Доцетаксел-виста
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДОЦЕТАКСЕЛ-ВИСТА (DOCETAXEL-VISTA)
Состав:
действующее вещество: доцетаксел;
1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;
вспомогательные вещества: полисорбат 80, повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный.
Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, маслянистый, бледно-желтый раствор.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Таксаны. Код АТХ L01C D02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Доцетаксел — противоопухолевое лекарственное средство, механизм действия которого основан на стимуляции ассоциации тубулина в стабильные микротрубочки и ингибировании их распада, что приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.
Исследования in vitro показали, что доцетаксел нарушает микротрубочковую сеть, играющую важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.
Клоногенный анализ in vitro продемонстрировал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также в отношении клеток свежевыделенных опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит гиперэкспрессия Р-гликопротеина, кодируемого геном лекарственной полирезистентности. В исследованиях in vivo было установлено, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и трансплантированных опухолей человека.
Клиническая эффективность и безопасность.
Рак молочной железы.
Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом: адъювантная терапия. Пациентки с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела для адъювантной терапии пациенток в возрасте от 18 до 70 лет с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы и индексом Карновского (KPS) ≥ 80 %. После стратификации по количеству пораженных лимфоузлов (1–3, 4+) 1491 пациентку были рандомизированы в две группы: для получения 75 мг/м² доцетаксела через 1 час после введения 50 мг/м² доксорубицина и 500 мг/м² циклофосфамида (группа TAC) или для получения 50 мг/м² доксорубицина с последующим введением 500 мг/м² фторурацила и 500 мг/м² циклофосфамида (группа FAC). Обе схемы лечения применялись каждые 3 недели, всего проводилось 6 таких циклов. Доцетаксел вводился в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства — внутривенно болюсно в 1-й день цикла лечения. Пациенткам, у которых развивалась осложненная нейтропения (желтушная нейтропения, пролонгированная нейтропения или инфекция), назначали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) для вторичной профилактики. Пациенткам в группе TAC назначали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально дважды в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным лекарственным средством. В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогена и/или прогестерона, получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. Адъювантная лучевая терапия применялась в соответствии с рекомендациями, действующими в учреждениях, участвовавших в исследовании, и была назначена 69 % пациенток в группе TAC и 72 % пациенток в группе FAC.
Было проведено два промежуточных анализа и один окончательный анализ. Первый промежуточный анализ был запланирован через 3 года после даты, когда в исследование было включено половина необходимого количества участников. Второй промежуточный анализ был проведен после регистрации в общей сложности 400 событий безрецидивной выживаемости (БРВ), что определило медиану продолжительности наблюдения 55 месяцев. Окончательный анализ был проведен, когда все пациенты завершили свои визиты через 10 лет последующего наблюдения (за исключением тех, у кого до этого было зарегистрировано событие БРВ или кто был потерян для последующего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности — общая выживаемость (ОВ).
Окончательный анализ был проведен с медианой продолжительности последующего наблюдения 96 месяцев. По результатам этого анализа показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо более продолжительной, чем в группе FAC. Частота возникновения рецидивов в течение 10 лет у пациенток группы TAC была ниже, чем у пациенток группы FAC (соответственно 39 % по сравнению с 45 %), то есть абсолютное снижение риска составило 6 % (р = 0,0043). Общая выживаемость в течение 10 лет в группе TAC также была статистически значимо выше, чем в группе FAC (соответственно 76 % по сравнению с 69 %), то есть абсолютное снижение риска смерти составило 7 % (р = 0,002). Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлах, не были статистически значимыми для БРВ и ОВ, в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлах.
В целом результаты исследования продемонстрировали положительное соотношение «польза/риск» для схемы терапии TAC по сравнению со схемой терапии FAC.
Был проведен анализ каждой из подгрупп пациенток, получавших лечение по схеме TAC, в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами (см. таблицу 1).
Таблица 1.
Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами у пациенток с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (исследование TAX 316)
| Безрецидивная выживаемость |
Общая выживаемость |
||||||
| Подгруппа пациентов |
Количество пациентов |
Отношение рисков* |
95 % ДИ |
p |
Отношение рисков* |
95 % ДИ |
p |
| Количество лимфатических узлов, поражённых метастазами |
|||||||
| Всего |
745 |
0,80 |
0,68‑0,93 |
0,0043 |
0,74 |
0,61‑0,90 |
0,0020 |
| 1–3 |
467 |
0,72 |
0,58‑0,91 |
0,0047 |
0,62 |
0,46‑0,82 |
0,0008 |
| 4+ |
278 |
0,87 |
0,70‑1,09 |
0,2290 |
0,87 |
0,67‑1,12 |
0,2746 |
*Отношение рисков меньше 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC ассоциировалось с более продолжительной безрецидивной выживаемостью и общей выживаемостью по сравнению со схемой терапии FAC.
Пациентки с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым показана химиотерапия (исследование GEICAM 9805). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, подтверждают целесообразность применения доцетаксела в качестве адъювантной терапии пациенткам с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым может быть показана химиотерапия. 1060 пациенток были рандомизированы в две группы: получение 75 мг/м² доцетаксела в течение 1 часа после введения 50 мг/м² доксорубицина и 500 мг/м² циклофосфамида (группа TAC, 539 пациенток) или получение 50 мг/м² доксорубицина с последующим введением 500 мг/м² фторурацила и 500 мг/м² циклофосфамида (группа FAC, 521 пациентка) в качестве адъювантной терапии пациенток с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы с высоким риском рецидива согласно критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 1998 года (размер опухоли > 2 см и/или отсутствие рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), и/или высокая степень ядерного полиморфизма/гистологической дифференцировки (2–3 степень), и/или возраст до 35 лет). Обе схемы лечения применялись каждые 3 недели, всего проводилось 6 таких циклов. Доцетаксел применяли в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства вводили внутривенно в 1-й день лечения каждые 3 недели. После рандомизации 230 пациенток в группе TAC получили обязательную первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции была ниже у пациенток, получавших первичную профилактику с помощью Г-КСФ (см. раздел «Побочные реакции»). В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогенов (ER+) и/или прогестерона (PgR+), получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. Согласно рекомендациям, действующим для учреждений, участвовавших в исследовании, адъювантную лучевую терапию получили 57,3 % пациенток в группе TAC и 51,2 % пациенток в группе FAC.
Был проведен один первичный анализ и один анализ на основе обновлённых данных. Первичный анализ проводился тогда, когда у всех пациенток продолжительность дальнейшего наблюдения превышала 5 лет (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составила 77 месяцев). Анализ на основе обновлённых данных был проведён, когда все пациентки завершили свои визиты по истечении 10 лет дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) (за исключением тех из них, у кого до этого было зарегистрировано событие БРВ или кто был потерян для дальнейшего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности — общая выживаемость (ОВ).
По результатам дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности 77 месяцев было показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо более продолжительной, чем в группе FAC. У пациенток группы TAC риск возникновения рецидивов снизился на 32 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,68, 95 % ДИ: 0,49–0,93, р = 0,01). По результатам дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности 10 лет и 5 месяцев у пациенток группы TAC риск возникновения рецидивов снизился на 16,5 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,84, 95 % ДИ: 0,65–1,08, р = 0,1646). Данные по БРВ не были статистически значимыми, однако также продемонстрировали положительную тенденцию в пользу группы TAC.
По результатам дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности 77 месяцев общая выживаемость (ОВ) в группе TAC также была более продолжительной, и у пациенток группы TAC наблюдалось снижение риска смерти на 24 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,76, 95 % ДИ: 0,46–1,26, р = 0,29). Однако разница в ОВ не была статистически значимой между этими двумя группами пациенток.
По результатам дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности 10 лет и 5 месяцев у пациенток группы TAC риск смерти снизился на 9 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,91, 95 % ДИ: 0,63–1,32).
Через 8 лет после начала дальнейшего наблюдения уровень выживаемости составлял 93,7 % в группе TAC и 91,4 % в группе FAC, а через 10 лет дальнейшего наблюдения — 91,3 % в группе TAC и 89 % в группе FAC.
Положительное соотношение «польза/риск» в пользу группы TAC по сравнению с группой FAC оставалось неизменным.
В рамках первичного анализа (по результатам дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности 77 месяцев) были исследованы отдельные подгруппы пациенток, получавших схему TAC, в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами (см. таблицу 2).
Таблица 2.
Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами у пациенток с раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (анализ данных всех пациенток, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805)
| Безрецидивное выживание |
|||
| Подгруппа пациентов |
Количество пациентов в группе TAC |
Отношение рисков* |
95 % ДИ |
| Всего |
539 |
0,68 |
0,49–0,93 |
| Возрастная категория 1 |
|||
| < 50 лет |
260 |
0,67 |
0,43–1,05 |
| ≥ 50 лет |
279 |
0,67 |
0,43–1,05 |
| Возрастная категория 2 |
|||
| < 35 лет |
42 |
0,31 |
0,11–0,89 |
| ≥ 35 лет |
497 |
0,73 |
0,52–1,01 |
| Статус экспрессии гормональных рецепторов |
|||
| Негативный |
195 |
0,7 |
0,45–1,1 |
| Позитивный |
344 |
0,62 |
0,4–0,97 |
| Размер опухоли |
|||
| ≤ 2 см |
285 |
0,69 |
0,43–1,1 |
| > 2 см |
254 |
0,68 |
0,45–1,04 |
| Степень гистологической дифференцировки |
|||
| Степень 1 (включая неизвестную степень) |
64 |
0,79 |
0,24–2,6 |
| Степень 2 |
216 |
0,77 |
0,46–1,3 |
| Степень 3 |
259 |
0,59 |
0,39–0,9 |
| Менопаузальный статус |
|||
| Применопауза |
285 |
0,64 |
0,40–1 |
| Постменопауза |
254 |
0,72 |
0,47–1,12 |
*Соотношение рисков (TAC/FAC) менее 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC ассоциировалось с более продолжительной безрецидивной выживаемостью по сравнению с применением схемы терапии FAC.
