Dovprela

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DOVPRELA (DOVPRELA)

Composizione:

Principio attivo: pretomanide;

1 compressa contiene pretomanide 200 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio carbossimetilamido (tipo A); magnesio stearato; biossido di silicio colloidale anidro; sodio laurilsolfato; povidone (PVP K30).

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di forma ovale, prive di rivestimento, di colore bianco o quasi bianco, con impresso M su un lato e P200 sull'altro lato della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Altri farmaci per il trattamento della tubercolosi. Pretomanide.

Codice ATC J04AK08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Dovprela, compresse, è un agente antimicrobico appartenente al gruppo dei nitroimidazossazini. Il principio attivo del medicinale, pretomanid, uccide M. tuberculosis in fase di replicazione attiva inibendo la biosintesi dell'acido micolico e bloccando quindi la formazione della parete cellulare batterica. In condizioni anaerobiche, pretomanid agisce contro batteri non replicanti come veleno respiratorio, rilasciando ossido di azoto. Per tutti questi effetti è necessaria la riduzione nitro di pretomanid all'interno della cellula micobatterica mediata dalla nitroreductasi Ddn dipendente da deazaflavina, che richiede la forma ridotta del cofattore F420. La riduzione di F420 avviene grazie alla glucosio-6-fosfato deidrogenasi dipendente da F420, Fgd1.

Resistenza

Mutazioni in cinque geni di M. tuberculosis (ddn, fgd1, fbiA, fbiB e fbiC) sono associate all'insensibilità a pretomanid. Le proteine codificate da questi geni sono coinvolte nell'attivazione bioreduzione di pretomanid all'interno della cellula batterica. Tuttavia, non tutti gli isolati con concentrazioni inibitorie minime (MIC) aumentate presentano mutazioni in questi geni, suggerendo l'esistenza di almeno un ulteriore meccanismo di resistenza. La frequenza di sviluppo della resistenza a pretomanid in vitro è risultata compresa tra 10-7 e 10-5, con valori di MIC di pretomanid da 2 a 6 volte superiori. È stata osservata resistenza crociata tra pretomanid e altri composti appartenenti alla stessa classe.

Attività antimicrobica

È stato dimostrato in vitro che pretomanid è attivo contro il complesso M. tuberculosis. Pretomanid ha mostrato inoltre attività contro M. tuberculosis in modelli animali di tubercolosi.

Nei modelli di tubercolosi nei topi, la combinazione di tre medicinali – pretomanid, bedaquilina e linezolid – ha determinato una significativa riduzione del carico batterico nei polmoni e una certa riduzione della frequenza di recidive a 2 e 3 mesi dal termine del trattamento, rispetto alle combinazioni a due farmaci tra quelli sopra citati.

Nello studio clinico 1 (NCT02333799), la MIC di pretomanid è stata determinata mediante il test MGIT (tubi con indicatore della crescita micobatterica). La MIC iniziale di pretomanid per gli isolati di M. tuberculosis nello studio variava da 0,06 a 1 mcg/ml.

Efficacia clinica

Lo studio 1 (NCT02333799) è uno studio aperto condotto in tre centri di ricerca in Sudafrica, che ha coinvolto pazienti con tubercolosi polmonare resistente a isoniazide, rifamici, fluorochinoloni e agenti antibatterici iniettabili di seconda linea (popolazione 1), oppure con tubercolosi polmonare resistente a isoniazide e rifampicina, con intolleranza o insensibilità al trattamento standard (popolazione 2). Cinquantasei pazienti (51%) erano sieropositivi per HIV. I pazienti hanno ricevuto un trattamento combinato con pretomanid in compresse, bedaquilina e linezolid per 6 mesi (prolungato fino a 9 mesi in 2 pazienti), seguito da 24 mesi di osservazione. La dose iniziale di linezolid era di 600 mg due volte al giorno oppure 1200 mg una volta al giorno. Centosette dei 109 partecipanti allo studio erano valutabili nell'analisi primaria di efficacia, mentre i restanti due pazienti sono rimasti sotto osservazione per la valutazione dell'esito primario.

