Docetaxel-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DOCETAXEL-VISTA (DOCETAXEL-VISTA)

Composizione:

principio attivo: docetaxel;

1 ml di concentrato contiene 20 mg di docetaxel;

eccipienti: polisorbato 80, povidone, acido citrico anidro, etanolo anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida, oleosa, di colore giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Taxani. Codice ATC L01CD02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Docetaxel è un agente antineoplastico il cui meccanismo d'azione si basa sulla promozione dell'associazione della tubulina in microtubuli stabili e sull'inibizione della loro disgregazione, portando così a una significativa riduzione del livello di tubulina libera. Il legame del docetaxel ai microtubuli non altera il numero di protofilamenti.

Studi in vitro hanno dimostrato che il docetaxel altera la rete microtubulare, che svolge un ruolo importante nell'espletamento delle funzioni vitali della cellula sia durante la mitosi che in interfase.

L'analisi clonogena in vitro ha mostrato la citotossicità del docetaxel nei confronti di diverse linee cellulari tumorali di topo e di uomo, nonché nei confronti di cellule provenienti da tumori umani appena asportati. Il docetaxel raggiunge concentrazioni significative nel liquido interstiziale e assicura un'elevata sopravvivenza cellulare. Inoltre, il docetaxel mostra attività contro alcune (sebbene non tutte) linee cellulari in cui avviene una sovraespressione della glicoproteina-p, codificata dal gene della resistenza multipla ai farmaci. Studi in vivo hanno mostrato che l'effetto del docetaxel è indipendente dal regime di somministrazione e si manifesta in esperimenti con un ampio spettro di attività antitumorale nei confronti di tumori diffusi: sia tumori sperimentali nei topi che tumori umani trapiantati.

Efficacia clinica e sicurezza.

Carcinoma mammario.

Docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide: terapia adiuvante. Pazienti con carcinoma mammario operabile con metastasi ai linfonodi (studio TAX 316). I dati ottenuti da uno studio multicentrico, aperto e randomizzato dimostrano l'opportunità dell'uso del docetaxel nella terapia adiuvante per pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con carcinoma mammario operabile con metastasi ai linfonodi e un indice di prestazione di Karnofsky (KPS) ≥ 80%. Dopo stratificazione in base al numero di linfonodi coinvolti (1–3, 4+), 1491 pazienti sono state randomizzate in due gruppi: per ricevere 75 mg/m² di docetaxel dopo 1 ora dall'infusione di 50 mg/m² di doxorubicina e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo TAC), oppure per ricevere 50 mg/m² di doxorubicina seguita da 500 mg/m² di fluorouracile e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo FAC). Entrambi i regimi terapeutici sono stati somministrati ogni 3 settimane, per un totale di 6 cicli. Il docetaxel è stato somministrato come infusione di 1 ora, mentre tutti gli altri farmaci sono stati somministrati per via endovenosa in bolo nel primo giorno di ogni ciclo. Alle pazienti che sviluppavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione) è stato somministrato un fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per profilassi secondaria. Le pazienti nel gruppo TAC hanno ricevuto profilassi antibiotica con ciprofloxacina (500 mg per via orale due volte al giorno per 10 giorni, a partire dal 5° giorno di ogni ciclo) o un farmaco analogo. In entrambi i gruppi, dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti con tumori che esprimevano recettori per gli estrogeni e/o progesterone hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. La radioterapia adiuvante è stata applicata in base alle raccomandazioni vigenti presso i centri partecipanti allo studio ed è stata somministrata al 69% delle pazienti nel gruppo TAC e al 72% nel gruppo FAC.

Sono stati effettuati due analisi intermedie e un'analisi finale. La prima analisi intermedia era pianificata dopo 3 anni dalla data in cui metà del numero richiesto di partecipanti era stato arruolato nello studio. La seconda analisi intermedia è stata effettuata dopo la registrazione complessiva di 400 eventi di sopravvivenza libera da recidive (SLLR), corrispondenti a una mediana di osservazione di 55 mesi. L'analisi finale è stata condotta quando tutti i pazienti avevano completato le visite previste a 10 anni di follow-up (fatta eccezione per coloro nei quali si era già verificato un evento SLLR o che erano stati persi al follow-up). Il punto primario di efficacia era la sopravvivenza libera da recidive (SLLR), mentre il punto secondario era la sopravvivenza globale (SG).

L'analisi finale è stata effettuata con una mediana di follow-up di 96 mesi. I risultati hanno mostrato che la sopravvivenza libera da recidive nel gruppo TAC è stata statisticamente più lunga rispetto al gruppo FAC. L'incidenza di recidive entro 10 anni è stata inferiore nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC (rispettivamente 39% contro 45%), con una riduzione assoluta del rischio del 6% (p = 0,0043). La sopravvivenza globale a 10 anni nel gruppo TAC è stata inoltre statisticamente significativa più alta rispetto al gruppo FAC (rispettivamente 76% contro 69%), con una riduzione assoluta del rischio di morte del 7% (p = 0,002). Poiché i vantaggi osservati nei pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi non sono risultati statisticamente significativi per SLLR e SG, nell'analisi finale non è stato pienamente dimostrato un rapporto beneficio/rischio positivo per il regime TAC in pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi.

Nel complesso, i risultati dello studio hanno dimostrato un rapporto beneficio/rischio positivo per il regime TAC rispetto al regime FAC.

È stato effettuato un'analisi per ciascuna sottogruppo di pazienti trattate con il regime TAC, in base ai principali fattori prognostici definiti in modo prospettico (vedi tabella 1).

Tabella 1.

Risultati dell'analisi per sottogruppi in base ai principali fattori prognostici definiti in modo prospettico nelle pazienti con carcinoma mammario operabile con metastasi ai linfonodi trattate con il regime TAC (studio TAX 316)

*Un rapporto rischio inferiore a 1 indica che lo schema terapeutico TAC era associato a una sopravvivenza libera da recidive e a una sopravvivenza globale più lunghe rispetto allo schema terapeutico FAC.

Pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi soggette a chemioterapia (studio GEICAM 9805). I dati di uno studio multicentrico, aperto e randomizzato confermano l'opportunità dell'uso del docetaxel come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi, per le quali è indicata la chemioterapia. 1060 pazienti sono state randomizzate in due gruppi: per ricevere 75 mg/m² di docetaxel in un’infusione di 1 ora dopo l’infusione di 50 mg/m² di doxorubicina e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo TAC, 539 pazienti) oppure per ricevere 50 mg/m² di doxorubicina seguiti da 500 mg/m² di fluorouracile e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo FAC, 521 pazienti) come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi ad alto rischio di recidiva secondo i criteri della Conferenza Consensuale di San Gallo del 1998 (dimensione del tumore > 2 cm e/o mancanza di recettori per gli estrogeni (ER) e progesterone (PR), e/o alto grado di polimorfismo nucleare/differenziazione istologica (grado 2–3), e/o età inferiore a 35 anni). Entrambi gli schemi terapeutici sono stati somministrati ogni 3 settimane, per un totale di 6 cicli. Il docetaxel è stato somministrato come infusione di 1 ora, mentre tutti gli altri farmaci sono stati somministrati per via endovenosa nel giorno 1 di trattamento ogni 3 settimane. Dopo la randomizzazione, a 230 pazienti del gruppo TAC è stata imposta la profilassi primaria con G-CSF. L’incidenza di neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile e infezioni neutropeniche è risultata inferiore nelle pazienti che hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In entrambi i gruppi, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti con espressione tumorale di recettori per gli estrogeni (ER+) e/o progesterone (PgR+) hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. Secondo le raccomandazioni vigenti nei centri partecipanti allo studio, la radioterapia adiuvante è stata somministrata al 57,3% delle pazienti nel gruppo TAC e al 51,2% nel gruppo FAC.

Sono stati effettuati un’analisi primaria e un’analisi basata su dati aggiornati. L’analisi primaria è stata eseguita quando la durata del follow-up in tutte le pazienti ha superato i 5 anni (la mediana della durata del follow-up era di 77 mesi). L’analisi basata su dati aggiornati è stata effettuata quando tutte le pazienti hanno completato le visite previste dopo 10 anni di follow-up (la mediana della durata del follow-up era di 10 anni e 5 mesi) (escluse quelle in cui era già stata registrata l’evento di sopravvivenza libera da recidive o che erano andate perse al follow-up). Il punto primario di efficacia era la sopravvivenza libera da recidive (SLR), mentre il punto secondario era la sopravvivenza globale (SG).

All’analisi con mediana del follow-up di 77 mesi, la sopravvivenza libera da recidive nel gruppo TAC è risultata statisticamente più lunga rispetto al gruppo FAC. Nel gruppo TAC il rischio di recidiva è diminuito del 32% rispetto al gruppo FAC (rapporto rischio 0,68; IC 95%: 0,49–0,93; p = 0,01). All’analisi con mediana del follow-up di 10 anni e 5 mesi, il rischio di recidiva nel gruppo TAC è diminuito del 16,5% rispetto al gruppo FAC (rapporto rischio 0,84; IC 95%: 0,65–1,08; p = 0,1646). I dati relativi alla SLR non sono risultati statisticamente significativi, ma hanno comunque mostrato una tendenza positiva a favore del gruppo TAC.

All’analisi con mediana del follow-up di 77 mesi, anche la sopravvivenza globale (SG) nel gruppo TAC è risultata più lunga, con una riduzione del rischio di morte del 24% rispetto al gruppo FAC (rapporto rischio 0,76; IC 95%: 0,46–1,26; p = 0,29). Tuttavia, la differenza nella SG non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi di pazienti.

All’analisi con mediana del follow-up di 10 anni e 5 mesi, il rischio di morte nel gruppo TAC è diminuito del 9% rispetto al gruppo FAC (rapporto rischio 0,91; IC 95%: 0,63–1,32).

Dopo 8 anni di follow-up, il tasso di sopravvivenza era del 93,7% nel gruppo TAC e del 91,4% nel gruppo FAC; dopo 10 anni di follow-up, era del 91,3% nel gruppo TAC e dell’89% nel gruppo FAC.

Il rapporto beneficio/rischio positivo a favore del gruppo TAC rispetto al gruppo FAC è rimasto invariato.

Nell’ambito dell’analisi primaria (con mediana del follow-up di 77 mesi) sono state esaminate sottogruppi di pazienti trattate con lo schema TAC in base a fattori prognostici principali definiti in modo prospettico (vedere Tabella 2).

Tabella 2.

Risultati dell’analisi per sottogruppi in base ai fattori prognostici principali definiti in modo prospettico in pazienti con carcinoma mammario senza metastasi ai linfonodi trattate con lo schema TAC (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; Intent-to-Treat) (studio GEICAM 9805)

*Un rapporto di rischio (TAC/FAC) inferiore a 1 indica che lo schema terapeutico TAC è stato associato a una sopravvivenza libera da recidiva più lunga rispetto allo schema terapeutico FAC.

Sono stati effettuati analisi esplorative per diverse sottopopolazioni al fine di valutare la sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti che soddisfano i criteri della Conferenza Consensuale di San Gallo del 2009 riguardo alla chemioterapia (popolazione ITT); i risultati di tali analisi sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3.

Risultati delle analisi esplorative per diverse sottopopolazioni per la valutazione della sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti che soddisfano i criteri della Conferenza Consensuale di San Gallo del 2009 riguardo alla chemioterapia (analisi dei dati di tutti i pazienti sottoposti a randomizzazione; Intent-to-Treat) (studio GEICAM 9805)

TAC – docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide; FAC – 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide; IC – intervallo di confidenza; ER – recettori per gli estrogeni; PR – recettori per il progesterone.

aAssenza di recettori ER/PR o grado 3 o dimensione del tumore > 5 cm.

Il rapporto di rischio calcolato è stato determinato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox, con i gruppi di trattamento utilizzati come riferimento.

Docetaxel come monoterapia.

Sono stati condotti due studi randomizzati di confronto di Fase III che hanno coinvolto pazienti con carcinoma mammario metastatico: 326 pazienti nei quali la terapia con agenti alchilanti si era dimostrata inefficace e 392 pazienti nei quali la terapia con antracicline si era dimostrata inefficace, che hanno ricevuto docetaxel alla dose e allo schema raccomandati, cioè 100 mg/m² ogni 3 settimane. Nelle pazienti in cui la terapia con agenti alchilanti si era dimostrata inefficace, il docetaxel è stato confrontato con la doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Sebbene non abbia avuto effetto sulla sopravvivenza globale (la cui durata è stata di 15 mesi nel gruppo docetaxel rispetto a 14 mesi nel gruppo doxorubicina, p = 0,38) né sul tempo alla progressione della malattia (27 settimane nel gruppo docetaxel rispetto a 23 settimane nel gruppo doxorubicina, p = 0,54), il docetaxel ha aumentato la frequenza di risposta al trattamento (52 % rispetto al 37 %, p = 0,01) e ridotto il tempo alla risposta al trattamento (12 settimane rispetto a 23 settimane, p = 0,007). In 3 pazienti (2 %) trattati con docetaxel il farmaco è stato interrotto a causa di ritenzione idrica, mentre in 15 pazienti (9 %) trattati con doxorubicina il farmaco è stato interrotto a causa di cardiotoxicità (sono stati osservati 3 casi di insufficienza cardiaca congestizia con esito fatale).

