Довпрела

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДОВПРЕЛА (DOVPRELA)

Состав:

действующее вещество: претоманид;

1 таблетка содержит претоманида 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; диоксид кремния коллоидный безводный; натрия лаурилсульфат; повидон (PVP K30).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы, без оболочки, от белого до почти белого цвета, с тиснением М с одной стороны и P200 — с другой стороны таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Антимикробные средства для системного применения. Другие лекарственные средства для лечения туберкулеза. Претоманид.

Код АТХ J04A K08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Довпрела, таблетки, — это антимикобактериальное средство группы нитроимидазооксазина. Действующее вещество лекарственного средства, претоманид, уничтожает активно реплицирующие M. tuberculosis, ингибируя биосинтез миколовой кислоты и, следовательно, блокируя образование клеточных стенок бактерий. В анаэробных условиях претоманид действует в отношении нереплицирующих бактерий как респираторный яд, высвобождая оксид азота. Для всех этих эффектов необходимо нитропревращение претоманида в микобактериальной клетке под действием деазафлавинзависимой нитроредуктазы Ddn, которая зависит от восстановленной формы кофактора F420. Превращение F420 происходит при участии F420-зависимой глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Fgd1.

Резистентность

Мутации в пяти генах M. tuberculosis (ddn, fgd1, fbiA, fbiB и fbiC) связаны с нечувствительностью к претоманиду. Вещества, кодируемые этими генами, участвуют в биоредуктивной активации претоманида в бактериальной клетке. Мутации в этих генах отсутствовали у всех изолятов с повышенными минимальными подавляющими концентрациями (МПК), что указывает на наличие, по меньшей мере, одного дополнительного механизма резистентности. Частота развития резистентности к претоманиду in vitro варьировала от 10^-7 до 10^-5 при МПК претоманида, превышающих в 2–6 раз. Отмечается перекрестная резистентность к претоманиду с другими соединениями, относящимися к тому же классу.

Антимикробная активность

Доказано, что in vitro претоманид активен в отношении комплекса M. tuberculosis. Претоманид также проявлял активность против M. tuberculosis в экспериментальных моделях туберкулеза у животных.

На моделях туберкулеза у мышей комбинация трех лекарственных средств — претоманида, бедаквилина и линезолида — обеспечивала значительное снижение количества бактерий в легких и некоторое уменьшение частоты рецидивов через 2 и 3 месяца после окончания лечения по сравнению с комбинацией двух из вышеуказанных препаратов.

В клиническом исследовании 1 (NCT02333799) МПК претоманида определяли с помощью теста MGIT (пробирки с индикатором роста микобактерий). Исходная МПК претоманида для изолятов M. tuberculosis в исследовании варьировала от 0,06 до 1 мкг/мл.

Клиническая эффективность

Исследование 1 (NCT02333799) — это открытое исследование, проводившееся в трех исследовательских центрах в Южной Африке с участием пациентов с легочным туберкулезом, резистентным к изониазиду, рифамицинам, фторхинолонам и инъекционным антибактериальным средствам второго ряда (популяция 1), либо с легочным туберкулезом, резистентным к изониазиду и рифампицину, с непереносимостью стандартной терапии или нечувствительностью к ней (популяция 2). Пятьдесят шесть (51 %) пациентов были ВИЧ-позитивными. Пациенты получали комбинированное лечение претоманидом в таблетках, бедаквилином и линезолидом в течение 6 месяцев (продлено до 9 месяцев у 2 пациентов) с последующим наблюдением в течение 24 месяцев; начальная доза линезолида составляла 600 мг дважды в сутки или 1200 мг один раз в сутки. Сто семь из 109 участников исследования подошли для оценки в рамках первичных анализов эффективности, остальные два пациента оставались под наблюдением для оценки первичного результата.

Неэффективность лечения определяли как частоту бактериологической неэффективности (реконверсии культуры в положительный статус с тем же штаммом M. tuberculosis), бактериологического рецидива (реконверсии культуры в положительный статус с тем же штаммом M. tuberculosis) или клинической неэффективности (неблагоприятное состояние во время или до окончания лечения, отсутствие отрицательного результата посева, либо если пациент был исключен во время или до окончания лечения по клиническим причинам, включая повторное лечение или изменение терапии) в течение периода последующего наблюдения до 6 месяцев после окончания лечения. Результаты представлены в таблице 1. Из 107 оцениваемых пациентов результаты классифицировались как успех у 95 (89 %) пациентов и как неэффективность — у 12 (11 %) пациентов. Частота успеха статистически значимо превышала историческую частоту успеха при туберкулезе, резистентном к изониазиду, рифамицинам, фторхинолонам и инъекционным антибактериальным средствам второго ряда, по данным обзора публикаций. Результаты были схожими как у ВИЧ-негативных, так и у ВИЧ-позитивных пациентов.