Il fallimento terapeutico è stato definito come frequenza di inefficacia batteriologica (ri-conversione della coltura allo stato positivo con lo stesso ceppo di M. tuberculosis), recidiva batteriologica (ri-conversione della coltura allo stato positivo con lo stesso ceppo di M. tuberculosis) o inefficacia clinica (esito sfavorevole durante o prima del termine del trattamento, mancata negativizzazione del coltura, o esclusione del paziente durante o prima del termine del trattamento per motivi clinici, inclusi ripresa del trattamento o modifica della terapia), nel periodo di osservazione successivo fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento. I risultati sono riportati nella Tabella 1. Su 107 pazienti valutabili, l'esito è stato classificato come successo in 95 pazienti (89%) e come fallimento in 12 pazienti (11%). La frequenza di successo è risultata statisticamente superiore alla frequenza storica di successo nei casi di tubercolosi resistente a isoniazide, rifamici, fluorochinoloni e agenti antibatterici iniettabili di seconda linea, secondo una revisione della letteratura. I risultati sono risultati simili sia nei pazienti HIV-negativi che in quelli HIV-positivi.

Tabella 1

Risultati a sei mesi dal termine del trattamento

Popolazione 1 – tubercolosi resistente all'isoniazide, alle rifamicine, alle fluorochinoloni e agli antibiotici iniettabili di seconda linea.

Popolazione 2 – tubercolosi resistente all'isoniazide e alla rifampicina, con intolleranza al trattamento standard o con mancata risposta al trattamento standard.

* Il paziente è deceduto al giorno 486.

Elettrofisiologia cardiaca

Nello studio 1 (NCT02333799), i pazienti hanno ricevuto un trattamento combinato con pretomanide in compresse, bedaquilina e linezolid per 6 mesi. In nessun partecipante l'intervallo QTcF ha superato i 480 ms, mentre in un partecipante è stato osservato un allungamento dell'intervallo QTcF rispetto al valore basale superiore a 60 ms.

Farmacocinetica.

L'AUC e la Cmax del pretomanide erano approssimativamente proporzionali alla dose nell'intervallo di dosi orali singole da 50 mg (un quarto della dose raccomandata approvata) a 200 mg (dose raccomandata approvata); dopo somministrazione singola di dosi superiori a 200 mg fino a 1000 mg (cinque volte la dose raccomandata approvata), l'AUC e la Cmax sono aumentate meno che proporzionalmente alla dose. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio del pretomanide sono state raggiunte approssimativamente dopo 4-6 giorni dal trattamento ripetuto con dose di 200 mg, e il coefficiente di accumulo era approssimativamente pari a 2. I parametri farmacocinetici dopo somministrazione singola e ripetuta di pretomanide alla dose di 200 mg in volontari sani adulti sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Valori medi (DS) dei parametri farmacocinetici del pretomanide in volontari sani adulti a digiuno e dopo assunzione di cibo

* Mediana (minimo, massimo); † AUC96 h; § AUC24 h; NV – non valutato.

Assorbimento

Effetto del cibo

L'assunzione orale di pretomanid in compresse con un pasto ad alto contenuto calorico e ricco di grassi (circa 150, 250 e 500-600 kcal provenienti rispettivamente da proteine, carboidrati e grassi) ha determinato un aumento del valore medio di Cmax del 76% e del valore medio di AUCinf dell'88% rispetto all'assunzione a digiuno (vedere anche la tabella 2 sopra).

Distribuzione

Il legame del pretomanid alle proteine plasmatiche è di circa l'86,4%.

Metabolismo

Il pretomanid viene metabolizzato attraverso numerosi percorsi metabolici riduttivi e ossidativi, nessuno dei quali è considerato predominante. Negli studi in vitro con CYP3A4 ricombinante, si è dimostrato che questo enzima è responsabile di circa il 20% del metabolismo del pretomanid.

Eliminazione

In soggetti adulti sani di sesso maschile che hanno assunto per via orale 1100 mg di pretomanid marcato con 14C radioattivo, mediamente (DS) il 53% (3,4%) della dose radioattiva è stato eliminato con le urine e il 38% (2,7%) con le feci, principalmente sotto forma di metaboliti; circa l'1% della dose radioattiva è stato eliminato nelle urine come pretomanid inalterato.

Popolazioni speciali

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del pretomanid in base al sesso, al peso corporeo, all'etnia (afrodiscendenti, caucasici o altre etnie), allo stato di tubercolosi polmonare (resistente all'isoniazide, alle rifamicine, ai fluorochinoloni e agli antibiotici iniettabili di seconda linea, oppure resistente all'isoniazide e alla rifampicina con intolleranza o scarsa risposta alla terapia standard) o allo stato di infezione da HIV del paziente.

L'effetto dell'insufficienza renale o epatica sulla farmacocinetica del pretomanid non è stato studiato. Gli studi clinici sul trattamento combinato con pretomanid in compresse, bedaquilina e linezolid non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se la loro risposta al trattamento differisca da quella dei pazienti più giovani.