Nelle pazienti in cui la terapia con antracicline si era dimostrata inefficace, il docetaxel è stato confrontato con la combinazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel ha aumentato la frequenza di risposta al trattamento (33 % rispetto al 12 %, p < 0,0001), prolungato il tempo alla progressione della malattia (19 settimane rispetto a 11 settimane, p = 0,0004) e prolungato la sopravvivenza globale (11 mesi rispetto a 9 mesi, p = 0,01).

Durante questi due studi di Fase III, il profilo di sicurezza del docetaxel era coerente con quanto osservato negli studi di Fase II (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

È stato condotto uno studio randomizzato, aperto, multicentrico di Fase III per confrontare la monoterapia con docetaxel e quella con paclitaxel nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato, la cui terapia precedente aveva incluso antracicline. Complessivamente, 449 pazienti sono state randomizzate in due gruppi: per ricevere monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m² come infusione di 1 ora oppure monoterapia con paclitaxel alla dose di 175 mg/m² come infusione di 3 ore. Entrambi gli schemi terapeutici sono stati somministrati ogni 3 settimane.

Sebbene non abbia avuto effetto sul punto finale primario, cioè sulla frequenza globale di risposta al trattamento (32 % rispetto al 25 %, p = 0,10), il docetaxel ha prolungato la mediana del tempo alla progressione della malattia (24,6 settimane rispetto a 15,6 settimane; p < 0,01) e la mediana della sopravvivenza (15,3 mesi rispetto a 12,7 mesi; p = 0,03).

Nel gruppo di monoterapia con docetaxel si sono verificati più eventi avversi di grado III/IV (55,4 %) rispetto al gruppo trattato con paclitaxel (23 %).

Docetaxel in combinazione con doxorubicina.

È stato condotto un ampio studio randomizzato di Fase III che ha coinvolto 429 pazienti con carcinoma metastatico che non avevano precedentemente ricevuto terapia antineoplastica; in questo studio, i pazienti hanno ricevuto o doxorubicina (50 mg/m²) in combinazione con docetaxel (75 mg/m²) (gruppo AT), oppure doxorubicina (60 mg/m²) in combinazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (gruppo AC). Entrambi gli schemi terapeutici sono stati somministrati il giorno 1 del ciclo ogni 3 settimane.

• Il tempo alla progressione della malattia (TTP) nel gruppo AT è stato statisticamente significativo più lungo rispetto al gruppo AC, p = 0,0138. La mediana del TTP è stata di 37,3 settimane (IC 95 %: 33,4–42,1) nel gruppo AT e di 31,9 settimane (IC 95 %: 27,4–36,0) nel gruppo AC.
• La frequenza globale di risposta al trattamento (ORR) nel gruppo AT è stata statisticamente significativa più alta rispetto al gruppo AC, p = 0,009. L'ORR è stata del 59,3 % (IC 95 %: 52,8–65,9) nel gruppo AT rispetto al 46,5 % (IC 95 %: 39,8–53,2) nel gruppo AC.

In questo studio, nel gruppo AT si sono verificati più frequentemente rispetto al gruppo AC casi di neutropenia grave (90 % rispetto al 68,6 %), neutropenia febbrile (33,3 % rispetto al 10 %), infezioni (8 % rispetto al 2,4 %), diarrea (7,5 % rispetto all'1,4 %), astenia (8,5 % rispetto al 2,4 %) e dolore (2,8 % rispetto allo 0 %). D'altro canto, nel gruppo AC rispetto al gruppo AT si è osservata una maggiore frequenza di anemia grave (15,8 % rispetto all'8,5 %) e una maggiore incidenza di reazioni cardiotoossiche gravi: insufficienza cardiaca congestizia (3,8 % rispetto al 2,8 %), riduzione assoluta della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) di ≥ 20 % (13,1 % rispetto al 6,1 %), riduzione assoluta della FEVS di ≥ 30 % (6,2 % rispetto all'1,1 %). La morte per reazioni tossiche al farmaco si è verificata in 1 paziente nel gruppo AT (per insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti nel gruppo AC (1 per shock settico, 3 per insufficienza cardiaca congestizia).

Il livello di qualità della vita, determinato mediante il questionario dell'Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC), è risultato simile in entrambi i gruppi e si è mantenuto stabile sia durante il periodo di trattamento che nel successivo periodo di osservazione.

Docetaxel in combinazione con trastuzumab.

Il docetaxel in combinazione con trastuzumab è stato studiato nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico i cui tumori presentavano sovraespressione di HER2 e che non avevano precedentemente ricevuto chemioterapia per il tumore metastatico. Nello studio sono state incluse 186 pazienti, randomizzate in due gruppi: per ricevere docetaxel (100 mg/m²) in combinazione con trastuzumab o senza trastuzumab; il 60 % delle pazienti aveva precedentemente ricevuto chemioterapia adiuvante con antracicline. Il docetaxel in combinazione con trastuzumab si è dimostrato efficace indipendentemente dall'aver ricevuto o meno terapia adiuvante con antracicline. Il metodo principale per determinare l'espressione di HER2 in questo studio di base è stato l'immunohistochemia (IHC). In una piccola parte delle pazienti è stato utilizzato il metodo di ibridazione fluorescente in situ (FISH). In questo studio, nell'87 % delle pazienti è stata riscontrata sovraespressione di HER2 a livello IHC 3+, e il 95 % delle pazienti incluse nello studio presentava sovraespressione di HER2 a livello IHC 3+ e/o risultati positivi al test FISH. I dati sull'efficacia sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4.

Risultati della valutazione dell'efficacia del trattamento del carcinoma mammario metastatico con docetaxel in combinazione con trastuzumab o senza trastuzumab

TTP – tempo alla progressione della malattia; NE – dato non stimabile o non ancora raggiunto.

1Popolazione completa per l’analisi (popolazione Intent-to-Treat).

2Mediana della sopravvivenza calcolata.

Docetaxel in combinazione con capecitabina.

