Dovprela

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DOVPRELA (DOVPRELA)

Composición:

Principio activo: pretomanida;

1 tableta contiene 200 mg de pretomanida;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica (tipo A); estearato de magnesio; dióxido de silicio coloidal anhidro; laurilsulfato de sodio; povidona (PVP K30).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas de forma ovalada, sin recubrimiento, de color blanco a casi blanco, con impresión en relieve M en un lado y P200 en el otro lado de la tableta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos para uso sistémico. Otros medicamentos para el tratamiento de la tuberculosis. Pretomanida.

Código ATC J04A K08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Dovprela, comprimidos, es un agente antimicrobiano del grupo de los nitroimidazo-oxazinas. La sustancia activa del medicamento, pretomanida, mata a M. tuberculosis en replicación activa al inhibir la biosíntesis del ácido micólico y, por lo tanto, bloquear la formación de las paredes celulares bacterianas. En condiciones anaeróbicas, la pretomanida actúa contra bacterias no replicantes como una toxina respiratoria, liberando óxido nítrico. Para todos estos efectos es necesaria la transformación nitroreductiva de la pretomanida en la célula micobacteriana, mediada por la nitrorreductasa dependiente de desazoflavina (Ddn), que requiere la forma reducida del cofactor F420. La conversión de F420 ocurre mediante la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa dependiente de F420 (Fgd1).

Resistencia

Se han asociado mutaciones en cinco genes de M. tuberculosis (ddn, fgd1, fbiA, fbiB y fbiC) con la insensibilidad a la pretomanida. Las proteínas codificadas por estos genes participan en la activación bioreductiva de la pretomanida dentro de la célula bacteriana. No todos los aislamientos con concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) elevadas presentan mutaciones en estos genes, lo que indica la existencia de al menos un mecanismo adicional de resistencia. La frecuencia de desarrollo de resistencia a la pretomanida in vitro osciló entre 10-7 y 10-5 con CMI de pretomanida 2 a 6 veces superiores. Se observa resistencia cruzada entre la pretomanida y otros compuestos pertenecientes a la misma clase.

Actividad antimicrobiana

Se ha demostrado que in vitro la pretomanida es activa frente al complejo M. tuberculosis. La pretomanida también mostró actividad frente a M. tuberculosis en modelos animales de tuberculosis.

En modelos de tuberculosis en ratones, la combinación de tres medicamentos —pretomanida, bedaquilina y linezolid— produjo una reducción significativa en el número de bacterias en los pulmones y una disminución moderada en la frecuencia de recidivas a los 2 y 3 meses posteriores al tratamiento, en comparación con combinaciones de dos de estos medicamentos.

En el estudio clínico 1 (NCT02333799), la CMI de pretomanida se determinó mediante la prueba MGIT (tubos con indicador de crecimiento micobacteriano). La CMI inicial de pretomanida para los aislamientos de M. tuberculosis en el estudio osciló entre 0,06 y 1 µg/ml.

Eficacia clínica

El estudio 1 (NCT02333799) fue un ensayo abierto realizado en tres centros de investigación en Sudáfrica, con participación de pacientes con tuberculosis pulmonar resistente a isoniacida, rifamicinas, fluorquinolonas y antibacterianos inyectables de segunda línea (población 1), o con tuberculosis pulmonar resistente a isoniacida y rifampicina, con intolerancia o insensibilidad al tratamiento estándar (población 2). El 51 % (56) de los pacientes eran VIH-positivos. Los pacientes recibieron tratamiento combinado con pretomanida en comprimidos, bedaquilina y linezolid durante 6 meses (prolongado hasta 9 meses en 2 pacientes), seguido de 24 meses de seguimiento. La dosis inicial de linezolid fue de 600 mg dos veces al día o 1200 mg una vez al día. De los 109 participantes, 107 fueron evaluables según los análisis primarios de eficacia, mientras que los 2 pacientes restantes continuaron bajo observación para la evaluación del resultado primario.

El fracaso terapéutico se definió como la frecuencia de fracaso bacteriológico (reconversión a cultivo positivo con el mismo cepa de M. tuberculosis), recidiva bacteriológica (reconversión a cultivo positivo con el mismo cepa de M. tuberculosis) o fracaso clínico (estado desfavorable durante o antes de la finalización del tratamiento, ausencia de conversión negativa del cultivo, o si el paciente fue excluido durante o antes de la finalización del tratamiento por razones clínicas, incluyendo reinicio o cambio del tratamiento), durante el período de seguimiento de hasta 6 meses tras finalizar el tratamiento. Los resultados se presentan en la tabla 1. De los 107 pacientes evaluables, el resultado se clasificó como éxito en 95 (89 %) pacientes y como fracaso en 12 (11 %) pacientes. La tasa de éxito fue estadísticamente significativa en comparación con la tasa histórica de éxito en casos de tuberculosis resistente a isoniacida, rifamicinas, fluorquinolonas y antibacterianos inyectables de segunda línea, según revisiones de publicaciones. Los resultados fueron similares tanto en pacientes VIH-negativos como en pacientes VIH-positivos.