Таблица 1

Результаты через шесть месяцев после окончания лечения

Популяция 1 – туберкулёз, резистентный к изониазиду, рифамицинам, фторхинолонам и инъекционным антибактериальным средствам второго ряда.

Популяция 2 – туберкулёз, резистентный к изониазиду и рифампицину, с непереносимостью стандартной терапии или с нечувствительностью к стандартному лечению.

* Пациент скончался на 486-й день.

Электрофизиология сердца

В исследовании 1 (NCT02333799) пациенты получали комбинированную терапию претоманидом в таблетках, бедаквирилом и линезолидом в течение 6 месяцев. Ни у одного из участников продолжительность интервала QTcF не превышала 480 мс, у одного участника наблюдалось удлинение интервала QTcF после исходного уровня более чем на 60 мс.

Фармакокинетика.

AUC и Cmax претоманида были приблизительно пропорциональны дозе в диапазоне однократных пероральных доз от 50 мг (четверть одобренной рекомендуемой дозы) до 200 мг (одобренная рекомендуемая доза); после однократного приёма доз выше 200 мг и до 1000 мг (в 5 раз выше одобренной рекомендуемой дозы) AUC и Cmax увеличивались меньше, чем пропорционально дозе. Равновесные плазменные концентрации претоманида достигались приблизительно через 4–6 дней после многократного приёма дозы 200 мг, а коэффициент кумуляции составлял приблизительно 2. Фармакокинетические параметры после однократного и многократного приёма претоманида в дозе 200 мг у здоровых взрослых добровольцев представлены в таблице 2.

Таблица 2

Средние значения (СЗ) фармакокинетических показателей претоманида у здоровых взрослых добровольцев в условиях натощак и после приёма пищи

* Медиана (минимум, максимум); † AUC96 ч; § AUC24 ч; НВ – не определяли.

Всасывание

Влияние пищи

Пероральный приём претоманида в таблетках с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (примерно 150, 250 и 500–600 килокалорий из белков, углеводов и жиров соответственно) приводил к увеличению среднего значения Cmax на 76 % и среднего значения AUCinf на 88 % по сравнению с приёмом натощак (см. также таблицу 2 выше).

Распределение

Связывание претоманида с белками плазмы крови составляет приблизительно 86,4 %.

Метаболизм

Претоманид метаболизируется с помощью многочисленных восстановительных и окислительных метаболических путей, ни один из которых не считается основным. В исследованиях in vitro с использованием рекомбинантного CYP3A4 было показано, что этот фермент отвечает примерно за 20 % метаболизма претоманида.

Выведение

У здоровых взрослых мужчин, получивших перорально 1100 мг радиоактивно меченого 14C-претоманида, в среднем (СО) 53 % (3,4 %) радиоактивной дозы выводилось с мочой и 38 % (2,7 %) – с калом, преимущественно в виде метаболитов; приблизительно 1 % радиоактивной дозы выводилось с мочой в виде неизменённого претоманида.

Особые популяции

Не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике претоманида в зависимости от пола, массы тела, расы (негроиды, европеоиды или другие расы), состояния лёгочного туберкулёза (резистентного к изониазиду, рифамицинам, фторхинолонам и инъекционным антибактериальным средствам второго ряда или резистентного к изониазиду и рифампицину с непереносимостью или нечувствительностью к стандартной терапии) или статуса ВИЧ пациента.

Влияние нарушения функции почек или печени на фармакокинетику претоманида не изучалось. Клинические исследования комбинированного лечения претоманидом в таблетках, бедаквилином и линезолидом не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ на лечение от такового у более молодых пациентов.

Исследования взаимодействия с лекарственными средствами

Эфавиренц. Одновременный приём 200 мг претоманида один раз в сутки и 600 мг эфавиренца один раз в сутки в течение 7 суток приводил к снижению среднего значения AUC претоманида на 35 % и Cmax на 28 %. Средние значения AUC и Cmax эфавиренца при приёме с претоманидом оставались неизменёнными.

