Duglimax®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DUGLIMAXÒ (DUGLIMAXÒ)

Composición:

Principios activos: clorhidrato de metformina (metformin hydrochloride), glimepirida (glimepiride);

Cada tableta contiene clorhidrato de metformina (de acción prolongada) 500 mg y glimepirida 1 mg, o clorhidrato de metformina (de acción prolongada) 500 mg y glimepirida 2 mg;

Excipientes (tabletas 500 mg/1 mg): carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, monohidrato de lactosa, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, óxido de hierro rojo (E 172);

Excipientes (tabletas 500 mg/2 mg): carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, monohidrato de lactosa, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, Pigment Blend PB-51323 verde.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Duglimax® (500 mg/1 mg): tabletas bicapa, biconvexas, en forma de cápsula, de un lado de color rosa y del otro blanco, superficie lisa en ambos lados; se permite cierta apariencia marmórea;

Duglimax® (500 mg/2 mg): tabletas bicapa, biconvexas, en forma de cápsula, de un lado de color verde y del otro blanco, superficie lisa en ambos lados; se permite cierta apariencia marmórea.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antidiabéticos. Combinación de agentes hipoglucemiantes orales.

Código ATC A10BD02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Glimipirida

La glimipirida es una sustancia con actividad hipoglucemiante por vía oral que pertenece al grupo de los derivados de la sulfonilurea. Puede utilizarse en la diabetes mellitus no insulino-dependiente.

El efecto de la glimipirida se produce mediante la estimulación de la liberación de insulina a partir de las células β del páncreas. Como otros derivados de la sulfonilurea, aumenta la sensibilidad de las células β pancreáticas ante la estimulación fisiológica por glucosa. Además, la glimipirida, al igual que otros derivados de la sulfonilurea, probablemente ejerce un efecto extrapancreático marcado.

Liberación de insulina.

La sulfonilurea regula la secreción de insulina al cerrar los canales de potasio sensibles a ATP en la membrana de la célula β. Este cierre provoca la despolarización de la membrana celular, lo que conduce a la apertura de los canales de calcio y a la entrada de grandes cantidades de calcio en la célula.

Esto estimula la liberación de insulina mediante exocitosis.

La glimipirida se une con alta afinidad a una proteína en la membrana de la célula β asociada al canal de potasio sensible a ATP, pero no en el sitio habitual de unión de las sulfonilureas.

Actividad extrapancreática.

La acción extrapancreática consiste, en particular, en el aumento de la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina y en la reducción de la captación hepática de insulina.

El transporte de glucosa desde la sangre hacia los tejidos periféricos, como el músculo y el tejido adiposo, se produce a través de proteínas de transporte especializadas localizadas en la membrana celular. Precisamente el transporte de glucosa hacia estos tejidos es el paso limitante en la velocidad de captación de glucosa. La glimipirida aumenta muy rápidamente la cantidad de transportadores activos de glucosa en la membrana plasmática de las células musculares y adiposas, estimulando así la captación de glucosa.

La glimipirida aumenta la actividad de la fosfolipasa C específica para el glicopil-fosfatidilinositol, lo que podría estar relacionado con el aumento de la lipogénesis y del glucogénesis observado en células musculares y adiposas aisladas bajo la acción de este fármaco.

La glimipirida inhibe la formación de glucosa en el hígado, aumentando la concentración intracelular de fructosa-2,6-difosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.

Metformina.

La metformina es un biguanido con efecto hipoglucemiante que se manifiesta en la reducción tanto del nivel basal de glucosa en plasma como del nivel de glucosa en plasma tras la ingesta de alimentos. No estimula la secreción de insulina, por lo tanto, no provoca hipoglucemia.

La acción de la metformina consiste en:

• reducir la producción de glucosa por el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• en los músculos, aumentar la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación periférica y la utilización de glucosa;
• retrasar la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintasa.

La metformina aumenta la capacidad de transporte de transportadores específicos de glucosa en la membrana (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente del nivel de glucosa en sangre, la metformina influye en el metabolismo de los lípidos. Esto se ha demostrado con la administración del fármaco en dosis terapéuticas durante estudios clínicos controlados de mediana o larga duración: la metformina reduce los niveles plasmáticos totales de colesterol, de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de triglicéridos.

Farmacocinética.

Glimipirida.

Absorción.

La biodisponibilidad de la glimipirida tras la administración oral es completa. La ingesta de alimentos no afecta significativamente la absorción, aunque disminuye ligeramente su velocidad. La Cmax se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas tras la administración oral (en promedio 0,3 µg/ml tras la administración múltiple del fármaco en una dosis diaria de 4 mg). Existe una relación lineal entre la dosis y la Cmax y el AUC.

Distribución.

La glimipirida tiene un volumen de distribución muy bajo (aproximadamente 8,8 litros), que equivale aproximadamente al volumen de distribución de la albúmina, presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas (> 99 %) y un aclaramiento bajo (aproximadamente 48 ml/min).

En animales, la glimipirida se excreta en la leche. La glimipirida puede atravesar la placenta. La penetración a través de la barrera hematoencefálica es insignificante.

Biotransformación y eliminación.

El tiempo medio de semieliminación, dependiente de la concentración en suero tras la administración múltiple del fármaco, es de 5-8 horas. Tras la administración de dosis altas se han observado periodos de semieliminación algo más prolongados.

Tras una dosis única de glimipirida marcada con radioisótopos, el 58 % se detectó en la orina y el 35 % en las heces. La sustancia no se excreta sin cambios en la orina. En la orina y las heces se eliminan dos metabolitos, probablemente productos del metabolismo hepático (la enzima principal responsable de la biotransformación es el citocromo P450 2C9): un derivado hidroxilado y un derivado carboxílico. Tras la administración oral de glimipirida, los periodos terminales de semieliminación de estos metabolitos fueron de 3-6 horas y de 5-6 horas, respectivamente.

La comparación mostró ausencia de diferencias significativas en la farmacocinética tras la administración de dosis única y múltiple, y la variabilidad de los resultados en un mismo individuo fue muy baja. No se observó acumulación significativa.

La farmacocinética fue similar en hombres y mujeres, así como en pacientes jóvenes y ancianos (mayores de 65 años). En pacientes con aclaramiento de creatinina bajo se observó una tendencia al aumento del aclaramiento y a la disminución de las concentraciones séricas medias de glimipirida, probablemente debido a una eliminación más rápida como consecuencia de una unión deficiente a las proteínas. La excreción renal de los dos metabolitos disminuyó. No hubo riesgo adicional de acumulación del fármaco en estos pacientes.

En cinco pacientes sin diabetes mellitus, tras una intervención quirúrgica en los conductos biliares, la farmacocinética fue similar a la de voluntarios sanos.

Metformina.

Absorción.

Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (tmax) es de 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de la metformina tras una dosis oral de 500 mg en voluntarios sanos es aproximadamente del 50-60 %. La fracción no absorbida tras la administración oral detectada en las heces fue del 20-30 %.