Tabla 1

Resultados a los seis meses tras finalizar el tratamiento

Resultado	Sometidos a evaluación	Total	Población 1	Población 2
		107	71	36
Éxito	Éxito (estado negativo de la cultura a los 6 meses posteriores al tratamiento)	95 (89 %)	63 (89 %)	32 (89 %)
Ineficacia	Muerte	7	6	1
	Recidiva tras el tratamiento	2	1*	1
	Abandono del estudio, pérdida de contacto para seguimiento o cultivos contaminados	3	1	2
	Total de casos de ineficacia	12 (11 %)	8 (11 %)	4 (11 %)

Población 1 – tuberculosis resistente a la isoniacida, rifamicinas, fluorquinolonas y antibacterianos inyectables de segunda línea.

Población 2 – tuberculosis resistente a la isoniacida y a la rifampicina, con intolerancia al tratamiento estándar o con falta de respuesta al tratamiento estándar.

* El paciente falleció al día 486.

Electrofisiología cardíaca

En el estudio 1 (NCT02333799), los pacientes recibieron un tratamiento combinado con pretomanida en comprimidos, bedaquilina y linezolid durante 6 meses. En ninguno de los participantes la duración del intervalo QTcF superó los 480 ms, y en un participante se observó un alargamiento del intervalo QTcF respecto al valor basal de más de 60 ms.

Farmacocinética.

El AUC y la Cmax de la pretomanida fueron aproximadamente proporcionales a la dosis dentro del rango de dosis orales únicas de 50 mg (un cuarto de la dosis recomendada y aprobada) a 200 mg (dosis recomendada y aprobada); tras la administración única de dosis superiores a 200 mg y hasta 1000 mg (cinco veces la dosis recomendada y aprobada), el AUC y la Cmax aumentaron menos que proporcionalmente respecto a la dosis. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de pretomanida se alcanzaron aproximadamente entre los 4 y 6 días tras la administración múltiple de la dosis de 200 mg, y el coeficiente de acumulación fue aproximadamente 2. Los parámetros farmacocinéticos tras la administración única y múltiple de pretomanida a una dosis de 200 mg en voluntarios sanos adultos se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Valores medios (DE) de los parámetros farmacocinéticos de la pretomanida en voluntarios sanos adultos en ayunas y tras la ingestión de alimentos

Parámetro PK	Dosis única 200 mg en ayunas	Dosis única 200 mg después de comer	Estado de equilibrio 200 mg una vez al día en ayunas
Cmax (μg/ml)	1,1 (0,2)	2,0 (0,3)	1,7 (0,3)
AUCt (μg•h/ml)	† 28,1 (8,0)	† 51,6 (10,1)	§30,2 (3,7)
AUCinf (μg•h/ml)	28,8 (8,3)	53,0 (10,6)	HB
*Tmax (h)	4,0 (2,0; 6,0)	5,0 (3,0; 8,1)	4,5 (2,0; 8,0)
Vd/F (l)	180 (51,3)	97,0 (17,2)	HB
CL/F (l/h)	7,6 (2,5)	3,9 (0,8)	HB
t½ (h)	16,9 (3,1)	17,4 (2,8)	16,0 (1,6)

* Mediana (mínimo, máximo); † AUC96 h; § AUC24 h; NV – no valorado.

Absorción

Efecto de la comida

La administración oral de pretomanida en comprimidos con una comida rica en calorías y en grasa (aproximadamente 150, 250 y 500-600 kilocalorías de proteínas, carbohidratos y grasas, respectivamente) provocó un aumento del 76 % en el valor medio de Cmax y del 88 % en el valor medio de AUCinf en comparación con la administración en ayunas (véase también la tabla 2 anterior).

Distribución

La unión del pretomanida a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 86,4 %.

Metabolismo

El pretomanida se metaboliza mediante múltiples vías reductoras y oxidativas, ninguna de las cuales se considera predominante. En estudios in vitro con CYP3A4 recombinante, se ha demostrado que esta enzima es responsable de aproximadamente el 20 % del metabolismo del pretomanida.

Eliminación

En hombres adultos sanos que recibieron por vía oral 1100 mg de pretomanida marcado radiactivamente con 14C, en promedio (DE) el 53 % (3,4 %) de la dosis radiactiva se excretó por orina y el 38 % (2,7 %) por heces, principalmente en forma de metabolitos, y aproximadamente el 1 % de la dosis radiactiva se excretó por orina como pretomanida sin cambios.

Poblaciones especiales

No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética del pretomanida según el sexo, el peso corporal, la raza (afrodescendientes, caucásicos u otras razas), el estado de tuberculosis pulmonar (resistente a isoniazida, rifamicinas, fluorquinolonas y antibacterianos inyectables de segunda línea, o resistente a isoniazida y rifampicina con intolerancia o falta de respuesta al tratamiento estándar) o el estado de VIH del paciente.

El efecto de la disfunción renal o hepática sobre la farmacocinética del pretomanida no ha sido estudiado. Los ensayos clínicos de tratamiento combinado con pretomanida en comprimidos, bedaquilina y linezolid no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si su respuesta al tratamiento difiere de la de pacientes más jóvenes.

