Dovprela

ULOTKA DO WPROWADZENIA LEKU DOVPRELA (DOVPRELA)

Skład:

substancja czynna: pretomanid;

1 tabletka zawiera 200 mg pretomanidu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; skrobioglikolan sodu (typ A); stearynian magnezu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; laurylosiarczan sodu; powidon (PVP K30).

Postać farmaceutyczna. Tabletka.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka o kształcie owalnym, bez powłoki, od białego do prawie białego koloru, z oznaczeniem tłoczonym M po jednej stronie i P200 po drugiej stronie tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Inne leki stosowane w leczeniu gruźlicy. Pretomanid.

Kod ATC J04A K08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Dovprela, tabletki – to lek przeciwbakteryjny z grupy nitroimidazooxazyn. Czynna substancja leku, pretomanid, zabija aktywnie replikujące się M. tuberculosis, hamując biosyntezę kwasu mykolowego i tym samym blokując powstawanie ścian komórkowych bakterii. W warunkach beztlenowych pretomanid działa przeciwko niereplikującym bakteriom jako trucizna oddechowa, uwalniając tlenek azotu. Do wszystkich tych efektów konieczna jest nitrokonwersja pretomanidu w komórce mikobakterii pod wpływem zależnej od deazoflawiny nitroreduktazy Ddn, która zależy od zredukowanej formy kofaktora F420. Przekształcenie F420 zachodzi za pomocą zależnej od F420 glukozy-6-fosforan dehydrogenazy, Fgd1.

Odporność

Z niewrażliwością na pretomanid związane są mutacje w pięciu genach M. tuberculosis (ddn, fgd1, fbiA, fbiB oraz fbiC). Substancje kodowane przez te geny są zaangażowane w bioreduktywne aktywowanie pretomanidu w komórce bakteryjnej. Mutacje w tych genach nie występują we wszystkich izolatach o podwyższonych minimalnych stężeniach hamujących (MIC), co wskazuje na obecność przynajmniej jednego dodatkowego mechanizmu oporności. Częstość rozwoju oporności na pretomanid in vitro wahala się od 10-7 do 10-5 przy stężeniach MIC pretomanidu 2–6-krotnie wyższych. Obserwuje się oporność krzyżową na pretomanid z innymi związkami należącymi do tej samej klasy.

Aktywność przeciwbakteryjna

Wykazano, że in vitro pretomanid jest aktywny przeciwko kompleksowi M. tuberculosis. Pretomanid wykazywał również aktywność przeciwko M. tuberculosis w modelach zwierzęcych gruźlicy.

W modelach gruźlicy u myszy kombinacja trzech leków – pretomanidu, bedaquiliny i linezolidu – zapewniała istotne zmniejszenie liczby bakterii w płucach oraz pewne zmniejszenie częstości nawrotów po 2 i 3 miesiącach od zakończenia leczenia w porównaniu z kombinacją dwóch z wymienionych leków.

W badaniu klinicznym 1 (NCT02333799) MIC pretomanidu oznaczano za pomocą testu MGIT (probówki z wskaźnikiem wzrostu mikobakterii). Początkowe MIC pretomanidu dla izolatów M. tuberculosis w badaniu wahalo się od 0,06 do 1 μg/ml.

Skuteczność kliniczna

Badanie 1 (NCT02333799) to otwarte badanie prowadzone w trzech ośrodkach badawczych w Afryce Południowej, z udziałem pacjentów z gruźlicą płuc oporną na izoniazyd, ryfamycyny, fluorochinolony oraz zastrzykowe antybiotyki drugiego rzędu (populacja 1), albo z gruźlicą płuc oporną na izoniazyd i ryfampycynę, z nietolerancją lub niewrażliwością na standardowe leczenie (populacja 2). Pięćdziesięciu sześciu (51%) pacjentów było HIV-poztywnych. Pacjenci otrzymywali leczenie kombinowane pretomanidem w tabletach, bedaquiliną i linezolidem przez 6 miesięcy (przedłużone do 9 miesięcy u 2 pacjentów), z 24-miesięcznym okresem dalszej obserwacji. Początkowa dawka linezolidu wynosiła 600 mg dwa razy na dobę lub 1200 mg raz na dobę. Sto siedem z 109 uczestników badania nadawało się do oceny w ramach pierwotnych analiz skuteczności, a pozostali dwaj pacjenci pozostali pod dalszą obserwacją w celu oceny pierwotnego wyniku.