La absorción de la metformina tras la administración oral es saturable e incompleta. Se ha supuesto que la farmacocinética de absorción de la metformina es lineal. Con dosis y esquemas de administración habituales, la concentración plasmática en estado de equilibrio se alcanza en 24-48 horas y generalmente no supera 1 µg/ml. Durante estudios clínicos controlados, la Cmax de metformina en plasma no excedió los 4 µg/ml, incluso con las dosis más altas.

La ingesta de alimentos disminuye el grado y prolonga ligeramente el tiempo de absorción de la metformina. Tras la administración de una dosis de 850 mg con alimentos, se observó una reducción del 40 % en la Cmax en plasma, una disminución del 25 % en el AUC y un alargamiento del tmax en 35 minutos. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Distribución.

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos. La Cmax en sangre es menor que la Cmax en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente actúan como un depósito secundario de distribución. El valor medio del Vd oscila entre 63 y 276 litros.

Biotransformación y eliminación.

La metformina se excreta sin cambios por la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min, lo que indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo terminal de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas. Si la función renal está deteriorada, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, lo que prolonga el periodo de semieliminación y provoca un aumento de los niveles plasmáticos de metformina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Como complemento de la dieta y del ejercicio físico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (no insulino-dependiente):

• cuando la monoterapia con glimepirida o metformina no logra un adecuado control glucémico;
• como sustitución de la terapia combinada con glimepirida y metformina.

Contraindicaciones.

• Diabetes mellitus tipo 1 (insulino-dependiente), por ejemplo, diabetes con antecedentes de cetoacidosis, cetoacidosis diabética, coma diabético y precoma, ácido metabólico agudo o crónico.
• Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a las sulfonilureas, sulfamidas o biguanidas.
• Insuficiencia hepática, alteraciones graves de la función hepática, o pacientes en hemodiálisis (actualmente no existe experiencia con el uso del medicamento en estos casos). En caso de alteraciones graves de la función hepática o renal, el paciente debe ser trasladado al tratamiento con insulina para lograr un adecuado control de la glucemia.
• Embarazo; embarazo potencial; período de lactancia.
• Tendencia al desarrollo de acidosis láctica, antecedentes de acidosis láctica, insuficiencia renal o alteración de la función renal (por ejemplo, niveles plasmáticos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl en hombres y ≥ 1,4 mg/dl en mujeres, o alteración del aclaramiento de creatinina), que también puede estar provocada por estados como colapso cardiocirculatorio (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia.
• Estudios radiológicos con agentes de contraste yodados administrados por vía intravascular (por ejemplo, urografía intravenosa, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada [TC]): los agentes de contraste yodados administrados por vía intravenosa durante estos procedimientos pueden provocar una alteración aguda de la función renal y acidosis láctica en pacientes que toman metformina. Por ello, los pacientes programados para estos estudios deben suspender temporalmente el uso del medicamento Duglimax® 48 horas antes del procedimiento. El tratamiento no debe reanudarse hasta que se haya evaluado nuevamente la función renal y se haya confirmado que es normal. Además, el medicamento está contraindicado en pacientes con síntomas agudos que puedan afectar la función renal (deshidratación, infección grave, shock).
• Infecciones graves, estados pre y postoperatorios, o lesiones graves. Durante cualquier intervención quirúrgica, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con este medicamento (excepto en procedimientos menores que no requieran restricciones en la ingesta de alimentos o líquidos). El tratamiento no debe reanudarse hasta que el paciente pueda ingerir alimentos por sí mismo y los parámetros de función renal sean normales.
• Desnutrición, ayuno o agotamiento del paciente.
• Hipofunción de la hipófisis o de las glándulas suprarrenales.
• Alteración de la función hepática (debido a que se han observado casos de acidosis láctica en pacientes con alteración hepática, este medicamento generalmente no debe administrarse a pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática), infarto pulmonar, alteración grave de la función pulmonar y otros estados que puedan cursar con hipoxemia (insuficiencia cardiaca o pulmonar, infarto de miocardio reciente, shock), consumo excesivo de alcohol, deshidratación, trastornos gastrointestinales, incluyendo diarrea y vómitos.
• Insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular [TFG] < 30 ml/min).
• Insuficiencia cardíaca congestiva que requiera tratamiento farmacológico; infarto de miocardio reciente; insuficiencia cardiocirculatoria grave o alteración respiratoria.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Glimepirida.

Si un paciente que toma Duglimax® recibe simultáneamente otros medicamentos o interrumpe su uso, esto puede provocar tanto un aumento no deseado como una disminución del efecto hipoglucemiante de la glimepirida. Basándose en la experiencia con Duglimax® y otros derivados de las sulfonilureas, se deben considerar las posibles interacciones descritas a continuación entre Duglimax® y otros medicamentos.

Este medicamento se metaboliza mediante el citocromo P450 2C9 (CYP2C9), por lo que debe tenerse en cuenta en caso de administración concomitante de inductores (por ejemplo, rifampicina) o inhibidores (por ejemplo, fluconazol) de CYP2C9.

Medicamentos que potencian el efecto hipoglucemiante.

Insulina y antidiabéticos orales, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la ECA, alopurinol, esteroides anabólicos, hormonas masculinas, cloranfenicol, anticoagulantes cumarínicos, ciclofosfamida, disopiramida, fenfluramina, feniramidol, fármacos fibratos, fluoxetina, guanetidina, ifosfamida, inhibidores de la MAO, miconazol, fluconazol, ácido paraminobenzoico, pentoxifilina (por vía parenteral en dosis altas), fenilbutazona, probenecida, antibióticos quinolónicos, salicilatos, sulfipiridazina, sulfonamidas, claritromicina, tetraciclinas, troxiquantal, trofosfamida, azapropazona, oxifenbutazona, simpaticolíticos.

Medicamentos que reducen el efecto hipoglucemiante.

Acetazolamida, barbitúricos, corticosteroides, diazóxido, diuréticos, epinefrina (adrenalina) o simpaticomiméticos, glucagón, laxantes (con uso prolongado), ácido nicotínico (en dosis altas), estrógenos, progestágenos, anticonceptivos orales, fenotiazinas, fenitoína, rifampicina, hormonas tiroideas, clorpromazina, isoniazida.

Medicamentos que pueden aumentar o disminuir el efecto hipoglucemiante.

Antagonistas de los receptores H2, clonidina y reserpina.

Los bloqueadores β-adrenérgicos reducen la tolerancia a la glucosa, lo que puede provocar alteraciones en el control metabólico en pacientes con diabetes mellitus. Los bloqueadores β-adrenérgicos pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia (debido a la alteración de la contrarregulación).

Medicamentos que pueden disminuir o bloquear los síntomas de la contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia.

Medicamentos simpaticolíticos (por ejemplo, bloqueadores β-adrenérgicos, clonidina, guanetidina y reserpina).

Tanto el consumo ocasional como el habitual de alcohol puede aumentar o disminuir el efecto hipoglucemiante de Duglimax®.

Este medicamento puede aumentar o disminuir los efectos de los anticoagulantes cumarínicos.

Secuestrantes de ácidos biliares: la colsevelam se une a la glimepirida y disminuye su absorción desde el tracto gastrointestinal. No se observó interacción alguna cuando la glimepirida se administró al menos 4 horas antes de la colsevelam. Por tanto, la glimepirida debe administrarse al menos 4 horas antes de la colsevelam.