Estudios de interacción con medicamentos

Efavirenz. La administración concomitante de 200 mg de pretomanida una vez al día y 600 mg de efavirenz una vez al día durante 7 días provocó una reducción del 35 % en el valor medio de AUC del pretomanida y del 28 % en Cmax. Los valores medios de AUC y Cmax de efavirenz permanecieron sin cambios cuando se administró junto con pretomanida.

Lopinavir/ritonavir. La administración concomitante de 200 mg de pretomanida una vez al día y 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día durante 7 días provocó una reducción del 17 % en el valor medio de AUC del pretomanida y del 13 % en Cmax. Los valores medios de AUC y Cmax de lopinavir disminuyeron un 14 % y un 17 %, respectivamente, cuando se administraron conjuntamente con pretomanida.

Rifampicina. La administración concomitante de 200 mg de pretomanida una vez al día y 600 mg de rifampicina una vez al día durante 7 días provocó una reducción del 66 % en el valor medio de AUC del pretomanida y del 53 % en Cmax.

Midasolam. La administración concomitante de 400 mg de pretomanida una vez al día (el doble de la dosis recomendada aprobada) durante 14 días y una dosis oral única de 2 mg de midazolam el día 14 provocó una reducción del 15 % en los valores medios de AUC de midazolam y del 16 % en Cmax, y un aumento del 14 % en el valor medio de AUC del 1-hidroximidazolam y del 5 % en Cmax.

Estudios in vitro sin evaluación clínica adicional de la interacción potencial con medicamentos

Enzimas del citocromo P450 (CYP). CYP3A4 participa en el metabolismo del pretomanida (hasta un 20 %). El pretomanida no es sustrato de CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6. El pretomanida no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6 en concentraciones clínicamente relevantes según datos de estudios in vitro. El pretomanida no es un inductor de CYP3A4.

Sistemas de transporte.

El pretomanida es un inhibidor in vitro del transportador OAT3, lo que clínicamente podría provocar un aumento de la concentración de medicamentos sustratos de OAT3 y podría aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con estos medicamentos. No se han realizado estudios clínicos de interacción entre medicamentos sustratos de OAT3.

Los estudios in vitro no pueden descartar la posibilidad de que el pretomanida sea un inhibidor de los transportadores BCRP, OATP1B3 y P-gp. El efecto de la administración concomitante de pretomanida sobre la farmacocinética de los sustratos de BCRP, OATP1B3 y P-gp en humanos es desconocido.

Los estudios in vitro mostraron que el pretomanida no inhibe el transporte mediado por OAT1, OCT1, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, BCRP, BSEP, P-gp, MATE1 y/o MATE2-K en humanos a concentraciones clínicamente relevantes de pretomanida. El pretomanida no es sustrato de OAT1, OAT3, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP y/o de los transportadores P-gp.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Dovprela se utiliza en combinación con bedaquilina y linezolid para el tratamiento de adultos con tuberculosis pulmonar resistente a la isoniacida, rifamicinas, fluorquinolonas y agentes antibacterianos inyectables de segunda línea, o adultos con tuberculosis pulmonar resistente a la isoniacida y a la rifampicina, cuando existe intolerancia o falta de eficacia con la terapia estándar.

Restricciones de uso

El pretomanida no está indicado en pacientes con:

• Tuberculosis sensible a la terapia estándar (DS).
• Infección latente causada por Mycobacterium tuberculosis.
• Infección extrapulmonar causada por Mycobacterium tuberculosis.
• Tuberculosis resistente a la isoniacida y a la rifampicina que no esté acompañada de intolerancia o falta de eficacia con la terapia estándar.
• Tuberculosis con resistencia conocida a cualquiera de los componentes de la combinación.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a otros nitroimidazoles, a la bedaquilina, al linezolid o a cualquier excipiente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre el pretomanida

Inductores del CYP3A4

El pretomanida se metaboliza parcialmente mediante CYP3A4. Como consecuencia, la exposición al pretomanida puede reducirse cuando se administra concomitantemente con inductores del CYP3A4. En estudios de interacción con dosis múltiples de pretomanida y dosis múltiples de rifampicina o efavirenz, el AUC0-24 h del pretomanida se redujo en un 66 % o 35 %, respectivamente. Debido al riesgo de reducción del efecto terapéutico del pretomanida por disminución de la exposición sistémica, se debe evitar la administración concomitante de pretomanida con inductores moderados o potentes del CYP3A4 (por ejemplo, efavirenz, etravirenz, rifamicinas incluyendo rifampicina, rifapentina y rifabutina, carbamazepina, fenitoína, preparados de hierba de San Juan (Hypericum perforatum)), administrados por vía sistémica (véase la sección «Precauciones de uso»).

En un estudio de interacción con dosis múltiples de pretomanida y dosis múltiples de lopinavir potenciado con ritonavir, el AUC0-24 h del pretomanida se redujo en un 17 %.