Были проведены поисковые анализы для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, соответствующих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (популяция ITT); результаты этих анализов приведены в таблице 3.
Таблица 3.
Результаты поисковых анализов для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, соответствующих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; анализ намерения лечить — Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805)
| Подгруппы |
TAC (n = 539) |
FAC (n = 521) |
Отношение рисков (TAC/FAC) |
p-значение |
| (95 % ДИ) |
||||
| Соответствие относительному показанию для проведения химиотерапииа |
||||
| Нет |
18/214 (8,4 %) |
26/227 (11,5 %) |
0,796 (0,434–1,459) |
0,4593 |
| Да |
48/325 (14,8 %) |
69/294 (23,5 %) |
0,606 (0,42–0,877) |
0,0072 |
TAC – доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид; FAC – 5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид; ДИ – доверительный интервал; ER – эстрогеновые рецепторы; PR – прогестероновые рецепторы.
аОтсутствие рецепторов ER/PR или степень 3, или размер опухоли > 5 см.
Рассчитанное отношение рисков определяли с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, используя группы лечения как норму.
Доцетаксел в качестве монотерапии.
Было проведено два рандомизированных сравнительных исследования III фазы, в которых приняли участие пациентки с метастатическим раком молочной железы – 326 пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, и 392 пациентки, у которых оказалась неэффективной терапия антрациклинами, – которые получали доцетаксель в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме применения, то есть по 100 мг/м² каждые 3 недели. У пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, доцетаксель сравнивался с доксорубицином (75 мг/м² каждые 3 недели). Не оказывая влияния на общую выживаемость (длительность которой составляла 15 месяцев в группе применения доцетаксела по сравнению с 14 месяцами в группе применения доксорубицина, р = 0,38) или на время до прогрессирования заболевания (27 недель в группе применения доцетаксела по сравнению с 23 неделями в группе применения доксорубицина, р = 0,54), доцетаксель повышал частоту ответа на терапию (52 % по сравнению с 37 %, р = 0,01) и сокращал время до наступления ответа на терапию (12 недель по сравнению с 23 неделями, р = 0,007). У 3 пациенток (2 %), принимавших доцетаксель, лекарственное средство было отменено из-за задержки жидкости в организме, а у 15 пациенток (9 %), принимавших доксорубицин, лекарственное средство было отменено из-за кардиотоксичности (наблюдалось 3 случая застойной сердечной недостаточности со смертельным исходом).
У пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия антрациклинами, доцетаксель сравнивался с комбинацией митомицина С и винбластина (12 мг/м² каждые 6 недель и 6 мг/м² каждые 3 недели). Доцетаксель повышал частоту ответа на терапию (33 % по сравнению с 12 %, р < 0,0001), удлинял время до прогрессирования заболевания (19 недель по сравнению с 11 неделями, р = 0,0004) и удлинял общую выживаемость (11 месяцев по сравнению с 9 месяцами, р = 0,01).
В ходе этих двух исследований III фазы профиль безопасности доцетакселя соответствовал таковому по результатам исследований II фазы (см. раздел «Побочные реакции»).
Было проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы для сравнения монотерапии доцетакселем и паклитакселем в лечении пациенток с поздними стадиями рака молочной железы, предыдущая терапия которых включала антрациклины. Всего в исследовании приняли участие 449 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения монотерапии доцетакселем в дозе 100 мг/м² в виде 1-часовой инфузии или для получения монотерапии паклитакселем в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии. Обе схемы терапии применяли каждые 3 недели.
Не оказывая влияния на первичную конечную точку, то есть на общую частоту ответа на терапию (32 % по сравнению с 25 %, р = 0,10), доцетаксель удлинял медиану времени до прогрессирования заболевания (24,6 недели по сравнению с 15,6 недели; р < 0,01) и медиану выживаемости (15,3 месяца по сравнению с 12,7 месяца; р = 0,03).
В группе монотерапии доцетакселем наблюдалось больше нежелательных явлений III/IV степени (55,4 %) по сравнению с группой лечения паклитакселем (23 %).
Доцетаксель в комбинации с доксорубицином.
Было проведено одно масштабное рандомизированное исследование III фазы с участием 429 пациентов с метастатическим раком, которые ранее не получали противоопухолевую терапию; в этом исследовании пациенты получали либо доксорубицин (50 мг/м²) в комбинации с доцетакселем (75 мг/м²) (группа АТ), либо доксорубицин (60 мг/м²) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м²) (группа АС). Обе схемы терапии применяли в 1-й день цикла каждые 3 недели.
- Время до прогрессирования заболевания (ВДП) в группе АТ было статистически значимо более длительным, чем в группе АС, р = 0,0138. Медиана ВДП составила 37,3 недели (95 % ДИ: 33,4–42,1) в группе АТ и 31,9 недели (95 % ДИ: 27,4–36,0) в группе АС.
- Общая частота ответа на терапию (ОЧВ) в группе АТ была статистически значимо выше, чем в группе АС, р = 0,009. ОЧВ составила 59,3 % (95 % ДИ: 52,8–65,9) в группе АТ по сравнению с 46,5 % (95 % ДИ: 39,8–53,2) в группе АС.
В этом исследовании в группе АТ чаще, чем в группе АС, возникали случаи тяжелой нейтропении (90 % по сравнению с 68,6 %), фебрильной нейтропении (33,3 % по сравнению с 10 %), инфекции (8 % по сравнению с 2,4 %), диареи (7,5 % по сравнению с 1,4 %), астении (8,5 % по сравнению с 2,4 %) и боли (2,8 % по сравнению с 0 %). С другой стороны, в группе АС по сравнению с группой АТ наблюдали более высокую частоту случаев тяжелой анемии (15,8 % по сравнению с 8,5 %) и более высокую частоту тяжелых кардиотоксических реакций: застойной сердечной недостаточности (3,8 % по сравнению с 2,8 %), абсолютного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до ≥ 20 % (13,1 % по сравнению с 6,1 %), абсолютного снижения ФВЛЖ до ≥ 30 % (6,2 % по сравнению с 1,1 %). Смерть от токсических реакций на лекарственное средство произошла у 1 пациента в группе АТ (от застойной сердечной недостаточности) и у 4 пациентов в группе АС (у 1 – от септического шока, у 3 – от застойной сердечной недостаточности).
Уровень качества жизни, определенный с помощью опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), был сопоставим в обеих группах и оставался стабильным как во время периода лечения, так и в течение последующего наблюдения.
Доцетаксель в комбинации с трастузумабом.
Доцетаксель в комбинации с трастузумабом изучался при лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы, опухоли которых характеризовались гиперэкспрессией HER2 и которые ранее не получали химиотерапию в связи с метастатической опухолью. В исследовании приняли участие 186 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения доцетакселя (100 мг/м²) в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба; при этом 60 % пациенток ранее получали адъювантную химиотерапию антрациклинами. Доцетаксель в комбинации с трастузумабом оказался эффективным независимо от того, применялась ли ранее адъювантная терапия антрациклинами. Основным методом определения экспрессии HER2 в этом базовом исследовании был иммуногистохимический метод (ИГХ). У небольшой части пациенток для этого применяли метод флуоресцентной in situ гибридизации (FISH). В этом исследовании у 87 % пациенток была выявлена гиперэкспрессия HER2 на уровне ИГХ 3+, а 95 % пациенток, участвовавших в исследовании, имели гиперэкспрессию HER2 на уровне ИГХ 3+ и/или положительные результаты FISH. Данные об эффективности подведены в таблице 4.
Таблица 4.
Результаты оценки эффективности лечения метастатического рака молочной железы доцетакселем в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба
| Параметр |
Доцетаксел плюс трастузумаб1 n = 92 |
Доцетаксел1 n = 94 |
| Частота ответа на лечение (95 % ДИ) |
61 % (50–71) |
34 % (25–45) |
| Медиана продолжительности ответа на лечение (месяцы) (95 % ДИ) |
11,4 (9,2–15,0) |
5,1 (4,4–6,2) |
| Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) |
10,6 (7,6–12,9) |
5,7 (5,0–6,5) |
| Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) |
30,52 (26,8–НД) |
22,12 (17,6–28,9) |
ЧДП – время до прогрессирования заболевания; НО – показатель невозможно оценить или его еще не достигнуто.
1Полная популяция для анализа (популяция Intent-to-Treat).
2Рассчитанная медиана выживаемости.
Доцетаксел в комбинации с капецитабином.
Данные, полученные в одном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела в комбинации с капецитабином для лечения пациенток с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, включавшей антрациклины. В этом исследовании 255 пациенток были рандомизированы для получения либо доцетаксела (75 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели), либо капецитабина (1250 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей 1-недельной паузой). 256 пациенток были рандомизированы в группу получения доцетаксела в качестве монотерапии (100 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели). Выживаемость пациенток была выше в группе получения доцетаксела в комбинации с капецитабином (р = 0,0126). Медиана выживаемости составила 442 дня (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 352 днями (монотерапия доцетакселом). Общая частота объективного ответа на терапию во всей популяции рандомизированных пациенток (по оценке исследователя) составила 41,6 % (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 29,7 % (монотерапия доцетакселом); р = 0,0058. Время до прогрессирования заболевания было более длительным в группе получения доцетаксела в комбинации с капецитабином (p < 0,0001). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 186 дней (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 128 днями (монотерапия доцетакселом).
Немелкоклеточный рак легкого.
Пациенты, ранее получавшие химиотерапию с лучевой терапией или без нее. В исследовании III фазы с участием пациентов, ранее получавших лечение по поводу своего заболевания, показатели времени до прогрессирования заболевания (12,3 недели по сравнению с 7 неделями) и общей выживаемости у пациентов, принимавших доцетаксел в дозе 75 мг/м², были статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших наилучшую симптоматическую терапию (НСТ). Уровень выживаемости в течение 1 года у группы пациентов, получавших доцетаксел (40 %), также был статистически значимо выше, чем в группе пациентов, получавших НСТ (16 %).