La administración concomitante con ciertos medicamentos puede provocar acidosis láctica. El estado del paciente debe vigilarse cuidadosamente si se administra simultáneamente con: agentes de contraste yodados, antibióticos con fuerte efecto nefrotóxico (gentamicina, entre otros).

La administración concomitante con ciertos medicamentos puede aumentar o disminuir el efecto hipoglucemiante. Es necesario un seguimiento cuidadoso del paciente y el control de la glucemia cuando se administren simultáneamente con:

• medicamentos que aumentan el efecto hipoglucemiante: insulina, sulfonamidas, medicamentos sulfonilureas, meglitinidas (repaglinida, entre otros), inhibidores de la alfa-glucosidasa (acarbosa, entre otros), esteroides anabólicos, guanetidina, salicilatos (aspirina, entre otros), bloqueadores β-adrenérgicos (propranolol, entre otros), inhibidores de la MAO, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina;
• medicamentos que disminuyen el efecto hipoglucemiante: adrenalina, simpaticomiméticos, corticosteroides, hormonas tiroideas, estradiol, estrógenos, anticonceptivos orales, tiazidas y otros diuréticos, pirazinamida, isoniazida, ácido nicotínico, fenotiazinas, fenitoína, bloqueadores de canales de calcio, agonistas β-2 como salbutamol, formoterol, entre otros.

Gliburida: en un estudio de interacción con dosis única en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la administración concomitante de metformina y gliburida no provocó cambios en la farmacocinética ni en la farmacodinámica de la metformina. Se observó una reducción en el área bajo la curva farmacocinética (AUC) y en la concentración máxima en suero (Cmáx) de gliburida, aunque con alta variabilidad. Debido a que el estudio se realizó con dosis única y a la falta de correlación entre los niveles plasmáticos de metformina y sus efectos farmacodinámicos, no se puede afirmar con certeza que esta interacción tenga relevancia clínica.

Furosemida: en un estudio de interacción con dosis única en voluntarios sanos, se demostró que la administración concomitante de metformina y furosemida afecta sus parámetros farmacocinéticos. La furosemida aumentó la Cmáx de metformina en plasma en un 22 % y la AUC en un 15 %, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de metformina. Cuando se administró con metformina, los valores de Cmáx y AUC de furosemida disminuyeron en un 31 % y 12 %, respectivamente, en comparación con la monoterapia con furosemida, y su semiperíodo de eliminación terminal se redujo en un 32 %, sin cambios significativos en su aclaramiento renal. No hay información sobre interacciones entre metformina y furosemida con uso prolongado.

Nifedipino: en un estudio de interacción con dosis única en voluntarios sanos, se demostró que la administración concomitante de nifedipino aumenta la Cmáx y la AUC de metformina en plasma en un 20 % y 9 %, respectivamente, y también incrementa la cantidad del fármaco excretada en la orina. No se observó efecto sobre el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) ni sobre el semiperíodo de eliminación de metformina. Se determinó que el nifedipino potencia la absorción de metformina. La metformina apenas afectó la farmacocinética del nifedipino.

Medicamentos que pueden afectar la función renal, provocar cambios hemodinámicos, o medicamentos catiónicos excretados por secreción tubular renal.

Medicamentos catiónicos: medicamentos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim, vancomicina) excretados por los riñones mediante secreción tubular, teóricamente pueden interactuar con metformina al competir por el mismo sistema de transporte tubular renal. Se observó una interacción entre metformina y cimetidina durante estudios de interacción con dosis única y múltiple en voluntarios sanos. Estos estudios mostraron un aumento del 60 % en la Cmáx de metformina en plasma y concentraciones totales en sangre, así como un aumento del 40 % en la AUC de metformina en plasma y sangre. En el estudio con dosis única no se observaron cambios en la duración del semiperíodo de eliminación. La metformina no afectó la farmacocinética de la cimetidina. A pesar de que tales interacciones son teóricamente posibles (excepto con cimetidina), se debe vigilar cuidadosamente al paciente y ajustar las dosis de metformina y/o del medicamento concomitante si se administran medicamentos catiónicos excretados por secreción tubular proximal renal.

Otros. En un estudio de interacción con dosis única en voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol, así como la de metformina e ibuprofeno, no se modificó con la administración concomitante.

El grado de unión de metformina a las proteínas plasmáticas es bajo. Por lo tanto, es menos probable que interactúe con medicamentos que tienen un alto grado de unión a proteínas plasmáticas, como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecida, en comparación con los derivados de sulfonilurea, que tienen un alto grado de unión a proteínas plasmáticas.

La metformina puede reducir el efecto anticoagulante del fenprocumón. Por ello, se recomienda un control cuidadoso del RNI (Ratio Normalizado Internacional).

La levotiroxina puede disminuir el efecto hipoglucemiante de la metformina. Se recomienda controlar los niveles de glucosa en sangre, especialmente al iniciar o suspender el tratamiento con hormonas tiroideas, y ajustar la dosis de metformina si es necesario.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT).

La metformina es sustrato de los transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformina con:

• Inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de la metformina.
• Inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción de metformina en el tracto gastrointestinal y potenciar su eficacia.
• Inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal de metformina y, por lo tanto, aumentar su concentración en plasma.
• Inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden alterar la eficacia de metformina y su excreción renal.

Por ello, se recomienda precaución al administrar estos medicamentos junto con metformina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que esto puede aumentar la concentración plasmática de metformina. Si es necesario, se debe considerar el ajuste de la dosis de metformina, dado que los inhibidores/inductores de OCT pueden alterar su eficacia.

Características de uso.

Precauciones especiales

Durante la primera semana de tratamiento se requiere un monitoreo cuidadoso del estado del paciente debido al riesgo aumentado de hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia existe en los siguientes pacientes o condiciones:

• negativa o incapacidad del paciente para cooperar con el médico (más frecuente en pacientes de edad avanzada);
• desnutrición, alimentación irregular, omisión de comidas;
• desequilibrio entre la actividad física y la ingesta de carbohidratos, ejercicio intenso;
• consumo de alcohol;
• alteración de la función renal (puede provocar una mayor sensibilidad al efecto hipoglucemiante de la glimepirida);
• sobredosis del medicamento;
• ciertas enfermedades endocrinas descompensadas (por ejemplo, alteraciones de la función tiroidea o insuficiencia adrenocortical o adenohipofisaria), que pueden afectar el metabolismo de los carbohidratos y la contrarregulación de la hipoglucemia;
• uso concomitante de otros medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cuando estén presentes factores que aumenten el riesgo de hipoglucemia, se debe ajustar la dosis del medicamento Duglimax® o todo el esquema de tratamiento. Esto también debe hacerse ante cualquier enfermedad o cambio en el estilo de vida del paciente. Los síntomas de hipoglucemia debidos a la contrarregulación adrenérgica pueden estar atenuados o ausentes completamente cuando la hipoglucemia se desarrolla gradualmente: en pacientes de edad avanzada, en pacientes con neuropatía autonómica o en aquellos que reciben tratamiento con simpaticolíticos.