Dati provenienti da uno studio clinico randomizzato, controllato, multicentrico di Fase III supportano l’uso del docetaxel in combinazione con capecitabina nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo chemioterapia citotossica inefficace contenente un’antraciclina. In questo studio, 255 pazienti sono state randomizzate a ricevere o docetaxel (75 mg/m² come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) o capecitabina (1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una pausa di 1 settimana). 256 pazienti sono state randomizzate al gruppo docetaxel come monoterapia (100 mg/m² come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza delle pazienti è risultata maggiore nel gruppo che riceveva docetaxel in combinazione con capecitabina (p = 0,0126). La mediana della sopravvivenza è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (monoterapia con docetaxel). La frequenza complessiva di risposta obiettiva nell’intera popolazione randomizzata (valutata dall’investigatore) è stata del 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto al 29,7% (monoterapia con docetaxel); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è risultato più lungo nel gruppo che riceveva docetaxel in combinazione con capecitabina (p < 0,0001). La mediana del tempo alla progressione della malattia è stata di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (monoterapia con docetaxel).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapia con o senza radioterapia. In uno studio di Fase III su pazienti precedentemente trattati per la loro malattia, i valori del tempo alla progressione della malattia (12,3 settimane rispetto a 7 settimane) e della sopravvivenza globale nei pazienti che assumevano docetaxel alla dose di 75 mg/m² sono risultati statisticamente significativi rispetto ai pazienti che ricevevano la migliore terapia sintomatica (MTS). Il tasso di sopravvivenza a 1 anno nel gruppo che riceveva docetaxel (40%) era anch’esso statisticamente significativo rispetto al gruppo che riceveva MTS (16%).

Rispetto ai pazienti del gruppo MTS, i pazienti che ricevevano docetaxel (75 mg/m²) hanno utilizzato meno analgesici oppioidi (p < 0,01), analgesici non oppioidi (p < 0,01), altri farmaci utilizzati per questa malattia (p = 0,06) e radioterapia (p < 0,01).

La frequenza complessiva di risposta terapeutica nei pazienti valutabili è stata del 6,8%, e la mediana della durata della risposta terapeutica è stata di 26,1 settimane.

Docetaxel in combinazione con agenti a base di platino in pazienti precedentemente non trattati con chemioterapia.

In uno studio di Fase III, 1218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) IIIB o IV stadio, non resecabile, con indice KPS del 70% o superiore, precedentemente non trattati con chemioterapia per questa malattia, sono stati randomizzati in tre gruppi: per ricevere ogni 3 settimane docetaxel (T) 75 mg/m² come infusione di 1 ora, immediatamente seguito da cisplatino (Cis) 75 mg/m² per 30–60 minuti (schema terapeutico TCis); oppure per ricevere ogni 3 settimane docetaxel 75 mg/m² come infusione di 1 ora in combinazione con carboplatino (AUC = 6 mg/ml × min) per 30–60 minuti; oppure per ricevere vinorelbina (V) 25 mg/m² per 6–10 minuti nei giorni 1, 8, 15 e 22 di trattamento, seguita da cisplatino 100 mg/m² nel giorno 1 di ogni ciclo terapeutico, ripetuto ogni 4 settimane (schema terapeutico VCis).

I dati sulla sopravvivenza, la mediana del tempo alla progressione della malattia e la frequenza di risposta terapeutica nei due gruppi di studio sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5.

Risultati della valutazione dell’efficacia del trattamento del CPNPC non resecabile IIIB o IV stadio con docetaxel in combinazione con cisplatino (schema TCis) o vinorelbina in combinazione con cisplatino (schema VCis)

*Dati aggiustati per confronti multipli, corretti per i fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione in cui è stato effettuato il trattamento), riportati per l'intera popolazione valutabile.

Gli endpoint secondari includevano il cambiamento del dolore, il punteggio complessivo della qualità della vita secondo il questionario EuroQoL-5D, il punteggio del questionario sui sintomi del cancro del polmone e i cambiamenti dello stato funzionale generale secondo l'indice di Karnofsky. I risultati ottenuti per questi endpoint confermavano i risultati corrispondenti determinati per gli endpoint primari.

Non è stato possibile dimostrare che la combinazione docetaxel/carboplatino fosse efficace in modo equivalente o comunque non inferiore rispetto alla combinazione di confronto (VCis).

Cancro della prostata.

Cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone in pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico di Fase III (TAH 327). Complessivamente, 1006 pazienti con KPS ≥ 60 sono stati randomizzati nei seguenti gruppi di trattamento:

• Docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane; complessivamente 10 cicli.
• Docetaxel 30 mg/m² somministrato settimanalmente per le prime 5 settimane di un ciclo terapeutico di 6 settimane; complessivamente 5 cicli.
• Mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane; complessivamente 10 cicli.

In tutte e tre le strategie terapeutiche, i farmaci sono stati somministrati in combinazione con l'assunzione continua di prednisone o prednisolone a 5 mg due volte al giorno.

Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, si è osservata una sopravvivenza globale statisticamente significativa più lunga rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L'aumento della sopravvivenza nei pazienti trattati con docetaxel settimanale non è risultato statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo trattato con mitoxantrone. Gli endpoint di efficacia nei gruppi di pazienti trattati con docetaxel, confrontati con il gruppo di controllo, sono riassunti nella Tabella 6.

Tabella 6.

Risultati della valutazione dell'efficacia del trattamento del cancro della prostata metastatico ormono-refrattario con docetaxel alla dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane, docetaxel alla dose di 30 mg/m² settimanale o mitoxantrone alla dose di 12 mg/m² ogni 3 settimane

†Test del log-rank stratificato.

*Soglia di significatività statistica 0,0175.

**PSA – antigene prostatico specifico.

Poiché il profilo di sicurezza del medicinale con somministrazione settimanale di docetaxel risultava leggermente migliore rispetto alla somministrazione ogni 3 settimane, alcuni pazienti potrebbero trarre maggiori benefici dalla somministrazione settimanale di docetaxel.

In base alla valutazione della qualità complessiva della vita, non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi in studio.

Carcinoma ormonosensibile della prostata metastatico

Studio STAMPEDE

La sicurezza e l'efficacia di docetaxel, somministrato contemporaneamente al trattamento standard (ADT), in pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato o metastatico e ad alto rischio, sono state valutate in uno studio multicentrico, multigruppo, randomizzato, a più stadi (MAMS), con transizione continua tra fasi II/III (STAMPEDE – MRC PR08). Nel complesso, 1776 pazienti di sesso maschile sono stati assegnati ai gruppi di trattamento previsti:

• Trattamento standard + docetaxel 75 mg/m² somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli.
• Trattamento standard come monoterapia.

Il regime di trattamento con docetaxel era previsto in associazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno in modo continuativo.