Studi sulle interazioni con altri medicinali

Efavirenz. L'assunzione concomitante di 200 mg di pretomanid una volta al giorno e di 600 mg di efavirenz una volta al giorno per 7 giorni ha determinato una riduzione del valore medio di AUC del pretomanid del 35% e di Cmax del 28%. I valori medi di AUC e Cmax dell'efavirenz sono rimasti invariati quando assunti insieme al pretomanid.

Lo pinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante di 200 mg di pretomanid una volta al giorno e di 400/100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno per 7 giorni ha determinato una riduzione del valore medio di AUC del pretomanid del 17% e di Cmax del 13%. I valori medi di AUC e Cmax del lopinavir si sono ridotti rispettivamente del 14% e del 17% quando assunti insieme al pretomanid.

Rifampicina. L'assunzione concomitante di 200 mg di pretomanid una volta al giorno e di 600 mg di rifampicina una volta al giorno per 7 giorni ha determinato una riduzione del valore medio di AUC del pretomanid del 66% e di Cmax del 53%.

Midazolam. L'assunzione concomitante di 400 mg di pretomanid una volta al giorno (il doppio della dose raccomandata approvata) per 14 giorni e di una singola dose orale di 2 mg di midazolam il giorno 14 ha determinato una riduzione dei valori medi di AUC del midazolam del 15% e di Cmax del 16%, e un aumento del valore medio di AUC del 1-idrossimidazolam del 14% e di Cmax del 5%.

Studi in vitro in cui non è stata effettuata una valutazione clinica aggiuntiva del potenziale di interazione con altri medicinali

Enzimi del citocromo P450 (CYP). Il CYP3A4 partecipa al metabolismo del pretomanid (fino al 20%). Il pretomanid non è un substrato di CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Il pretomanid non è un inibitore di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti, secondo gli studi in vitro. Il pretomanid non è un induttore di CYP3A4.

Sistemi di trasporto.

Il pretomanid è un inibitore in vitro del trasportatore OAT3, il che potrebbe clinicamente portare a un aumento della concentrazione di farmaci substrati di OAT3 e potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse associate a tali farmaci. Non sono stati condotti studi clinici sull'interazione tra il pretomanid e farmaci substrati di OAT3.

Gli studi in vitro non escludono la possibilità che il pretomanid possa essere un inibitore dei trasportatori BCRP, OATP1B3 e P-gp. L'effetto dell'uso concomitante di pretomanid sulla farmacocinetica dei substrati di BCRP, OATP1B3 e P-gp nell'uomo non è noto.

Gli studi in vitro hanno mostrato che il pretomanid non inibisce il trasporto mediato da OAT1, OCT1, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, BCRP, BSEP, P-gp, MATE1 e/o MATE2-K nell'uomo a concentrazioni clinicamente rilevanti di pretomanid. Il pretomanid non è un substrato di OAT1, OAT3, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP e/o dei trasportatori P-gp.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Dovprela è indicato in associazione con bedaquilina e linezolid per il trattamento di adulti con tubercolosi polmonare resistente all'isoniazide, alle rifamicine, alle fluorochinoloni e agli antibiotici iniettabili di seconda linea, oppure con tubercolosi polmonare resistente all'isoniazide e alla rifampicina in caso di intolleranza o inefficacia della terapia standard.

Limitazioni d'uso

Pretomanid non è indicato nei pazienti con:

• Tubercolosi sensibile alla terapia standard (DS).
• Infezione latente da Mycobacterium tuberculosis.
• Infezione extrapulmonare da Mycobacterium tuberculosis.
• Tubercolosi resistente all'isoniazide e alla rifampicina, in assenza di intolleranza o inefficacia della terapia standard.
• Tubercolosi con resistenza nota a uno qualsiasi dei componenti della combinazione.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri nitroimidazoli, alla bedaquilina, al linezolid o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali su pretomanid

Induttori del CYP3A4

Pretomanid è parzialmente metabolizzato dal CYP3A4. Di conseguenza, l'esposizione a pretomanid può ridursi quando somministrato contemporaneamente con induttori del CYP3A4. Negli studi di interazione con dosi multiple di pretomanid e dosi multiple di rifampicina o efavirenz, l'AUC0-24 h di pretomanid è risultata ridotta rispettivamente del 66 % e del 35 %. A causa della possibile riduzione dell'effetto terapeutico di pretomanid derivante da una minore esposizione sistemica, si deve evitare la somministrazione concomitante di pretomanid con induttori moderati o potenti del CYP3A4 (ad esempio efavirenz, etravirina, rifamicine, comprese rifampicina, rifapentina e rifabutina, carbamazepina, fenitoina, preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)), quando questi ultimi sono somministrati per via sistemica (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In uno studio di interazione con dosi multiple di pretomanid e dosi multiple di lopinavir potenziato con ritonavir, l'AUC0-24 h di pretomanid è risultata ridotta del 17 %.