Precauciones generales

Hipoglucemia

La experiencia con otros medicamentos de la clase de las sulfonilureas indica que, a pesar del éxito inicial de las medidas preventivas, pueden ocurrir episodios repetidos de hipoglucemia. Por lo tanto, el paciente debe permanecer bajo observación cuidadosa. Los síntomas posibles de hipoglucemia incluyen dolor de cabeza, sensación intensa de hambre (apetito "lupino"), náuseas, vómitos, fatiga extrema, apatía, insomnio, inquietud, alteraciones del sueño, agresividad, dificultad para concentrarse, disminución de la vigilancia y la rapidez de reacción, depresión, confusión mental, alteraciones del habla, afasia, alteraciones visuales, temblor, parálisis, alteraciones sensoriales, mareo, pérdida de autocontrol, delirio, convulsiones de origen central, pérdida de conciencia, coma, somnolencia, respiración superficial y bradicardia. Además, pueden presentarse signos de contrarregulación adrenérgica: sudoración excesiva, piel pegajosa, ansiedad, taquicardia, hipertensión arterial, palpitaciones, episodios de angina de pecho y arritmias cardíacas.

La presentación clínica de un episodio grave de hipoglucemia puede asemejarse a un accidente cerebrovascular. Los pacientes con hipoglucemia severa requieren tratamiento inmediato bajo supervisión médica y, en ciertas circunstancias, hospitalización. El control de la hipoglucemia casi siempre puede restablecerse rápidamente mediante la ingesta inmediata de carbohidratos (glucosa o azúcar, por ejemplo, en forma de trozos de azúcar, jugo de fruta endulzado o té endulzado). Para estos casos, los pacientes deben llevar consigo al menos 20 g de azúcar. Los pacientes y sus familiares deben estar informados sobre el riesgo de hipoglucemia, sus síntomas, métodos de tratamiento y factores que favorecen su aparición. Puede ser necesaria la ayuda de terceros para prevenir complicaciones. Los edulcorantes artificiales no tienen ningún efecto sobre el control de la glucosa en sangre.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave que puede desarrollarse debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con este medicamento. Si ocurre, en casi el 50 % de los casos tiene un desenlace letal. La acidosis láctica también puede presentarse en ciertas condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, así como en estados de hipoperfusión tisular significativa e hipoxemia. La acidosis láctica se caracteriza por un aumento de los niveles de lactato en sangre (≥ 5 mmol/l), disminución del pH sanguíneo, alteraciones del equilibrio electrolítico, con aumento del intervalo aniónico y del cociente lactato/piruvato. En los casos en que la acidosis láctica es causada por metformina, los niveles plasmáticos de metformina generalmente exceden los 5 μg/ml.

La frecuencia de casos registrados de acidosis láctica en pacientes que toman clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0,03 casos/1000 pacientes/año, con una tasa de mortalidad aproximada de 0,015/1000 pacientes/año). Los casos registrados ocurrieron principalmente en pacientes con diabetes mellitus y con insuficiencia renal significativa, tanto por daño renal directo como por hipoperfusión renal, muy frecuentemente asociada con múltiples patologías terapéuticas o quirúrgicas concomitantes y el uso de numerosos medicamentos.

El riesgo de acidosis láctica aumenta proporcionalmente al grado de disfunción renal y a la edad del paciente. Sin embargo, el riesgo de acidosis láctica en pacientes que toman metformina puede reducirse significativamente mediante un monitoreo continuo de la función renal y el uso de las dosis mínimas efectivas de metformina.

Además, si aparecen condiciones que impliquen hipoxemia o deshidratación, o sepsis, el uso de este medicamento debe suspenderse inmediatamente.

Debido a que la disminución de la capacidad de eliminación del lactato puede ocurrir con alteraciones de la función hepática, el medicamento no debe administrarse a pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática. Los pacientes deben ser advertidos contra el consumo excesivo de alcohol (tanto agudo como crónico) durante el tratamiento con este medicamento, ya que el alcohol potencia el efecto del clorhidrato de metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, el tratamiento debe suspenderse temporalmente antes de cualquier procedimiento con contraste intravascular y antes de cualquier intervención quirúrgica.

La acidosis láctica a menudo comienza de forma casi imperceptible y se presenta con síntomas inespecíficos, como malestar general, mialgias, síndrome de dificultad respiratoria, somnolencia excesiva y molestias abdominales inespecíficas. En casos de acidosis más pronunciada, pueden observarse hipotermia, hipotensión arterial y bradiarritmia resistente. Tanto el paciente como el médico deben reconocer la importancia de estos síntomas. Por lo tanto, se debe instruir al paciente para que informe inmediatamente al médico si aparecen tales síntomas.

Para detectar la acidosis láctica, pueden ser útiles pruebas de laboratorio como electrolitos plasmáticos, cuerpos cetónicos, glucosa en sangre, pH sanguíneo, concentración de lactato y metformina en sangre. Una vez alcanzada la estabilidad con cualquier dosis de Duglimax®, los síntomas gastrointestinales, que son comunes al inicio del tratamiento con metformina, probablemente no estarán relacionados con el uso del medicamento. Los síntomas gastrointestinales que aparecen más tarde pueden deberse a acidosis láctica u otra enfermedad grave. Un nivel plasmático de lactato en sangre venosa en ayunas que excede el límite superior normal pero es inferior a 5 mmol/l en pacientes que toman este medicamento no necesariamente indica una acidosis láctica inminente. Puede explicarse por otros mecanismos, como un control deficiente de la diabetes mellitus, obesidad, ejercicio intenso o problemas técnicos en el análisis de sangre.

Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier paciente con diabetes mellitus que presente acidosis metabólica sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que requiere tratamiento hospitalario. A los pacientes con acidosis láctica que reciben Duglimax® se les debe suspender inmediatamente el medicamento y se deben iniciar medidas de soporte general. Debido a que el clorhidrato de metformina se elimina mediante diálisis (con un aclaramiento de hasta 170 ml/min con hemodinámica adecuada), se recomienda realizar hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Estas medidas terapéuticas suelen conducir a una rápida desaparición de los síntomas y resolución de la acidosis láctica.