Nieskuteczność leczenia określano jako częstość niepowodzenia bakteriologicznego (konwersji kultury na stan pozytywny z tym samym szczepem M. tuberculosis), nawrotu bakteriologicznego (konwersji kultury na stan pozytywny z tym samym szczepem M. tuberculosis) lub nieskuteczności klinicznej (stan niekorzystny podczas lub przed zakończeniem leczenia lub brak negatywnego wyniku posiewu, albo gdy pacjent został wycofany podczas lub przed zakończeniem leczenia z przyczyn klinicznych, w tym ze względu na ponowne leczenie lub zmianę terapii) w okresie dalszej obserwacji do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Wyniki przedstawiono w tabeli 1. Spośród 107 ocenianych pacjentów wyniki sklasyfikowano jako sukces u 95 (89%) pacjentów, a jako nieskuteczność – u 12 (11%) pacjentów. Częstość sukcesu była istotnie wyższa niż historyczna częstość sukcesu w przypadku gruźlicy opornej na izoniazyd, ryfamycyny, fluorochinolony i zastrzykowe antybiotyki drugiego rzędu, na podstawie przeglądu publikacji. Wyniki były podobne zarówno u pacjentów HIV-negatywnych, jak i HIV-pozatywnych.

Tabela 1

Wyniki po sześciu miesiącach od zakończenia leczenia

Populacja 1 – gruźlica oporna na izoniazyd, ryfamycyny, fluorochinolony oraz leki przeciwbakteryjne wstrzykiwane z grupy II.

Populacja 2 – gruźlica oporna na izoniazyd i ryfampicynę, z nietolerancją lub brakiem skuteczności standardowego leczenia.

* Pacjent zmarł w dniu 486.

Elektrofizjologia serca

W badaniu 1 (NCT02333799) pacjenci otrzymywali leczenie skojarzone pretomanidem w tabletkach, bedakwirylkiem i linezolidem przez 6 miesięcy. U żadnego z uczestników długość odstępu QTcF nie przekraczała 480 ms, natomiast u jednego uczestnika zaobserwowano wydłużenie odstępu QTcF od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms.

Farmakokinetyka.

AUC i Cmax pretomanidu były w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w zakresie pojedynczych dawek doustnych od 50 mg (jedna czwarta zalecanej zatwierdzonej dawki) do 200 mg (zatwierdzona zalecana dawka); po podaniu pojedynczych dawek wyższych niż 200 mg i do 1000 mg (5-krotnie wyższa niż zatwierdzona zalecana dawka) wzrost AUC i Cmax był mniejszy niż proporcjonalny do dawki. Stężenia równowagowe pretomanidu we krwi osiągane były po około 4–6 dniach wielokrotnego podawania dawki 200 mg, a współczynnik akumulacji wynosił około 2. Farmakokinetyczne parametry po dawce pojedynczej i wielokrotnej pretomanidu w dawce 200 mg u zdrowych dorosłych ochotników przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Średnie wartości (SD) parametrów farmakokinetycznych pretomanidu u zdrowych dorosłych ochotników w warunkach czczo oraz po podaniu posiłku

* Mediana (minimum, maksimum); † AUC96 h; § AUC24 h; HB – nie oznaczano.

Wchłanianie

Wpływ pokarmu

Przyjmowanie doustne pretomanidu w tabletkach z pożywieniem o wysokiej zawartości kalorii i tłuszczu (około 150, 250 i 500–600 kcal z białka, węglowodanów i tłuszczu odpowiednio) powodowało wzrost średniej wartości Cmax o 76 % i średniej wartości AUCinf o 88 % w porównaniu z przyjmowaniem w stanie czczo (patrz także tabela 2 powyżej).

Rozkład

Łączenie pretomanidu z białkami osocza krwi wynosi około 86,4 %.

Metabolizm

Pretomanid jest metabolizowany za pomocą licznych szlaków metabolicznych redukcyjnych i oksydatywnych, z których żaden nie jest uznawany za główny. W badaniach in vitro z wykorzystaniem rekombinowanego CYP3A4 wykazano, że ten enzym odpowiada za około 20 % metabolizmu pretomanidu.

Wydalanie

U zdrowych dorosłych mężczyzn, którzy doustnie przyjęli 1100 mg znaczonego radioaktywnie 14C-pretomanidu, średnio (SD) 53 % (3,4 %) dawki radioaktywnej wydano z moczem, a 38 % (2,7 %) – z kałem, głównie w postaci metabolitów; około 1 % dawki radioaktywnej wydano z moczem w postaci niezmienionego pretomanidu.

Grupy specjalne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce pretomanidu w zależności od płci, masy ciała, pochodzenia rasowego (czarnoskórzy, białoskórzy lub inne rasy), stanu gruźlicy płucnej (opornej na izoniazyd, ryfampicynę, fluorochinolony oraz leki antybakteryjne drugiej linii do wstrzykiwania lub opornej na izoniazyd i ryfampicynę z nietolerancją lub brakiem wrażliwości na standardową terapię) ani statusu HIV pacjenta.

Wpływ zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę pretomanidu nie był badany. Badania kliniczne leczenia kombinowanego pretomanidem w tabletkach, bedaquilinem i linezolidem nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby można było określić, czy ich odpowiedź na leczenie różni się od odpowiedzi młodszych pacjentów.

Badania interakcji z lekami

Efawiernc . Jednoczesne przyjmowanie 200 mg pretomanidu raz dziennie i 600 mg efawierncu raz dziennie przez 7 dni prowadziło do obniżenia średniej wartości AUC pretomanidu o 35 % i Cmax o 28 %. Średnie wartości AUC i Cmax efawierncu przy jednoczesnym przyjmowaniu z pretomanidem pozostały niezmienione.

