni della sensibilità, vertigini, perdita di autocontrollo, delirio, convulsioni di origine centrale, perdita di coscienza, coma, sonnolenza, respiro superficiale e bradicardia. Inoltre, possono manifestarsi segni di controregolazione adrenergica: sudorazione eccessiva, cute umida, ansia, tachicardia, ipertensione arteriosa, palpitazioni, attacchi di angina e aritmie cardiache.

La quadro clinico di un episodio grave di ipoglicemia può ricordare un ictus. I pazienti con ipoglicemia grave richiedono un trattamento immediato sotto supervisione medica e, in determinate circostanze, l’ospedalizzazione. Il controllo dell’ipoglicemia può quasi sempre essere rapidamente ripristinato con l’assunzione immediata di carboidrati (glucosio o zucchero, ad esempio sotto forma di zolletta, succo di frutta zuccherato, tè dolce). Per tali casi, i pazienti dovrebbero sempre avere con sé almeno 20 g di zucchero. I pazienti e i loro familiari devono essere informati sul rischio di ipoglicemia, sui sintomi, sui metodi di trattamento e sui fattori favorenti. Potrebbe essere necessario l’intervento di terzi per prevenire complicazioni. I dolcificanti artificiali non hanno alcun effetto sul controllo della glicemia.

Acidosi lattica.

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave, che si sviluppa a causa dell’accumulo di metformina durante il trattamento con questo medicinale. Se si verifica, in circa il 50% dei casi è fatale. L’acidosi lattica può anche verificarsi in determinate condizioni fisiopatologiche, compreso il diabete mellito, nonché in presenza di marcata ipoperfusione tissutale e ipossiemia. L’acidosi lattica è caratterizzata da un aumento dei livelli ematici di lattato (≥ 5 mmol/l), riduzione del pH ematico, squilibrio elettrolitico con aumento dell’intervallo anionico e rapporto lattato/piruvato. Nei casi in cui l’acidosi lattica è causata dalla metformina, il livello plasmatico di metformina è generalmente superiore a 5 µg/ml.

L’incidenza registrata di acidosi lattica nei pazienti che assumono cloridrato di metformina è molto bassa (circa 0,03 casi/1000 pazienti/anno, con un’incidenza di casi letali di circa 0,015/1000 pazienti/anno). I casi registrati si sono verificati principalmente in pazienti con diabete mellito e marcata insufficienza renale, dovuta sia a danno renale diretto che a ipoperfusione renale, spesso in presenza di numerose patologie concomitanti (terapeutiche o chirurgiche) e assunzione di numerosi farmaci.

Il rischio di acidosi lattica aumenta proporzionalmente al grado di disfunzione renale e all’età del paziente. Tuttavia, il rischio di acidosi lattica nei pazienti che assumono metformina può essere significativamente ridotto mediante un costante monitoraggio della funzione renale e l’uso delle dosi minime efficaci di metformina.

Inoltre, in caso di comparsa di qualsiasi condizione associata a ipossiemia o disidratazione o setticemia, l’assunzione di questo medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Poiché in caso di alterazione della funzione epatica può ridursi la capacità di eliminazione del lattato, il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con segni clinici o di laboratorio di malattia epatica. I pazienti devono essere avvertiti di evitare un consumo eccessivo di alcol (sia acuto che cronico) durante il trattamento con questo medicinale, poiché l’alcol potenzia l’effetto del cloridrato di metformina sul metabolismo del lattato. Inoltre, l’assunzione del medicinale deve essere temporaneamente sospesa prima di esami con mezzo di contrasto iodato endovenoso e prima di qualsiasi intervento chirurgico.

L’acidosi lattica spesso inizia in modo quasi asintomatico e si presenta con sintomi non specifici come malessere generale, mialgia, sindrome da distress respiratorio, sonnolenza accentuata e disturbi addominali non specifici. In caso di acidosi più marcata, possono verificarsi ipotermia, ipotensione arteriosa e bradiaritmia resistente. Sia il paziente che il medico devono essere consapevoli dell’importanza di tali sintomi. Pertanto, i pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Per la diagnosi di acidosi lattica possono essere utili esami come elettroliti e corpi chetonici nel plasma, glicemia, pH ematico, concentrazione di lattato e metformina nel sangue. Dopo la stabilizzazione dello stato clinico durante l’assunzione di qualsiasi dose di Duglimax®, i sintomi gastrointestinali, che spesso si osservano all’inizio della terapia con metformina, probabilmente non saranno correlati all’uso del medicinale. I sintomi gastrointestinali che compaiono in un secondo momento potrebbero essere dovuti all’acidosi lattica o a un’altra grave malattia. Un livello di lattato nel plasma venoso a digiuno superiore al limite superiore della norma ma inferiore a 5 mmol/l nei pazienti che assumono questo medicinale non implica necessariamente un’imminente acidosi lattica. Può essere spiegato da altri meccanismi, come ad esempio un controllo inadeguato del diabete mellito o obesità, intenso esercizio fisico o problemi tecnici nell’analisi del sangue.