La administración concomitante de bedaquilina con inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 puede aumentar la exposición sistémica a bedaquilina, lo que potencialmente podría incrementar el riesgo de reacciones adversas. Por lo tanto, se debe evitar la combinación de bedaquilina con inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 para uso sistémico durante más de 14 días consecutivos. Si se requiere administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo electrocardiográfico (ECG) más frecuente y un monitoreo de los niveles de transaminasas.

Lopinavir/ritonavir

La administración concomitante de pretomanida con lopinavir/ritonavir no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de pretomanida. Lopinavir/ritonavir puede administrarse concomitantemente en un régimen combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid.

Efecto del pretomanida sobre otros medicamentos

Midasolam

La administración concomitante de pretomanida con midazolam, un sustrato del CYP3A4, no tuvo un efecto clínico significativo sobre la farmacocinética del midazolam ni de su metabolito principal, 1-hidroximidazolam. El tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid puede administrarse concomitantemente con medicamentos que son sustratos del CYP3A4.

Transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3), BCRP, OATP1B3 y P-gp

El efecto de la administración concomitante de pretomanida sobre la farmacocinética de los sustratos de OAT3 en humanos no es conocido. Sin embargo, estudios in vitro han demostrado que el pretomanida inhibe significativamente el transportador de fármacos OAT3, lo que podría provocar un aumento clínico en las concentraciones de medicamentos que son sustratos de OAT3, incrementando así el riesgo de efectos adversos relacionados con estos medicamentos.

Cuando el pretomanida se administra concomitantemente con medicamentos que son sustratos de OAT3 (por ejemplo, metotrexato, benzilpenicilina, indometacina, ciprofloxacino), se debe realizar un control estrecho de las reacciones adversas relacionadas con los medicamentos sustratos de OAT3, y si es necesario, se debe reducir la dosis de estos fármacos.

Los estudios in vitro no pueden descartar la posibilidad de que el pretomanida sea un inhibidor de BCRP, OATP1B3 y P-gp. No se han realizado estudios clínicos sobre estas interacciones. Por lo tanto, no puede descartarse que la administración concomitante de pretomanida con sustratos sensibles de OATP1B3 (por ejemplo, valsartán, estatinas), sustratos de BCRP (por ejemplo, rosuvastatina, prazosina, gliburida, sulfasalazina) y sustratos de P-gp (por ejemplo, digoxina, dabigatrán etexilato, verapamilo) pueda aumentar su exposición. Cuando se administre pretomanida concomitantemente con sustratos de OATP1B3, BCRP o P-gp, se debe realizar un control estrecho de las reacciones adversas relacionadas con el fármaco administrado simultáneamente.

Sustratos del CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19

Los estudios in vitro indican que el pretomanida es un inductor del CYP2C8, mientras que los resultados sobre el potencial del pretomanida para inducir el CYP2C9 y el CYP2C19 no son concluyentes. No puede descartarse una inducción in vivo, ya que no se han realizado estudios clínicos. Si el pretomanida se administra concomitantemente con sustratos del CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, como el paclitaxel, warfarina o mefenitoína, los médicos y sus pacientes deben estar atentos a una posible reducción de la eficacia de estos sustratos.

Características de uso.

No se han establecido la seguridad y eficacia del medicamento Dovprela, comprimidos, cuando se utiliza en combinación con otros medicamentos, excepto con bedaquilina y linezolid en el régimen de tratamiento recomendado (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Riesgos asociados con el régimen combinado de tratamiento

Dovprela está indicado para su uso como parte de un régimen combinado con bedaquilina y linezolid. Consulte las instrucciones de uso médico de bedaquilina y linezolid para obtener información adicional sobre los riesgos. Las advertencias y precauciones relativas a bedaquilina y linezolid también se aplican cuando se utilizan en combinación con pretomanida.

Hepatotoxicidad

Se han notificado reacciones adversas hepáticas durante el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid (ver también sección «Reacciones adversas»). Se debe evitar el consumo de alcohol y el uso de agentes hepatotóxicos, incluyendo suplementos botánicos y otros medicamentos, excepto bedaquilina y linezolid, durante el tratamiento con Dovprela, especialmente en pacientes con alteración de la función hepática.

Se deben controlar los síntomas y signos de alteración de la función hepática (como fatiga aumentada, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, dolor hepático e hepatomegalia) y realizar análisis de laboratorio (ALT, AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina) al menos basalmente, a las dos semanas y luego mensualmente hasta finalizar el tratamiento, así como según sea necesario. Si aparecen signos de desarrollo o empeoramiento de disfunción hepática, se debe investigar hepatitis vírica y suspender otros medicamentos hepatotóxicos. Debe interrumpirse el tratamiento con toda la combinación si:

• los niveles elevados de aminotransferasas van acompañados de un aumento de la bilirrubina total superior a dos veces el límite superior normal;
• los niveles elevados de aminotransferasas superan ocho veces el límite superior normal;
• los niveles elevados de aminotransferasas superan cinco veces el límite superior normal y persisten durante más de 2 semanas.