Lopinawir/rytonawir . Jednoczesne przyjmowanie 200 mg pretomanidu raz dziennie i 400/100 mg lopinawiru/rytonawiru dwa razy dziennie przez 7 dni prowadziło do obniżenia średniej wartości AUC pretomanidu o 17 % i Cmax o 13 %. Średnie wartości AUC i Cmax lopinawiru obniżyły się odpowiednio o 14 % i 17 % przy jednoczesnym przyjmowaniu z pretomanidem.

Ryfampicyna . Jednoczesne przyjmowanie 200 mg pretomanidu raz dziennie i 600 mg ryfampicyny raz dziennie przez 7 dni prowadziło do obniżenia średniej wartości AUC pretomanidu o 66 % i Cmax o 53 %.

Midazolam . Jednoczesne przyjmowanie 400 mg pretomanidu raz dziennie (dwukrotnie wyższa dawka niż zalecana) przez 14 dni i jednorazowe doustne przyjmowanie 2 mg midazolamu w 14. dniu prowadziło do obniżenia średnich wartości AUC midazolamu o 15 % i Cmax o 16 % oraz wzrostu średniej wartości AUC 1-hydroksymidazolamu o 14 % i Cmax o 5 %.

Badania in vitro, w których nie przeprowadzono dodatkowej oceny klinicznej potencjalnych interakcji z lekami

Enzymy cytochromu P450 (CYP). CYP3A4 bierze udział w metabolizmie pretomanidu (do 20 %). Pretomanid nie jest substratem CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6. Pretomanid nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6 w klinicznie istotnych stężeniach, na podstawie badań in vitro. Pretomanid nie jest induktorem CYP3A4.

Systemy transporterów.

Pretomanid jest inhibitorem transportera OAT3 in vitro, co klinicznie może prowadzić do zwiększenia stężenia leków będących substratami OAT3 i może zwiększyć ryzyko reakcji niepożądanych związanych z tymi lekami. Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji z lekami będącymi substratami OAT3.

Badania in vitro nie mogą wykluczyć możliwości, że pretomanid jest inhibitorem transporterów BCRP, OATP1B3 i P-gp. Wpływ jednoczesnego stosowania pretomanidu na farmakokinetykę BCRP, OATP1B3 i substratów P-gp u ludzi jest nieznany.

Badania in vitro wykazały, że pretomanid nie hamuje OAT1, OCT1, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, BCRP, BSEP, P-gp, MATE1 oraz/lub transportu pośredniczonego przez MATE2-K u ludzi przy klinicznie istotnych stężeniach pretomanidu. Pretomanid nie jest substratem OAT1, OAT3, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP oraz/lub transporterów P-gp.

Dane kliniczne

Wskazania

Lek Dovprela stosuje się w połączeniu z bedaquiliną i linezolidem w leczeniu dorosłych pacjentów z gruźlicą płuc oporną na izoniazyd, ryfampycynę, fluorochinolony oraz leki przeciwbakteryjne drugiej linii stosowane w trybie wstrzykiwania, albo u dorosłych z gruźlicą płuc oporną na izoniazyd i ryfampycynę, w przypadku nietolerancji lub nieskuteczności standardowej terapii.

Ograniczenia stosowania

Prztomanid nie jest wskazany u pacjentów z:

• gruźlicą wrażliwą na standardową terapię (DS);
• ukrytą infekcją wywołaną przez Mycobacterium tuberculosis;
• pozapłucną infekcją wywołaną przez Mycobacterium tuberculosis;
• gruźlicą oporną na izoniazyd i ryfampycynę, bez towarzyszącej nietolerancji lub nieskuteczności standardowej terapii;
• gruźlicą znaną opornością na którykolwiek składnik stosowanej kombinacji.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne nitroimidazole, bedaquilinę, linezolid lub dowolną substancję pomocniczą zawartą w leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na pretomanid

Induktory CYP3A4

Pretomanid jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4. W związku z tym ekspozycja na pretomanid może być zmniejszona przy jednoczesnym stosowaniu induktorów CYP3A4. W badaniach interakcji wielokrotnych dawek pretomanidu z wielokrotnymi dawkami ryfampicyny lub efawirenzu stwierdzono zmniejszenie AUC0-24 h pretomanidu odpowiednio o 66 % lub 35 %. Ze względu na możliwość obniżenia skuteczności terapeutycznej pretomanidu z powodu zmniejszenia ekspozycji systemowej, należy unikać jednoczesnego stosowania pretomanidu z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 (np. efawirenz, etywaryna, ryfamycyny, w tym ryfampicyna, ryfapentyna i ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, preparaty z zioła św. Jana (Hypericum perforatum)), stosowanymi drogą ogólnoustrojową (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniu interakcji wielokrotnych dawek pretomanidu i wielokrotnych dawek lopinawiru wzmocnionego rytonawirem, AUC0-24 h pretomanidu zmniejszyło się o 17 %.