По сравнению с пациентами в группе НСТ, пациенты, получавшие доцетаксел (75 мг/м²), реже принимали опиоидные анальгетики (р < 0,01), неопиоидные анальгетики (р < 0,01), другие лекарственные средства, применявшиеся в связи с данным заболеванием (р = 0,06), и лучевую терапию (р < 0,01).
Общая частота ответа на терапию у пациентов, подвергшихся оценке, составила 6,8 %, а медиана продолжительности ответа на терапию — 26,1 недели.
Доцетаксел в комбинации с препаратами платины у пациентов, ранее не получавших химиотерапию.
В исследовании III фазы 1218 пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) стадий IIIB или IV и индексом KPS 70 % или выше, ранее не получавших химиотерапию по поводу данного заболевания, были рандомизированы в три группы: для получения каждые 3 недели доцетаксела (Т) 75 мг/м² в виде 1-часовой инфузии, сразу после которой вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м² в течение 30–60 минут (режим лечения TCis); или для получения каждые 3 недели доцетаксела 75 мг/м² в виде 1-часовой инфузии в комбинации с карбоплатином (AUC = 6 мг/мл × мин) в течение 30–60 минут; или для получения винорелбина (V) 25 мг/м² в течение 6–10 минут в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни лечения с последующим введением цисплатина 100 мг/м² в 1-й день каждого цикла лечения, которые повторялись каждые 4 недели (режим лечения VCis).
Данные о выживаемости, медиане времени до прогрессирования заболевания и частоте ответа на терапию в двух исследуемых группах приведены в таблице 5.
Таблица 5.
Результаты оценки эффективности лечения нерезектабельного НМРЛ стадий IIIB или IV доцетакселом в комбинации с цисплатином (режим TCis) или винорелбином в комбинации с цисплатином (режим VCis)
| Показатель |
TCis n = 408 |
VCis n = 404 |
Статистический анализ |
| Общая выживаемость (первичная конечная точка): |
|||
| Медиана выживаемости (месяцы) |
11,3 |
10,1 |
Отношение рисков: 1,122 [97,2 % ДИ: 0,937; 1,342]* |
| 1-летняя выживаемость (%) |
46 |
41 |
Разница между группами лечения: 5,4 % [95 % ДИ: -1,1; 12,0] |
| 2-летняя выживаемость (%) |
21 |
14 |
Разница между группами лечения: 6,2 % [95 % ДИ: 0,2; 12,3] |
| Медиана времени до прогрессирования заболевания (недели) |
22,0 |
23,0 |
Отношение рисков: 1,032 [95 % ДИ: 0,876; 1,216] |
| Общая частота ответа на терапию (%) |
31,6 |
24,5 |
Разница между группами лечения: 7,1 % [95 % ДИ: 0,7; 13,5] |
*Данные, скорректированные для множественных сравнений, включают поправки на стратификационные факторы (стадия заболевания и регион, где проводилось лечение), и приведены для всей совокупности пациентов, подлежащих оценке.
Вторичные конечные точки включали изменение боли, общий показатель качества жизни по опроснику EuroQoL-5D, показатель по шкале для оценки симптомов рака лёгких, а также изменения общего функционального состояния по индексу Карновского. Результаты, полученные для этих конечных точек, подтверждали соответствующие результаты, установленные для первичных конечных точек.
Доказать, что комбинация доцетаксел/карбоплатин по эффективности эквивалентна или по крайней мере не хуже, чем комбинация сравнения (VCis), оказалось невозможным.
Рак предстательной железы.
Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы
Безопасность и эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы оценивались в рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (ТАХ 327). Всего в исследовании приняли участие 1006 пациентов с KPS ≥ 60, которые были рандомизированы в следующие группы терапии:
- Доцетаксел 75 мг/м² каждые 3 недели; всего 10 циклов.
- Доцетаксел 30 мг/м², который назначали еженедельно в течение первых 5 недель 6-недельного цикла лечения; всего 5 циклов.
- Митоксантрон 12 мг/м² каждые 3 недели; всего 10 циклов.
Во всех этих трёх схемах лечения препараты назначались в комбинации с непрерывным приёмом преднизона или преднизолона по 5 мг дважды в сутки.
У пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, наблюдалась статистически значимо более длительная общая выживаемость по сравнению с пациентами, получавшими митоксантрон. Увеличение выживаемости у пациентов, получавших доцетаксел еженедельно, не было статистически значимым по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших митоксантрон. Конечные точки эффективности для групп пациентов, принимавших доцетаксел, по сравнению с контрольной группой, подведены в таблице 6.
Таблица 6.
Результаты оценки эффективности лечения гормонорефрактерного метастатического рака предстательной железы доцетакселом в дозе 75 мг/м² каждые 3 недели, доцетакселом в дозе 30 мг/м² еженедельно или митоксантроном в дозе 12 мг/м² каждые 3 недели
| Конечная точка |
Доцетаксел каждые 3 недели |
Доцетаксел еженедельно |
Митоксантрон каждые 3 недели |
| Количество пациентов Медиана выживаемости (месяцы) 95 % ДИ Отношение рисков 95 % ДИ p-значение†* |
335 18,9 (17,0–21,2) 0,761 (0,619–0,936) 0,0094 |
334 17,4 (15,7–19,0) 0,912 (0,747–1,113) 0,3624 |
337 16,5 (14,4–18,6) -- -- -- |
| Количество пациентов Частота ответа на терапию по уровню ПСА** (%) 95 % ДИ p-значение* |
291 45,4 (39,5–51,3) 0,0005 |
282 47,9 (41,9–53,9) |
300 31,7 (26,4–37,3) -- |
| Количество пациентов Частота ответа на терапию по уровню боли (%) 95 % ДИ p-значение* |
153 34,6 (27,1–42,7) 0,0107 |
154 31,2 (24,0–39,1) 0,0798 |
157 21,7 (15,5–28,9) -- |
| Количество пациентов Частота ответа опухоли на терапию (%) 95 % ДИ p-значение* |
141 12,1 (7,2–18,6) 0,1112 |
134 8,2 (4,2–14,2) 0,5853 |
137 6,6 (3,0–12,1) -- |
†Критерий стратифицированного логарифмического ранга.
*Порог статистической значимости 0,0175.
**ПСА – простат-специфический антиген.
Поскольку при еженедельном применении доцетаксела профиль безопасности препарата был несколько лучше, чем при применении доцетаксела каждые 3 недели, некоторые пациенты могут получить больше преимуществ от еженедельного применения доцетаксела.
По результатам оценки общей качества жизни статистически значимых различий между исследуемыми группами выявлено не было.
Метастатический гормончувствительный рак предстательной железы
Исследование STAMPEDE
Безопасность и эффективность доцетаксела, вводимого одновременно со стандартом лечения (АДТ) пациентам с локально-распространённым или метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы с высоким уровнем риска, оценивались в рандомизированном многоцентровом многофакторном исследовании с несколькими стадиями (MAMS) с непрерывным переходом между фазами II/III (STAMPEDE – MRC PR08). В целом в необходимые группы лечения было распределено 1776 пациентов мужского пола:
- Стандарт лечения + доцетаксел 75 мг/м², вводимый каждые 3 недели в течение 6 циклов.
- Стандарт лечения как монотерапия.
Режим лечения доцетакселом назначался в комбинации с преднизоном или преднизолоном по 5 мг дважды в сутки непрерывно.
Из 1776 рандомизированных пациентов 1086 (61 %) имели метастатическое заболевание, 362 были рандомизированы в группу приёма доцетаксела в комбинации со стандартом лечения, 724 получали стандарт лечения как монотерапию.
У этих пациентов с метастатическим раком предстательной железы медиана общей выживаемости была значительно выше в группах лечения доцетакселом, чем в группе, получавшей стандарт лечения как монотерапию, причём медиана общей выживаемости была на 19 месяцев дольше при добавлении доцетаксела к стандарту лечения (HR 0,76, 95 % ДИ: 0,62–0,92, p = 0,005).
Результаты исследования эффективности у пациентов с метастатическим раком предстательной железы для группы приёма доцетаксела по сравнению с контрольной группой обобщены в таблице 7.
Таблица 7.
Эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном и стандартом лечения при терапии пациентов с метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы (исследование STAMPEDE)
| Конечная точка |
Доцетаксель + стандарт лечения |
Стандарт лечения в качестве монотерапии |
| Число пациентов с метастатическим раком предстательной железы |
362 |
724 |
| Медиана общей выживаемости (месяцы) |
62 |
43 |
| 95 % ДИ |
51–73 |
40–48 |
| Скорректированное отношение рисков |
0,76 |
|
| 95 % ДИ |
(0,62–0,92) |
|
| p-значениеa |
0,005 |
|
| Выживаемость, свободная от неудач леченияb |
20,4 |
12 |
| Медиана (месяцы) |
||
| 95 % ДИ |
16,8–25,2 |
9,6–12 |
| Скорректированное отношение рисков |
0,66 |
|
| 95 % ДИ |
(0,57–0,76) |
|
| p-значениеa |
<0,001 |
|
a p-значение рассчитано на основе критерия отношения правдоподобия, скорректировано по всем факторам стратификации (кроме центра и плановой гормональной терапии) и стратифицировано по периоду исследования.
b Выживаемость, свободная от неудач лечения: время от рандомизации до первой регистрации по крайней мере одного из следующих проявлений: биохимическая неудача (определяется как повышение уровня ПСА на 50 % выше надира (максимального снижения уровня, обусловленного химиотерапией) в течение 24 недель и выше 4 нг/мл с подтверждением повторным анализом или лечением); прогрессирование заболевания: локальное прогрессирование (лимфатические узлы) или выявление отдаленных метастазов; событие со стороны костной системы; или смерть от рака предстательной железы.
Исследование CHAARTED.
Безопасность и эффективность доцетаксела, вводимого в начале андроген-депривационной терапии (АДТ), у пациентов с метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы оценивались в рамках рандомизированного многоцентрового исследования III фазы (CHAARTED). 790 пациентов мужского пола были распределены между 2 группами лечения:
- АДТ + доцетаксел 75 мг/м² в начале АДТ, вводимый каждые 3 недели в течение 6 циклов;
- АДТ в качестве монотерапии.