L’acidosi lattica deve essere sospettata in qualsiasi paziente con diabete mellito che presenti acidosi metabolica senza segni di chetoacidosi (chetonuria e chetonemia).

L’acidosi lattica è una condizione di emergenza che richiede trattamento ospedaliero. Nei pazienti con acidosi lattica che assumono Duglimax®, il medicinale deve essere immediatamente sospeso e devono essere intraprese immediatamente le misure di supporto generali necessarie. Poiché il cloridrato di metformina viene eliminato mediante dialisi (con un clearance fino a 170 ml/min in condizioni emodinamiche adeguate), si raccomanda di effettuare immediatamente emodialisi per correggere l’acidosi e rimuovere la metformina accumulata. Tali misure terapeutiche spesso portano a una rapida scomparsa dei sintomi e alla risoluzione dell’acidosi lattica.

• Il livello ottimale di glucosio nel sangue deve essere mantenuto attraverso una dieta adeguata, un adeguato livello di attività fisica, e, se necessario, riduzione del peso corporeo e assunzione regolare di questo medicinale. I sintomi clinici di un controllo inadeguato della glicemia includono oliguria, sete, polidipsia e secchezza della cute.
• All’inizio del trattamento, i pazienti devono essere informati sui benefici e sui potenziali rischi associati all’uso di questo medicinale, nonché sull’importanza di seguire una dieta e un’attività fisica regolare. È necessario sottolineare l’importanza di una collaborazione positiva tra paziente e personale medico.
• La risposta a tutti i metodi di trattamento del diabete deve essere monitorata mediante misurazioni periodiche della glicemia a digiuno e dell’emoglobina glicata al fine di raggiungere valori normali di questi parametri. Il valore dell’emoglobina glicata può essere particolarmente utile per valutare il controllo glicemico a lungo termine.
• Se il paziente riceve un trattamento prescritto da un altro medico (ad esempio durante un ricovero, in seguito a un incidente o necessità di assistenza medica nei giorni festivi), deve informare immediatamente della situazione attuale relativa al controllo del diabete e dei farmaci precedentemente assunti.
• In situazioni di stress eccezionali (ad esempio trauma, intervento chirurgico, infezione con febbre alta), il controllo della glicemia può peggiorare e potrebbe essere necessario un passaggio temporaneo all’insulina per garantire un adeguato controllo metabolico.
• Il trattamento deve essere iniziato con dosi minime. Durante il trattamento con questo medicinale è necessario monitorare regolarmente i livelli di glucosio nel sangue e nelle urine. Inoltre, si raccomanda di determinare il livello di emoglobina glicata. È necessario valutare anche l’efficacia del trattamento e, se insufficiente, il paziente deve essere immediatamente passato a un’altra terapia.
• È possibile una riduzione dell’attenzione e della velocità di reazione dovuta a ipo- o iperglicemia, specialmente all’inizio del trattamento, nel passaggio da un medicinale a un altro o con un’assunzione irregolare del farmaco. Ciò può influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari.
• Controllo della funzione renale: è noto che la metformina viene eliminata principalmente attraverso i reni; pertanto, il rischio di accumulo di metformina e di sviluppo di acidosi lattica aumenta proporzionalmente al grado di insufficienza renale. Per questo motivo, il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con livelli ematici di creatinina superiori al limite superiore della norma per età. Nei pazienti anziani è necessaria una titolazione cautelativa della dose di Duglimax® per determinare la dose minima efficace, poiché con l’età la funzione renale diminuisce. Nei pazienti anziani è necessario monitorare regolarmente la funzione renale e il medicinale generalmente non deve essere titolato alla dose massima.

È necessario valutare e confermare lo stato normale della funzione renale prima dell’inizio del trattamento e almeno una volta all’anno dopo l’inizio del trattamento con questo medicinale. Nei pazienti in cui si prevede un deterioramento della funzione renale, la funzione renale deve essere controllata più frequentemente e, in caso di segni di alterazione, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