Jednoczesne stosowanie bedaquiliny z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększyć wpływ systemowy bedaquiliny, co potencjalnie może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego należy unikać połączenia bedaquiliny z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 stosowanymi drogą ogólnoustrojową przez więcej niż 14 dni z rzędu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie, zaleca się częstsze monitorowanie EKG oraz poziomów transaminaz.

Lopinawir/rytonawir

Jednoczesne stosowanie pretomanidu z lopinawirem/rytonawirem nie wpływało na stężenia pretomanidu w osoczu. Lopinawir/rytonawir można stosować jednocześnie w trybie kombinowanym z pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem.

Wpływ pretomanidu na inne leki

Midazolam

Jednoczesne stosowanie pretomanidu z midazolamem, będącym substratem CYP3A4, nie wywierało istotnego wpływu klinicznego na farmakokinetykę midazolamu lub jego głównego metabolitu 1-hydroksymidazolamu. Leczenie kombinowane pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem można stosować jednocześnie z lekami będącymi substratami CYP3A4.

Transporter organicznych anionów 3 (OAT3), BCRP, OATP1B3 i P-gp

Wpływ jednoczesnego stosowania pretomanidu na farmakokinetykę substratów OAT3 u ludzi nie jest znany. Badania in vitro wykazały jednak, że pretomanid znacząco hamuje transporter leków OAT3, co może prowadzić do klinicznego wzrostu stężeń leków będących substratami OAT3, zwiększając ryzyko działań niepożądanych związanych z tymi lekami.

Jeśli pretomanid stosuje się jednocześnie z lekami będącymi substratami OAT3 (np. metotreksatem, benzylopenicyliną, indometacyną, cyfrofloksacyną), należy zwiększyć kontrolę działań niepożądanych związanych z lekami będącymi substratami OAT3 oraz, w razie potrzeby, zmniejszyć dawkowanie tych leków.

Badania in vitro nie wykluczają możliwości, że pretomanid jest inhibitorem BCRP, OATP1B3 i P-gp. Badania kliniczne dotyczące tych interakcji nie były prowadzone. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne stosowanie pretomanidu z czułymi substratami OATP1B3 (np. walzartanem, statynami), substratami BCRP (np. rosuwastatyną, pra-zozyną, gliburdydą, sulfasalazyną) i substratami P-gp (np. dicygoksyną, dabigatranu eteksylatem, werapamilem) może zwiększyć ich działanie. Przy jednoczesnym stosowaniu pretomanidu z substratami OATP1B3, BCRP lub P-gp należy prowadzić zwiększoną kontrolę działań niepożądanych związanych z jednoczesnie podawanym lekiem.

Substraty CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19

Badania in vitro wskazują, że pretomanid jest induktorem CYP2C8, podczas gdy wyniki badań nie są ostateczne co do potencjału indukcji CYP2C9 i CYP2C19 przez pretomanid. Indukcja in vivo nie może być wykluczona, ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych. Jeśli pretomanid stosuje się jednocześnie z substratami CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, takimi jak paklitaksel, warfaryna, mefenytion, lekarze i pacjenci powinni obserwować potencjalne zmniejszenie skuteczności tych substancji.

Особливости stosowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Dovprela w tabletach nie zostały ustalone w przypadku stosowania go w połączeniu z innymi lekami, z wyjątkiem bedaquiliny i linezolidu w ramach zalecanego trybu leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ryzyka związane z kombinowanym trybem leczenia

Lek Dovprela wskazany jest do stosowania w połączeniu z bedaquiliną i linezolidem. Patrz instrukcje medyczne dotyczące bedaquiliny i linezolidu, zawierające dodatkowe informacje o ryzykach. Ostrzeżenia i środki ostrożności związane z bedaquiliną i linezolidem dotyczą również ich stosowania w ramach kombinowanego trybu z pretomanidem.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano niepożądane reakcje ze strony wątroby podczas kombinowanego leczenia pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem (patrz również sekcja „Działania niepożądane”). Należy unikać spożycia alkoholu oraz stosowania środków hepatotoksycznych, w tym suplementów diety o roślinnym pochodzeniu i innych leków, z wyjątkiem bedaquiliny i linezolidu, w trakcie leczenia lekiem Dovprela, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Należy monitorować objawy i oznaki zaburzeń funkcji wątroby (takie jak zwiększona zmęczalność, anoreksja, nudności, żółtaczka, ciemny mocz, ból w okolicy wątroby i hepatomegalia) oraz wykonywać badania laboratoryjne (ALT, AST, fosfataza alkaliczna i bilirubina) co najmniej na poziomie wyjściowym, po dwóch tygodniach i następnie co miesiąc do zakończenia leczenia, a także w razie potrzeby. W przypadku wystąpienia objawów rozwoju lub nasilenia dysfunkcji wątroby należy przeprowadzić badania na obecność wirusowych zapaleń wątroby i odstawić inne leki hepatotoksyczne. Leczenie należy przerwać całym połączeniem, jeśli:

• występuje wzrost stężenia aminotransferaz towarzyszący wzrostowi stężenia bilirubiny całkowitej o więcej niż dwukrotność górnej granicy normy;
• stężenia aminotransferaz przekraczają górną granicę normy o więcej niż 8 razy;
• stężenia aminotransferaz są podwyższone o więcej niż 5 razy od górnej granicy normy i utrzymują się przez ponad 2 tygodnie.