Dei 1776 pazienti randomizzati, 1086 (61 %) presentavano una malattia metastatica; 362 sono stati randomizzati al gruppo trattamento con docetaxel in combinazione con il trattamento standard, mentre 724 hanno ricevuto il trattamento standard come monoterapia.

In questi pazienti con carcinoma della prostata metastatico, la mediana della sopravvivenza globale è risultata significativamente più elevata nei gruppi trattati con docetaxel rispetto al gruppo che riceveva il trattamento standard come monoterapia, con una mediana della sopravvivenza globale più lunga di 19 mesi aggiungendo docetaxel al trattamento standard (HR 0,76, IC 95 %: 0,62–0,92, p = 0,005).

I risultati relativi all'efficacia nello studio nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico, per il gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo di controllo, sono riassunti nella tabella 7.

Tabella 7.

Efficacia di docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone e trattamento standard nel trattamento di pazienti con carcinoma ormonosensibile della prostata metastatico (studio STAMPEDE)

a valore di p calcolato in base al criterio del rapporto di verosimiglianza, aggiustato per tutti i fattori di stratificazione (eccetto centro e terapia ormonale pianificata) e stratificato per periodo di studio.

b Sopravvivenza libera da fallimento del trattamento: tempo dal momento della randomizzazione al primo rilevamento di almeno uno degli eventi seguenti: fallimento biochimico (definito come un aumento del livello di PSA superiore del 50% rispetto al nadir (riduzione massima del livello indotta dalla chemioterapia) entro 24 settimane e superiore a 4 ng/ml, confermato da un ulteriore test o trattamento); progressione della malattia: progressione locale (linfonodi) o comparsa di metastasi a distanza; evento a carico del sistema scheletrico; o morte dovuta a cancro alla prostata.

Studio CHAARTED.

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel somministrato all'inizio della terapia di privazione androgenica (ADT) in pazienti con carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico di Fase III (CHAARTED). 790 pazienti di sesso maschile sono stati assegnati a due gruppi di trattamento:

• ADT + docetaxel 75 mg/m² all'inizio dell'ADT, somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli;
• ADT come monoterapia.

La mediana della sopravvivenza globale è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo che riceveva ADT come monoterapia, con una mediana della sopravvivenza globale più lunga di 13,6 mesi aggiungendo docetaxel all'ADT (rapporto di rischio [HR] = 0,61, intervallo di confidenza [IC] 95% 0,47–0,80, p = 0,0003).

I risultati relativi all'efficacia dello studio o il confronto tra il gruppo trattato con docetaxel e il gruppo di controllo sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8.

Efficacia di docetaxel e ADT nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni (studio CHAARTED)

a Analisi del tempo agli eventi: test log-rank stratificato. Analisi delle frequenze di risposta: test esatto di Fisher.

*Valore di p indicativo.

**Risposta dell'antigene specifico prostatico: livello di PSA < 0,2 ng/ml, determinato in due misurazioni consecutive a un intervallo di almeno 4 settimane.

b Tempo alla comparsa di cancro alla prostata resistente alla castrazione = tempo dalla randomizzazione alla progressione del PSA o alla progressione clinica (ossia aumento delle metastasi sintomatiche ossee, progressione secondo i criteri RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors] o peggioramento clinico dovuto al cancro, secondo il giudizio dello sperimentatore), a seconda di quale evento si verifichi prima.

c Tempo alla progressione clinica = tempo dalla randomizzazione alla progressione clinica (ossia peggioramento dei sintomi delle metastasi ossee; progressione secondo i criteri RECIST; o peggioramento clinico dovuto al cancro, secondo il giudizio dello sperimentatore).

Adenocarcinoma gastrico.

Per valutare la sicurezza e l'efficacia del docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non avevano precedentemente ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica, è stato condotto uno studio randomizzato, aperto, multicentrico. Complessivamente, 445 pazienti con KPS > 70 sono stati randomizzati in due gruppi: uno per ricevere docetaxel (T) (75 mg/m² al giorno 1 del trattamento) in combinazione con cisplatino (C) (75 mg/m² al giorno 1 del trattamento) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² al giorno per 5 giorni), oppure cisplatino (100 mg/m² al giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m² al giorno per 5 giorni). La durata del ciclo di trattamento era di 3 settimane nel gruppo TCF e di 4 settimane nel gruppo CF. La mediana del numero di cicli per paziente è stata di 6 (intervallo da 1 a 16) nel gruppo TCF, rispetto a 4 (intervallo da 1 a 12) nel gruppo CF. Il tempo alla progressione della malattia (TTP) è stato considerato come endpoint primario. Nel gruppo TCF è stato osservato una riduzione del rischio di progressione del 32,1%, con un TTP statisticamente significativo più lungo (p = 0,0004). Anche la sopravvivenza globale è risultata statisticamente significativa più lunga (p = 0,0201) nel gruppo TCF, con una riduzione del rischio di morte del 22,7%. I dati sull'efficacia sono riassunti nella Tabella 9.

Tabella 9.

Efficacia del docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (schema TCF) nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, confrontato con la combinazione di cisplatino e 5-fluorouracile (schema CF).

*Test del rango logaritmico non stratificato.

Le analisi per sottogruppi in base a età, sesso e appartenenza razziale hanno coerentemente indicato un vantaggio a favore del regime TCF rispetto al regime CF.

Un'analisi aggiornata della sopravvivenza con un follow-up mediano di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi studiati, sebbene abbia continuato a indicare un beneficio a favore del regime TCF, evidenziando che il vantaggio del regime TCF rispetto al regime CF era particolarmente marcato nel periodo compreso tra i 18 e i 30 mesi di follow-up.

Nel complesso, i risultati della valutazione della qualità della vita e dell'efficacia clinica hanno coerentemente indicato un miglioramento nel gruppo TCF. Nei pazienti trattati con il regime TCF è stato osservato un tempo più lungo fino al peggioramento irreversibile dello stato generale di salute del 5% secondo il questionario QLQ-C30 (p = 0,0121) e un tempo più lungo fino al peggioramento irreversibile dello stato funzionale secondo l'indice di Karnofsky (p = 0,0088), rispetto ai pazienti sottoposti al regime CF.

Cancro della testa e del collo.

• Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (studio TAX 323).