Лопинавир/ритонавир. Одновременный приём 200 мг претоманида один раз в сутки и 400/100 мг лопинавира/ритонавира дважды в сутки в течение 7 суток приводил к снижению среднего значения AUC претоманида на 17 % и Cmax на 13 %. Средние значения AUC и Cmax лопинавира снизились на 14 % и 17 % соответственно при приёме вместе с претоманидом.

Рифампицин. Одновременный приём 200 мг претоманида один раз в сутки и 600 мг рифампицина один раз в сутки в течение 7 суток приводил к снижению среднего значения AUC претоманида на 66 % и Cmax на 53 %.

Мидазолам. Одновременный приём 400 мг претоманида один раз в сутки (вдвое больше утверждённой рекомендованной дозы) в течение 14 суток и однократный пероральный приём 2 мг мидазолама на 14-й день приводил к снижению средних значений AUC мидазолама на 15 % и Cmax на 16 %, а также к увеличению среднего значения AUC 1-гидроксимидазолама на 14 % и Cmax на 5 %.

Исследования in vitro, при которых не проводилась дополнительная клиническая оценка потенциального взаимодействия с лекарственными средствами

Ферменты цитохрома P450 (CYP). CYP3A4 участвует в метаболизме претоманида (до 20 %). Претоманид не является субстратом CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Претоманид не является ингибитором CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 при клинически значимых концентрациях по данным исследований in vitro. Претоманид не является индуктором CYP3A4.

Системы транспортеров.

Претоманид является ингибитором транспортера OAT3 in vitro, что может клинически привести к повышению концентрации лекарственных средств — субстратов OAT3 и может увеличить риск побочных реакций, связанных с этими лекарственными средствами. Клинические исследования взаимодействия лекарственных средств с субстратами OAT3 не проводились.

Исследования in vitro не могут исключить возможность того, что претоманид является ингибитором транспортеров BCRP, OATP1B3 и P-gp. Влияние одновременного применения претоманида на фармакокинетику BCRP, OATP1B3 и субстратов P-gp у людей неизвестно.

Исследования in vitro показали, что претоманид не ингибирует OAT1, OCT1, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, BCRP, BSEP, P-gp, MATE1 и/или MATE2-K-опосредованный транспорт у человека при клинически значимых концентрациях претоманида. Претоманид не является субстратом OAT1, OAT3, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP и/или транспортеров P-gp.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Довпрела применяют в комбинации с бедаквилином и линезолидом для лечения взрослых пациентов с лёгочной формой туберкулёза, резистентного к изониазиду, рифампицину, фторхинолонам и инъекционным антибактериальным средствам второго ряда, либо взрослых с лёгочной формой туберкулёза, резистентного к изониазиду и рифампицину, при непереносимости или неэффективности стандартной терапии.

Ограничения применения

Претоманид не показан пациентам с:

• Туберкулёзом, чувствительным к стандартной терапии (DS).
• Латентной инфекцией, вызванной Mycobacterium tuberculosis.
• Внелёгочной инфекцией, вызванной Mycobacterium tuberculosis.
• Туберкулёзом, резистентным к изониазиду и рифампицину, не сопровождающимся непереносимостью или неэффективностью стандартной терапии.
• Туберкулёзом с известной резистентностью к любому компоненту комбинации.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим нитроимидазолам, бедаквилину, линезолиду или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на претоманид

Индукторы CYP3A4

Претоманид частично метаболизируется с участием CYP3A4. Вследствие этого экспозиция претоманида может снижаться при одновременном применении с индукторами CYP3A4. В исследованиях взаимодействия многократных доз претоманида с многократными дозами рифампицина или эфавиренца AUC0-24 ч претоманида снижалась на 66 % или 35 % соответственно. В связи с возможностью снижения терапевтического эффекта претоманида вследствие уменьшения системной экспозиции следует избегать одновременного применения претоманида и умеренных или сильных индукторов CYP3A4 (например, эфавиренца, этравирин, рифамицины, включая рифампицин, рифапентин и рифабутин, карбамазепин, фенитоин, препараты зверобоя (Hypericum perforatum)), применяемых системно (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании взаимодействия многократных доз претоманида и многократных доз лопинавира, усиленного ритонавиром, AUC0-24 ч претоманида снижалась на 17 %.