Leczenie można wznowić pod ścisłym nadzorem, gdy enzymy wątrobowe i objawy kliniczne wrócą do normy.

Modyfikacja/przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z linezolidem

Modyfikacja lub przerwanie stosowania linezolidu może być konieczna w trakcie terapii w celu wyeliminowania znanej toksyczności linezolidu. Poniższe zalecenia odzwierciedlają procedury stosowane w badaniu Nix-TB.

Mięsopękanie

Zgłaszano przypadki mielosupresji (w tym anemii, leukopenii, trombocytopenii i pancytopenii) podczas kombinowanego leczenia pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem. Wiadomo, że mielosupresja jest niepożądaną reakcją na linezolid. Anemia może stanowić zagrożenie dla życia (patrz również sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku zmniejszenia dawki, przerwy w stosowaniu lub całkowitego odstawienia linezolidu, stosowanego w ramach kombinowanego leczenia pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem, odchylenia w badaniach krwi były odwracalne. Ogólny przegląd krwi należy wykonywać co najmniej na poziomie wyjściowym, po dwóch tygodniach i następnie co miesiąc u pacjentów przyjmujących linezolid w połączeniu z pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem. W przypadku rozwoju lub nasilenia mielosupresji u pacjenta należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia linezolidem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej i neuropatii nerwu wzrokowego podczas kombinowanego leczenia pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem (patrz również sekcja „Działania niepożądane”). Neuropatia jest znaną niepożądaną reakcją przy długotrwałym leczeniu linezolidem. Neuropatia związana z linezolidem w większości przypadków ustępuje lub łagodnieje dzięki odpowiedniemu monitorowaniu oraz przerwie w przyjmowaniu, zmniejszeniu dawki lub odstawieniu linezolidu. Należy monitorować funkcję wzroku u pacjentów przyjmujących kombinowane leczenie pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem; jeśli u pacjenta wystąpią objawy pogorszenia wzroku, należy przerwać przyjmowanie linezolidu i natychmiast przeprowadzić badanie okulistyczne w celu oceny objawów neuropatii nerwu wzrokowego.

Wydłużenie interwału QT

Zgłaszano przypadki wydłużenia interwału QT podczas kombinowanego leczenia pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem (patrz również sekcja „Działania niepożądane”). Wydłużenie interwału QT jest znaną niepożądaną reakcją na bedaquilinę. Stwierdzono, że bedaquilina w połączeniu z pretomanidem powoduje dłuższe wydłużenie interwału QT niż oczekiwano przy stosowaniu samej bedaquiliny. Jednak wpływ pretomanidu nie został ostatecznie scharakteryzowany.

Przed rozpoczęciem leczenia oraz co najmniej co miesiąc w trakcie kombinowanego leczenia pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem należy wykonać EKG. Stężenia potasu, wapnia i magnezu w surowicy krwi należy określić na poziomie wyjściowym i korygować w przypadku odchylenia od normy. W przypadku wykrycia wydłużenia interwału QT należy kontynuować monitorowanie elektrolitów.

Poniższe zjawiska mogą zwiększyć ryzyko wydłużenia interwału QT:

• wywiad wywiadu o tachyarytmii komorowej typu „piorunujące” (torsade de pointes);
• wrodzony zespół wydłużonego interwału QT w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• wywiad o niedoczynności tarczycy lub jej obecność;
• obecna bradyarytmia;
• niewydolność serca lub rozpoznane strukturalne choroby serca;
• interwał QT skorygowany metodą Friderici (QTcF) > 450 ms (potwierdzony powtórnym zapisem EKG) lub
• stężenia wapnia, magnezu lub potasu w surowicy krwi poniżej dolnej granicy normy.

W przypadku rozwoju u pacjenta klinicznie istotnej arytmii komorowej lub wydłużenia interwału QTcF powyżej 500 ms (potwierdzonego danymi powtórnego EKG) należy odstawić kombinowane leczenie pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem. W przypadku wystąpienia omdlenia należy wykonać EKG, aby wykryć wydłużenie interwału QT.

Ryzyko wydłużenia interwału QT przy stosowaniu kombinowanej terapii nie zostało ustalone przy ekspozycji wyższej niż poziomy terapeutyczne. Ryzyko może wzrosnąć, jeśli systemowa ekspozycja na pretomanid wzrasta.

Interakcje z lekami

Induktory CYP3A4

Pretomanid może być częściowo metabolizowany za pomocą CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna lub efawiirenz, w trakcie leczenia pretomanidem.