• El nivel óptimo de glucosa en sangre debe mantenerse mediante una dieta adecuada, un nivel adecuado de actividad física, y si es necesario, pérdida de peso y el uso regular de este medicamento. Los síntomas clínicos de un control deficiente de la glucosa en sangre incluyen oliguria, sed, polidipsia y sequedad de la piel.
• Al inicio del tratamiento, los pacientes deben informarse sobre los beneficios y riesgos potenciales asociados con este medicamento, así como sobre la importancia de seguir una dieta y realizar actividad física regular. Es fundamental destacar la importancia de la cooperación positiva del paciente con el personal médico.
• La respuesta a todos los tratamientos para la diabetes debe monitorearse mediante mediciones periódicas de glucosa en sangre en ayunas y hemoglobina glucosilada para lograr niveles normales de estos parámetros. El nivel de hemoglobina glucosilada puede ser especialmente útil para evaluar el control glucémico a largo plazo.
• Si un paciente recibe tratamiento prescrito por otro médico (por ejemplo, durante hospitalización, tras un accidente o necesidad de atención médica en días festivos), debe informar inmediatamente sobre su situación actual de control de la diabetes y los medicamentos previamente tomados.
• En situaciones de estrés excepcionales (por ejemplo, trauma, cirugía, infección con fiebre alta), el control de la glucosa en sangre puede empeorar, y puede ser necesario un cambio temporal al tratamiento con insulina para lograr un control metabólico adecuado.
• El tratamiento debe iniciarse con dosis mínimas. Durante el tratamiento con este medicamento, se debe controlar regularmente la glucosa en sangre y orina. Además, se recomienda determinar el nivel de hemoglobina glucosilada. También se debe evaluar la eficacia del tratamiento, y si es insuficiente, se debe cambiar inmediatamente a otra terapia.
• Puede ocurrir disminución de la atención y rapidez de reacción debido a hipoglucemia o hiperglucemia, especialmente al inicio del tratamiento, al cambiar de un medicamento a otro o al tomar el medicamento de forma irregular. Esto puede afectar negativamente la capacidad de conducir o trabajar con maquinaria.
• Control de la función renal: se sabe que la metformina se elimina principalmente por los riñones, por lo tanto, el riesgo de acumulación de metformina y desarrollo de acidosis láctica aumenta proporcionalmente al grado de disfunción renal. Por esta razón, no se debe administrar este medicamento a pacientes cuyos niveles de creatinina en suero excedan el límite superior normal para su edad. Los pacientes de edad avanzada requieren una titulación cuidadosa de la dosis de Duglimax® para determinar la dosis mínima que produzca el efecto glucémico adecuado, ya que la función renal disminuye con la edad. En pacientes ancianos, se debe monitorear regularmente la función renal, y generalmente no se debe aumentar la dosis de este medicamento hasta la dosis máxima.
• Uso concomitante de otros medicamentos que puedan afectar negativamente la función renal o la farmacocinética de la metformina: el uso concomitante de medicamentos que puedan afectar negativamente la función renal, causar cambios significativos en la hemodinámica o influir en la farmacocinética del medicamento, especialmente medicamentos catiónicos, debe hacerse con precaución, ya que su eliminación ocurre por secreción tubular renal. Se requiere especial precaución en situaciones donde pueda desarrollarse disfunción renal, por ejemplo, al iniciar tratamiento antihipertensivo o con diuréticos o antiinflamatorios no esteroideos.
• Este medicamento debe administrarse únicamente a pacientes con diagnóstico confirmado de diabetes mellitus. Deben diferenciarse de pacientes con enfermedades que presentan síntomas similares a la diabetes (glucosuria renal, alteraciones metabólicas de la glucosa relacionadas con la edad, disfunción tiroidea), incluyendo alteraciones de la tolerancia a la glucosa o presencia de glucosa en orina.
• Ajuste de dosis: para algunos pacientes puede ser necesario suspender el uso de medicamentos antidiabéticos orales o reducir sus dosis. Para muchos pacientes, la eficacia de los medicamentos antidiabéticos orales disminuye con el tiempo debido al progreso de la enfermedad subyacente o complicaciones infecciosas. Por lo tanto, la decisión sobre continuar el tratamiento con este medicamento, elegir su dosis y prescribir otro medicamento concomitante debe basarse en factores como dieta, cambios de peso, niveles de glucosa en sangre, presencia de infección, etc.
• Estados hipóxicos: el colapso cardiovascular (choque) de cualquier origen, insuficiencia cardíaca congestiva aguda, infarto agudo de miocardio y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia pueden asociarse con el desarrollo de acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerrenal. Si tales condiciones ocurren en pacientes que toman Duglimax®, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.
• Consumo de alcohol: se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Por lo tanto, los pacientes deben advertirse contra el consumo excesivo, ya sea agudo o crónico, de alcohol durante el tratamiento con Duglimax®.
• Niveles de vitamina B12: en estudios clínicos controlados de 29 semanas de duración, aproximadamente el 7 % de los pacientes que tomaban metformina presentaron niveles séricos de vitamina B12 por debajo del rango normal, sin manifestaciones clínicas. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, duración del tratamiento y/o presencia de factores de riesgo conocidos por causar deficiencia de vitamina B12. Actualmente se sabe que el mecanismo es multifactorial, pero rara vez se asocia con anemia y desaparece rápidamente al suspender el medicamento o al administrar vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

Si se sospecha deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Algunas personas son propensas a niveles bajos de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 pueden requerir monitoreo periódico de sus niveles.

El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea tolerado y no esté contraindicado, y el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 debe administrarse según las recomendaciones clínicas actuales.

• Cambio en el estado clínico de un paciente con diabetes previamente controlada: ante desviaciones de los parámetros de laboratorio de la normalidad o aparición de signos clínicos de enfermedad (especialmente fatiga excesiva, enfermedad poco definida) en un paciente cuyo control de la diabetes previamente se lograba con tabletas de clorhidrato de metformina, se debe evaluar inmediatamente al paciente para descartar cetoacidosis y acidosis láctica. Se deben determinar concentraciones de electrolitos y cuerpos cetónicos en suero, glucosa en sangre y, si está indicado, pH sanguíneo, niveles de lactato, piruvato y metformina. Si se detecta cualquier forma de acidosis, el uso de Duglimax® debe suspenderse inmediatamente y se deben iniciar otras medidas correctivas necesarias.
• Pérdida del control de la glucosa en sangre: puede ocurrir una pérdida temporal del control de la glucosa en sangre si un paciente estable experimenta estrés, como fiebre alta, temblor, infección o cirugía. En tales casos, puede ser necesario suspender el medicamento y prescribir insulina temporalmente. Si se pierde el control repetidamente durante el tratamiento, deben considerarse otros esquemas terapéuticos, incluyendo el inicio de insulina.
• Pacientes con condiciones laborales especiales: este medicamento debe prescribirse con precaución a pacientes que trabajan en alturas o conducen vehículos, debido al riesgo de acidosis láctica grave o hipoglucemia tardía grave. Tales pacientes y sus familias deben estar completamente informados sobre el riesgo de acidosis láctica o hipoglucemia y deben ser especialmente vigilantes. Los pacientes deben informarse sobre la seguridad, eficacia y alternativas terapéuticas. Además, deben recibir instrucciones sobre la importancia de una alimentación regular, dieta, ejercicio físico regular y controles periódicos de glucosa, hemoglobina glucosilada, función renal y parámetros hematológicos. Los pacientes con obesidad deben seguir una dieta baja en calorías.

A los pacientes se les debe explicar el peligro de la acidosis láctica, sus síntomas y condiciones que favorecen su desarrollo, como se indica en las secciones «Precauciones especiales» y «Precauciones generales». Se debe aconsejar a los pacientes suspender inmediatamente el medicamento y acudir al médico ante síntomas como hiperventilación inexplicable, mialgias, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas inespecíficos inexplicables. Una vez alcanzada la estabilidad con cualquier dosis del medicamento, los síntomas gastrointestinales, comunes al inicio del tratamiento con metformina, probablemente no estarán relacionados con el uso del medicamento. Los síntomas gastrointestinales posteriores pueden deberse a acidosis láctica u otra enfermedad grave.

El médico debe explicar al paciente y a su familia el peligro de la hipoglucemia, sus síntomas y condiciones que favorecen su aparición.