El tratamiento puede reiniciarse bajo estricta vigilancia cuando las enzimas hepáticas y los síntomas clínicos se normalicen.

Modificación/interrupción debido a reacciones adversas al linezolid

Puede ser necesario modificar o interrumpir la administración de linezolid durante el curso del tratamiento para manejar la toxicidad conocida del linezolid. Las recomendaciones siguientes reflejan los procedimientos utilizados en el estudio Nix-TB.

Mielosupresión

Se han notificado casos de mielosupresión (incluyendo anemia, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) durante el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid. Se sabe que la mielosupresión es una reacción adversa al linezolid. La anemia puede poner en peligro la vida (ver también sección «Reacciones adversas»). En casos de reducción de dosis, interrupción o suspensión definitiva del linezolid administrado como parte del tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid, las alteraciones en los análisis de sangre fueron reversibles. Se debe realizar un hemograma completo al menos basalmente, a las dos semanas y luego mensualmente en pacientes que toman linezolid como parte de la combinación de pretomanida, bedaquilina y linezolid. Si un paciente desarrolla o empeora la mielosupresión, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con linezolid (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico

Se han notificado casos de neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico durante el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid (ver también sección «Reacciones adversas»). La neuropatía es una reacción adversa conocida asociada con el tratamiento prolongado con linezolid. La neuropatía asociada con linezolid generalmente mejora o remite mediante un adecuado monitoreo y la interrupción, reducción de dosis o suspensión del linezolid. Se debe controlar la función visual en pacientes que reciben tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid; si un paciente desarrolla síntomas de deterioro visual, se debe interrumpir el linezolid y realizar inmediatamente un examen oftalmológico para evaluar signos de neuropatía del nervio óptico.

Prolongación del intervalo QT

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT durante el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid (ver también sección «Reacciones adversas»). La prolongación del intervalo QT es una reacción adversa conocida de la bedaquilina. Se ha observado que la combinación de bedaquilina con pretomanida produce una prolongación del intervalo QT mayor de la esperada con bedaquilina sola. Sin embargo, el impacto de la pretomanida no ha sido completamente caracterizado.

Antes de iniciar el tratamiento y al menos mensualmente durante el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid, se debe realizar un ECG. Los niveles séricos de potasio, calcio y magnesio deben determinarse basalmente y corregirse si están fuera del rango normal. En caso de prolongación del intervalo QT, se debe continuar con el monitoreo de electrolitos.

Los siguientes factores pueden aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QT:

• antecedentes de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes;
• síndrome congénito de prolongación del intervalo QT en antecedentes personales o familiares;
• hipotiroidismo presente o en antecedentes;
• bradiarritmia presente;
• insuficiencia cardíaca o enfermedad cardíaca estructural diagnosticada;
• intervalo QT corregido por el método de Fridericia (QTcF) > 450 ms (confirmado por ECG repetido), o
• niveles séricos de calcio, magnesio o potasio por debajo del límite inferior normal.

Si un paciente desarrolla una arritmia ventricular clínicamente significativa o prolongación del QTcF > 500 ms (confirmado por ECG repetido), debe suspenderse el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid. Si se produce síncope, se debe realizar un ECG para detectar prolongación del intervalo QT.

El riesgo de prolongación del intervalo QT con el esquema combinado no ha sido establecido en exposiciones superiores a los niveles terapéuticos. El riesgo puede aumentar si la exposición sistémica a pretomanida se incrementa.

Interacción con otros medicamentos

Inductores del CYP3A4

La pretomanida puede metabolizarse parcialmente mediante CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes o moderados del CYP3A4, como rifampicina o efavirenz, durante el tratamiento con pretomanida.

Efecto sobre la función reproductiva

La pretomanida provocó atrofia testicular y deterioro de la fertilidad en ratones macho. Se debe informar a los pacientes sobre la toxicidad reproductiva observada en estudios en animales y sobre que el posible efecto sobre la fertilidad en hombres no ha sido suficientemente estudiado.

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica durante el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid (ver también sección «Reacciones adversas»). La acidosis láctica es una reacción adversa conocida del linezolid. A los pacientes que desarrollen náuseas o vómitos recurrentes se les debe realizar inmediatamente una evaluación médica, incluyendo la medición de bicarbonato y ácido láctico, y considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con linezolid o con el régimen combinado de pretomanida, bedaquilina y linezolid en general. El uso de linezolid puede reiniciarse a una dosis menor bajo estricta vigilancia cuando los signos y síntomas de acidosis láctica hayan desaparecido.

Sustancias auxiliares

El medicamento Dovprela contiene lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

El medicamento Dovprela contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, por lo tanto se considera prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos sobre el uso de pretomanida, bedaquilina y linezolid en mujeres embarazadas son muy limitados. Los estudios en animales con pretomanida y bedaquilina no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el desarrollo embrionario-fetal. Los estudios con linezolid en animales mostraron toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano.