Wpływ na funkcję rozrodczą

Pretomanid powodował atrofię jąder i pogorszenie płodności u samców szczurów. Pacjentów należy poinformować o toksyczności rozrodczej obserwowanej w badaniach na zwierzętach oraz o tym, że potencjalny wpływ na płodność mężczyzn nie został wystarczająco zbadany.

Kwasica mleczanowa

Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas kombinowanego leczenia pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem (patrz również sekcja „Działania niepożądane”). Kwasica mleczanowa jest znaną niepożądaną reakcją na linezolid. Pacjentom, u których wystąpiły nawracające nudności lub wymioty, należy natychmiast przeprowadzić badanie medyczne, w tym oznaczenie stężenia bikarbonianu i kwasu mlekowego, oraz rozważyć możliwość przerwania leczenia linezolidem lub kombinowanego leczenia pretomanidem, bedaquiliną i linezolidem ogólnie. Stosowanie linezolidu może być wznowione w niższej dawce pod ścisłym nadzorem, gdy objawy i objawy kwasicy mleczanowej ustąpią.

Składniki pomocnicze

Lek Dovprela zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, wrodzona niedostateczność laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy przyjmować tego leku.

Lek Dovprela zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że jest uważany za pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania pretomanidu, bedaquiliny i linezolidu u ciężarnych kobiet są bardzo ograniczone. Badania stosowania pretomanidu i bedaquiliny na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój embrionalny i płodowy. Wyniki badań stosowania linezolidu na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka.

W trakcie ciąży pretomanid w połączeniu z bedaquiliną i linezolidem należy stosować tylko wtedy, gdy korzyść dla pacjentki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Brak informacji o obecności pretomanidu w ludzkim mleku matki lub o jego wpływie na produkcję mleka lub na niemowlęta karmione piersią. Pretomanid wykryto w mleku szczurów. Ponieważ pretomanid występuje w mleku zwierząt, prawdopodobnie również przechodzi do mleka matki.

Wyniki badań stosowania linezolidu na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki.

Nie wiadomo, czy bedaquilina lub jej metabolity wydzielają się do mleka matki.

Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia pretomanidem należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii dla kobiety.

Płodność

Obniżenie płodności i/lub toksyczny wpływ na jądra obserwowano u samców szczurów i myszy, którym podawano pretomanid doustnie. Te efekty były związane ze zmianami hormonalnymi, w tym obniżeniem stężenia inhibiny B w surowicy i wzrostem stężenia hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego u gryzoni.

Obecnie nie można ostatecznie wykluczyć możliwości obniżenia płodności i toksycznego wpływu na jądra u mężczyzn.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń

Badania wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami nie były przeprowadzane.

Jednak pretomanid może nieznacznie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami. Zgłaszano zawroty głowy i pogorszenie wzroku u niektórych pacjentów przyjmujących pretomanid. Należy to wziąć pod uwagę przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia samochodu lub pracy z innymi urządzeniami (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie pretomanidem powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu gruźlicy.

Pretomanid w tabletach można stosować wyłącznie w połączeniu z bedaquilinem i linezolidem jako część zalecanego trybu leczenia.

Pacjentów należy poinstruować o konieczności ukończenia pełnego cyklu leczenia.

Zaleca się stosowanie połączonego trybu leczenia pretomanidem, bedaquilinem i linezolidem w ramach terapii pod bezpośrednim nadzorem (Directly Observed Therapy, DOT).

Zalecane dawkowanie

Zalecane dawki i czas trwania leczenia:

• Dovprela podaje się w dawce 200 mg doustnie (1 tabletka 200 mg) raz dziennie przez 26 tygodni. Tabletkę należy połknąć całą, popijając wodą.
• Bedaquilin podaje się w dawce 400 mg doustnie raz dziennie przez 2 tygodnie, a następnie zmienia się dawkowanie na 200 mg trzy razy w tygodniu z odstępem co najmniej 48 godzin między dawkami przez 24 tygodnie, łącznie przez 26 tygodni.
• Linezolid podaje się początkowo w dawce 1200 mg dziennie doustnie przez 26 tygodni, a następnie dawkę zmniejsza się do 600 mg dziennie, a w razie potrzeby dalsze zmniejszenie do 300 mg dziennie lub przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia znanych niepożądanych reakcji związanych z linezolidem – mielosupresji, neuropatii obwodowej i neuropatii nerwu wzrokowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kombinację leków należy przyjmować z posiłkiem.

Jeśli lekarz przerwał połączone leczenie pretomanidem, bedaquilinem i linezolidem ze względu na bezpieczeństwo, pominięte dawki można uzupełnić na końcu leczenia; jeśli pominięto jedynie dawki linezolidu z powodu niepożądanych reakcji na linezolid, nie należy ich uzupełniać.

Leczenie kombinacją pretomanidu, bedaquilinu i linezolidu w razie potrzeby można przedłużyć poza 26 tygodni.