Медиана общей выживаемости была значительно выше в группе лечения доцетакселом по сравнению с группой, получавшей АДТ в качестве монотерапии, при этом медиана общей выживаемости была на 13,6 месяца длиннее при добавлении доцетаксела к АДТ (отношение рисков [ОР] = 0,61, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,47–0,80, p = 0,0003).
Результаты исследования эффективности или сравнения группы приема доцетаксела и контрольной группы обобщены в таблице 8.
Таблица 8.
Эффективность доцетаксела и АДТ при лечении пациентов с метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы (исследование CHAARTED)
| Конечная точка |
Доцетаксел + АДТ |
АДТ в качестве монотерапии |
| Число пациентов |
397 |
393 |
| Медиана общей выживаемости (месяцы) |
||
| Все пациенты |
57,6 |
44,0 |
| 95 % ДИ Скорректированное отношение рисков |
49,1–72,8 |
34,4–49,1 |
| 0,61 |
-- |
|
| 95 % ДИ |
(0,47–0,80) |
-- |
| p-значениеa |
0,0003 |
-- |
| Выживаемость без прогрессирования |
19,8 |
11,6 |
| Медиана (месяцы) |
||
| 95 % ДИ |
16,7–22,8 |
10,8–14,3 |
| Скорректированное отношение рисков |
0,60 |
-- |
| 95 % ДИ |
0,51–0,72 |
-- |
| p-значение* |
P<0,0001 |
-- |
| Ответ на ПСА** через 6 месяцев, N (%) |
127 (32,0) |
77 (19,6) |
| p-значениеa* |
<0,0001 |
-- |
| Ответ на ПСА** через 12 месяцев, N (%) |
110 (27,7) |
66 (16,8) |
| p-значениеa* |
<0,0001 |
-- |
| Время до кастрационно-резистентного рака предстательной железыb |
20,2 |
11,7 |
| Медиана (месяцы) |
||
| 95 % ДИ |
(17,2–23,6) |
(10,8–14,7) |
| Скорректированное отношение рисков |
0,61 |
-- |
| 95 % ДИ |
(0,51–0,72) |
-- |
| p-значениеa* |
<0,0001 |
-- |
| Время до клинического прогрессированияc |
33,0 |
19,8 |
| Медиана (месяцы) |
||
| 95 % ДИ |
(27,3–41,2) |
(17,9–22,8) |
| Скорректированное отношение рисков |
0,61 |
-- |
| 95 % ДИ |
(0,50–0,75) |
-- |
| p-значениеa* |
<0,0001 |
-- |
a Переменные времени до событий: стратифицированный лог-ранговый критерий. Переменные частоты ответа: точный критерий Фишера
*p-значение для наглядности.
**Ответ по простат-специфическому антигену: уровень ПСА < 0,2 нг/мл, определяемый в двух последовательных измерениях с интервалом не менее 4 недель.
b Время до кастрационно-резистентного рака предстательной железы = время от рандомизации до прогрессирования ПСА или клинического прогрессирования (т.е. увеличение симптоматических метастазов в костях, прогрессирование по критериям оценки ответа на солидные опухоли (RECIST) или клиническое ухудшение вследствие рака по мнению исследователя), в зависимости от того, что наступает раньше.
c Время до клинического прогрессирования — это время от рандомизации до клинического прогрессирования (т.е. усиление симптомов метастазов в костях; прогрессирование по критериям RECIST; или клиническое ухудшение вследствие рака по мнению исследователя).
Аденокарцинома желудка.
Для оценки безопасности и эффективности доцетаксела при лечении пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания, было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование. Всего в исследовании приняли участие 445 пациентов с КФС > 70, которые были рандомизированы в 2 группы: для получения либо доцетаксела (T) (75 мг/м² в 1-й день лечения) в комбинации с цисплатином (С) (75 мг/м² в 1-й день лечения) и 5-фторурацилом (F) (750 мг/м² в сутки в течение 5 дней), либо цисплатина (100 мг/м² в 1-й день) и 5-фторурацила (1000 мг/м² в сутки в течение 5 дней). Продолжительность цикла лечения в группе TCF составляла 3 недели, а в группе CF — 4 недели. Медиана количества циклов на пациента составила 6 (диапазон от 1 до 16) в группе TCF по сравнению с 4 (диапазон от 1 до 12) в группе CF. В качестве первичной конечной точки рассматривалось время до прогрессирования заболевания (ВДП). В группе TCF было отмечено снижение риска прогрессирования на 32,1 % с одновременным статистически значимым увеличением ВДП (р = 0,0004). Общая выживаемость также была статистически значимо более продолжительной (р = 0,0201) в группе TCF, где риск смерти снизился на 22,7 %. Данные об эффективности суммированы в таблице 9.
Таблица 9.
Эффективность доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (режим TCF) при лечении пациентов с аденокарциномой желудка по сравнению с комбинацией цисплатина и 5-фторурацила (режим CF).
| Конечная точка |
TCF n = 221 |
CF n = 224 |
| Медиана ВБП (месяцы) |
5,6 |
3,7 |
| (95 % ДИ) |
(4,86–5,91) |
(3,45–4,47) |
| Отношение рисков |
1,473 |
|
| (95 % ДИ) |
(1,189–1,825) |
|
| * p-значение |
0,0004 |
|
| Медиана выживаемости (месяцы) |
9,2 |
8,6 |
| (95 % ДИ) |
(8,38–10,58) |
(7,16–9,46) |
| Расчётное значение выживаемости в течение 2 лет (%) |
18,4 |
8,8 |
| Отношение рисков |
1,293 |
|
| (95 % ДИ) |
(1,041–1,606) |
|
| * p-значение |
0,0201 |
|
| Общая частота ответа на терапию (полный ответ + частичный ответ) (%) |
36,7 |
25,4 |
| p-значение |
0,0106 |
|
| Прогрессирование заболевания как наилучший общий ответ на терапию (%) |
16,7 |
25,9 |
*Нестратифицированный логарифмический ранговый критерий.
Анализы по подгруппам в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности последовательно свидетельствовали в пользу режима TCF по сравнению с режимом CF.
Уточнённый анализ выживаемости по результатам дальнейшего наблюдения со средней медианой продолжительности 41,6 месяца уже не демонстрировал статистически значимого различия между двумя исследуемыми группами, хотя продолжал указывать на преимущества в пользу режима TCF и показал, что преимущество режима TCF над режимом CF чётко выражено в период между 18 и 30 месяцами дальнейшего наблюдения.
В целом результаты оценки качества жизни и клинической эффективности последовательно указывали на улучшение в группе TCF. У пациентов, получавших лечение по схеме TCF, наблюдался более длительный период до необратимого ухудшения общего состояния здоровья на 5 % по опроснику QLQ-C30 (р = 0,0121) и более длительный период до необратимого ухудшения функционального состояния по индексу Карновского (р = 0,0088) по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме CF.
Рак головы и шеи.
- Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (исследование TAX 323).
Безопасность и эффективность доцетаксела при индукционной терапии пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) оценивались в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы (TAX 323). В это исследование включили 358 пациентов с неоперабельной местнораспространённой ПКРГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ, которые были рандомизированы на две группы. Пациенты в группе лечения доцетакселом получали 75 мг/м² доцетаксела (Т) с последующим введением 75 мг/м² цисплатина (Р), после чего вводили 5-фторурацил (F) в дозе 750 мг/м² в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недели в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался хотя бы слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % в двух измерениях). Через не менее чем 4 недели и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) в соответствии с действующими в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациями (режим лечения TPF/RT). Пациенты в контрольной группе получали 100 мг/м² цисплатина (Р) с последующим введением 5-фторурацила (F) в дозе 1000 мг/м² в сутки в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недели в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался хотя бы слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % в двух измерениях). Через не менее чем 4 недели и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) в соответствии с действующими в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациями (режим лечения PF/RT). Локорегиональную лучевую терапию проводили в режиме стандартной фракционированной дозы (1,8–2,0 Гр один раз в день 5 дней в неделю до достижения суммарной дозы облучения 66–70 Гр) или ускоренного фракционирования/гиперфракционирования (дважды в день с минимальным интервалом между фракциями не менее 6 часов 5 дней в неделю). Для режимов ускоренного фракционирования рекомендованная суммарная доза составляла 70 Гр, а для режимов гиперфракционирования — 74 Гр. После химиотерапии допускалось выполнение хирургической резекции опухоли (до или после лучевой терапии). Пациенты в группе TPF получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально дважды в день в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. Первичной конечной точкой в этом исследовании была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая у пациентов группы TPF была статистически значимо более продолжительной, чем у пациентов группы PF; р = 0,0042 (медиана ВБП 11,4 месяца по сравнению с 8,3 месяца соответственно), медиана общей продолжительности дальнейшего наблюдения — 33,7 месяца. Медиана общей выживаемости в группе TPF также была статистически значимо более продолжительной, чем в группе PF (медиана ОВ 18,6 месяца по сравнению с 14,5 месяца соответственно), со снижением риска смерти на 28 %, р = 0,0128. Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 10.
Таблица 10.
Эффективность применения доцетаксела при индукционной терапии пациентов с неоперабельной местнораспространённой ПКРГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; анализ по намерению лечить — Intent-to-Treat)
| Конечная точка |
Доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил n = 177 |
Цисплатин + 5-фторурацил n = 181 |
| Медиана выживаемости без прогрессирования (месяцы) (95 % ДИ) |
11,4 (10,1–14,0) |
8,3 (7,4–9,1) |
| Скорректированное отношение рисков (95 % ДИ) *p-значение |
0,70 (0,55–0,89) 0,0042 |
|
| Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) |
18,6 (15,7–24,0) |
14,5 (11,6–18,7) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение |
0,72 (0,56–0,93) 0,0128 |
|
| Наилучший общий ответ на химиотерапию (%) (95 % ДИ) |
67,8 (60,4–74,6) |
53,6 (46,0–61,0) |
| ***p-значение |
0,006 |
|
| Наилучший общий ответ на исследуемое лечение [химиотерапия ± лучевая терапия] (%) (95 % ДИ) |
72,3 (65,1–78,8) |
58,6 (51,0–65,8) |
| ***p-значение |
0,006 |
|
| Медиана продолжительности ответа на химиотерапию ± лучевую терапию (месяцы) (95 % ДИ) |
n = 128 15,7 (13,4–24,6) |
n = 106 11,7 (10,2–17,4) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение |
0,72 (0,52–0,99) 0,0457 |
|
Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.