La somministrazione concomitante di bedaquilina con inibitori moderati o potenti del CYP3A4 può aumentare l'esposizione sistemica alla bedaquilina, con un potenziale incremento del rischio di reazioni avverse. Pertanto, si deve evitare la combinazione di bedaquilina con inibitori moderati o potenti del CYP3A4 per via sistemica per un periodo superiore a 14 giorni consecutivi. Se necessario somministrare contemporaneamente questi medicinali, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'ECG e dei livelli delle transaminasi.

Lopinavir/ritonavir

La somministrazione concomitante di pretomanid con lopinavir/ritonavir non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di pretomanid. Lopinavir/ritonavir può essere somministrato contemporaneamente nel regime combinato con pretomanid, bedaquilina e linezolid.

Effetto di pretomanid su altri medicinali

Midazolam

La somministrazione concomitante di pretomanid con midazolam, un substrato del CYP3A4, non ha avuto un impatto clinico significativo sulla farmacocinetica del midazolam o del suo principale metabolita, 1-idrossimidazolam. Il trattamento combinato con pretomanid, bedaquilina e linezolid può essere somministrato contemporaneamente a medicinali che sono substrati del CYP3A4.

Trasportatore 3 degli anioni organici (OAT3), BCRP, OATP1B3 e P-gp

L'effetto della somministrazione concomitante di pretomanid sulla farmacocinetica dei substrati dell'OAT3 nell'uomo non è noto. Tuttavia, studi in vitro hanno dimostrato che pretomanid inibisce in misura significativa il trasportatore farmacologico OAT3, il che potrebbe portare a un aumento clinico delle concentrazioni di medicinali che sono substrati dell'OAT3, aumentando così il rischio di effetti indesiderati associati a tali medicinali.

Quando pretomanid viene somministrato contemporaneamente a medicinali che sono substrati dell'OAT3 (ad esempio metotrexato, benzilpenicillina, indometacina, ciprofloxacina), si raccomanda un monitoraggio intensificato delle reazioni avverse associate ai medicinali substrati dell'OAT3 e, se necessario, una riduzione della dose di tali medicinali.

Gli studi in vitro non escludono la possibilità che pretomanid sia un inibitore di BCRP, OATP1B3 e P-gp. Non sono stati condotti studi clinici su queste interazioni. Pertanto, non si può escludere che la somministrazione concomitante di pretomanid con substrati sensibili di OATP1B3 (ad esempio valsartan, statine), substrati di BCRP (ad esempio rosuvastatina, prazosina, gliburide, sulfasalazina) e substrati di P-gp (ad esempio digossina, dabigatran etexilato, verapamil) possa aumentarne l'esposizione. Quando pretomanid viene somministrato contemporaneamente a substrati di OATP1B3, BCRP o P-gp, si raccomanda un monitoraggio intensificato delle reazioni avverse associate al medicinale somministrato contemporaneamente.

Substrati del CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19

Gli studi in vitro indicano che pretomanid è un induttore del CYP2C8, mentre i risultati sugli effetti di pretomanid sull'induzione del CYP2C9 e CYP2C19 non sono conclusivi. Non si può escludere un'induzione in vivo, poiché non sono stati condotti studi clinici. Quando pretomanid viene somministrato contemporaneamente a substrati del CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, come paclitaxel, warfarin e mefenitoina, medici e pazienti devono osservare attentamente un potenziale ridotto effetto di tali medicinali.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Dovprela compresse non sono state stabilite nel caso del suo utilizzo in combinazione con altri medicinali, eccetto bedaquilina e linezolida come parte del regime terapeutico raccomandato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Rischi associati al regime terapeutico combinato

Dovprela è indicato per essere utilizzato in combinazione con bedaquilina e linezolida. Consultare le istruzioni per l'uso di bedaquilina e linezolida per ulteriori informazioni sui rischi. Le avvertenze e le precauzioni relative a bedaquilina e linezolida si applicano anche al loro utilizzo all'interno di un regime combinato con pretomanidone.