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel come terapia induttiva nei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato, aperto, multicentrico di fase III (TAX 323). Lo studio ha coinvolto 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato non operabile e uno stato funzionale 0 o 1 secondo la scala OMS, randomizzati in due gruppi. I pazienti del gruppo trattato con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T), seguiti da 75 mg/m² di cisplatino (P) e da 5-fluorouracile (F) alla dose di 750 mg/m² al giorno per infusione continua per 5 giorni. Questo schema terapeutico è stato ripetuto ogni 3 settimane per un massimo di 4 cicli, purché dopo 2 cicli fosse osservata almeno una risposta debole alla terapia (riduzione della dimensione del tumore ≥ 25% in due misurazioni). Da non meno di 4 a non più di 7 settimane dopo la fine della chemioterapia, i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto radioterapia (RT) per 7 settimane, secondo le raccomandazioni in vigore nei rispettivi centri clinici (schema terapeutico TPF/RT). I pazienti del gruppo di confronto hanno ricevuto 100 mg/m² di cisplatino (P), seguito da 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m² al giorno per 5 giorni. Questo schema è stato ripetuto ogni 3 settimane per un massimo di 4 cicli, purché dopo 2 cicli fosse osservata almeno una risposta debole alla terapia (riduzione della dimensione del tumore ≥ 25% in due misurazioni). Da non meno di 4 a non più di 7 settimane dopo la fine della chemioterapia, i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto radioterapia (RT) per 7 settimane, secondo le raccomandazioni in vigore nei rispettivi centri clinici (schema terapeutico PF/RT). La radioterapia locoregionale è stata eseguita con frazionamento standard (1,8–2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni alla settimana, fino a una dose totale di 66–70 Gy) o con frazionamento accelerato/iperfrazionamento (due volte al giorno con intervallo minimo di 6 ore tra le frazioni, 5 giorni alla settimana). Per i regimi di frazionamento accelerato, la dose totale raccomandata era di 70 Gy, mentre per l'iperfrazionamento era di 74 Gy. Dopo la chemioterapia era consentita la resezione chirurgica del tumore (prima o dopo la radioterapia). I pazienti del gruppo TPF hanno ricevuto profilassi antibiotica con ciprofloxacina (500 mg per os due volte al giorno per 10 giorni, a partire dal 5° giorno di ogni ciclo di trattamento) o un farmaco analogo. Il punto finale primario di questo studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), è risultato statisticamente significativo a favore del gruppo TPF rispetto al gruppo PF; p = 0,0042 (mediana PFS di 11,4 mesi rispetto a 8,3 mesi), con una mediana di follow-up globale di 33,7 mesi. La mediana della sopravvivenza globale nel gruppo TPF è risultata anch'essa statisticamente significativa rispetto al gruppo PF (mediana OS di 18,6 mesi rispetto a 14,5 mesi), con una riduzione del rischio di morte del 28%, p = 0,0128. I risultati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 10.

Tabella 10.

Efficacia dell'uso del docetaxel come terapia induttiva nei pazienti con SCCHN localmente avanzato non operabile (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; analisi Intent-to-Treat)

Il rapporto dei rischi inferiore a 1 indica un beneficio a favore dello schema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile.

*Modello di Cox (aggiustato per localizzazione del tumore primitivo, stadio clinico del tumore secondo i parametri T e N della classificazione TNM e stato funzionale secondo la scala OMS).

**Test log-rank.

***Test χ2 (chi-quadro).

Parametri di qualità della vita.

Nei pazienti trattati con lo schema TPF si è osservato un deterioramento statisticamente significativo minore della qualità della vita, misurata mediante la scala dello stato di salute generale, rispetto ai pazienti trattati con lo schema PF (p = 0,01, utilizzando la scala EORTC QLQ-C30). Parametri di beneficio clinico.

I parametri della scala di valutazione dello stato funzionale (utilizzando sottoscale specifiche per testa e collo (PSS-HN), sviluppate per valutare la capacità di comprendere il linguaggio del paziente, la sua abilità di mangiare in pubblico e la normalità della sua dieta) hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo dello schema TPF rispetto allo schema PF. La mediana del tempo al primo peggioramento dello stato funzionale secondo i criteri OMS è risultata statisticamente più lunga nel gruppo TPF rispetto al gruppo PF. In entrambi i gruppi si è osservato un miglioramento del parametro relativo all'intensità del dolore durante il trattamento, indicando un adeguato controllo del dolore.

• Chemioterapia induttiva seguita da chemioradiotherapia (studio TAX 324).

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel nella terapia induttiva di pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo (SCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, aperto di fase III (TAX 323). Lo studio ha coinvolto 501 pazienti con SCCHN localmente avanzato e stato funzionale 0 o 1 secondo la scala OMS; i pazienti sono stati randomizzati in due gruppi. La popolazione dello studio includeva pazienti con tumori tecnicamente non resecabili, con bassa probabilità di successo del trattamento chirurgico, nonché pazienti per i quali era stata scelta una strategia di conservazione organica. L'efficacia e la sicurezza sono state valutate esclusivamente in base ai parametri di sopravvivenza, mentre il successo della conservazione organica non è stato formalmente valutato. I pazienti nel gruppo trattato con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T) per infusione endovenosa nel giorno 1 del trattamento, seguito da 100 mg/m² di cisplatino (P) per infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore, e successivamente 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m² al giorno per infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 4 del trattamento. Questi cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane, per un totale di 3 cicli. Tutti i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto chemioradiotherapia (CRT) secondo il protocollo (schema di trattamento TPF/CRT). I pazienti nel gruppo di confronto hanno ricevuto 100 mg/m² di cisplatino (P) per infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore nel giorno 1 del trattamento, seguito da 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m² al giorno per infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 5 del trattamento. Questi cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane, per un totale di 3 cicli. Tutti i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto chemioradiotherapia (CRT) secondo il protocollo (schema di trattamento PF/CRT).

A partire da un minimo di 3 settimane e non oltre 8 settimane dopo l'inizio dell'ultimo ciclo di chemioterapia induttiva (dal giorno 22 al giorno 56 dell'ultimo ciclo), i pazienti di entrambi i gruppi dovevano sottoporsi a un ciclo di CRT della durata di 7 settimane. Durante la radiotherapia, è stata somministrata settimanalmente un'infusione endovenosa di 1 ora di carboplatino (AUC 1,5), per un massimo di 7 dosi. La radioterapia è stata effettuata con apparecchiatura megavolt a frazioni di 2 Gy una volta al giorno, 5 giorni alla settimana per 7 settimane, fino a raggiungere una dose totale di radiazione di 70–72 Gy. In qualsiasi momento dopo il completamento della CRT, poteva essere raccomandato un intervento chirurgico sul sito del tumore primitivo e/o nell'area del collo. Tutti i pazienti nel gruppo trattato con docetaxel hanno ricevuto antibiotici a scopo profilattico. Il punto finale primario utilizzato per valutare l'efficacia in questo studio, ovvero la sopravvivenza globale (OS), è risultato statisticamente più lungo nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo PF (test log-rank, p = 0,0058), con una riduzione del rischio di morte del 30% nel gruppo TPF rispetto al gruppo PF (rapporto dei rischi (HR) 0,70; intervallo di confidenza al 95% (CI): 0,54–0,90), con una mediana della durata totale del follow-up di 41,9 mesi. I risultati della valutazione del punto finale secondario, rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS), hanno mostrato una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte del 29% nel gruppo TPF, nonché un aumento della mediana della PFS di 22 mesi in questo gruppo (35,5 mesi nel gruppo TPF e 13,1 mesi nel gruppo PF). Tale differenza è risultata statisticamente significativa (HR = 0,71; 95% CI: 0,56–0,90; test log-rank, p = 0,004). I risultati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 11.