Durante el embarazo, pretomanida en combinación con bedaquilina y linezolid solo debe usarse si el beneficio para la paciente supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No hay información sobre la presencia de pretomanida en la leche materna humana ni sobre su efecto en la producción de leche o en lactantes amamantados. Se ha detectado pretomanida en la leche de ratas. Dado que pretomanida está presente en la leche de animales, es probable que también pase a la leche materna humana.

Los estudios con linezolid en animales mostraron que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna.

No se sabe si bedaquilina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana.

No puede descartarse el riesgo para los lactantes. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la suspensión del tratamiento con pretomanida, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Se observó disminución de la fertilidad y/o efectos tóxicos en los testículos en ratones y ratas macho que recibieron pretomanida por vía oral. Estos efectos se asociaron con cambios hormonales, incluyendo disminución del inhibina B sérica y aumento de la hormona foliculoestimulante y la hormona luteinizante en roedores.

Actualmente no se puede descartar definitivamente la posibilidad de disminución de la fertilidad y efectos tóxicos en los testículos en hombres.

Capacidad para conducir vehículos y operar mecanismos

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Sin embargo, la pretomanida puede afectar ligeramente la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Se han notificado mareos y deterioro de la visión en algunos pacientes que tomaron pretomanida. Esto debe tenerse en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para conducir un automóvil o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con pretomanida debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.

Pretomanida en comprimidos solo debe usarse en combinación con bedaquilina y linezolid como parte del régimen terapéutico recomendado.

Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de completar todo el curso del tratamiento.

El régimen combinado de tratamiento con pretomanida, bedaquilina y linezolid debe administrarse como terapia observada directamente (Directly Observed Therapy, DOT).

Dosis recomendada

Las dosis y duración recomendadas del tratamiento son:

• Dovprela se administra en una dosis de 200 mg por vía oral (1 comprimido de 200 mg) una vez al día durante 26 semanas. El comprimido debe tragarse entero con agua.
• Bedaquilina se administra en una dosis de 400 mg por vía oral una vez al día durante 2 semanas, seguido de 200 mg tres veces por semana con un intervalo de al menos 48 horas entre dosis durante 24 semanas, para un total de 26 semanas.
• Linezolid se inicia con una dosis de 1200 mg por día por vía oral durante 26 semanas, seguido de una reducción de dosis a 600 mg por día y posterior reducción adicional a 300 mg por día o suspensión según sea necesario en caso de aparición de reacciones adversas conocidas del linezolid: mielosupresión, neuropatía periférica y neuropatía óptica (ver sección «Precauciones de uso»).

La combinación de medicamentos debe tomarse con alimentos.

Si el médico interrumpe el tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid por motivos de seguridad, las dosis omitidas pueden administrarse al final del tratamiento; si solo se omitieron dosis de linezolid debido a reacciones adversas al linezolid, no deben administrarse posteriormente.

El tratamiento con la combinación de pretomanida, bedaquilina y linezolid puede prolongarse más allá de las 26 semanas según sea necesario.

Evaluaciones previas al inicio del tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid

Se deben evaluar los síntomas y signos de enfermedad hepática (como fatiga excesiva, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, dolor hepático y hepatomegalia). Se deben realizar pruebas de laboratorio (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina y bilirrubina) (ver sección «Precauciones de uso»).

Se debe realizar un hemograma completo, determinar los niveles séricos de potasio, calcio y magnesio y corregirlos si están fuera del rango normal. También se debe realizar un ECG antes del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Interrupción del tratamiento

Si se interrumpe el tratamiento con bedaquilina o pretomanida, el tratamiento combinado debe interrumpirse completamente.

Si se suspende definitivamente el linezolid durante las primeras cuatro semanas de tratamiento continuo, también deben suspenderse la bedaquilina y la pretomanida.

Si se suspende el linezolid después de completar las primeras cuatro semanas de tratamiento continuo, se debe continuar el tratamiento con bedaquilina y pretomanida.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

Los datos clínicos sobre el uso de pretomanida en pacientes de edad avanzada son limitados. Por lo tanto, la seguridad y eficacia del uso de pretomanida en pacientes de edad avanzada no han sido establecidas.

Alteración de la función hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de pretomanida en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función renal

No se ha establecido la seguridad y eficacia de pretomanida en pacientes con alteración de la función renal. No hay datos disponibles. No se recomienda su uso en pacientes con alteración de la función renal.

Pediátricos

No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento Dovprela en niños.

Sobredosis.

No existe experiencia en el tratamiento de sobredosis aguda con pretomanida. En caso de sobredosis intencional o accidental, se recomienda adoptar medidas generales de soporte para mantener las funciones vitales esenciales, incluyendo monitoreo de signos vitales y ECG (intervalo QT).

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con pretomanida en combinación con bedaquilina y linezolid fueron náuseas (36 %), vómitos (28 %) y elevación de los niveles de transaminasas (21 %).

La neuropatía periférica y la anemia se observaron en el 81 % y el 37 % de los pacientes, respectivamente, que son reacciones adversas conocidas asociadas al linezolid. Las náuseas, los vómitos y la elevación de los niveles de transaminasas son posibles reacciones adversas asociadas a los tres medicamentos incluidos en el régimen de tratamiento. Se debe consultar a las instrucciones para uso médico de la bedaquilina y del linezolid para obtener información detallada sobre las reacciones adversas relacionadas con estos dos medicamentos.