Одновременное применение бедаквилина и умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить системное воздействие бедаквилина, что потенциально может увеличить риск возникновения побочных реакций. Таким образом, следует избегать комбинации бедаквилина и умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 для системного применения более чем 14 дней подряд. Если требуется одновременное применение, рекомендуется проводить более частый ЭКГ-мониторинг и мониторинг уровней трансаминаз.

Лопинавир/ритонавир

Одновременное применение претоманида с лопинавиром/ритонавиром не влияло на плазменные концентрации претоманида. Лопинавир/ритонавир можно применять одновременно в комбинированном режиме с претоманидом, бедаквилином и линезолидом.

Влияние претоманида на другие лекарственные средства

Мидазолам

Одновременное применение претоманида с субстратом CYP3A4 мидазоламом не оказывало существенного клинического влияния на фармакокинетику мидазолама или его основного метаболита 1-гидроксимидазолама. Комбинированное лечение претоманидом, бедаквилином и линезолидом можно применять одновременно с лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP3A4.

Транспортер-3 органических анионов (OAT3), BCRP, OATP1B3 и P-gp

Влияние одновременного применения претоманида на фармакокинетику субстратов OAT3 у человека неизвестен. Однако исследования in vitro показали, что претоманид в значительной степени ингибирует транспортер лекарственных средств OAT3, что может привести к клиническому повышению концентраций лекарственных средств, являющихся субстратами OAT3, в результате чего возрастает риск нежелательных эффектов, связанных с этими лекарственными средствами.

Если претоманид применяют одновременно с лекарственными средствами, являющимися субстратами OAT3 (например, с метотрексатом, бензилпенициллином, индометацином, ципрофлоксацином), следует обеспечить усиленный контроль за нежелательными реакциями, связанными с лекарственными средствами, являющимися субстратами OAT3, и при необходимости снизить дозировку таких препаратов.

Исследования in vitro не могут исключить возможность того, что претоманид является ингибитором BCRP, OATP1B3 и P-gp. Клинические исследования по этим взаимодействиям не проводились. Таким образом, нельзя исключить, что одновременное применение претоманида с чувствительными субстратами OATP1B3 (например, валсартаном, статинами), субстратами BCRP (например, розувастатином, празозином, глибенкламидом, сульфасалазином) и субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатрана этексилатом, верапамилом) может увеличить их воздействие. При одновременном применении претоманида с субстратами OATP1B3, BCRP или P-gp следует проводить усиленный контроль за побочными реакциями, связанными с применением препарата, вводимого одновременно.

Субстраты CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19

Исследования in vitro показывают, что претоманид является индуктором CYP2C8, тогда как данные по потенциалу претоманида индуцировать CYP2C9 и 2C19 не являются окончательными. Индукцию in vivo исключить нельзя, поскольку клинические исследования не проводились. Если претоманид применяют одновременно с субстратами CYP2C8, 2C9 и 2C19, такими как паклитаксел, варфарин, мефенитоин, лечащим врачам и их пациентам следует наблюдать за возможным снижением эффективности этих субстратов.

Особенности применения.

Безопасность и эффективность препарата Довпрела, таблеток, не установлены при его применении в комбинации с другими лекарственными средствами, кроме бедаквилина и линезолида в составе рекомендованного режима лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Риски, связанные с комбинированным режимом лечения

Препарат Довпрела показан для применения в составе комбинированной терапии с бедаквилином и линезолидом. См. инструкции по медицинскому применению бедаквилина и линезолида, в которых приведена дополнительная информация о рисках. Предупреждения и меры предосторожности, связанные с бедаквилином и линезолидом, также относятся к их применению в составе комбинированного режима с претоманидом.

Гепатотоксичность

Сообщалось о нежелательных реакциях со стороны печени при комбинированном лечении претоманидом, бедаквилином и линезолидом (см. также раздел «Побочные реакции»). Следует избегать употребления алкоголя и применения гепатотоксических средств, включая биологически активные добавки растительного происхождения и других лекарственных средств, кроме бедаквилина и линезолида, во время лечения препаратом Довпрела, особенно у пациентов с нарушением функции печени.