Tabella 11.

Efficacia dell'uso del docetaxel nella terapia induttiva di pazienti con SCCHN localmente avanzato (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; analisi Intent-to-Treat)

Il rapporto rischio è inferiore a 1, a favore dello schema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile.

*Test log-rank non corretto.

**Test log-rank non corretto, senza aggiustamento per confronti multipli.

***Test χ2 (chi-quadrato) senza aggiustamento per confronti multipli.

NS – non significativo.

Popolazione pediatrica.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi sul docetaxel per tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica affetti da cancro al seno, carcinoma non a piccole cellule del polmone, carcinoma della prostata, carcinoma gastrico e carcinoma della testa e del collo, ad eccezione del carcinoma differenziato di tipo II e III della nasofaringe (per informazioni sull’uso del medicinale nei bambini, vedere la sezione «Popolazione pediatrica»). Farmacocinetica.

Assorbimento.

La farmacocinetica del docetaxel è stata studiata negli studi di Fase I in pazienti affetti da cancro, dopo somministrazione di dosi comprese tra 20 e 115 mg/m². Il profilo farmacocinetico del docetaxel è indipendente dalla dose ed è descritto da un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite delle fasi α, β e γ (finale) rispettivamente di 4 minuti, 36 minuti e tra 11,1 e 17,5 ore, con campionamento fino a 24 ore. Un ulteriore studio, che ha valutato la farmacocinet游戏副本

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma della mammella.

Il medicinale Docetaxel-Vista in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per la terapia adiuvante di pazienti con:

• carcinoma della mammella operabile con interessamento linfonodale;
• carcinoma della mammella operabile senza interessamento linfonodale.

Nei pazienti con carcinoma della mammella operabile senza interessamento linfonodale, la terapia adiuvante deve essere effettuata se i pazienti sono candidati alla chemioterapia secondo i criteri internazionali accettati per il trattamento primario del carcinoma della mammella in stadio precoce.

Il medicinale Docetaxel-Vista in associazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno precedentemente ricevuto terapia citotossica per questa malattia.

Il medicinale Docetaxel-Vista come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo un trattamento citotossico inefficace che abbia incluso un antraciclinico o un agente alchilante. Il medicinale Docetaxel-Vista in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella metastatico con sovraespressione di HER-2 da parte delle cellule tumorali, che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia per le metastasi.

Il medicinale Docetaxel-Vista in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo un trattamento inefficace che abbia incluso un antraciclinico.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone.

Il medicinale Docetaxel-Vista è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico dopo un trattamento chemioterapico inefficace.

Il medicinale Docetaxel-Vista in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone non operabile, localmente avanzato o metastatico, se non è stata precedentemente effettuata chemioterapia per questa condizione.

Carcinoma della prostata.

Il medicinale Docetaxel-Vista in associazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico e resistente alla castrazione.

Il medicinale Docetaxel-Vista in associazione con terapia androgeno-deprivante (ADT), con o senza prednisone o prednisolone, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico sensibile agli ormoni.

Adenocarcinoma gastrico.

Il medicinale Docetaxel-Vista in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, inclusa l’adenocarcinoma del giunto gastroesofageo, che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia per le metastasi.

Carcinoma della testa e del collo.

Il medicinale Docetaxel-Vista in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per la terapia induttiva di pazienti con carcinoma squamocellulare localmente avanzato della testa e del collo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti. Livello basale di neutrofili <1500 cellule/mm³. Gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari»).

Le controindicazioni relative ad altri medicinali devono essere prese in considerazione quando si associano a docetaxel.

Misure precauzionali di sicurezza.

Docetaxel è un agente antineoplastico, sostanza potenzialmente tossica; pertanto è necessario adottare precauzioni nella preparazione e nell’uso della soluzione. Durante la manipolazione del docetaxel si devono indossare guanti medici in gomma. In caso di contatto del concentrato o della soluzione per infusione con la cute, questa deve essere immediatamente lavata accuratamente con acqua e sapone. Se il concentrato o la soluzione per infusione entra in contatto con le membrane mucose, l’area interessata deve essere immediatamente lavata accuratamente con acqua.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere alterato quando somministrato contemporaneamente a farmaci che inducono il citocromo P450-3A, lo inibiscono o sono metabolizzati da esso (e quindi possono determinarne un’inibizione competitiva), come ciclosporina, chetokonazolo, eritromicina. Per questo motivo, l’uso contemporaneo di questi medicinali deve essere effettuato con cautela, considerando il rischio di interazioni clinicamente significative.

Quando il medicinale viene somministrato in associazione con inibitori del CYP3A4, può aumentare l’incidenza di reazioni avverse da docetaxel a causa della riduzione del suo metabolismo. Se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea di docetaxel con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetokonazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e un’eventuale aggiustamento della dose di docetaxel durante il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (vedi sezione «Avvertenze particolari»). In uno studio farmacocinetico condotto su 7 pazienti, è stato dimostrato che la somministrazione contemporanea di docetaxel con il potente inibitore del CYP3A4 chetokonazolo determina una riduzione significativa del clearanci di docetaxel del 49%. La farmacocinetica di docetaxel in concomitanza con prednisone è stata studiata in pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Docetaxel è metabolizzato dall’enzima CYP3A4, e il prednisone è un noto induttore dell’enzima CYP3A4. Non è stato osservato un effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel. Docetaxel si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (>95%). Sebbene le interazioni di questo farmaco con altri medicinali somministrati contemporaneamente non siano state formalmente studiate in vivo, dati da studi in vitro indicano che farmaci che presentano anch’essi un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (ad esempio eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametossazolo e valproato di sodio) non riducono il legame di docetaxel alle proteine plasmatiche. Inoltre, la dexametazone non riduce il legame di docetaxel alle proteine plasmatiche. Docetaxel non influenza il legame alle proteine plasmatiche della digossina.