*Модель Кокса (с поправками на локализацию первичной опухоли, клинические стадии опухоли по параметрам T и N по классификации TNM и функциональный статус по шкале ВОЗ).
**Логарифмический ранговый критерий.
***Критерий χ2 (хи-квадрат).
Показатели качества жизни.
У пациентов, получавших лечение по схеме TPF, наблюдалось статистически значимо меньшее ухудшение качества жизни по шкале общего состояния здоровья по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме PF (р = 0,01, с применением шкалы EORTC QLQ-C30). Показатели клинической пользы.
Показатели по шкале оценки функционального статуса (с использованием субшкал для головы и шеи (PSS-HN), разработанных для определения способности пациента понимать речь, его способности есть в общественных местах, стандартности его рациона питания) свидетельствовали о статистически значимом преимуществе схемы TPF над схемой PF. Медиана времени до первого ухудшения функционального статуса по критериям ВОЗ в группе TPF была статистически значимо более продолжительной, чем в группе PF. В обеих группах в ходе лечения улучшился показатель интенсивности боли, что указывает на удовлетворительный контроль болевого синдрома.
- Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (исследование TAX 324).
Безопасность и эффективность доцетаксела при индукционной терапии пациентов с местнораспространённым плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) оценивались в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (TAX 323). В это исследование включили 501 пациента с местнораспространённым ПКРГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ; пациенты были рандомизированы в две группы. Популяция участников исследования включала пациентов с технически нерезектабельными опухолями, с низкой вероятностью эффективности хирургического вмешательства, а также пациентов, для которых была выбрана органосохраняющая стратегия. Оценку эффективности и безопасности проводили исключительно по показателям выживаемости, при этом успешность органосохранения формально не оценивалась. Пациенты в группе приёма доцетаксела получали 75 мг/м² доцетаксела (Т) внутривенно капельно в 1-й день лечения, затем 100 мг/м² цисплатина (Р) внутривенно капельно в течение от 30 минут до 3 часов, после чего пациентам вводили 5-фторурацил (F) в дозе 1000 мг/м² в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 4-й день лечения. Такие циклы повторяли каждые 3 недели, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, получали химиолучевую терапию (ХЛТ) в соответствии с протоколом (режим лечения TPF/ХЛТ). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м² цисплатина (Р) внутривенно капельно в течение от 30 минут до 3 часов в 1-й день лечения, затем 1000 мг/м² 5-фторурацила (F) в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 5-й день лечения. Такие циклы повторяли каждые 3 недели, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, получали химиолучевую терапию (ХЛТ) в соответствии с протоколом (режим лечения PF/ХЛТ).
Через не менее чем 3 недели и не более чем 8 недель после начала последнего цикла индукционной химиотерапии (со 22-го по 56-й день последнего цикла) пациенты обеих групп должны были пройти курс ХЛТ продолжительностью 7 недель. Во время лучевой терапии еженедельно назначали одночасовую внутривенную инфузию карбоплатина (AUC 1,5), максимально — 7 доз. Облучение проводили с помощью мегавольтной аппаратуры фракциями по 2 Гр один раз в сутки 5 дней в неделю в течение 7 недель до достижения суммарной дозы облучения 70–72 Гр. В любой момент после завершения ХЛТ могло быть рекомендовано хирургическое вмешательство в области первичной опухоли и/или в области шеи. Все пациенты в группе приёма доцетаксела получали антибиотики профилактически. Первичной конечной точкой, использованной для оценки эффективности в этом исследовании, была общая выживаемость (ОВ) — у пациентов группы приёма доцетаксела она была статистически значимо более продолжительной (логарифмический ранговый критерий, р = 0,0058), чем у пациентов группы PF (медиана ОВ 70,6 месяца по сравнению с 30,1 месяцем соответственно), с уменьшением риска смерти в группе TPF на 30 % по сравнению с группой PF (отношение рисков (ОР) 0,70; 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,54–0,90) при медиане общей продолжительности последующего наблюдения 41,9 месяца. Результаты оценки вторичной конечной точки, в качестве которой была принята ВБП, показали снижение риска прогрессирования заболевания или смерти пациента в группе TPF на 29 %, а также увеличение в этой группе медианы ВБП на 22 месяца (35,5 месяца в группе TPF и 13,1 месяца в группе PF). Эта разница также была статистически значимой (ОР составило 0,71; 95 % ДИ: 0,56–0,90; логарифмический ранговый критерий, р = 0,004). Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 11.
Таблица 11.
Эффективность применения доцетаксела при индукционной терапии у пациентов с местнораспространённым ПКРГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; анализ намерения лечить)
| Конечная точка |
Доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил n = 255 |
Цисплатин + 5-фторурацил n = 246 |
| Медиана общей выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) |
70,6 (49,0–НД) |
30,1 (20,9–51,5) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) *p-значение |
0,70 (0,54–0,90) 0,0058 |
|
| Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) |
35,5 (19,3–НД) |
13,1 (10,6–20,2) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение |
0,71 (0,56–0,90) 0,004 |
|
| Наилучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на химиотерапию (%) (95 % ДИ) |
71,8 (65,8–77,2) |
64,2 (57,9–70,2) |
| ***p-значение |
0,070 |
|
| Наилучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на исследуемое лечение [химиотерапия ± химиолучевая терапия] (%) (95 % ДИ) |
76,5 (70,8–81,5) |
71,5 (65,5–77,1) |
| ***p-значение |
0,209 |
|
Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.
*Нескорректированный логарифмический ранговый критерий.
**Нескорректированный логарифмический ранговый критерий без поправки на множественные сравнения.
***Критерий χ2 (хи-квадрат) без поправки на множественные сравнения.
НП – не применимо.
Популяция педиатрических пациентов.
Европейское агентство лекарственных средств отказалось от требования обязательного представления результатов исследований доцетаксела для всех подгрупп популяции педиатрических пациентов с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких, раком предстательной железы, карциномой желудка и раком головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов (данные по применению препарата у детей см. в разделе «Дети»). Фармакокинетика.
Всасывание.
Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов с онкологическими заболеваниями после назначения дозы 20–115 мг/м2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз (конечной) 4 мин, 36 мин и от 11,1 до 17,5 часов соответственно при отборе проб в течение периода до 24 часов. Дополнительное исследование, оценивавшее фармакокинетику доцетаксела при аналогичных дозах (75–100 мг/м2) у пациентов, но в более длительном временном интервале (более 22 дней), выявило более продолжительный средний конечный период полувыведения — от 91 до 120 часов. Такая продолжительность этого показателя на последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферийной камеры.
Распределение.
После введения дозы 100 мг/м2, вводимой внутривенно капельно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме — 3,7 мкг/мл — была достигнута с соответствующей AUC 4,6 мкг·ч/мл. Средние значения общего клиренса и объёма распределения в равновесном состоянии составляли соответственно 21 л/м2/ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95 %.
Элиминация.
У трёх пациентов с онкологическими заболеваниями было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного фрагмента под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составила 6 %, с калом — 75 % от введённого радиоизотопа. Около 80 % изотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трёх второстепенных неактивных метаболитов и очень небольшого количества препарата в неизменённом виде.
Особые группы пациентов.
Возраст и пол.
Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оценённые с помощью этой модели, были очень схожи с теми, которые были получены в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.
Печеночная дисфункция.
У небольшого числа пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови имелись лёгкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ ≥ в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) вместе с повышением уровня щелочной фосфатазы ≥ в 2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Задержка жидкости в организме.
Клиренс доцетаксела не изменялся у пациентов с лёгкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у пациентов с тяжёлой задержкой жидкости в организме нет.
Комбинированная терапия.
При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.
Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина 5’-дезокси-5-фторуридина (5’-DFUR).
Клиренс доцетаксела, применяемого в комбинации с цисплатином, был схож с таковым при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого сразу после инфузии доцетаксела, аналогичен таковому при монотерапии цисплатином. Совместное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.
Влияние преднисона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Влияние преднисона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.
Доклинические данные по безопасности.
Канцерогенный потенциал доцетаксела не изучался.
Было показано, что доцетаксел является генотоксичным, посредством анеугенного механизма в тесте микроядер и хромосомных аберраций in vitro в клетках CHO-K1 и в тесте микроядер in vivo у мышей.
Однако он не вызывал мутагенности в тесте Эймса или в анализе мутации гена CHO/HGPRT. Эти результаты согласуются с фармакологической активностью доцетаксела.
Побочное воздействие на семенники, наблюдавшееся в исследованиях токсичности на грызунах, свидетельствует о том, что доцетаксел может ухудшить мужскую фертильность.
Клинические характеристики.
Показания.
Рак молочной железы.
Лекарственное средство Доцетаксел-Виста в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначено для адъювантной терапии пациентов с:
- операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;
- операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.
Пациентам с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.
Лекарственное средство Доцетаксел-Виста в комбинации с доксорубицином предназначено для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.
Лекарственное средство Доцетаксел-Виста в качестве монотерапии предназначено для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин или алкилирующее лекарственное средство. Лекарственное средство Доцетаксел-Виста в комбинации с трастузумабом предназначено для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.
Лекарственное средство Доцетаксел-Виста в комбинации с капецитабином предназначено для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включавшей антрациклин.
Неделенный рак лёгкого.
Лекарственное средство Доцетаксел-Виста предназначено для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим неделённым раком лёгкого после неэффективной химиотерапии.
Лекарственное средство Доцетаксел-Виста в комбинации с цисплатином предназначено для лечения пациентов с неоперабельным, местнораспространённым или метастатическим неделённым раком лёгкого, если ранее не проводилась химиотерапия по поводу этого состояния.
Рак предстательной железы.