Epatotossicità

Sono state riportate reazioni avverse epatiche durante il trattamento combinato con pretomanidone, bedaquilina e linezolida (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di evitare l'assunzione di alcol e di agenti epatotossici, inclusi integratori botanici e altri medicinali, eccetto bedaquilina e linezolida, durante il trattamento con Dovprela, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

È necessario monitorare sintomi e segni di alterazione della funzionalità epatica (come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolore epatico e epatomegalia) e effettuare analisi di laboratorio (ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina) al basale, dopo due settimane e successivamente ogni mese fino al termine del trattamento, nonché ogni qualvolta necessario. In caso di comparsa di segni di sviluppo o peggioramento della disfunzione epatica, si raccomanda di effettuare test per epatiti virali e di sospendere altri medicinali epatotossici. È necessario interrompere il trattamento con l'intera combinazione se:

• i livelli delle aminotransferasi aumentano in concomitanza con un aumento della bilirubina totale superiore a due volte il limite superiore della norma;
• i livelli delle aminotransferasi superano di oltre 8 volte il limite superiore della norma;
• i livelli delle aminotransferasi aumentano di oltre 5 volte il limite superiore della norma e tale aumento persiste per più di 2 settimane.

Il trattamento può essere ripreso sotto stretto monitoraggio quando gli enzimi epatici e i sintomi clinici si normalizzano.

Modifica/interruzione a causa di effetti indesiderati da linezolida

Potrebbe essere necessaria una modifica o un'interruzione della somministrazione di linezolida durante il corso del trattamento per gestire la tossicità nota della linezolida. Le raccomandazioni riportate di seguito riflettono le procedure utilizzate nello studio Nix-TB.

Mielosoppressione

Sono stati riportati casi di mielosoppressione (inclusi anemia, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) durante il trattamento combinato con pretomanidone, bedaquilina e linezolida. È noto che la mielosoppressione è un effetto indesiderato della linezolida. L'anemia può essere potenzialmente letale (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»). In caso di riduzione del dosaggio, interruzione o sospensione definitiva della linezolida somministrata in combinazione con pretomanidone, bedaquilina e linezolida, le alterazioni ematologiche si sono dimostrate reversibili. È necessario eseguire un emocromo completo al basale, dopo due settimane e successivamente ogni mese nei pazienti che assumono linezolida in combinazione con pretomanidone, bedaquilina e linezolida. In caso di sviluppo o peggioramento della mielosoppressione, si raccomanda di considerare la possibilità di ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento con linezolida (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Neuropatia periferica e neuropatia ottica

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica e neuropatia ottica durante il trattamento combinato con pretomanidone, bedaquilina e linezolida (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»). La neuropatia è un noto effetto indesiderato associato al trattamento prolungato con linezolida. La neuropatia associata alla linezolida nella maggior parte dei casi regredisce o migliora con un adeguato monitoraggio e con l'interruzione, la riduzione del dosaggio o la sospensione della linezolida. È necessario monitorare la funzione visiva nei pazienti che assumono il trattamento combinato con pretomanidone, bedaquilina e linezolida; in caso di comparsa di sintomi di deterioramento visivo, si raccomanda di interrompere la somministrazione di linezolida e di effettuare immediatamente un esame oculistico per valutare segni di neuropatia ottica.

Prolungamento dell'intervallo QT

Sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT durante il trattamento combinato con pretomanidone, bedaquilina e linezolida (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»). Il prolungamento dell'intervallo QT è un noto effetto indesiderato della bedaquilina. È stato osservato che la combinazione di bedaquilina con pretomanidone determina un prolungamento dell'intervallo QT maggiore rispetto a quanto previsto con la sola bedaquilina. Tuttavia, l'impatto del pretomanidone non è stato completamente caratterizzato.

Prima dell'inizio del trattamento e almeno una volta al mese durante il trattamento combinato con pretomanidone, bedaquilina e linezolida, è necessario eseguire un ECG. I livelli sierici di potassio, calcio e magnesio devono essere determinati al basale e corretti in caso di valori al di fuori della norma. In caso di prolungamento dell'intervallo QT, è necessario proseguire con un monitoraggio degli elettroliti.

I seguenti fattori possono aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT:

• anamnesi di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsade de pointes);
• sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT in anamnesi personale o familiare;
• ipotiroidismo in anamnesi o in atto;
• bradiaritmia presente;
• insufficienza cardiaca o malattia cardiaca strutturale diagnosticata;
• intervallo QT corretto con il metodo di Fredericia (QTcF) > 450 ms (confermato da ECG ripetuto) oppure
• livelli sierici di calcio, magnesio o potassio al di sotto del limite inferiore della norma.

In caso di sviluppo di aritmia ventricolare clinicamente significativa o di prolungamento dell'intervallo QTcF superiore a 500 ms (confermato da ECG ripetuto), è necessario sospendere il trattamento combinato con pretomanidone, bedaquilina e linezolida. In caso di sincope, è necessario eseguire un ECG per verificare il prolungamento dell'intervallo QT.