• Assunzione concomitante di altri medicinali che possono influire negativamente sulla funzione renale o sulla farmacocinetica della metformina: l’assunzione concomitante di medicinali che possono influire negativamente sulla funzione renale o causare significativi cambiamenti emodinamici, o influire sulla farmacocinetica del medicinale, in particolare farmaci cationici, deve essere effettuata con cautela, poiché la loro eliminazione avviene attraverso i reni mediante secrezione tubulare. È necessaria particolare cautela nelle situazioni in cui può svilupparsi un’alterazione della funzione renale, ad esempio all’inizio di una terapia antipertensiva o con diuretici o farmaci antinfiammatori non steroidei.
• Questo medicinale deve essere prescritto solo a pazienti nei quali è stato diagnosticato il diabete mellito. Devono essere distinti dai pazienti con malattie che presentano sintomi simili al diabete (glucosuria renale, alterazioni metaboliche della glucosio legate all’età, disfunzione tiroidea), compresi disturbi della tolleranza al glucosio o presenza di glucosio nelle urine.
• Adeguatezza della dose del medicinale: per alcuni pazienti potrebbe essere necessario interrompere l’assunzione di farmaci antidiabetici orali o ridurne la dose. Per molti pazienti, l’efficacia dei farmaci antidiabetici orali diminuisce nel tempo a causa del progredire della malattia di base o di complicanze infettive. Pertanto, la decisione di continuare il trattamento con questo medicinale, la scelta della dose e la prescrizione concomitante di un altro farmaco devono essere basate su fattori come dieta, variazione del peso corporeo, livello di glucosio nel sangue, presenza di infezione, ecc.
• Stati ipossici: collasso cardiovascolare (shock) di qualsiasi origine, scompenso cardiaco acuto congestizio, infarto miocardico acuto e altre condizioni caratterizzate da ipossiemia possono essere associate allo sviluppo di acidosi lattica e possono anche causare azotemia prereneale. Se tali condizioni si verificano in pazienti che assumono Duglimax®, il medicinale deve essere immediatamente sospeso.
• Consumo di alcol: è noto che l’alcol potenzia l’effetto della metformina sul metabolismo del lattato. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di evitare un consumo eccessivo occasionale o cronico di alcol durante l’assunzione di Duglimax®.
• Livelli di vitamina B12: negli studi clinici controllati della durata di 29 settimane, circa il 7% dei pazienti che assumevano metformina ha mostrato una riduzione dei livelli sierici di vitamina B12 al di sotto della norma, senza manifestazioni cliniche. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l’aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in presenza di fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. Attualmente si sa che il meccanismo di questo fenomeno è multifattoriale, ma è molto raro che sia associato ad anemia e scompare rapidamente alla sospensione del medicinale o con la somministrazione di vitamina B12.

In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), è necessario monitorare il livello di vitamina B12 nel siero. Alcune persone mostrano una tendenza a livelli di vitamina B12 inferiori alla norma. I pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12 potrebbero necessitare di un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12.

La terapia con metformina deve essere continuata finché ben tollerata e non controindicata, e un appropriato trattamento correttivo per la carenza di vitamina B12 deve essere fornito secondo le attuali raccomandazioni cliniche.

• Cambiamento dello stato clinico in pazienti con diabete precedentemente controllato: in caso di deviazione dei parametri di laboratorio dalla norma o comparsa di segni clinici di malattia (soprattutto sintomi come stanchezza eccessiva, malattia vagamente definita) in un paziente in cui precedentemente era stato raggiunto un controllo del diabete con compresse di cloridrato di metformina, è necessario esaminare immediatamente il paziente per chetoacidosi e acidosi lattica. È necessario determinare la concentrazione di elettroliti e corpi chetonici nel siero, il livello di glucosio nel sangue e, se indicato, il pH ematico, i livelli di lattato, piruvato e metformina. In caso di qualsiasi forma di acidosi, l’assunzione di Duglimax® deve essere immediatamente interrotta e devono essere avviate le necessarie misure correttive.
• Perdita del controllo della glicemia: può verificarsi una perdita temporanea del controllo della glicemia se un paziente in uno stato stabile sotto qualsiasi regime terapeutico subisce uno stress, come febbre alta, tremori, infezione o intervento chirurgico. In tali casi, potrebbe essere necessario sospendere il medicinale e prescrivere temporaneamente insulina. In caso di ripetuta perdita di controllo durante il trattamento con il medicinale, devono essere considerati altri regimi terapeutici, inclusa l’introduzione dell’insulinoterapia.
• Pazienti con condizioni lavorative particolari: il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti che lavorano in altezza o guidano veicoli, poiché potrebbe verificarsi un’acidosi lattica grave o un’ipoglicemia tardiva grave. Tali pazienti e le loro famiglie devono essere pienamente informati sul rischio di acidosi lattica o ipoglicemia e devono essere particolarmente attenti. I pazienti devono essere informati sulla sicurezza, efficacia e alternative terapeutiche. Inoltre, devono essere informati sull’importanza di un’assunzione regolare di cibo e di una dieta adeguata, esercizio fisico regolare e controlli periodici della glicemia, emoglobina glicata, funzione renale e parametri ematologici. I pazienti con obesità devono seguire una dieta ipocalorica.