Badania przed rozpoczęciem połączonego leczenia pretomanidem, bedaquilinem i linezolidem

Należy ocenić objawy i oznaki choroby wątroby (takie jak zwiększona zmęczalność, anoreksja, nudności, żółtaczka, ciemny kolor moczu, ból w okolicy wątroby i hepatomegalia). Należy wykonać badania laboratoryjne (alaninotransferaza [ALT], asparaginianotransferaza [AST], fosfataza alkaliczna i bilirubina) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Należy wykonać morfologię krwi, oznaczyć stężenia potasu, wapnia i magnezu w surowicy i skorygować je, jeśli są one poza normą. Należy również wykonać EKG przed rozpoczęciem leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przestanie leczenia

W przypadku przerwania leczenia bedaquilinem lub pretomanidem należy również całkowicie przerwać połączone leczenie.

W przypadku ostatecznego odstawienia linezolidu w ciągu pierwszych czterech tygodni ciągłego leczenia, bedaquilin i pretomanid należy również odstawić.

W przypadku odstawienia linezolidu po zakończeniu pierwszych czterech tygodni ciągłego leczenia, należy kontynuować leczenie bedaquilinem i pretomanidem.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Dane kliniczne dotyczące stosowania pretomanidu u pacjentów w wieku podeszłym są ograniczone. W związku z tym bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pretomanidu u pacjentów w wieku podeszłym nie są ustalone.

Upośledzenie funkcji wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pretomanidu u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby nie są ustalone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Upośledzenie funkcji nerek

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pretomanidu u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek nie są ustalone. Brak danych. Stosowanie u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek nie jest zalecane.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Dovprela u dzieci nie były badane.

Przedawkowanie

Brak doświadczenia w leczeniu ostrego przedawkowania pretomanidem. W przypadku celowego lub przypadkowego przedawkowania zaleca się podjęcie ogólnych środków wspomagających podstawowe funkcje życiowe, w tym monitorowanie podstawowych parametrów życiowych i EKG (odcinek QT).

Reakcje niepożądane.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi podczas leczenia pretomanidem w połączeniu z bedaquiliną i linezolidem były nudności (36%), wymioty (28%) oraz podwyższenie poziomu transaminaz (21%).

U 81% i 37% pacjentów obserwowano odpowiednio neuropatię obwodową i anemię, które są znanymi reakcjami niepożądanymi występującymi przy stosowaniu linezolidu. Nudności, wymioty oraz podwyższenie poziomu transaminaz to możliwe reakcje niepożądane związane ze wszystkimi trzema lekami wchodzącego w skład schematu leczenia. Aby uzyskać szczegółowe informacje dotyczące reakcji niepożądanych związanych z tymi dwoma lekami, należy zapoznać się z instrukcjami do medycznego stosowania bedaquiliny i linezolidu.

Reakcje niepożądane (RN) zarejestrowane w niekontrolowanym badaniu fazy III wśród 109 pacjentów otrzymujących leczenie pretomanidem w połączeniu z bedaquiliną i linezolidem zostały ujęte w tabeli 3 według klas układów narządów i częstości występowania. RN uznane za związane z podawaniem linezolidu oznaczono symbolem Δ.

Tabela 3

Reakcje niepożądane po lekach pretomanid, stosowanym w połączeniu z bedaquiliną i linezolidem

* Wybrane terminy mają szerokie znaczenie, jak podano poniżej: neuropatia obwodowa (uczucie pieczenia, hipestezja, hiporerefleksja, neuropatia obwodowa, parestezja, neuropatia ruchowa obwodowa, neuropatia czuciowo-ruchowa obwodowa, neuropatia czuciowa obwodowa); zapalenie żołądka (zapalenie żołądka, przewlekłe zapalenie żołądka); trądzik (trądzik, zapalenie skóry typu trądzikowego); anemia (anemia); ból mięśni, kości i stawów (ból stawów, ból pleców, zapalenie chrząstek żeber, ból mięśni, ból kończyn); podwyższenie poziomu transaminaz (podwyższenie poziomu alaninotransaminazy [ALT], podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy [AST], uszkodzenie wątroby spowodowane lekami, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, zaburzenia funkcji wątroby, podwyższenie czynnościowych parametrów wątroby, podwyższenie poziomu transaminaz); wysypka (wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka makularna i plamnicza, wysypka plamnicza, wysypka pęcherzykowa); świąd (świąd, świąd ogólny, swędząca wysypka); ból brzucha (ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, bolesność brzucha); infekcja dróg oddechowych dolnych (zapalenie oskrzeli, grypa, infekcja dróg oddechowych dolnych, zapalenie płuc); hiperamylazemia (podwyższenie poziomu amylazy, hiperamylazemia); kaszel (kaszel, kaszel produktywny); pogorszenie wzroku (nieostre widzenie, obniżenie ostrości wzroku, pogorszenie wzroku); neutropenia (neutropenia); nadciśnienie tętnicze (podwyższone ciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze); hiperlipazemia (hiperlipazemia, podwyższenie poziomu lipazy); trombocytopenia (trombocytopenia); neuropatia nerwu wzrokowego (neuropatia nerwu wzrokowego, zapalenie nerwu wzrokowego); zapalenie trzustki (zapalenie trzustki, zapalenie trzustki krwotoczne).