Il rischio di prolungamento dell'intervallo QT con lo schema combinato non è stato stabilito in presenza di esposizioni superiori ai livelli terapeutici. Il rischio potrebbe aumentare se l'esposizione sistemica al pretomanidone aumenta.

Interazioni con altri medicinali

Induttori del CYP3A4

Il pretomanidone può essere parzialmente metabolizzato dal CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di induttori forti o moderati del CYP3A4, come la rifampicina o l'efavirenz, durante il trattamento con pretomanidone.

Effetto sulla funzione riproduttiva

Il pretomanidone ha causato atrofia testicolare e riduzione della fertilità nei ratti maschi. I pazienti devono essere informati sulla tossicità riproduttiva osservata negli studi sugli animali e sul fatto che l'effetto potenziale sulla fertilità maschile non è sufficientemente studiato.

Acidosi lattica

Sono stati riportati casi di acidosi lattica durante il trattamento combinato con pretomanidone, bedaquilina e linezolida (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»). L'acidosi lattica è un noto effetto indesiderato della linezolida. Nei pazienti che sviluppano nausea o vomito ricorrenti, si raccomanda un immediato esame medico, compresa la determinazione dei livelli di bicarbonato e acido lattico, e di considerare la possibilità di interrompere il trattamento con linezolida o con l'intera combinazione di pretomanidone, bedaquilina e linezolida. L'uso di linezolida può essere ripreso a dosi inferiori e sotto stretto controllo, quando i segni e i sintomi di acidosi lattica scompaiono.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale Dovprela contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza congenita di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale Dovprela contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, quindi è considerato "privo di sodio".

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di pretomanidone, bedaquilina e linezolida in donne in gravidanza sono molto limitati. Gli studi sugli animali con pretomanidone e bedaquilina non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrio-fetale. Gli studi sugli animali con linezolida hanno dimostrato la presenza di tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l'uomo.

Durante la gravidanza, pretomanidone in combinazione con bedaquilina e linezolida deve essere utilizzato solo se il beneficio per la paziente supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sulla presenza di pretomanidone nel latte materno umano o sul suo effetto sulla produzione di latte o sui neonati allattati. Pretomanidone è stato rilevato nel latte di ratti. Poiché pretomanidone è presente nel latte degli animali, è probabile che passi anche nel latte materno umano.

Gli studi sugli animali con linezolida hanno dimostrato che linezolida e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno.

Non è noto se bedaquilina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano.

Non si può escludere un rischio per i neonati allattati. La decisione di interrompere l'allattamento al seno o il trattamento con pretomanidone deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Una riduzione della fertilità e/o effetti tossici sui testicoli sono stati osservati in ratti e topi maschi trattati per via orale con pretomanidone. Questi effetti sono stati associati a modificazioni ormonali, inclusa una riduzione dell'inibina B sierica e un aumento dell'ormone follicolo-stimolante e dell'ormone luteinizzante nel siero dei roditori.

Attualmente non è possibile escludere definitivamente la possibilità di riduzione della fertilità e di effetti tossici sui testicoli negli uomini.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tuttavia, pretomanidone può influire lievemente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati capogiri e peggioramento della vista in alcuni pazienti trattati con pretomanidone. Questo aspetto deve essere considerato nella valutazione della capacità del paziente di guidare un'auto o di lavorare con macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio.

Il trattamento con pretomanide deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione della tubercolosi.

Pretomanide in compresse può essere utilizzato solo in combinazione con bedaquilina e linezolid, come parte del regime terapeutico raccomandato.

I pazienti devono essere informati dell'importanza di completare l'intero ciclo di trattamento.

Il regime terapeutico combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid deve essere somministrato secondo la terapia con osservazione diretta (Directly Observed Therapy, DOT).

Dosaggio raccomandato

Dosaggi e durata del trattamento raccomandati:

• Dovprela viene assunto alla dose di 200 mg per via orale (1 compressa da 200 mg) una volta al giorno per 26 settimane. La compressa deve essere ingerita intera, con acqua.
• Bedaquilina viene assunta alla dose di 400 mg per via orale una volta al giorno per 2 settimane, seguite da 200 mg tre volte alla settimana con un intervallo di almeno 48 ore tra le somministrazioni, per un totale di 26 settimane.
• Linezolid viene iniziato alla dose di 1200 mg al giorno per via orale per 26 settimane, con successiva riduzione della dose a 600 mg al giorno e ulteriore riduzione a 300 mg al giorno o sospensione, se necessario, in caso di insorgenza di note reazioni avverse associate a linezolid – mielosoppressione, neuropatia periferica e neuropatia ottica (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

La combinazione dei farmaci deve essere assunta con il cibo.