Ai pazienti deve essere spiegato il pericolo di sviluppare acidosi lattica, i sintomi associati e le condizioni che favoriscono il suo sviluppo, come indicato nelle sezioni «Precauzioni particolari» e «Precauzioni generali». Ai pazienti deve essere consigliato di interrompere immediatamente l’assunzione di questo medicinale e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi come iperventilazione di origine sconosciuta, mialgia, malessere generale, sonnolenza insolita o altri sintomi non specifici non spiegabili. Dopo la stabilizzazione dello stato clinico durante l’assunzione di qualsiasi dose del medicinale, i sintomi gastrointestinali, che spesso si osservano all’inizio della terapia con metformina, probabilmente non saranno correlati all’uso del medicinale. I sintomi gastrointestinali che compaiono in un secondo momento potrebbero essere dovuti all’acidosi lattica o a un’altra grave malattia.

Il medico deve spiegare al paziente e alla sua famiglia il pericolo di sviluppare ipoglicemia, i sintomi associati e le condizioni che favoriscono la sua comparsa.

I pazienti devono essere avvertiti di evitare un consumo eccessivo di alcol, sia occasionale che cronico, durante il trattamento con Duglimax®.

• L’uso di farmaci sulfonilureici nel trattamento di pazienti con deficit di G6PD può portare ad anemia emolitica. Poiché il glibenclamide appartiene alla classe delle sulfoniluree, è necessario usare cautela nel suo utilizzo in pazienti con deficit di G6PD e considerare l’uso di alternative non derivanti da sulfoniluree.

Alto rischio di mortalità per malattie cardiovascolari.

Sono stati riportati dati che collegano l’uso di farmaci antidiabetici al rischio di mortalità per malattie cardiovascolari, superiore rispetto all’uso esclusivo della dieta o dieta combinata con insulina. Questo avvertimento si basa sui dati dello studio condotto dal gruppo universitario per il programma sul diabete (UGDP), che valutava l’efficacia dei farmaci ipoglicemizzanti nella prevenzione o ritardo delle complicanze vascolari nei pazienti con diabete non insulino-dipendente. Secondo i dati UGDP, nei pazienti trattati per 5-8 anni con dieta più tolbutamide in dose fissa (1,5 g/giorno) o dieta più fenformina in dose fissa (100 mg/giorno), il tasso di mortalità per malattie cardiovascolari era circa 2,5 volte superiore rispetto ai pazienti trattati solo con dieta, portando all’interruzione del trattamento in entrambi i casi nello studio UGDP. Nonostante le controversie nell’interpretazione di questi dati, le informazioni ottenute dallo studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato sui potenziali rischi e benefici dell’uso della metformina e sulle alternative terapeutiche disponibili. Sebbene nello studio siano stati utilizzati un solo farmaco della classe delle sulfoniluree (tolbutamide) e un solo farmaco della classe delle biguanidi (fenformina), per motivi di sicurezza è opportuno considerare che questo avvertimento possa applicarsi anche ad altri farmaci antidiabetici simili per meccanismo d’azione e struttura chimica.

Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli di ormone tireotropo (TSH) nei pazienti con ipotiroidismo.

Uso nei pazienti anziani.

È noto che metformina e glibenclamide vengono eliminati principalmente attraverso i reni. Poiché il rischio di reazioni avverse gravi a Duglimax® in pazienti con alterazione della funzione renale è significativamente più alto, il medicinale può essere somministrato solo a pazienti con funzione renale normale. Poiché con l’età la funzione renale diminuisce, la metformina deve essere usata con cautela nei pazienti anziani, tenendo conto dello stato della funzione renale e, se necessario, monitorando la funzione renale.

Uso nei bambini.

Sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale nei bambini (fino a 18 anni) non sono state stabilite. Studi sull’uso del medicinale nel diabete mellito dell’età adulta nei giovani (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) non sono stati condotti.

Metformina come monoterapia

Prima di iniziare il trattamento con metformina, è necessario confermare che il paziente soffre di diabete mellito di tipo II. Sebbene sia stato confermato che la metformina come monoterapia non ha effetti negativi sulla crescita e sulla maturazione sessuale dei pazienti, attualmente mancano risultati di studi a lungo termine che valutino questi aspetti specifici. Per questo motivo, si raccomanda di monitorare attentamente l’effetto della metformina su questi parametri quando il medicinale viene prescritto ai bambini, specialmente a quelli che non hanno ancora raggiunto la pubertà.

In uno studio clinico controllato sull’uso della metformina nei bambini in fase di crescita, hanno partecipato solo 15 pazienti di età compresa tra 10 e 12 anni. Sebbene l’efficacia e la sicurezza della metformina nei bambini fino a 12 anni non differiscano da quelli dei bambini oltre i 12 anni, è necessaria cautela nella prescrizione della metformina ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altri effetti

Effetto sul peso corporeo. Duglimax® presenta più vantaggi rispetto ad altri medicinali (derivati delle sulfoniluree, tiazolidinedioni, ecc.) comunemente prescritti per ridurre i livelli di glucosio, poiché questo medicinale non provoca aumento di peso nei pazienti con diabete mellito di tipo II. La stabilizzazione o riduzione del peso corporeo con l’uso di questo medicinale limita l’effetto sfavorevole di altri fattori di rischio associati all’aumento di peso. Con l’uso prolungato del medicinale si ottiene un controllo glicemico più stabile e una riduzione del rischio di complicanze diabetiche.