Следует контролировать симптомы и признаки нарушения функции печени (такие как повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность в области печени и гепатомегалия) и проводить лабораторные анализы (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и билирубин) как минимум на исходном уровне, через две недели и затем ежемесячно до окончания лечения, а также по мере необходимости. При появлении признаков развития или ухудшения дисфункции печени следует провести обследование на вирусные гепатиты и отменить другие гепатотоксические лекарственные средства. Необходимо прервать лечение всей комбинацией, если:

• повышение уровней аминотрансфераз сопровождается повышением уровня общего билирубина более чем в два раза от верхней границы нормы;
• повышенные уровни аминотрансфераз превышают верхнюю границу нормы более чем в 8 раз;
• повышение уровней аминотрансфераз более чем в 5 раз от верхней границы нормы сохраняется более 2 недель.

Лечение можно возобновить под тщательным наблюдением, когда печеночные ферменты и клинические симптомы нормализуются.

Модификация/прерывание в связи с побочными реакциями на линезолид

Модификация или прерывание приема линезолида могут быть необходимы в ходе курса терапии для устранения известной токсичности линезолида. Ниже приведенные рекомендации отражают процедуры, использованные в исследовании Nix-TB.

Миелосупрессия

Сообщалось о случаях миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, тромбоцитопению и панцитопению) при комбинированном лечении претоманидом, бедаквилином и линезолидом. Известно, что миелосупрессия является нежелательной реакцией на линезолид. Анемия может быть опасной для жизни (см. также раздел «Побочные реакции»). При снижении дозировки, перерыве в приеме или окончательной отмене линезолида, применяемого в составе комбинированной терапии претоманидом, бедаквилином и линезолидом, отклонения в показателях анализа крови были обратимыми. Общий анализ крови следует выполнять как минимум на исходном уровне, через две недели и затем ежемесячно пациентам, принимающим линезолид в составе комбинации претоманида, бедаквилина и линезолида. Если у пациента развилась или усугубилась миелосупрессия, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прерывания лечения линезолидом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Периферическая нейропатия и невропатия зрительного нерва

Сообщалось о случаях периферической нейропатии и невропатии зрительного нерва при комбинированном лечении претоманидом, бедаквилином и линезолидом (см. также раздел «Побочные реакции»). Нейропатия является известной побочной реакцией при длительном лечении линезолидом. Нейропатия, ассоциированная с линезолидом, в большинстве случаев проходит или улучшается благодаря надлежащему мониторингу и перерыву в приеме, снижению дозы или отмене линезолида. Следует контролировать зрительную функцию у пациентов, получающих комбинированную терапию претоманидом, бедаквилином и линезолидом; если у пациента появились симптомы ухудшения зрения, следует прервать прием линезолида и немедленно провести офтальмологическое обследование для оценки признаков невропатии зрительного нерва.

Удлинение интервала QT

Сообщалось о случаях удлинения интервала QT при комбинированном лечении претоманидом, бедаквилином и линезолидом (см. также раздел «Побочные реакции»). Удлинение интервала QT является известной побочной реакцией на бедаквилин. Установлено, что бедаквилин в комбинации с претоманидом приводит к более выраженному удлинению интервала QT, чем ожидалось при применении только бедаквилина. Однако влияние претоманида окончательно не охарактеризовано.

Перед началом лечения и как минимум ежемесячно во время комбинированной терапии претоманидом, бедаквилином и линезолидом следует проводить ЭКГ. Содержание калия, кальция и магния в сыворотке крови следует определить на исходном уровне и корректировать при отклонении от нормы. При выявлении удлинения интервала QT следует проводить дальнейший мониторинг электролитов.

Ниже перечисленные состояния могут повысить риск удлинения интервала QT:

• желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes) в анамнезе;
• врожденный синдром удлиненного интервала QT в личном или семейном анамнезе;
• гипотиреоз в анамнезе или текущий;
• наличие брадиаритмии;
• сердечная недостаточность или диагностированное структурное заболевание сердца;
• интервал QT, скорректированный по Фредерике (QTcF), > 450 мс (подтвержден повторной электрокардиограммой) или
• уровни кальция, магния или калия в сыворотке крови ниже нижней границы нормы.

При развитии у пациента клинически значимой желудочковой аритмии или удлинения интервала QTcF более 500 мс (подтвержденного данными повторной ЭКГ) необходимо отменить комбинированную терапию претоманидом, бедаквилином и линезолидом. При появлении синкопе следует выполнить ЭКГ для выявления удлинения интервала QT.