Se il medico interrompe il trattamento combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid per motivi di sicurezza, le dosi non assunte possono essere recuperate alla fine del trattamento; se sono state saltate solo le dosi di linezolid a causa di reazioni avverse, queste non devono essere recuperate.

Il trattamento combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid può essere esteso oltre le 26 settimane, se necessario.

Esami prima dell’inizio del trattamento combinato con pretomanide, bedaquilina e linezolid

Valutare sintomi e segni di malattia epatica (come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolore epatico ed epatomegalia). Eseguire esami ematochimici (alanina aminotransferasi [ALP], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina e bilirubina) (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Effettuare un emocromo completo, determinare i livelli sierici di potassio, calcio e magnesio e correggerli se al di fuori della norma. Inoltre, eseguire un elettrocardiogramma (ECG) prima dell’inizio del trattamento (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sospensione del trattamento

In caso di sospensione del trattamento con bedaquilina o pretomanide, il trattamento combinato deve essere interrotto completamente.

Se linezolid viene definitivamente sospeso entro le prime quattro settimane di trattamento continuativo, anche bedaquilina e pretomanide devono essere sospesi.

Se linezolid viene sospeso dopo le prime quattro settimane di trattamento continuativo, il trattamento con bedaquilina e pretomanide deve essere proseguito.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

I dati clinici sull’uso di pretomanide nei pazienti anziani sono limitati. Pertanto, la sicurezza e l’efficacia di pretomanide in questa popolazione non sono state stabilite.

Disfunzione epatica

La sicurezza e l’efficacia di pretomanide nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non sono state stabilite (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Disfunzione renale

La sicurezza e l’efficacia di pretomanide nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non sono state stabilite. I dati sono insufficienti. L’uso nei pazienti con compromissione renale non è raccomandato.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Dovprela nei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Non esiste esperienza clinica sul trattamento di sovradosaggio acuto con pretomanide. In caso di sovradosaggio accidentale o intenzionale, si raccomandano misure di supporto generale per mantenere le funzioni vitali di base, inclusa la sorveglianza dei parametri vitali e dell’ECG (intervallo QT).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con pretomanid in associazione a bedaquilina e linezolid sono stati nausea (36%), vomito (28%) e aumento dei livelli delle transaminasi (21%).

Neuropatia periferica e anemia sono state osservate rispettivamente nell’81% e nel 37% dei pazienti, entrambe note reazioni avverse associate al linezolid. Nausea, vomito e aumento dei livelli delle transaminasi sono possibili effetti indesiderati dei tre medicinali inclusi nel regime terapeutico. Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di bedaquilina e linezolid per ottenere informazioni dettagliate sugli effetti indesiderati di questi due medicinali.

Gli effetti indesiderati (EI) riportati nello studio di fase III non controllato, condotto su 109 pazienti trattati con pretomanid in associazione a bedaquilina e linezolid, sono riassunti nella Tabella 3 per classi di sistema organo e frequenza di occorrenza. Gli EI considerati correlati all’uso di linezolid sono indicati con Δ.

Tabella 3

Effetti indesiderati di pretomanid somministrato in associazione con bedaquilina e linezolid

* Selected terms have a broad meaning as specified below: peripheral neuropathy (burning sensation, hypoesthesia, hyporeflexia, peripheral neuropathy, paresthesia, peripheral motor neuropathy, peripheral sensorimotor neuropathy, peripheral sensory neuropathy); gastritis (gastritis, chronic gastritis); acne (acne, acneiform dermatitis); anemia (anemia); muscle, bone and joint pain (arthralgia, back pain, costochondritis, myalgia, limb pain); increased transaminase levels (increased alanine aminotransferase [ALT] levels, increased aspartate aminotransferase [AST] levels, drug-induced liver injury, increased liver enzyme levels, hepatic function abnormality, increased liver function parameters, increased transaminase levels); rash (rash, erythematous rash, maculopapular rash, papular rash, vesicular rash); pruritus (pruritus, generalized pruritus, pruritic rash); abdominal pain (abdominal pain, lower abdominal pain, upper abdominal pain, abdominal tenderness); lower respiratory tract infection (bronchitis, influenza, lower respiratory tract infection, pneumonia); hyperamylasemia (increased amylase level, hyperamylasemia); cough (cough, productive cough); visual impairment (blurred vision, decreased visual acuity, visual deterioration); neutropenia (neutropenia); arterial hypertension (increased blood pressure, arterial hypertension); hyperlipasemia (hyperlipasemia, increased lipase level); thrombocytopenia (thrombocytopenia); optic nerve neuropathy (optic nerve neuropathy, optic neuritis); pancreatitis (pancreatitis, hemorrhagic pancreatitis).