Abuso del medicinale o sviluppo di dipendenza. Il cloridrato di metformina non possiede proprietà farmacodinamiche primarie o secondarie che possano portare al suo uso non medico come droga ricreativa o allo sviluppo di dipendenza.

Analisi di laboratorio.

È necessario monitorare periodicamente i parametri ematici (ad esempio emoglobina/ematocrito e indici eritrocitari) e la funzione renale (creatinina nel siero) almeno una volta all’anno. L’anemia megaloblastica con metformina è rara, ma se sospettata, è necessario escludere una carenza di vitamina B12.

Se si ha intolleranza a certi zuccheri, consultare il medico prima di assumere questo medicinale, poiché il medicinale contiene lattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Duglimax® non deve essere assunto durante la gravidanza a causa del rischio di effetti dannosi sullo sviluppo del feto. Le pazienti in gravidanza o che pianificano una gravidanza devono informare il medico per ridurre il rischio di malformazioni congenite causate da livelli eccessivi di glucosio nel sangue. Tali pazienti devono essere convertite all’insulina, se possibile, per mantenere livelli normali di glucosio nel sangue.

Per evitare che glibenclamide e metformina passino nel latte materno e nel neonato, il medicinale non deve essere assunto dalle donne durante l’allattamento. Se necessario, la paziente deve usare insulina o interrompere completamente l’allattamento.

Carcinogenesi, mutagenesi, alterazioni della fertilità

Glibenclamide

• Studi su ratti con somministrazione di glibenclamide a dosi fino a 5000 parti per milione (circa 340 volte superiori alla dose massima raccomandata per l’uomo, rapportata alla superficie corporea) con alimentazione adeguata per 30 mesi non hanno mostrato evidenze di carcinogenicità. Nei topi, l’uso di glibenclamide per 24 mesi ha portato a un aumento dell’incidenza di adenoma benigno del pancreas. Questo effetto è dose-dipendente e ritenuto conseguenza di stimolazione cronica del pancreas. La dose massima senza effetti osservati (NOEL) in questo studio sull’adenoma nei topi era di 320 parti per milione con alimentazione adeguata, ovvero 46-54 mg/kg/die. Ciò corrisponde a circa 35 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (8 mg una volta al giorno), rapportata alla superficie corporea.
• Negli studi di mutagenesi in vitro e in vivo, la glibenclamide non ha mostrato effetti mutageni.
• L’effetto sulla fertilità nei maschi di topi con dosi fino a 2500 mg/kg (oltre 1700 volte la dose massima raccomandata per l’uomo, rapportata alla superficie corporea) è stato assente. La glibenclamide non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine di ratti con dosi fino a 4000 mg/kg (circa 4000 volte la dose massima raccomandata per l’uomo, rapportata alla superficie corporea).

Metformina

• Studi a lungo termine sulla carcinogenicità della metformina sono stati condotti su ratti e topi con durata di trattamento rispettivamente di 104 e 91 settimane. Le dosi utilizzate erano fino a 900 mg/kg/giorno e 1500 mg/kg/giorno. Entrambe le dosi superavano quasi tre volte la dose giornaliera massima raccomandata per l’uomo, rapportata alla superficie corporea. Non sono state osservate evidenze di attività cancerogena della metformina né nei maschi né nelle femmine di topi. Analogamente, nei maschi di ratti non è stato osservato potenziale tumorigeno della metformina. Tuttavia, nelle femmine di ratti con dosi di 900 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’incidenza di polipi benigni dello stroma uterino.
• Non sono state osservate evidenze di mutagenicità della metformina in nessuno dei seguenti test: test di Ames (S. typhimurium), test di mutazione genica (cellule di linfoma di topo), test di aberrazioni cromosomiche (linfociti umani) e test micronucleo in vivo (midollo osseo rosso di topo).
• La metformina non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine di ratti a dosi fino a 600 mg/kg/giorno, ovvero dosi che superano circa il doppio la dose giornaliera massima raccomandata per l’uomo, rapportata alla superficie corporea.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di prestare attenzione quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La dose dei farmaci antidiabetici deve essere stabilita individualmente in base al livello di zucchero nel sangue del paziente.

In generale, il trattamento dovrebbe essere iniziato con la dose efficace più bassa, aumentando gradualmente la dose in funzione dei farmaci attualmente assunti dal paziente e in base ai livelli di glucosio nel sangue. A tal fine, è necessario effettuare un monitoraggio regolare dei livelli di glucosio nel sangue.