Tabela 4

Odchylenia od normy parametrów laboratoryjnych

WGH – górny limit normy.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Podwyższenie poziomu aminotransferaz

W badaniu Nix-TB, w którym 109 pacjentów otrzymywało leczenie pretomanidem w połączeniu z bedaquilinem i linezolidem, u 21% pacjentów zaobserwowano PR w postaci podwyższenia poziomu aminotransferaz (bardzo często). Z wyjątkiem jednego pacjenta, który zmarł z powodu zapalenia płuc i sepsy, wszyscy pacjenci, u których rozwinęło się podwyższenie poziomu aminotransferaz, mogli kontynuować lub wznowić terapię po jej przerwaniu i ukończyć pełny cykl leczenia.

Wydłużenie odcinka QT w EKG

Wydlużenie odcinka QT jest znanym działaniem niepożadanym bedaquiliny. Stwierdzono, że bedaquilina w połączeniu z pretomanidem prowadzi do dłuższego wydłużenia odcinka QT niż oczekiwano przy stosowaniu wyłącznie bedaquiliny.

Jednak wpływ pretomanidu nie został w pełni scharakteryzowany. W badaniu Nix-TB u 6 pacjentów (5,5%, często) zaobserwowano wydłużenie odcinka QT. W całym okresie badania Nix-TB u żadnego pacjenta podczas leczenia nie zarejestrowano QTcF powyżej 480 ms. Zgłoszono, że u jednego pacjenta zmiana QTcF od wartości wyjściowej przekraczała 60 ms.

Mielosupresja

Wiadomo, że mielosupresja jest niepożądaną reakcją na linezolid. W badaniu Nix-TB najczęściej występującą cytopenią hematopoezy związaną z linezolidem była anemia (37%, bardzo często). W większości przypadków cytopenia zaczęła się po 2 tygodniach leczenia. Ogółem u trzech pacjentów rozwinęła się cytopenia oceniana jako poważna: neutropenia u 1 pacjenta i anemia u 2 pacjentów. Wszystkie 3 poważne niepożądane reakcje spowodowały konieczność przerwania leczenia linezolidem lub wszystkimi trzema składnikami skojarzonego schematu – pretomanidem, bedaquilinem i linezolidem; wszystkie niepożądane reakcje ustąpiły.

Neuropatia obwodowa

Wiadomo, że neuropatia obwodowa jest niepożądaną reakcją na linezolid. W badaniu Nix-TB neuropatia obwodowa występowała u 81% pacjentów (bardzo często). W większości przypadków te niepożądane reakcje (64%) pojawiały się po 8 tygodniach leczenia i powodowały przerwanie przyjmowania, zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie linezolidu. Neuropatia obwodowa o ciężkości ciężkiej, umiarkowanej i lekkiej występowała odpowiednio u 22%, 32% i 26% pacjentów. Nie odnotowano niepożądanych reakcji związanych z neuropatią obwodową, które wymagałyby całkowitego odstawienia badanego schematu leczenia.

Neuropatia nerwu wzrokowego

Wiadomo, że neuropatia nerwu jest niepożądaną reakcją na linezolid. U dwóch pacjentów (2%, często) w badaniu Nix-TB rozwinęła się neuropatia nerwu wzrokowego po 16 tygodniach leczenia. Oba przypadki były poważne, potwierdzone wynikami badania siatkówki jako neuropatia/zapalenie nerwu wzrokowego, i spowodowały całkowite odstawienie linezolidu; obie niepożądane reakcje ustąpiły.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Jeśli dowiedziałeś się o jakichkolwiek działaniach niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu firmy, w tym o stosowaniu w okresie ciąży lub karmienia piersią, lub o tych, które wystąpiły w wyniku błędów medycznych, niewłaściwego stosowania, nadużycia, przedawkowania, interakcji z innymi lekami lub interakcji leku i pokarmu, stosowania niezgodnego z wskazaniami lub w wyniku wpływu związanego z działalnością zawodową i niemającą na celu zawodową, podejrzanego przeniesienia czynnika zakaźnego lub braku skuteczności, a także związanych z wadą jakości, należy o tym powiadomić osobę odpowiedzialną za nadzór farmakologiczny pod adresem e-mail: [email protected]

Okres ważności.

2 lata (po 182 tabletki w butelce; po 1 butelce w opakowaniu kartonowym).

4 lata (po 14 tabletek w blistrze, po 1 lub 13 blisterów w opakowaniu kartonowym; po 26 tabletek w butelce, po 1 butelce w opakowaniu kartonowym).

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blistrze, po 1 lub 13 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Po 26 lub 182 tabletki w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości białego koloru z pokrywką polipropylenową lub z pokrywką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci.

Po 1 butelce w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Mylan Laboratories Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Placówka nr H12 &H13 MIDC, Waluj Industrial Estate, Aurangabad, IN-431 136, Indie.