Table 4

Laboratory abnormalities

VVM – valore massimo normale.

Descrizione di singole reazioni avverse

Aumento dei livelli delle transaminasi

Nello studio Nix-TB, in cui 109 pazienti sono stati trattati con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid, il 21 % dei pazienti ha manifestato una reazione avversa costituita dall’aumento dei livelli delle transaminasi (molto frequente). Ad eccezione di un paziente deceduto a causa di polmonite e sepsi, tutti i pazienti nei quali si è verificato l’aumento dei livelli delle transaminasi sono stati in grado di continuare o riprendere la terapia dopo una sospensione temporanea, completando il ciclo completo di trattamento.

Prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG

Il prolungamento dell’intervallo QT è una nota reazione avversa associata alla bedaquilina. È stato osservato che la combinazione di bedaquilina con pretomanid determina un prolungamento dell’intervallo QT maggiore rispetto a quanto previsto con l’uso esclusivo della bedaquilina.

Tuttavia, l’effetto del pretomanid non è completamente caratterizzato. Nello studio Nix-TB, il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato in 6 pazienti (5,5 %, frequente). Durante l’intero studio Nix-TB, in nessun paziente in trattamento è stato registrato un valore di QTcF superiore a 480 ms. È stato riportato un caso in cui la variazione del QTcF rispetto al valore basale ha superato i 60 ms.

Mielosoppressione

È noto che la mielosoppressione è una reazione indesiderata associata al linezolid. Nello studio Nix-TB, la citopenia ematopoietica più comune associata al linezolid è stata l’anemia (37 %, molto frequente). Nella maggior parte dei casi, la citopenia è insorta dopo 2 settimane di trattamento. In totale, in tre pazienti si è sviluppata una citopenia valutata come grave: neutropenia in un paziente e anemia in due pazienti. Tutte e tre le reazioni avverse gravi hanno richiesto l’interruzione temporanea del trattamento con linezolid o con tutti e tre i componenti del regime combinato – pretomanid, bedaquilina e linezolid; tutte le reazioni avverse si sono risolte.

Neuropatia periferica

È noto che la neuropatia periferica è una reazione indesiderata associata al linezolid. Nello studio Nix-TB, la neuropatia periferica è stata osservata nell’81 % dei pazienti (molto frequente). Nella maggior parte dei casi (64 %), queste reazioni indesiderate si sono manifestate dopo 8 settimane di trattamento e hanno determinato l’interruzione, la riduzione del dosaggio o la sospensione definitiva del linezolid. La neuropatia periferica di gravità severa, moderata e lieve è stata osservata rispettivamente nel 22 %, 32 % e 26 % dei pazienti. Non si sono verificate reazioni avverse legate alla neuropatia periferica che abbiano comportato la sospensione definitiva dell’intero regime terapeutico in studio.

Neuropatia del nervo ottico

È noto che la neuropatia del nervo ottico è una reazione indesiderata associata al linezolid. In due pazienti (2 %, frequente) nello studio Nix-TB si è sviluppata una neuropatia del nervo ottico dopo 16 settimane di trattamento. Entrambi i casi sono stati gravi, confermati da esame della retina come neuropatia/neurite ottica, e hanno determinato la sospensione definitiva del linezolid; entrambe le reazioni avverse si sono risolte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Essa permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Se si viene a conoscenza di qualsiasi reazione avversa legata all’uso di un prodotto dell’azienda, compreso l’uso durante la gravidanza o l’allattamento, oppure di reazioni avverse derivanti da errori terapeutici, uso improprio, abuso, sovradosaggio, interazioni con altri medicinali o con alimenti, uso non conforme alle indicazioni o a seguito di esposizione professionale o non professionale, sospetta trasmissione di un agente infettivo o mancata efficacia, nonché associate a difetti di qualità, è necessario segnalarle alla persona responsabile della farmacovigilanza all’indirizzo e-mail [email protected]

Periodo di validità.

2 anni (182 compresse in flacone; 1 flacone per confezione di cartone).

4 anni (14 compresse in blister, 1 o 13 blister per confezione di cartone; 26 compresse in flacone, 1 flacone per confezione di cartone).

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in blister, 1 o 13 blister per confezione di cartone.

26 o 182 compresse in flacone di polietilene ad alta densità di colore bianco con tappo in polipropilene o con tappo di sicurezza per bambini.

1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mylan Laboratories Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Plot n. H12 & H13 MIDC, Waluj Industrial Estate, Aurangabad, IN-431 136, India.