Per i pazienti in cui il diabete non è controllato con la monoterapia a base di derivati della sulfonilurea o metformina: la dose iniziale abituale di questo medicinale è di 1 mg/500 mg, da assumere una volta al giorno. Tale dose può essere aggiustata in base alla terapia concomitante con altri agenti ipoglicemizzanti o in funzione del livello di glicemia del paziente. Quando si passa da farmaci sulfonilureici con un’emivita prolungata (ad esempio clorpropamide), è necessario monitorare attentamente il paziente per prevenire l’insorgenza di ipoglicemia, poiché potrebbe verificarsi un effetto potenziato.

Sebbene con la monoterapia a base di glimepiride gli effetti aggiuntivi siano generalmente minimi quando il farmaco viene somministrato a dosi pari o superiori a 4 mg al giorno, in alcuni pazienti si è osservato un miglioramento del controllo metabolico aumentando la dose fino a 6 mg (o 8 mg).

Il medicinale è indicato esclusivamente per adulti.

Il medicinale deve essere assunto 1 o 2 volte al giorno, prima o durante i pasti.

Passaggio da una terapia combinata con farmaci in compresse separate: nel caso di passaggio da una terapia combinata con glimepiride e metformina assunti separatamente, Duglimax® deve essere prescritto tenendo conto delle dosi e della modalità di assunzione di glimepiride e cloridrato di metformina già in uso dal paziente.

Se necessario, la dose può essere aumentata fino alla dose massima raccomandata giornaliera di 8 mg di glimepiride e 2000 mg di metformina al giorno, considerando la terapia in atto, l’efficacia o la tollerabilità del farmaco. Per questo motivo, è necessario monitorare attentamente i livelli di zucchero nel sangue.

Se si dimentica di assumere una dose, non si deve mai correggere assumendo una dose più alta successivamente.

I pazienti devono essere avvertiti che il medicinale deve essere deglutito intero, senza frantumare né masticare la compressa, poiché essa presenta un rilascio prolungato del principio attivo.

Pediatria.

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini non sono state stabilite. Non sono stati condotti studi sull’uso del farmaco nel trattamento del diabete non insulino-dipendente di tipo adulto nei giovani (MODY).

Sovradosaggio.

Poiché questo medicinale contiene glimepiride, un sovradosaggio può causare una riduzione del livello di zucchero nel sangue. In caso di sospetto sovradosaggio con glimepiride, è necessario informare immediatamente il medico. Il paziente deve assumere immediatamente zucchero, preferibilmente sotto forma di glucosio, salvo che il medico non assuma direttamente la responsabilità del trattamento del sovradosaggio. Un’ipoglicemia lieve, senza perdita di coscienza né disturbi neurologici, deve essere trattata attivamente con l’assunzione orale di glucosio e con l’aggiustamento della dose del medicinale e/o della dieta. È estremamente importante continuare un attento monitoraggio fino a quando il medico non abbia confermato che il paziente non corre più pericolo. Le misure terapeutiche consistono principalmente nel prevenire l’assorbimento del farmaco provocando il vomito e successivamente somministrando bevande zuccherate non alcoliche o acqua contenente carbone attivo (adsorbente) e solfato di sodio (lassativo). In caso di assorbimento di una quantità significativa del farmaco, è necessario effettuare una lavanda gastrica seguita dall’assunzione di carbone attivo e solfato di sodio.

I casi di sovradosaggio grave e le reazioni gravi con sintomi quali perdita di coscienza o altri disturbi neurologici seri rappresentano condizioni mediche di emergenza che richiedono un trattamento immediato e il ricovero del paziente. In caso di diagnosi di coma ipoglicemico o sospetto di esso a seguito di un grave sovradosaggio, al paziente deve essere somministrata per via endovenosa una rapida iniezione di soluzione concentrata (50%) di glucosio oppure 40 ml di soluzione di glucosio al 20%, seguita da un’infusione prolungata di una soluzione meno concentrata (10%) di glucosio, con una velocità tale da mantenere un livello ematico di glucosio stabile superiore a 100 mg/dl.

Come alternativa, negli adulti può essere somministrato glucagone per via endovenosa, intramuscolare o sottocutanea, ad esempio in dosi da 0,5 mg a 1 mg per via endovenosa, sottocutanea o intramuscolare. Il paziente deve essere sottoposto a un monitoraggio continuo per almeno 24-48 ore, poiché dopo un’apparente guarigione clinica potrebbe verificarsi una recidiva di ipoglicemia.

In particolare, nel trattamento dell’ipoglicemia causata da assunzione accidentale di glimepiride in neonati e bambini piccoli, è necessario calcolare con attenzione la dose di glucosio da somministrare e monitorare costantemente il livello di glucosio nel sangue.

Poiché questo medicinale contiene metformina, può causare acidosi lattica. Non è stata osservata ipoglicemia dopo assunzione orale di fino a 85 g di cloridrato di metformina. La metformina viene eliminata durante l’emodialisi con un clearance fino a 170 ml/min a condizione che la funzione emodinamica sia adeguata. Pertanto, in caso di sospetto sovradosaggio con metformina, l’emodialisi rappresenta la misura più efficace per rimuovere il farmaco accumulato dall’organismo.