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) registradas en un estudio no controlado de Fase III con participación de 109 pacientes que recibieron tratamiento con pretomanida en combinación con bedaquilina y linezolid se resumen en la Tabla 3 según clases de órganos y sistemas y frecuencia de aparición. Las RAM consideradas relacionadas con el uso de linezolid están marcadas con Δ.

Tabla 3

Reacciones adversas a medicamentos con pretomanida administrada en combinación con bedaquilina y linezolid

Clase de sistema orgánico	Muy frecuente ≥ 1/10	Frecuente ≥ 1/100–< 1/10	No frecuente ≥ 1/1000–< 1/100
Infecciones e infestaciones			Infección fúngica, candidiasis oral, infección fúngica de la boca
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	Anemia Δ	Leucopenia Δ, neutropenia Δ, trombocitopenia Δ	Linfocitopenia Δ, pancitopenia Δ
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición	Pérdida de apetito	Hipoglucemia, lactoacidosis Δ	Acidosis Δ, deshidratación, hipocalcemia, hipovolemia, hipomagnesemia
Alteraciones del estado psíquico		Insomnio	Ansiedad, depresión
Alteraciones del sistema nervioso	Neuropatía periférica*Δ, cefalea	Disgeusia, vértigo
Alteraciones del órgano de la visión		Alteración de la visión*, irritación ocular, dolor ocular, neuropatía del nervio óptico*Δ	Alteraciones del cristalino, sequedad ocular, picor ocular, hinchazón ocular, edema de la papila del nervio óptico, presbicia
Alteraciones del oído y del laberinto			Sordera
Alteraciones cardíacas			Palpitaciones, taquicardia sinusal
Alteraciones vasculares			Hipotensión arterial
Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino			Tos, epistaxis
Alteraciones gastrointestinales	Náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal	Gastritis*, diarrea, estreñimiento, enfermedad por reflujo gastroesofágico, pancreatitis*	Flatulencia, glossodinia, vómitos con sangre
Alteraciones hepatobiliares	Aumento de los niveles de transaminasas*	Hiperbilirrubinemia	Hepatomegalia, ictericia
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Acné*, picor*, erupción*	Piel seca, alopecia	Dermatitis alérgica, hiperpigmentación de la piel
Alteraciones del sistema músculoesquelético y del tejido conectivo	Dolor músculoesquelético	Calambres musculares	Rigidez músculoesquelética
Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias			Disfunción eréctil, metrorragia
Alteraciones generales y en el lugar de administración		Cansancio, astenia	Mala condición general
Pruebas analíticas	Aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa, aumento del nivel de amilasa*	Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de lipasa*	Presencia de albúmina en orina, aumento del nivel de creatinina en sangre, aumento del nivel de creatinfosfocinasa MB en sangre, aumento del nivel de ácido úrico en sangre, disminución del aclaramiento renal de la creatinina

* Los términos seleccionados tienen un significado amplio, como se indica a continuación: neuropatía periférica (sensación de ardor, hipestesia, hiporreflexia, neuropatía periférica, parestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensoriomotora periférica, neuropatía sensorial periférica); gastritis (gastritis, gastritis crónica); acné (acné, dermatitis acniforme); anemia (anemia); dolor muscular, óseo y articular (artalgia, dolor de espalda, condritis, mialgia, dolor en extremidades); elevación de transaminasas (aumento del nivel de alanina aminotransferasa [ALT], aumento del nivel de aspartato aminotransferasa [AST], hepatotoxicidad medicamentosa, elevación de enzimas hepáticas, alteración de la función hepática, alteración de parámetros funcionales hepáticos, elevación de transaminasas); erupción cutánea (erupción, erupción eritematosa, erupción maculopapulosa, erupción papulosa, erupción vesicular); picazón (prurito, prurito generalizado, erupción pruriginosa); dolor abdominal (dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor abdominal); infección del tracto respiratorio inferior (bronquitis, gripe, infección del tracto respiratorio inferior, neumonía); hiperamilasemia (aumento del nivel de amilasa, hiperamilasemia); tos (tos, tos productiva); deterioro visual (visión borrosa, disminución de la agudeza visual, deterioro de la visión); neutropenia (neutropenia); hipertensión arterial (aumento de la presión arterial, hipertensión arterial); hiperlipasemia (hiperlipasemia, aumento del nivel de lipasa); trombocitopenia (trombocitopenia); neuropatía del nervio óptico (neuropatía del nervio óptico, neuritis óptica); pancreatitis (pancreatitis, pancreatitis hemorrágica).