A los pacientes se les debe advertir contra el consumo excesivo de alcohol, tanto agudo como crónico, durante el tratamiento con Duglimax®.

• El uso de medicamentos de sulfonilurea en pacientes con deficiencia de G6PD puede provocar anemia hemolítica. Dado que la glimepirida pertenece a los derivados de las sulfonilureas, se debe tener precaución en su uso en pacientes con deficiencia de G6PD y considerar el uso de alternativas que no sean derivados de sulfonilurea.

Alto riesgo de mortalidad por enfermedades cardiovasculares

Existen informes sobre la relación entre el uso de medicamentos antidiabéticos y un mayor riesgo de mortalidad por enfermedades cardiovasculares en comparación con la dieta sola o dieta combinada con insulina. Esta advertencia se basa en datos del estudio de la Universidad Group Diabetes Program (UGDP), que evaluó la eficacia de medicamentos hipoglucemiantes para prevenir o retrasar complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no insulinodependiente. Según el UGDP, entre pacientes que recibieron dieta más tratamiento con tolbutamida en dosis fija (1,5 g/día) o dieta más tratamiento con fenformina en dosis fija (100 mg/día) durante 5-8 años, la tasa de mortalidad por enfermedades cardiovasculares fue aproximadamente 2,5 veces mayor que en pacientes que solo recibieron dieta, lo que llevó a la interrupción del tratamiento en ambos grupos durante el estudio UGDP. A pesar de las controversias en la interpretación de estos datos, la información del estudio UGDP proporciona una base adecuada para esta advertencia. El paciente debe recibir información sobre los riesgos y beneficios potenciales del uso de metformina y sobre alternativas terapéuticas disponibles. Aunque en este estudio solo se usaron un medicamento de sulfonilurea (tolbutamida) y uno de biguanida (fenformina), por razones de seguridad es razonable considerar que esta advertencia también puede aplicarse a otros medicamentos antidiabéticos similares en mecanismo de acción y estructura química.

Se recomienda controlar periódicamente los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en pacientes con hipotiroidismo.

Uso en pacientes de edad avanzada

Se sabe que la metformina y la glimepirida se eliminan principalmente por los riñones. Dado que el riesgo de reacciones adversas graves en pacientes con disfunción renal es significativamente mayor, el medicamento solo debe usarse en pacientes con función renal normal. Debido a que la función renal disminuye con la edad, la metformina debe usarse con precaución en pacientes ancianos, considerando el estado de la función renal y realizando monitoreo cuando sea necesario.

Uso en niños

La seguridad y eficacia del medicamento en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No se han realizado estudios sobre el uso del medicamento en diabetes de inicio en la madurez (MODY).

Metformina como monoterapia

Antes de iniciar el tratamiento con metformina, debe confirmarse que el paciente tiene diabetes tipo 2. Aunque se ha demostrado que la metformina como monoterapia no tiene efectos negativos sobre el crecimiento y maduración sexual de los pacientes, actualmente no hay resultados de estudios a largo plazo sobre estos aspectos específicos. Por lo tanto, se recomienda monitorear cuidadosamente el efecto de la metformina en estos parámetros cuando se administre a niños, especialmente a aquellos que no han alcanzado la pubertad.

En un estudio clínico controlado sobre el uso de metformina en niños en fase de crecimiento, solo participaron 15 pacientes de 10 a 12 años. Aunque la eficacia y seguridad de la metformina en niños menores de 12 años no difirieron de las observadas en niños mayores de 12 años, debe tenerse precaución al prescribir metformina a niños de 10 a 12 años.

Otros efectos

Efecto sobre el peso corporal. Duglimax® tiene más ventajas en comparación con otros medicamentos (derivados de sulfonilurea, tiazolidinedionas, etc.) usualmente prescritos para reducir la glucosa, ya que este medicamento no provoca aumento de peso en pacientes con diabetes tipo 2. La estabilización o disminución del peso corporal con este medicamento limita el impacto negativo de otros factores de riesgo asociados con el aumento de peso. Con el uso prolongado, se logra un control glucémico más estable y se reduce el riesgo de complicaciones diabéticas.

Abuso del medicamento o desarrollo de dependencia. El clorhidrato de metformina no tiene propiedades farmacodinámicas primarias ni secundarias que puedan conducir a su uso no médico como droga recreativa o al desarrollo de dependencia.

Análisis de laboratorio.

Debe controlarse periódicamente los parámetros sanguíneos (por ejemplo, hemoglobina/hematocrito e índices eritrocíticos) y la función renal (creatinina sérica) al menos una vez al año. La anemia megaloblástica rara vez se observa con metformina, pero si se sospecha, debe descartarse deficiencia de vitamina B12.

Si usted tiene intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento, ya que contiene lactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Duglimax® no debe tomarse durante el embarazo debido al riesgo de efectos adversos en el desarrollo fetal. Las pacientes embarazadas o que planean quedar embarazadas deben informar a su médico para reducir el riesgo de malformaciones congénitas causadas por niveles excesivos de glucosa en sangre. Estas pacientes deben cambiarse a insulina si es posible para mantener niveles normales de glucosa en sangre.

Para evitar la transferencia de glimepirida y metformina a través de la leche materna al niño, el medicamento no debe tomarse durante la lactancia. Si es necesario, la paciente debe usar insulina o dejar completamente la lactancia.

Carcinogénesis, mutagénesis, alteraciones de la fertilidad

Glimepirida

• Estudios en ratas con glimepirida en dosis hasta 5000 partes por millón (aproximadamente 340 veces la dosis máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal) durante 30 meses no mostraron evidencia de carcinogenicidad. En ratones, el uso de glimepirida durante 24 meses provocó un aumento en la frecuencia de adenomas pancreáticos benignos. Este efecto es dependiente de la dosis y se considera consecuencia de la estimulación pancreática crónica. La dosis máxima sin efectos observados (NOEL) en este estudio fue de 320 partes por millón o 46-54 mg/kg/día. Esto es aproximadamente 35 veces la dosis máxima recomendada para humanos (8 mg una vez al día) ajustada por área de superficie corporal.
• En estudios de mutagénesis in vitro e in vivo, la glimepirida no mostró efectos mutagénicos.
• No se observó efecto sobre la fertilidad de ratones macho con dosis hasta 2500 mg/kg/día (>1700 veces la dosis máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal). La glimepirida no afectó la fertilidad de ratas macho ni hembra con dosis hasta 4000 mg/kg/día (aproximadamente 4000 veces la dosis máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal).

Metformina

• Estudios a largo plazo de carcinogenicidad de metformina en ratas y ratones duraron 104 y 91 semanas, respectivamente, con dosis hasta 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día. Ambas dosis excedieron casi tres veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal. No se observaron efectos carcinogénicos en ratones macho ni hembra. De manera similar, no se observó potencial tumorígeno en ratas macho. Sin embargo, en ratas hembra con dosis de 900 mg/kg/día se observó un aumento en la frecuencia de pólipos benignos del estroma uterino.
• No se observaron signos de mutagenicidad de metformina en ninguna de las pruebas: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación génica (células de linfoma de ratón), prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos) y prueba de micronúcleos in vivo (médula ósea roja de ratón).
• La metformina no afectó la fertilidad de ratas macho ni hembra en dosis hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente el doble de la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o operar maquinaria.

Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de tener precaución al conducir vehículos o al trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis de los medicamentos antidiabéticos debe ajustarse individualmente según el nivel de glucosa en sangre del paciente.

Por lo general, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis mínima eficaz y aumentarla progresivamente según los medicamentos que el paciente esté tomando actualmente y en función del nivel de glucosa en sangre. Para ello, es necesario realizar un monitoreo regular del nivel de glucosa en sangre.

Para pacientes cuyo diabetes no está controlado con monoterapia con derivados de las sulfonilureas o metformina: la dosis habitual inicial de este medicamento es de 1 mg/500 mg, administrada una vez al día, y que puede ajustarse según la terapia concomitante con otro medicamento hipoglucemiante o según el nivel de glucemia del paciente. Al pasar de sulfonilureas con un período de semivida prolongado (por ejemplo, clorpropamida), se debe observar cuidadosamente al paciente por posibles episodios de hipoglucemia, ya que puede ocurrir hipoglucemia debido al efecto potenciado de los medicamentos.

Aunque durante la monoterapia con glimepirida los efectos adicionales generalmente fueron mínimos cuando se administraba una dosis de 4 mg por día o superior, en algunos pacientes se observó una mejora en el control metabólico al aumentar la dosis hasta 6 mg (u 8 mg).

El medicamento se administra exclusivamente a pacientes adultos.

El medicamento debe tomarse 1 o 2 veces al día, antes o durante las comidas.

Al pasar de la terapia combinada con medicamentos en comprimidos separados: al cambiar de una terapia combinada con glimepirida y metformina en forma de comprimidos individuales, se debe prescribir Duglimax® considerando las dosis y la vía de administración de glimepirida y clorhidrato de metformina que ya esté recibiendo el paciente.

Si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta la dosis diaria máxima recomendada de 8 mg de glimepirida y 2000 mg de metformina por día, teniendo en cuenta el tratamiento en curso, la eficacia o la tolerancia al medicamento. Por ello, es necesario controlar cuidadosamente los niveles de glucosa en sangre.

Nunca se debe compensar la omisión de una dosis tomando una dosis más alta en la siguiente toma.

Se debe advertir a los pacientes que este medicamento debe tragarse entero, sin partir ni masticar la tableta, ya que tiene propiedades de liberación prolongada.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños no han sido establecidas. No se han realizado estudios sobre el tratamiento con este medicamento del tipo de diabetes no insulinodependiente en jóvenes (MODY).

Sobredosis.

Dado que este medicamento contiene glimepirida, la sobredosis puede provocar una disminución del nivel de azúcar en sangre. En caso de sospecha de sobredosis con glimepirida, debe informarse inmediatamente al médico. El paciente debe tomar azúcar inmediatamente, preferiblemente en forma de glucosa, salvo que el médico asuma personalmente la responsabilidad del tratamiento de la sobredosis. La hipoglucemia leve, sin pérdida de conciencia ni alteraciones neurológicas, debe tratarse activamente mediante la administración oral de glucosa y la corrección de la dosis del medicamento y/o de la dieta. Es muy importante continuar con una observación cuidadosa hasta que el médico esté seguro de que el paciente ya no corre peligro. Las medidas terapéuticas consisten principalmente en prevenir la absorción del medicamento mediante la inducción de vómitos, seguida de la ingesta de bebidas no alcohólicas azucaradas o agua que contenga carbón activado (adsorbente) y sulfato de sodio (laxante). Si se ha absorbido una cantidad considerable del medicamento, se debe realizar un lavado gástrico seguido de la administración de carbón activado y sulfato de sodio.

Los casos de sobredosis significativa y reacciones graves con síntomas como pérdida de conciencia u otras alteraciones neurológicas graves constituyen emergencias médicas que requieren tratamiento inmediato y hospitalización del paciente. En caso de coma hipoglucémico diagnosticado o sospechado debido a una sobredosis grave, se debe administrar al paciente una inyección intravenosa rápida de solución concentrada (50 %) de glucosa o 40 ml de solución de glucosa al 20 %, seguida de una infusión intravenosa prolongada de una solución menos concentrada (10 %) de glucosa a una velocidad que mantenga un nivel estable de glucosa en sangre por encima de 100 mg/dl.

Como alternativa, en adultos puede administrarse glucagón por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo, en dosis de 0,5 mg a 1 mg por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. El paciente debe mantenerse bajo observación continua durante al menos 24-48 horas, ya que tras una aparente recuperación clínica puede producirse un nuevo episodio de hipoglucemia.

En particular, durante el tratamiento de la hipoglucemia provocada por la ingestión accidental de glimepirida en lactantes y niños pequeños, se debe calcular cuidadosamente la dosis de glucosa administrada y mantener un control continuo del nivel de glucosa en sangre.

Dado que este medicamento contiene metformina, puede provocar acidosis láctica. No se ha observado hipoglucemia tras la ingestión oral de hasta 85 g de clorhidrato de metformina. La metformina se elimina mediante hemodiálisis con un aclaramiento de hasta 170 ml/min, siempre que la hemodinámica sea adecuada. Por lo tanto, en caso de sospecha de sobredosis con metformina, la hemodiálisis es la medida más eficaz para eliminar el medicamento acumulado del organismo.

La sobredosis de metformina puede provocar pancreatitis.

Reacciones adversas.

Acidosis láctica: véase la sección «Características de uso».

Hipoglucemia: véase la sección «Características de uso».

Trastornos gastrointestinales: los síntomas gastrointestinales, incluyendo diarrea, náuseas, vómitos, distensión abdominal, dispepsia, estreñimiento, dolor abdominal y anorexia, son las reacciones más frecuentes a este medicamento y ocurren aproximadamente en un 30 % más de pacientes que toman metformina que en aquellos que toman placebo, especialmente al comienzo del tratamiento con este medicamento. Estos síntomas son principalmente transitorios y desaparecen espontáneamente con la continuación del tratamiento. En algunos casos puede ser útil una reducción temporal de la dosis. En estudios clínicos, la metformina tuvo que suspenderse debido a reacciones gastrointestinales en aproximadamente el 4 % de los pacientes.

Dado que los síntomas gastrointestinales al inicio del tratamiento dependen de la dosis, su intensidad puede reducirse mediante un aumento gradual de la dosis, lo cual se logra tomando el medicamento junto con las comidas. Debido a que una diarrea significativa y/o vómitos pueden provocar deshidratación y azotemia extrarrenal, el medicamento debe suspenderse temporalmente en tales circunstancias.

En pacientes que han sido estabilizados con este medicamento, la aparición de síntomas gastrointestinales inespecíficos no debe considerarse como consecuencia del tratamiento, excepto cuando se hayan excluido enfermedades concomitantes o acidosis láctica.

El tratamiento con glimepirida puede ocasionalmente provocar náuseas, vómitos, sensación de distensión o tensión en la región epigástrica, dolor abdominal y diarrea.