Il sovradosaggio con metformina può causare pancreatite.

Effetti indesiderati.

Acidosi lattica: vedere la sezione «Avvertenze speciali».

Ipopglicemia: vedere la sezione «Avvertenze speciali».

Apparato gastrointestinale: i sintomi a carico del tratto gastrointestinale, inclusi diarrea, nausea, vomito, meteorismo, dispepsia, costipazione, dolore addominale e anoressia, sono tra le reazioni più comuni a questo medicinale e si verificano in circa il 30% dei pazienti che assumono metformina rispetto ai pazienti che assumono placebo, in particolare all'inizio della terapia con questo medicinale. Tali sintomi sono prevalentemente transitori e si risolvono spontaneamente proseguendo il trattamento. In singoli casi può essere utile una temporanea riduzione del dosaggio. Negli studi clinici, la metformina è stata sospesa a causa di reazioni a carico del tratto gastrointestinale in circa il 4% dei pazienti.

Poiché i sintomi gastrointestinali all'inizio del trattamento sono dose-dipendenti, la loro intensità può essere ridotta mediante un graduale aumento del dosaggio, ottenuto assumendo il medicinale durante i pasti. Poiché una marcata diarrea e/o vomito possono causare disidratazione e azotemia extrarenale, in tali circostanze il medicinale deve essere temporaneamente sospeso.

Nei pazienti stabilizzati con questo medicinale, la comparsa di sintomi gastrointestinali aspecifici non deve essere considerata conseguenza della terapia, a meno che non siano state escluse patologie concomitanti o l'acidosi lattica.

Il trattamento con glipiamide può occasionalmente causare nausea, vomito, sensazione di distensione o tensione nell'area epigastrica, dolore addominale e diarrea.

Organi di senso: circa il 3% dei pazienti può lamentare alterazioni del gusto o un sapore metallico in bocca all'inizio del trattamento con il medicinale, ma di solito questi sintomi si risolvono spontaneamente. A causa di variazioni della glicemia possono verificarsi disturbi visivi transitori, specialmente all'inizio del trattamento. Dall'esperienza post-commercializzazione è noto il verificarsi di disgeusia dopo l'assunzione di glipiamide (frequenza sconosciuta).

Reazioni cutanee e ipersensibilità: occasionalmente possono verificarsi reazioni allergiche o pseudoallergiche (ad esempio eritema lieve (molto raramente − ˂0,01%), prurito, orticaria o eruzioni cutanee). La maggior parte di queste reazioni è lieve, ma può evolvere in reazioni gravi accompagnate da dispnea e calo della pressione arteriosa, talvolta fino allo sviluppo di shock. In caso di comparsa di orticaria, è necessario rivolgersi immediatamente al medico. Sono possibili reazioni allergiche crociate con sulfoniluree o sulfanilamidi o loro derivati.

Parametri ematici: raramente possibile trombocitopenia; in singoli casi – leucopenia o anemia emolitica, eritropenia, granulocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia. È necessario un attento monitoraggio del paziente, poiché durante il trattamento con farmaci sulfonilureici sono stati riportati casi di anemia aplastica. Sono stati segnalati casi di trombocitopenia grave con conteggio delle piastrine <10 000/µL e porpora trombocitopenica (frequenza sconosciuta). Con l'uso di questo medicinale si osserva spesso una riduzione del livello/carenza della vitamina B12. Nei pazienti che assumono metformina per un lungo periodo si è osservata una riduzione dell'assorbimento della vitamina B12 e una diminuzione dei suoi livelli nel siero ematico; generalmente questo fenomeno è clinicamente irrilevante (< 0,01%). Tuttavia, dall'esperienza post-commercializzazione sono stati riportati casi di neuropatia periferica in pazienti con carenza di vitamina B12 (frequenza sconosciuta). Il livello di acido folico nel plasma ematico non è significativamente ridotto. Durante l'assunzione del medicinale è stata osservata solo anemia megaloblastica, senza aumento della frequenza di neuropatie. Per questo motivo è necessario monitorare attentamente il livello di vitamina B12 nel siero ematico o integrare periodicamente la vitamina B12 per via parenterale.

Fegato e vie biliari: in singoli casi è possibile un aumento dell'attività degli enzimi epatici e alterazioni della funzionalità epatica (colestasi e ittero), nonché epatite, che può progredire fino a insufficienza epatica. Con l'uso della metformina sono state segnalate alterazioni dei parametri di funzionalità epatica o casi di epatite, che si sono risolti dopo la sospensione della metformina.

Altre reazioni: in singoli casi possono verificarsi vasculite allergica, ipersensibilità cutanea alla luce e riduzione del livello di sodio nel siero ematico.