Лекарственное средство Доцетаксел-Виста в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначено для лечения пациентов с метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы.
Лекарственное средство Доцетаксел-Виста в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показано для лечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы.
Аденокарцинома желудка.
Лекарственное средство Доцетаксел-Виста в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначено для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.
Рак головы и шеи.
Лекарственное средство Доцетаксел-Виста в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначено для индукционной терапии пациентов с местнораспространённой плоскоклеточной карциномой головы и шеи.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных субстанций. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм³. Тяжёлые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Противопоказания для других лекарственных средств следует учитывать при комбинировании с доцетакселом.
Особые меры безопасности.
Доцетаксел — противоопухолевое средство, потенциально токсичное вещество, поэтому необходимо соблюдать осторожность при приготовлении и применении раствора. При работе с доцетакселом следует использовать медицинские резиновые перчатки. При попадании концентрата или инфузионного раствора на кожу её следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или инфузионный раствор попал на слизистые оболочки, поражённый участок необходимо немедленно тщательно промыть водой.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые индуцируют цитохром P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (и, следовательно, могут вызывать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин. В связи с этим следует с осторожностью применять эти лекарственные средства одновременно, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.
При комбинированном применении препарата с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендуется осуществлять тщательное клиническое наблюдение и коррекцию дозы доцетаксела во время лечения мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было показано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49 %. Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось. Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приёме с другими лекарственными средствами официально не изучались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови (например, эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, дексаметазон не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина.
Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном применении этих препаратов.
Имеются ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, определённые при монотерапии карбоплатином в ранее проведённых исследованиях.
Особенности применения.
У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Гематологические изменения при применении препарата.
Наиболее частая побочная реакция при лечении доцетакселом — нейтропения. Наиболее низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, однако время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее многократно получавших курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥ 1500 клеток/мл³ (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мл³ в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.
У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Пациенты, получающие лечение по схеме TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, продолжительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение по схеме TCF, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если пациенты проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии по схеме с доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и может привести к летальному исходу уже в первый день после возникновения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет ранних проявлений серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Реакции гиперчувствительности.
Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как приливы или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема, или (в очень редких случаях) анафилаксия с летальным исходом, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела противопоказано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой реакции гиперчувствительности. За этими пациентами следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом.
Реакции со стороны кожи.
Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Также сообщали о случаях тяжелых симптомов, например, распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата. При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьезных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о данных реакциях, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела.
Задержка жидкости в организме.
Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.
Респираторные расстройства.
Зарегистрированы случаи острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита. При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, провести неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется приостановить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м² определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНЧ и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНЧ, имеют повышенный риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход, в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильной нейтропении, инфекций, тромбоцитопении, стоматита и астении.
В связи с этим рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов составляет 75 мг/м²; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВНЧ) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВНЧ, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВНЧ, уменьшение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел, вообще, не следует применять, если нет острой необходимости.
В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНЧ, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНЧ, билирубина — более ВНЧ; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет острой необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.
Нейротоксичность.
Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Кардиотоксичность.
У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.
У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщали о случаях развития желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (иногда летальную) (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется выполнить кардиологическое обследование до начала лечения.
Расстройства со стороны органов зрения.
У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистозного отека макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностики КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).
Второе первичное злокачественное заболевание.
На фоне применения доцетаксела в комбинации с противоопухолевыми средствами лечения, для которых известна связь с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, наблюдались случаи развития второго первичного злокачественного заболевания. Второе первичное злокачественное заболевание (в том числе острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинские лимфомы) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. За состоянием пациентов необходимо осуществлять наблюдение на предмет возможного развития второго первичного злокачественного заболевания (см. раздел «Побочные реакции»).
Синдром лизиса опухоли.
Сообщалось о синдроме лизиса опухоли при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациенты с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием), должны находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуются перед началом лечения.
Другие предупреждения.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать контрацептивные средства во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом.
Мужчины должны использовать контрацептивные средства во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дополнительные предупреждения по применению доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы.
Осложненная нейтропения.
Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшения дозы доцетаксела.
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.
Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН).
Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов ЗСН во время лечения и в процессе дальнейшего наблюдения. Зарегистрировано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).
Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узлах.
Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Пациенты пожилого возраста.
Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явлений по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.
Предупреждения по применению при адъювантной терапии рака молочной железы. Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.
Предупреждения по применению при кастрационно-резистентном раке предстательной железы.
Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов — в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели, связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировались на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.
Предупреждения по применению при гормонально-чувствительном раке предстательной железы.
Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормонально-чувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 48 пациентов — в возрасте от 75 лет. У большинства пациентов старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10 % разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (по крайней мере, на 10 % чаще).
Предупреждения по применению при аденокарциноме желудка.
Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента — в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов пожилого возраста была выше, чем у более молодых пациентов. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней выраженности): вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция.
При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.
Предупреждения по вспомогательным веществам.
Этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50 % от общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на 1 флакон, что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.
Это обуславливает вредность препарата для пациентов, страдающих алкоголизмом, а также при лечении детей и пациентов, относящихся к группам высокого риска, например, лиц с заболеваниями печени или с эпилепсией.
Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему. Инструкции по применению и обращению с препаратом.
(Особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов).
Доцетаксел относится к антинеопластическим препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении его растворов. При работе с препаратом рекомендуется использовать защитные перчатки.
Если концентрат препарата или его раствор для инфузий попал на кожу или на слизистые оболочки, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой с мылом.
Приготовление раствора для внутривенного введения.
Не применяйте другие препараты доцетаксела, содержащие 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Доцетаксел-Віста 20 мг/1 мл концентрат для раствора для инфузий, содержащий только 1 флакон).
Доцетаксел 20 мг/1 мл концентрат для приготовления раствора для инфузий не требует предварительного растворения и готов к добавлению в раствор для инфузий. Флакон предназначен для однократного использования, его следует использовать немедленно после первого вскрытия.
Если флаконы хранились в холодильнике, непосредственно перед применением следует оставить необходимое количество коробок препарата Доцетаксел-Віста, концентрата для раствора для инфузий, при комнатной температуре (ниже 25 °C) на 5 минут.
Для того чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Доцетаксел-Віста, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, следует набрать необходимое количество Доцетакселу-Віста, концентрата для раствора для инфузий, используя калиброванный шприц.
Во флаконе концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл.
Необходимое количество Доцетакселу-Віста, концентрата для раствора для инфузий, следует ввести в 250 мл пакет или флакон для инфузий, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор (9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций.
Если пациенту требуется доза доцетаксела, превышающая 200 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл.
Потрясти пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с введенным концентратом.
Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 8 часов при температуре ниже 25 °C (включая продолжительность самой инфузии).
Перед применением раствор доцетаксела для инфузий, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть. Растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.
Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.
Применение в период беременности или лактации.
Женщины репродуктивного возраста. Контрацепция у мужчин и женщин.
Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности, женщинам — не рожать ребенка и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности. Из-за генотоксического риска женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом.
Беременность
Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое действие на кроликов и крыс. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении беременным женщинам может оказать вредное воздействие на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует острая необходимость.
Период лактации.
Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить грудное вскармливание.
Фертильность.
В процессе доклинических исследований на экспериментальных животных-самцах было установлено, что доцетаксел может влиять на мужскую фертильность (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»). Мужчинам, получающим терапию доцетакселом, следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы перед началом лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.
Содержание алкоголя в этом препарате и побочные эффекты этого препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии содержания алкоголя и побочных эффектов этого препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не управлять транспортными средствами и не работать со сложными механизмами, если у них во время лечения возникают данные побочные эффекты.
Способ применения и дозы.
Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии.
Рекомендуемые дозы.
При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака желудка и рака головы и шеи возможно применение (если не противопоказано) премедикации кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в день) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).
При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, с учетом одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).
При лечении метастатического гормонозависимого рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).
Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.
Рак молочной железы.
Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели, всего 6 циклов (схема TAC) (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).
Для лечения пациенток с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела при монотерапии составляет 100 мг/м². В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²). В комбинации с трастузумабом (который вводится еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м² каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались непосредственно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился пациентом. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.
В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м² дважды в день (не позднее чем через 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующей 1-недельной паузой. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.
Немелкоклеточный рак легкого.
При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуется применение доцетаксела в дозе 75 мг/м², сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м² в течение 30–60 минут. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неэффективной, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².
Рак предстательной железы.
Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывно назначается преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).
Метастатический гормонозависимый рак предстательной железы.
Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг перорально дважды в сутки.
Аденокарцинома желудка.
Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла); непосредственно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 5 дней. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточное количество жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии необходимо профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).
Рак головы и шеи.
Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с профилактической целью.
- Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнораспространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин в дозе 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов; непосредственно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 5 дней. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.
- Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиолучевую терапию (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнораспространенной СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин 100 мг/м² инфузионно в течение 0,5–3 часов; непосредственно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиолучевую терапию.
Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».
Коррекция дозы во время лечения.
Общие принципы.
Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 клеток/мм³. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения или количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм³ более одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м², препарат следует отменить.
Адъювантная терапия рака молочной железы.
Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует рассмотреть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м² во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м².
В комбинации с цисплатином.
Для пациентов, у которых в ходе предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином пик снижения уровня тромбоцитов был < 25 000 клеток/мм³, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг/м². Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина.
В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.
- Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся к моменту следующего введения доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать до снижения проявлений токсичности до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100 % начальной дозы препаратов.
- Пациентам, у которых в любой момент в ходе цикла лечения вновь возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать до снижения проявлений токсичности до 0–I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м².
- В случае повторного появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.
Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.
В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.
Если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². Если в дальнейшем продолжают развиваться эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата уменьшают с 60 до 45 мг/м². Если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². Повторение курса терапии в последующих циклах не допускается, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню > 1500 клеток/мм³, тромбоцитов — к уровню > 100 000 клеток/мм³. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).
Таблица 12.
Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов для пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила
| Проявления токсичности |
Коррекция дозы |
| Диарея III степени тяжести |
Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. |
| Диарея IV степени тяжести |
Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5‑фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить терапию. |
| Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести |
Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил во всех последующих циклах лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. |
| Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести |
Первый эпизод: отменить 5-фторурацил во всех последующих циклах лечения. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. |
Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».
В опорных клинических исследованиях доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), рекомендовалось применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-го по 15-й день цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени.
Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), а также щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет острой необходимости.
В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина — выше ВГН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет острой необходимости.
Нет данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушением функции печени.
Пациенты пожилого возраста.
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет. При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. «Общую характеристику лекарственного средства капецитабин»).
Дети.
Лекарственное средство не рекомендуется для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных о безопасности и/или эффективности препарата для этой категории больных. Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены.
Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.
Нет значимых доказательных данных о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.
Передозировка.
Имеется несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. Прежде всего, предполагается развитие таких нарушений, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки необходимо как можно скорее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ.
При необходимости применяют другие необходимые симптоматические мероприятия.
Побочные реакции.
Сводные данные профиля безопасности препарата по всем показаниям.
Данные о побочных реакциях, которые были оценены как вероятно связанные с применением доцетаксела, получены из исследований с участием следующих пациентов:
- 1312 и 121 пациент, получавших доцетаксел в виде монотерапии в дозах 100 мг/м² и 75 мг/м² соответственно;
- 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
- 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
- 92 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;
- 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
- 332 пациента (TAX 327), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
- 1276 пациентов (744 и 532 пациента в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
- 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования III фазы и 79 пациентов из части исследования II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
- 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
- 545 пациентов [исследование STAMPEDE], получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ.
Побочные реакции описаны с учетом Общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень III = G3; степень выраженности III–IV = G3/4; степень выраженности IV = G4), Кодовых символов для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).
Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
В пределах каждой группы побочные эффекты указаны в порядке убывания тяжести. Наиболее частые побочные реакции, возникающие при монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм³) в среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.
При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥ 10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %).
Наиболее частые (≥ 5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в «Общей характеристике лекарственного средства капецитабин».
Для комбинации с АДТ и с преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные явления, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируемые не менее чем на 2 % чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценки CTCAE (Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций).
При применении доцетаксела наиболее часто наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.
Со стороны иммунной системы.
Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести варьировали от легких до умеренных. Наиболее часто сообщали о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом кожи или без него), ощущение сдавления в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи / эритемы (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны нервной системы.
Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует снижения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись сыпью, в том числе локализованной на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которая часто сопровождалась зудом. Наиболее часто сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например, сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях — болью и онихолизисом.
Общие нарушения и местные реакции.
Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.
Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже — плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер как по частоте развития этого побочного явления, так и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела как монотерапии в дозе 100 мг/м².
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %; включая сепсис и пневмонию, летальные — в 1,7 % случаев).
Часто: инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6 %).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,4 %); анемия (G3/4: 8,9 %); фебрильная нейтропения.
Часто: тромбоцитопения (G4: 0,2 %).
Нарушения со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %).
Метаболические и пищеварительные нарушения. Очень часто: анорексия.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0,07 %).
Нарушения со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения.
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка (тяжелая: 2,7 %).
Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 5,3 %); диарея (G3/4: 4 %); тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %).
Часто: запоры (тяжелые: 0,2 %); боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3 %).
Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0,4 %).
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9 %); поражения ногтей (тяжелые: 2,6 %).
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 1,4 %).
Часто: артралгия.
Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжелая: 6,5 %); астения (тяжелая: 11,2 %); боль.
Часто: местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжелая: 0,4 %).
Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (< 5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (< 4 %); G3/4 повышенный уровень АСТ (< 3 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (< 2 %).
Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела 100 мг/м² как монотерапии.
Со стороны крови и лимфатической системы.
Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.
Со стороны нервной системы.
Известны данные об обратимости процесса поражения нервной системы у 35,3 % пациентов, у которых он развился после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м². Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73 % реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21-х суток.
Общие нарушения и местные реакции.
Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м², а среднее время до обратимого развития задержки жидкости в организме — 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдалось позже у пациентов, получавших премедикацию (средняя кумулятивная доза — 818,9 мг/м²), по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза — 489,7 мг/м²); однако сообщали о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с недробно-клеточным раком легких при применении доцетаксела как монотерапии в дозе 75 мг/м².
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5 %).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %).
Часто: фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).
Метаболические и пищеварительные нарушения. Часто: анорексия.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8 %).
Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %).
Нарушения со стороны сердца. Часто: аритмия (тяжелых не было).
Нарушения со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %).
Часто: запоры.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %).
Часто: поражения ногтей (тяжелые: 0,8 %).
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.
Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,8 %); боль.
Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (< 2 %).
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 7,8 %).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %).
Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %).
Метаболические и пищеварительные нарушения. Часто: анорексия.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %).
Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %).
Нарушения со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (тяжелых не было).
Нарушения со стороны сосудов. Нечасто: артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запоры.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,4 %); кожные реакции (тяжелых не было).
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.
Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 8,1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1,2 %); боль.
Часто: местные реакции после введения препарата.
Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (< 2,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (< 2,5 %).
Нечасто: G3/4 повышенный уровень АСТ (< 1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (< 1 %).
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с недробно-клеточным раком легких при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %).
Часто: фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %).
Метаболические и пищеварительные нарушения. Очень часто: анорексия.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %).
Нарушения со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0,7 %).
Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 9,6 %); рвота (G3/4: 7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %).
Часто: запоры.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %).
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 0,5 %).
Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,7 %); лихорадка (G3/4: 1,2 %).
Часто: местные реакции после введения препарата; боль.
Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (2,1 %), G3/4 повышенный уровень АЛТ (1,3 %).
Нечасто: G3/4 повышенный уровень АСТ (0,5 %), G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0,3 %).
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис.
Метаболические и пищеварительные нарушения. Очень часто: анорексия.
Нарушения со стороны психики. Очень часто: бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия.
Нарушения со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит.
Нарушения со стороны сосудов. Очень часто: лимфедема.
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея.
Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боль в животе.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; сыпь; поражения ногтей.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине.
Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб.
Часто: летаргия.
Результаты исследований. Очень часто: увеличение массы тела.
Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом.
Со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % — IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, получающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 % против 17 % по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).
Со стороны сердца.
Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2 % пациентов, получавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В исследуемой группе, которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантную терапию, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55 % пациентов.
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %).
Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3 %).
Метаболические и пищеварительные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита.
Часто: обезвоживание (G3/4: 2 %).
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: < 1 %); парестезия (G3/4: < 1 %).
Часто: головокружение; головная боль (G3/4: < 1 %); периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение.
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: фаринголарингеальная боль (G3/4: 2 %).
Часто: одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носовые кровотечения (G3/4: < 1 %).
Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запоры (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия.
Часто: боль в верхних отделах живота; сухость во рту.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражения ногтей (G3/4: 2 %).
Часто: дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %).
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %).
Часто: боль в конечностях (G3/4: < 1 %); боль в спине (G3/4: 1 %).
Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/общая слабость (G3/4: 5 %); периферические отеки (G3/4: 1 %).
Часто: летаргия; боль.
Результаты исследований. Часто: снижение массы тела; повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 9 %).
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,3 %).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %).
Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %).
Метаболические и пищеварительные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %).
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %).
Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %).
Нарушения со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0,6 %).
Нарушения со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0,3 %).
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто: носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %).
Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %).
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелых не было).
Часто: высыпания с шелушением (G3/4: 0,3 %).
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4: 0,3 %).
Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6 %).
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с локально-распространенным или метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы с высокой степенью риска при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ (исследование STAMPEDE)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3–4: 12 %), анемия, фебрильная нейтропения (G3–4: 15 %).
Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: гиперчувствительность (G3–4: 1 %).
Нарушения со стороны эндокринной системы. Часто: сахарный диабет (G3–4: 1 %).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Часто: потеря аппетита.
Нарушения психики. Очень часто: бессонница (G3: 1 %).
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (≥ G3: 2 %)a, головная боль.
Часто: головокружение.
Нарушения со стороны органов зрения. Часто: нечеткость зрения.
Нарушения со стороны сердца. Часто: гипотензия (G3: 0 %).
Респираторные, торакальные и средостенные нарушения. Очень часто: одышка (G3: 1 %), кашель (G3: 0 %), инфекция верхних дыхательных путей (G3: 1 %).
Часто: фарингит (G3: 0 %).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3: 3 %), стоматит (G3: 0 %), запор (G3: 0 %), тошнота (G3: 1 %), диспепсия, боль в животе (G3: 0 %), метеоризм.
Часто: рвота (G3: 1 %).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: алопеция (G3: 3 %)a, изменения ногтей (G3: 1 %).
Часто: высыпания.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто: летаргия (G3–4: 2 %), гриппоподобные симптомы (G3: 0 %), астения (G3: 0 %), задержка жидкости в организме.
Часто: лихорадка (G3: 1 %), кандидоз полости рта, гипокальциемия (G3: 0 %), гипофосфатемия (G3–4: 1 %), гипокалиемия (G3: 0 %).
Побочные реакции, зарегистрированные при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) — сводные данные
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2,4 %); нейтропенические инфекции (G3/4: 2,6 %).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ).
Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %).
Метаболические и пищеварительные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 1,5 %).
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: < 0,1 %).
Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %).
Нечасто: синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0 %); сонливость (G3/4: 0 %).
Нарушения со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4: < 0,1 %).
Часто: повышенное слезотечение (G3/4: < 0,1 %).
Нарушения со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,2 %).
Нарушения со стороны сосудов. Очень часто: ощущение приливов (G3/4: 0,5 %).
Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %).
Нечасто: лимфедема (G3/4: 0 %).
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: кашель (G3/4: 0 %).
Нарушения со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запоры (G3/4: 0,5 %).
Часто: боль в животе (G3/4: 0,4 %).
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (стойкая: < 3 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6 %); поражения ногтей (G3/4: 0,4 %).
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %).
Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: НЗ); периферические отеки (G3/4: 0,2 %).