Риск удлинения интервала QT при применении комбинированной схемы не установлен при экспозициях, превышающих терапевтические уровни. Риск может возрастать, если системная экспозиция претоманида повышается.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Индукторы CYP3A4

Претоманид может частично метаболизироваться с помощью CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения сильных или умеренных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин или эфавиренц, во время лечения претоманидом.

Влияние на репродуктивную функцию

Претоманид вызывал атрофию яичек и ухудшение фертильности у самцов крыс. Пациентов следует информировать о репродуктивной токсичности, наблюдавшейся в исследованиях на животных, и о том, что потенциальное влияние на фертильность мужчин недостаточно изучено.

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидоза при комбинированном лечении претоманидом, бедаквилином и линезолидом (см. также раздел «Побочные реакции»). Лактоацидоз является известной побочной реакцией на линезолид. Пациентам, у которых развилась повторяющаяся тошнота или рвота, следует немедленно провести медицинское обследование, включая определение уровней бикарбоната и молочной кислоты, и рассмотреть возможность прерывания лечения линезолидом или комбинированной терапии претоманидом, бедаквилином и линезолидом в целом. Применение линезолида может быть возобновлено в меньшей дозе под тщательным контролем, когда признаки и симптомы лактоацидоза исчезнут.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Довпрела содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Лекарственное средство Довпрела содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть считается свободным от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении претоманида, бедаквилина и линезолида у беременных женщин крайне ограничены. Исследования применения претоманида и бедаквилина на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на эмбриофетальное развитие. Результаты исследований применения линезолида на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека.

Во время беременности претоманид в комбинации с бедаквилином и линезолидом следует применять только в том случае, если польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Отсутствует информация о присутствии претоманида в грудном молоке человека или о его влиянии на выработку молока или на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании. Претоманид был обнаружен в молоке крыс. Поскольку претоманид присутствует в молоке животных, вероятно, что он также будет проникать в грудное молоко женщины.

Результаты исследований применения линезолида на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко.

Неизвестно, выделяются ли бедаквилин или его метаболиты в грудное молоко женщины.

Нельзя исключить риск для детей грудного возраста. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения претоманидом должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Снижение фертильности и/или токсическое воздействие на яички наблюдали у самцов крыс и мышей, которым перорально вводили претоманид. Эти эффекты ассоциировались с гормональными изменениями, включая снижение уровня ингибина В в сыворотке крови и повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке грызунов.

На сегодняшний день нельзя окончательно исключить вероятность снижения фертильности и токсического воздействия на яички у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились.

Однако претоманид может незначительно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщалось о головокружении и ухудшении зрения у некоторых пациентов, принимавших претоманид. Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять автомобилем или работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом претоманид должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения туберкулёза.

Таблетки претоманида можно применять только в комбинации с бедаквилином и линезолидом в составе рекомендованного режима лечения.

Пациентов следует проинформировать о необходимости завершения полного курса лечения.

Комбинированный режим лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом следует применять как терапию под непосредственным наблюдением (Directly Observed Therapy, DOT).

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемые дозировки и продолжительность лечения:

• Довпрела принимают в дозе 200 мг перорально (1 таблетка 200 мг) один раз в сутки в течение 26 недель. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой.
• Бедаквилин принимают в дозе 400 мг перорально один раз в сутки в течение 2 недель, после чего переходят на приём в дозе 200 мг три раза в неделю с интервалом не менее 48 часов между приёмами в течение 24 недель, всего в течение 26 недель.
• Линезолид начинают принимать в дозе 1200 мг в сутки перорально в течение 26 недель, после чего дозу уменьшают до 600 мг в сутки, а при необходимости — дополнительно снижают до 300 мг в сутки или прекращают приём в случае развития известных нежелательных реакций на линезолид — миелосупрессии, периферической нейропатии и невропатии зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

Принимать комбинацию препаратов необходимо с пищей.

Если врач прервал комбинированное лечение претоманидом, бедаквилином и линезолидом по соображениям безопасности, пропущенные дозы можно принять в конце курса лечения; если пропущены дозы только линезолида из-за нежелательных реакций на линезолид, их не следует восполнять.