Tabla 4

Alteraciones de laboratorio

Exceso del límite superior del rango normal (× LSN)	Tratamiento combinado con pretomanida, bedaquilina y linezolid (N = 109) n (%)
Transaminasas y bilirrubina
Alanina aminotransferasa (ALT)
3 y ≤ 5 × LSN	6 (6)
5 y ≤ 8 × LSN	5 (5)
8 × LSN	1 (1)
Aspartato aminotransferasa (AST)
3 y ≤ 5 × LSN	7 (6)
5 y ≤ 8 × LSN	2 (2)
8 × LSN	1 (1)
Bilirrubina total
1 × LSN y ≤ 2 × LSN	6 (6)
2 × LSN	2 (2)
Recuento sanguíneo completo
Hemoglobina
≤ 79 g/l	6 (6)
Cuenta absoluta de neutrófilos
≤ 0,749×10⁹	5 (5)
Plaquetas
≤ 49×10⁹	2 (2)
Análisis bioquímico del suero sanguíneo
Lipasa
2 × LSN	5 (5)

VMN – valor máximo normal.

Descripción de reacciones adversas individuales

Aumento de los niveles de transaminasas

En el estudio Nix-TB, en el que 109 pacientes recibieron tratamiento con pretomanida en combinación con bedaquilina y linezolid, se observó un aumento de los niveles de transaminasas (muy frecuente) en el 21 % de los pacientes. Con excepción de un paciente que falleció debido a neumonía y sepsis, todos los pacientes en los que se desarrolló este aumento pudieron continuar o reanudar el tratamiento tras una interrupción y completar el curso completo de tratamiento.

Prolongación del intervalo QT en el ECG

La prolongación del intervalo QT es una reacción adversa conocida de la bedaquilina. Se ha establecido que la combinación de bedaquilina con pretomanida produce una prolongación del intervalo QT mayor de lo esperado con la sola administración de bedaquilina.

Sin embargo, el impacto de la pretomanida no está completamente caracterizado. En el estudio Nix-TB, se observó prolongación del intervalo QT en 6 pacientes (5,5 %, frecuente). Durante todo el estudio Nix-TB, ningún paciente presentó un QTcF superior a 480 ms durante el tratamiento. Se notificó que en un paciente el cambio del QTcF respecto al valor basal superó los 60 ms.

Mielosupresión

Se sabe que la mielosupresión es una reacción adversa al linezolid. En el estudio Nix-TB, la citopenia hematopoyética más frecuente asociada con el linezolid fue la anemia (37 %, muy frecuente). En la mayoría de los casos, la citopenia comenzó tras 2 semanas de tratamiento. En general, tres pacientes desarrollaron citopenia considerada grave: neutropenia en 1 paciente y anemia en 2 pacientes. Las tres reacciones adversas graves provocaron la necesidad de interrumpir el tratamiento con linezolid o con los tres componentes del régimen combinado – pretomanida, bedaquilina y linezolid; todas las reacciones adversas desaparecieron.

Neuropatía periférica

Se sabe que la neuropatía periférica es una reacción adversa al linezolid. En el estudio Nix-TB, la neuropatía periférica se observó en el 81 % de los pacientes (muy frecuente). La mayoría de estas reacciones adversas (64 %) ocurrieron tras 8 semanas de tratamiento y provocaron la interrupción, reducción de la dosis o suspensión definitiva del linezolid. La neuropatía periférica de gravedad severa, moderada y leve se observó en el 22 %, 32 % y 26 % de los pacientes, respectivamente. No hubo reacciones adversas relacionadas con la neuropatía periférica que provocaran la suspensión definitiva de todo el régimen de tratamiento en estudio.

Neuropatía del nervio óptico

Se sabe que la neuropatía del nervio óptico es una reacción adversa al linezolid. En dos pacientes (2 %, frecuente) del estudio Nix-TB se desarrolló neuropatía del nervio óptico tras 16 semanas de tratamiento. Ambos casos fueron graves, confirmados mediante exámenes de la retina como neuropatía/neuritis del nervio óptico, y provocaron la suspensión definitiva del linezolid; ambas reacciones adversas desaparecieron.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Si tiene conocimiento de cualquier reacción adversa relacionada con el uso del producto de la compañía, incluyendo su uso durante el embarazo o la lactancia, o aquellas que ocurran como resultado de errores médicos, uso incorrecto, abuso, sobredosis, interacciones con otros medicamentos o interacciones entre el medicamento y los alimentos, uso fuera de indicaciones o debido a exposición profesional o no profesional, transmisión sospechosa de un agente infeccioso o falta de eficacia, así como aquellas asociadas con defectos de calidad, debe informar de ello a la persona responsable de farmacovigilancia a la dirección de correo electrónico [email protected]

Período de validez.

2 años (182 comprimidos por frasco; 1 frasco por estuche de cartón).

4 años (14 comprimidos por blíster, 1 o 13 blísters por estuche de cartón; 26 comprimidos por frasco, 1 frasco por estuche de cartón).

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster, 1 o 13 blísters por estuche de cartón.

26 o 182 comprimidos por frasco de polietileno de alta densidad de color blanco con tapón de polipropileno o con tapón de seguridad contra apertura por niños.

1 frasco por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Mylan Laboratories Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Parcela nº H12 & H13 MIDC, Waluj Industrial Estate, Aurangabad, IN-431 136, India.