Trastornos sensoriales: aproximadamente el 3 % de los pacientes pueden presentar alteraciones del gusto o sabor metálico en la boca al comienzo del tratamiento, pero generalmente desaparecen espontáneamente. Debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre, pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias, especialmente al inicio del tratamiento. Experiencia poscomercialización ha reportado casos de disgeusia tras la administración de glimepirida (frecuencia desconocida).

Reacciones cutáneas e hipersensibilidad: ocasionalmente pueden observarse reacciones alérgicas o pseudoalérgicas (por ejemplo, eritema leve (muy raro – <0,01%), prurito, urticaria o erupción cutánea). La mayoría de estas reacciones son leves, pero pueden progresar a formas graves y estar acompañadas de disnea y caída de la presión arterial, a veces evolucionando hacia shock. En caso de aparición de urticaria, debe consultarse inmediatamente al médico. Pueden ocurrir reacciones alérgicas cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas o sus derivados.

Alteraciones en los parámetros sanguíneos: rara vez puede ocurrir trombocitopenia; en casos aislados – leucopenia o anemia hemolítica, eritropenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia. Se requiere un control cuidadoso del estado del paciente, ya que durante el tratamiento con sulfonilureas se han registrado casos de anemia aplásica. Ante la aparición de estos fenómenos, debe suspenderse el medicamento y comenzar el tratamiento adecuado. Se han notificado casos de trombocitopenia grave con recuentos de plaquetas <10 000/µL y púrpura trombocitopénica (frecuencia desconocida). Con el uso del medicamento, frecuentemente se observa disminución/nivel deficiente de vitamina B12. En pacientes que han tomado metformina durante largos períodos, se ha observado una reducción en la absorción de vitamina B12 y disminución de sus niveles en suero sanguíneo; generalmente este fenómeno es clínicamente insignificante (< 0,01%). Sin embargo, en la experiencia poscomercialización se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes con deficiencia de vitamina B12 (frecuencia desconocida). El nivel de ácido fólico en plasma sanguíneo no se reduce significativamente. Durante el tratamiento con el medicamento solo se ha registrado anemia megaloblástica, sin aumento en la frecuencia de casos de neuropatía. Por ello, es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de vitamina B12 o administrar periódicamente vitamina B12 por vía parenteral.

Alteraciones hepáticas y de las vías biliares: en casos aislados puede ocurrir elevación de la actividad de las enzimas hepáticas y alteraciones de la función hepática (colestasis e ictericia), así como hepatitis, que puede progresar hasta insuficiencia hepática. Durante el uso de metformina se han recibido informes de alteraciones en los parámetros de función hepática o casos de hepatitis que desaparecieron tras la suspensión de metformina.

Otras reacciones: en casos aislados pueden observarse vasculitis alérgica, hipersensibilidad cutánea a la luz y disminución del nivel de sodio en suero sanguíneo.

Además, se han presentado otras reacciones adversas cuya frecuencia es desconocida:

• disminución del nivel de hormona estimulante de la tiroides en pacientes con hipotiroidismo;
• hipomagnesemia como consecuencia de diarrea;
• encefalopatía;
• alopecia, aumento de peso (tras la administración de glimepirida).

Reacciones adversas en niños con metformina como monoterapia. Las reacciones adversas observadas en un estudio clínico con una pequeña cohorte de niños de 10 a 16 años que recibieron metformina durante 1 año, así como las reacciones notificadas en publicaciones y durante el seguimiento poscomercialización, fueron similares en características y gravedad a las registradas en adultos.

Reacciones adversas según el seguimiento poscomercialización.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas, independientemente de la relación causal con el uso del medicamento investigado, durante un estudio de seguimiento poscomercialización de 6 años con 1235 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (no insulino-dependiente) fue del 2,75 % (34/1235 pacientes, 35 eventos). Estas reacciones adversas incluyeron: hipoglucemia con frecuencia del 0,8 % (10/1235 pacientes, 10 eventos); dolor abdominal – 0,57 % (7/1235 pacientes, 7 eventos); distensión abdominal – 0,49 % (6/1235 pacientes, 6 eventos); vómitos y dispepsia – 0,16 % cada una (2/1235 pacientes, 2 eventos); hiperplasia de la próstata, palpitaciones, vértigo, diarrea, náuseas, edema de extremidades inferiores, paro cardíaco y cáncer de recto – 0,08 % cada una (1/1235 pacientes, 1 evento). La frecuencia de aparición de reacciones adversas no deseadas para las cuales no puede excluirse una relación causal con el medicamento investigado fue del 2,02 % (25/1235 pacientes, 26 eventos), incluyendo: hipoglucemia – con frecuencia del 0,8 % (10/1235 pacientes, 10 eventos); distensión abdominal y dolor abdominal – 0,48 % cada una (6/1235 pacientes, 6 eventos); palpitaciones, vómitos, dispepsia y vértigo – 0,08 % cada una (1/1235 pacientes, 1 evento). Las reacciones adversas graves incluyeron paro cardíaco y cáncer de recto con frecuencia de 0,08 % cada una (1/1235 pacientes, 1 evento), ninguna de las cuales tuvo relación causal con el medicamento investigado. Las reacciones adversas inesperadas incluyeron dispepsia con frecuencia del 0,16 % (2/1235 pacientes, 2 eventos); hiperplasia de la próstata, edema de extremidades inferiores y cáncer de recto – 0,08 % cada una (1/1235 pacientes, 1 evento). Entre ellas, la única reacción adversa relacionada con el medicamento para la cual no puede excluirse una relación causal fue la dispepsia.

Reacciones adversas con glimepirida (para administración oral) como monoterapia según el seguimiento poscomercialización.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas, independientemente de la relación causal con el medicamento investigado, durante un estudio de seguimiento poscomercialización de 6 años con 12 056 pacientes fue del 1,2 % (149/12 056 pacientes, 181 eventos). La reacción más frecuente fue hipoglucemia – con frecuencia del 0,75 % (90/12 056 pacientes, 102 eventos); seguida en orden decreciente por vértigo (mareo) – 0,08 % (10/12 056 pacientes, 10 eventos); disfunción hepática – 0,07 % (8/12 056 pacientes, 8 eventos) y dolor abdominal – 0,06 % (7/12 056 pacientes, 7 eventos). Entre ellas, las nuevas reacciones adversas no observadas previamente en estudios clínicos realizados antes de la comercialización fueron: artralgia, dispepsia, edema facial (2 eventos cada una), impotencia, alopecia, hiperemia y gastritis (1 evento cada una).

Si ocurren cualquiera de las reacciones adversas mencionadas anteriormente, otras reacciones no deseadas o cambios inesperados, los pacientes deben consultar inmediatamente a su médico. Algunas reacciones adversas, incluyendo hipoglucemia grave, alteraciones específicas en los parámetros sanguíneos, reacciones alérgicas o pseudoalérgicas graves y insuficiencia hepática, pueden ser potencialmente mortales bajo ciertas condiciones. Por lo tanto, los pacientes deben informar inmediatamente a su médico sobre tales reacciones y suspender la administración del medicamento hasta recibir instrucciones médicas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

15 comprimidos por blíster; 2 o 4 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.L. «KUSUM PHARM».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skryabina, 54.

o

Fabricante.

S.L. «GLEDFARM LTD».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davydovskogo Grigoriya, 54.