Лечение комбинацией претоманида, бедаквилина и линезолида при необходимости может быть продолжено более чем на 26 недель.

Обследование перед началом комбинированного лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом

Следует оценить симптомы и признаки заболеваний печени (такие как повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, желтуха, тёмная моча, болезненность в области печени и гепатомегалия). Необходимо провести лабораторные исследования (аланинаминотрансфераза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [АСТ], щелочная фосфатаза и билирубин) (см. раздел «Особенности применения»).

Следует выполнить общий анализ крови, определить уровни калия, кальция и магния в сыворотке крови и при необходимости скорректировать их, если они выходят за пределы нормы. Также следует выполнить ЭКГ до начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Прекращение лечения

При прекращении лечения бедаквилином или претоманидом следует также полностью прекратить комбинированное лечение.

При окончательной отмене линезолида в течение первых четырёх недель непрерывного лечения бедаквилин и претоманид также следует отменить.

При отмене линезолида после окончания первых четырёх недель непрерывного лечения следует продолжать лечение бедаквилином и претоманидом.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Клинические данные по применению претоманида у пациентов пожилого возраста ограничены. Таким образом, безопасность и эффективность применения претоманида у пациентов пожилого возраста не установлены.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность применения претоманида у пациентов с нарушением функции печени не установлены (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции почек

Безопасность и эффективность применения претоманида у пациентов с нарушением функции почек не установлены. Данные отсутствуют. Применение у пациентов с нарушением функции почек не рекомендуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Довпрела у детей не изучались.

Передозировка

Опыт лечения острого передозировки претоманидом отсутствует. В случае преднамеренной или случайной передозировки рекомендуется провести общие мероприятия по поддержанию основных жизненных функций, включая мониторинг основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ (интервала QT).

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями при лечении препаратом претоманид в комбинации с бедаквилином и линезолидом были тошнота (36 %), рвота (28 %) и повышение уровней трансаминаз (21 %).

У 81 % и 37 % пациентов наблюдались соответственно периферическая нейропатия и анемия, которые являются известными побочными реакциями на линезолид. Тошнота, рвота и повышение уровней трансаминаз могут быть возможными побочными реакциями на все три лекарственных средства, входящих в схему лечения. Следует обратиться к инструкциям по применению бедаквилина и линезолида для получения подробной информации о побочных реакциях на эти два лекарственных средства.

Побочные реакции на лекарственные средства (ПР), зарегистрированные в неконтролируемом исследовании III фазы с участием 109 пациентов, получавших лечение претоманидом в комбинации с бедаквилином и линезолидом, обобщены в таблице 3 по классам систем органов и частоте возникновения. ПР, которые считались связанными с применением линезолида, отмечены символом Δ.

Таблица 3

Побочные реакции на претоманид при его применении в комбинации с бедаквилином и линезолидом

* Выбранные терми имеют широкое значение, как указано ниже: периферическая нейропатия (ощущение жжения, гипестезия, гипорефлексия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия); гастрит (гастрит, хронический гастрит); акне (акне, акне-подобный дерматит); анемия (анемия); боль в мышцах, костях и суставах (артралгия, боль в спине, хондрит, миалгия, боль в конечности); повышение уровней трансаминаз (повышение уровня аланинаминотрансферазы [АЛТ], повышение уровня аспартатаминотрансферазы [АСТ], лекарственное поражение печени, повышение уровней печеночных ферментов, нарушение функции печени, повышение функциональных печеночных показателей, повышение уровней трансаминаз); сыпь (сыпь, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, везикулярная сыпь); зуд (зуд, генерализованный зуд, зудящая сыпь); боль в животе (боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота, болезненность живота); инфекция нижних дыхательных путей (бронхит, грипп, инфекция нижних дыхательных путей, пневмония); гиперамилаземия (повышение уровня амилазы, гиперамилаземия); кашель (кашель, продуктивный кашель); ухудшение зрения (нечеткость зрения, снижение остроты зрения, ухудшение зрения); нейтропения (нейтропения); артериальная гипертензия (повышение артериального давления, артериальная гипертензия); гиперлипаземия (гиперлипаземия, повышение уровня липазы); тромбоцитопения (тромбоцитопения); невропатия зрительного нерва (невропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва); панкреатит (панкреатит, геморрагический панкреатит).