Inoltre, si sono verificate altre reazioni indesiderate, la cui frequenza è sconosciuta:

• riduzione del livello dell'ormone tireotropo in pazienti con ipotiroidismo;
• ipomagnesemia dovuta a diarrea;
• encefalopatia;
• alopecia, aumento di peso (dopo l'assunzione di glipiamide).

Effetti indesiderati nei bambini con metformina come monoterapia. Gli effetti indesiderati osservati durante uno studio clinico in una piccola coorte di bambini di età compresa tra 10 e 16 anni che hanno assunto metformina per 1 anno, nonché quelli riportati in pubblicazioni e durante il monitoraggio post-commercializzazione, sono stati simili per caratteristiche e gravità agli effetti indesiderati registrati negli adulti.

Effetti indesiderati secondo il monitoraggio post-commercializzazione.

La frequenza di comparsa di effetti indesiderati, indipendentemente dal rapporto di causalità con l'uso del medicinale in studio, durante uno studio di monitoraggio post-commercializzazione della durata di 6 anni con la partecipazione di 1235 pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente (tipo 2) è stata del 2,75% (34/1235 pazienti, 35 casi). Questi effetti indesiderati includevano: ipoglicemia con frequenza dello 0,8% (10/1235 pazienti, 10 casi); dolore addominale – 0,57% (7/1235 pazienti, 7 casi); meteorismo – 0,49% (6/1235 pazienti, 6 casi); vomito e dispepsia – entrambi allo 0,16% (2/1235 pazienti, 2 casi ciascuno); ipertrofia della prostata, tachicardia, capogiri, diarrea, nausea, edema degli arti inferiori, arresto cardiaco e cancro del retto – ciascuno allo 0,08% (1/1235 pazienti, 1 caso). La frequenza di comparsa di reazioni avverse al farmaco, per le quali non può essere escluso un rapporto di causalità con l'uso del medicinale in studio, è stata del 2,02% (25/1235 pazienti, 26 casi), tra cui: ipoglicemia – con frequenza dello 0,8% (10/1235 pazienti, 10 casi); meteorismo e dolore addominale – entrambi allo 0,48% (6/1235 pazienti, 6 casi ciascuno); tachicardia, vomito, dispepsia e capogiri – ciascuno allo 0,08% (1/1235 pazienti, 1 caso). Le reazioni avverse gravi includevano arresto cardiaco e cancro del retto con frequenza dello 0,08% ciascuno (1/1235 pazienti, 1 caso), nessuna delle quali correlata causalmente all'uso del medicinale in studio. Le reazioni avverse inattese includevano dispepsia con frequenza dello 0,16% (2/1235 pazienti, 2 casi); ipertrofia della prostata, edema degli arti inferiori e cancro del retto – ciascuna allo 0,08% (1/1235 pazienti, 1 caso). Tra queste, la dispepsia è stata l'unica reazione avversa al farmaco per la quale non può essere escluso un rapporto di causalità con l'uso di questo medicinale.

Effetti indesiderati con l'uso di glipiamide (per somministrazione orale) come monoterapia secondo il monitoraggio post-commercializzazione.

La frequenza di comparsa di reazioni avverse, indipendentemente dal rapporto di causalità con l'uso del medicinale in studio, durante uno studio di monitoraggio post-commercializzazione di 6 anni con la partecipazione di 12 056 pazienti è stata dell'1,2% (149/12 056 pazienti, 181 casi). La reazione avversa più frequente osservata è stata l'ipoglicemia – con frequenza dello 0,75% (90/12 056 pazienti, 102 casi); seguita in ordine decrescente da vertigini (capogiri) – 0,08% (10/12 056 pazienti, 10 casi); disfunzione epatica – 0,07% (8/12 056 pazienti, 8 casi) e dolore addominale – 0,06% (7/12 056 pazienti, 7 casi). Tra queste, le nuove reazioni avverse non osservate negli studi clinici condotti nel periodo pre-registrazione sono state artralgia, dispepsia, edema del viso (2 casi per ciascuna reazione), impotenza, alopecia, iperemia e gastrite (1 caso per ciascuna reazione).

Se si verificano una qualsiasi delle reazioni indesiderate sopra elencate, altre reazioni avverse o cambiamenti inattesi, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al proprio medico. Alcune reazioni indesiderate, tra cui ipoglicemia grave, specifiche alterazioni dei parametri ematici, reazioni allergiche o pseudoallergiche gravi e insufficienza epatica, in determinate condizioni possono essere potenzialmente letali. Pertanto, tali reazioni devono essere immediatamente segnalate al medico e l'assunzione del medicinale deve essere sospesa fino a quando non si ricevono ulteriori istruzioni dal medico.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

15 compresse in un blister; 2 o 4 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM PHARM».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

oppure

Produttore.

Società a responsabilità limitata «GLEDFARM LTD».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriia, 54.