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень часто: аменорея (G3/4: НЗ).
Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0 %); снижение массы тела (G3/4: 0,2 %).
Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805).
Со стороны нервной системы. В исследовании TAX 316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациенток (11,3 %) в группе применения схемы TAC и у 15 пациенток (2 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 10 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, начавшаяся в период лечения, сохранялась в период последующего наблюдения у 10 пациенток (1,9 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.
Со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась ХСН. У всех пациентов, за исключением одного в каждой из групп, ХСН была диагностирована более чем через 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC скончались от сердечной недостаточности.
В исследовании GEICAM 9805 в период последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась ХСН.
В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток в группе применения схемы TAC не наблюдалось ХСН, 1 пациентка в группе применения схемы TAC скончалась от дилатационной кардиомиопатии, а в группе применения схемы FAC застойная сердечная недостаточность сохранялась у 1 пациентки (0,2 %).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX 316 было зарегистрировано 687 из 744 пациентов (92,3 %) в группе применения схемы TAC и 645 из 736 пациентов (87,6 %) в группе применения схемы FAC, у которых алопеция сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода последующего наблюдения.
В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составляла 8 лет) алопеция оставалась у 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3,9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2 %).
В исследовании GEICAM 9805 алопеция, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в период последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев), была зафиксирована у 49 пациентов (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в период последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8 %) в группе применения схемы FAC.
В конце периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) алопеция сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX 316 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2 %) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составляла 8 лет) аменорея сохранялась у 121 из 744 пациенток (16,3 %) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании GEICAM 9805 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4 %) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) аменорея сохранялась у 7 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC.
Общие нарушения и реакции в месте введения. В исследовании TAX 316 периферические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, наблюдались у 119 из 744 пациенток (16 %) в группе применения схемы TAC и у 23 из 736 пациенток (3,1 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составляла 8 лет) периферические отеки сохранялись у 19 пациенток (2,6 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,5 %) в группе применения схемы FAC.
В исследовании TAX 316 лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, наблюдались у 11 из 744 пациенток (1,5 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составляла 8 лет) лимфатические отеки сохранялись у 6 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,1 %) в группе применения схемы FAC.
В исследовании TAX 316 астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 236 из 744 пациенток (31,7 %) в группе применения схемы TAC и у 180 из 736 пациенток (24,5 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составляла 8 лет) астения сохранялась у 29 пациенток (3,9 %) в группе применения схемы TAC и у 16 пациенток (2,2 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток (0 %) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отеков, а в группе применения схемы FAC периферические отеки сохранялись у 1 пациентки (0,2 %). Лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения у 5 пациенток (0,9 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения лимфатические отеки сохранялись у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.
Астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, наблюдалась у 12 пациенток (2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения астения сохранялась у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC.
Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составляла 8 лет) от острого миелолейкоза скончалась одна пациентка (0,1 %) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC.
После 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования GEICAM 9805 острый лейкоз был выявлен у 1 из 532 (0,2 %) пациентов в группе TAC. У пациентов группы FAC случаев не зарегистрировано. У пациентов всех групп лечения миелодиспластический синдром не диагностирован.
Нейтропенические осложнения. В таблице 13 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, получавших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.
Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)
Таблица 13
| Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ (n = 111), n (%) |
С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ (n = 421), n (%) |
|
| Нейтропения (IV степень) |
104 (93,7) |
135 (32,1) |
| Фебрильная нейтропения |
28 (25,2) |
23 (5,5) |
| Нейтропеническая инфекция |
14 (12,6) |
21 (5,0) |
| Нейтропеническая инфекция (III–IV степени) |
2 (1,8) |
5 (1,2) |
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: нейтропенические инфекции, инфекционные заболевания (G3/4: 11,7 %).
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20,9 %), нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); фебрильная нейтропения.
Расстройства со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %).
Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 11,7 %).
Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %).
Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0 %).
Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0 %).
Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 1,0 %).
Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: диарея (G3/4: 19,7 %), тошнота (G3/4: 16 %), стоматит (G3/4: 23,7 %), рвота (G3/4: 14,3 %). Часто: запоры (G3/4: 1,0 %), боль в животе (G3/4: 1,0 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7 %).
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %). Часто: сыпь со з зудом (G3/4: 0,7 %), поражение ногтей (G3/4: 0,7 %), усиленное слущивание кожного эпителия (G3/4: 0 %).
Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 19,0 %), лихорадка (G3/4: 2,3 %), задержка жидкости в организме (тяжелая/опасная для жизни: 1 %).
Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.
Со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 % и 13,5 % пациентов соответственно, если не учитывать применение Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19,3 % пациентов (10,7 % от всех проведённых циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6,3 %), нейтропенические инфекции.
Доброкачественные, злокачественные и неопределённые опухоли (включая кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %).
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 76,3 %), анемия (G3/4: 9,2 %), тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %). Часто: фебрильная нейтропения.
Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжёлых не было).
Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %).
Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %). Часто: головокружение.
Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит.
Поражения органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха.
Расстройства со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1,7 %). Нечасто: аритмия (G3/4: 0,6 %).
Расстройства со стороны сосудов: Часто: поражение вен (G3/4: 0,6 %).
Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 0,6 %), стоматит (G3/4: 4,0 %), диарея (G3/4: 2,9 %), рвота (G3/4: 0,6 %). Часто: запоры, эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6 %), боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6 %).
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10,9 %). Часто: сыпь со зудом, повышенная сухость кожи, усиленное слущивание кожного эпителия (G3/4: 0,6 %).
Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,6 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 3,4 %), лихорадка (G3/4: 0,6 %), задержка жидкости в организме, отёки.
Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела.
Индукционная химиотерапия с последующим применением химиолучевой терапии (исследование TAX 324).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,6 %). Часто: нейтропенические инфекции.
Доброкачественные, злокачественные и неопределённые опухоли (включая кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2 %).
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 83,5 %), анемия (G3/4: 12,4 %), тромбоцитопения (G3/4: 4,0 %), фебрильная нейтропения.
Расстройства со стороны иммунной системы. Нечасто: реакции гиперчувствительности.
Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 12,0 %).
Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,0 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %).
Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение. Нечасто: конъюнктивит.
Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1,2 %).
Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 2,0 %). Нечасто: ишемия миокарда.
Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: поражение вен.
Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 13,9 %), стоматит (G3/4: 20,7 %), рвота (G3/4: 8,4 %), диарея (G3/4: 6,8 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0 %), запоры (G3/4: 0,4 %). Часто: диспепсия (G3/4: 0,8 %), боль в желудке и кишечнике (G3/4: 1,2), желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %).
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %), сыпь со зудом. Часто: повышенная сухость кожи, усиленное слущивание кожного эпителия.
Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Часто: миалгия (G3/4: 0,4 %).
Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 4,0 %),
лихорадка (G3/4:
3,6 %), задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2 %), отёки (G3/4: 1,2 %).
Результаты исследований. Очень часто: снижение массы тела. Нечасто: увеличение массы тела.
Данные постмаркетингового наблюдения.
Доброкачественные, злокачественные и неопределённые опухоли (включая кисты и полипы). Приём доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, для которых известна связь с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, ассоциировался со случаями развития второго первичного злокачественного заболевания (частота неизвестна), включая острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому.
В опорных клинических исследованиях у пациенток с раком молочной железы при применении схемы TAC отмечались случаи возникновения острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (частота неизвестна).
Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщали о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Также были сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.
Со стороны иммунной системы. Зафиксировано несколько случаев развития анафилактического шока, иногда летального. Сообщали о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) на фоне приёма доцетаксела у пациентов, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел).
Со стороны нервной системы. Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.
Со стороны органов зрения. Сообщали о очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мерцание света перед глазами, скотомы), которые обычно развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно исчезали после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях повышенного слезотечения с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивавшегося как следствие обструкции слёзного протока и обусловливавшего усиленное слезотечение.
У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи КНМ.
Со стороны органов слуха и равновесия. Зафиксированы редкие случаи развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.
Со стороны сердца. Сообщали о редких случаях развития инфаркта миокарда.
У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщались о случаях развития желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда летальной.
Со стороны сосудов. Зафиксированы редкие случаи развития венозных тромбоэмболических нарушений.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщали о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания лёгких, фиброза лёгких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными.
У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.
Со стороны пищеварительной системы. Сообщали о редких случаях энтероколита, включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит, с потенциально летальным исходом (частота неизвестна). Зафиксированы редкие случаи развития обезвоживания как следствие желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколит и перфорации пищеварительного тракта, ишемический колит, колит другой этиологии и нейтропенический энтероколит. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.
Гепатобилиарные расстройства. Сообщали о очень редких случаях развития гепатита, иногда летального, преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Зафиксированы случаи дисфункции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксичных лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщали о случаях развития на фоне приёма доцетаксела кожной красной волчанки, буллёзных высыпаний, таких как мультиформная эритема, и тяжёлых кожных побочных реакций — синдрома Стивенса−Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулёза. Были сообщения также о развитии на фоне приёма доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Сообщали о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна).
Общие расстройства и местные реакции. Сообщали о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции. Зафиксированы случаи развития рецидивной реакции в месте инъекции (рецидив кожной реакции в месте, в котором ранее отмечалась экстравазация, после введения доцетаксела в другом месте) в месте, в котором ранее отмечалась экстравазация (частота неизвестна). Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.
Сообщали о редких случаях развития обезвоживания и отёка лёгких.
Метаболические и пищевые расстройства. Зафиксированы случаи нарушения электролитного баланса. Сообщали о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия и гипомагниемия, обычно при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, потенциально летальном (частота неизвестна).
Расстройства опорно-двигательного аппарата.
Сообщалось о случаях миозита на фоне применения доцетаксела (частота неизвестна).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.
Один флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован сразу после вскрытия. В случае, если он не использован немедленно, дальнейшее использование является ответственностью пользователя.
Упаковка. По 1 мл (20 мг) или по 4 мл (80 мг), или по 7 мл (140 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производители.
Актавис Италия С.п.А.
Синдан Фарма С.Р.Л.
Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.
Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия.
бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.