Таблица 4

Отклонения от нормы лабораторных показателей

ВМН – верхняя граница нормы.

Описание отдельных побочных реакций

Повышение уровней трансаминаз

В исследовании Nix-TB, в котором 109 пациентов получали лечение претоманидом в комбинации с бедаквилином и линезолидом, у 21 % пациентов наблюдалась ПР в виде повышения уровней трансаминаз (очень часто). За исключением одного пациента, который скончался от пневмонии и сепсиса, все пациенты, у которых развилось повышение уровней трансаминаз, смогли продолжить или возобновить терапию после перерыва и завершить полный курс лечения.

Удлинение интервала QT на ЭКГ

Удлинение интервала QT является известной побочной реакцией на бедаквилин. Установлено, что бедаквилин в комбинации с претоманидом приводит к более выраженному удлинению интервала QT, чем ожидалось при применении только бедаквилина.

Однако влияние претоманида полностью не охарактеризовано. В исследовании Nix-TB у 6 пациентов (5,5 %, часто) наблюдалось удлинение интервала QT. На протяжении всего исследования Nix-TB ни у одного пациента во время лечения не зарегистрировано значение QTcF выше 480 мс. Сообщалось, что у одного пациента изменение QTcF от исходного уровня превышало 60 мс.

Миелосупрессия

Известно, что миелосупрессия является нежелательной реакцией на линезолид. В исследовании Nix-TB наиболее часто встречавшейся гематопоэтической цитопенией, связанной с линезолидом, была анемия (37 %, очень часто). В большинстве случаев цитопения начиналась после 2 недель лечения. В целом у трёх пациентов развилась цитопения, оцениваемая как серьёзная: нейтропения у 1 пациента и анемия у 2 пациентов. Все 3 серьёзные нежелательные реакции привели к необходимости перерыва в лечении линезолидом или всеми тремя компонентами комбинированной схемы — претоманидом, бедаквилином и линезолидом; все нежелательные реакции прошли.

Периферическая нейропатия

Известно, что периферическая нейропатия является нежелательной реакцией на линезолид. В исследовании Nix-TB периферическая нейропатия наблюдалась у 81 % пациентов (очень часто). В большинстве случаев эти нежелательные реакции (64 %) возникали после 8 недель лечения и приводили к перерыву в приёме, снижению дозы или окончательной отмене линезолида. Периферическая нейропатия тяжёлой, средней и лёгкой степени тяжести наблюдалась у 22 %, 32 % и 26 % пациентов соответственно. Нежелательных реакций, связанных с периферической нейропатией, которые привели бы к окончательной отмене всей исследуемой схемы лечения, не было.

Невропатия зрительного нерва

Известно, что невропатия нерва является нежелательной реакцией на линезолид. У двух пациентов (2 %, часто) в исследовании Nix-TB развилась невропатия зрительного нерва после 16 недель лечения. Оба случая были серьёзными, подтверждёнными результатами обследования сетчатки как невропатия/неврит зрительного нерва, и привели к окончательной отмене линезолида; обе нежелательные реакции прошли.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Если Вам стало известно о любых побочных реакциях, связанных с применением продукта компании, в т. ч. применением в период беременности или грудного вскармливания, или о таких, которые возникли в результате медицинских ошибок, неправильного применения, злоупотребления, передозировки, взаимодействия с другими лекарственными средствами или взаимодействия лекарственного средства и пищи, применения не по показаниям или в результате воздействия, связанного с профессиональной и непрофессиональной деятельностью, подозреваемой передаче инфекционного агента или отсутствием эффективности, а также ассоциированные с дефектом качества, необходимо сообщить об этом лицу, ответственному за фармаконадзор, по электронной почте [email protected]

Срок годности.

2 года (по 182 таблетки во флаконе; по 1 флакону в пачке из картона).

4 года (по 14 таблеток в блистере, по 1 или по 13 блистеров в пачке из картона; по 26 таблеток во флаконе, по 1 флакону в пачке из картона).

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере, по 1 или 13 блистеров в пачке из картона.

По 26 или 182 таблетки во флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовой крышкой или с крышкой, защищённой от открытия детьми.

По 1 флакону в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Майлан Лабораториз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № H12 &H13 МИДК, Валудж Промышленный массив, Аурангабад, IN- 431 136, Индия.