La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non viene modificata dalla somministrazione contemporanea di questi farmaci.

Esistono dati limitati, provenienti da uno studio non controllato, che suggeriscono la possibile esistenza di un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando si somministra questa associazione, il clearanci di carboplatino è risultato quasi del 50% superiore rispetto ai valori precedentemente osservati con monoterapia a base di carboplatino in studi precedenti.

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti affetti da carcinoma della mammella o da carcinoma polmonare non a piccole cellule, in assenza di controindicazioni, la premedicazione con corticosteroidi per uso orale, come desametasone 16 mg al giorno (ad esempio, 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni, a partire da 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre la frequenza e la gravità della ritenzione idrica e delle reazioni di ipersensibilità. Nei pazienti affetti da carcinoma della prostata, la premedicazione prevede l’assunzione orale di desametasone alla dose di 8 mg 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’inizio dell’infusione di docetaxel (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni ematologiche durante il trattamento con il medicinale.

La reazione avversa più comune durante il trattamento con docetaxel è la neutropenia. I livelli più bassi di neutrofili si osservano mediamente al giorno 7 del trattamento, ma il tempo per raggiungere il picco di neutropenia può essere più breve nei pazienti precedentemente sottoposti a più cicli di chemioterapia. In tutti i pazienti che assumono docetaxel è necessario effettuare un monitoraggio accurato dell’emocromo periferico. La somministrazione ripetuta di docetaxel in un nuovo ciclo di chemioterapia può essere effettuata solo dopo che il conteggio dei neutrofili si sia ripristinato a ≥ 1500 cellule/ml³ dopo il termine del ciclo precedente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Se durante il trattamento con docetaxel si sviluppa una neutropenia grave (< 500 cellule/ml³ per 7 giorni o più), si raccomanda di ridurre la dose del medicinale nel ciclo successivo di chemioterapia o di adottare un trattamento sintomatico appropriato.

Nei pazienti sottoposti a terapia combinata con docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), le reazioni di neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si verificano meno frequentemente se viene somministrato fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). I pazienti sottoposti a trattamento TCF dovrebbero ricevere G-CSF in modo profilattico per ridurre il rischio di neutropenie complicate (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezioni neutropeniche). I pazienti sottoposti a trattamento TCF devono essere attentamente monitorati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (TAC), la neutropenia febbrile e/o le infezioni neutropeniche si verificano meno frequentemente se i pazienti ricevono una profilassi primaria con G-CSF. Nei pazienti sottoposti a terapia adiuvante TAC per carcinoma della mammella, si raccomanda di considerare la profilassi primaria con G-CSF al fine di ridurre il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti sottoposti a trattamento TAC devono essere attentamente monitorati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

Reazioni a carico del tratto gastrointestinale.

Si raccomanda di prestare cautela nell’uso del medicinale nei pazienti con neutropenia, specialmente in presenza di un rischio aumentato di complicanze gastrointestinali. Sebbene la maggior parte di questi casi si verifichi durante il primo o il secondo ciclo di chemioterapia con docetaxel, l’enterocolite può svilupparsi in qualsiasi momento ed essere potenzialmente fatale già nel primo giorno dall’insorgenza. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa precoce di reazioni tossiche gravi a carico del tratto gastrointestinale (vedi sezioni «Caratteristiche d’uso», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

Reazioni di ipersensibilità.

È necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti per possibili reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono svilupparsi nei primi minuti dopo l’inizio dell’infusione di docetaxel; pertanto, devono essere disponibili tutti i mezzi necessari per trattare ipotensione arteriosa e broncospasmo. Una reazione di ipersensibilità con sintomi lievi, come vampate di calore o reazioni localizzate della cute, non richiede l’interruzione della terapia. Tuttavia, reazioni gravi, come ipotensione arteriosa marcata, broncospasmo o eruzioni cutanee generalizzate/eritema, o (in casi molto rari) anafilassi con esito fatale, richiedono l’interruzione immediata della somministrazione di docetaxel e l’adozione di un trattamento appropriato. La somministrazione ripetuta di docetaxel non è indicata nei pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità grave. I pazienti che in precedenza hanno manifestato una reazione di ipersensibilità a paclitaxel possono avere un rischio aumentato di sviluppare una reazione di ipersensibilità a docetaxel, anche più grave. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati all’inizio del trattamento con docetaxel.

Reazioni a carico della cute.

Sono stati segnalati casi di eritema localizzato della cute degli arti (palme delle mani e piante dei piedi), accompagnato da edema e successiva desquamazione epiteliale. Sono stati riportati anche casi di sintomi gravi, come eruzioni cutanee estese con successiva desquamazione epiteliale, che hanno richiesto l’interruzione o la sospensione completa del trattamento con docetaxel. Sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse durante il trattamento con docetaxel, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la pustolosi esantematica generalizzata acuta. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di manifestazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con docetaxel.

Ritenzione idrica.

È necessario monitorare attentamente i pazienti con ritenzione idrica significativa, ad esempio versamento pleurico, pericardico o ascite.

Disturbi respiratori.

Sono stati riportati casi di sindrome da distress respiratorio acuto, pneumonite interstiziale/pneumonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria, che possono essere fatali. Nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante sono stati osservati casi di polmonite da radiazioni. In caso di comparsa di nuovi sintomi polmonari o di peggioramento di sintomi preesistenti, è necessario un monitoraggio attento, un esame immediato e un trattamento adeguato. Fino a quando non viene stabilita una diagnosi, si raccomanda di sospendere il trattamento con docetaxel. L’uso precoce di misure di supporto può aiutare a migliorare le condizioni del paziente. Si deve valutare attentamente il beneficio derivante dalla ripresa del trattamento con docetaxel.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

I pazienti con livelli elevati di transaminasi (ALT e/o AST) superiori a 1,5 volte il valore massimo normale (VMN) e di fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il VMN durante la monoterapia con docetaxel 100 mg/m² hanno un rischio maggiore di sviluppare gravi reazioni avverse, inclusi esiti fatali, dovuti all’effetto tossico del medicinale, tra cui setticemia e sanguinamento gastrointestinale, nonché neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite e astenia.

Per questo motivo, la dose raccomandata di docetaxel per i pazienti con livelli elevati di enzimi epatici è di 75 mg/m²; i livelli degli enzimi epatici devono essere determinati prima dell’inizio del trattamento e prima di ogni nuovo ciclo di chemioterapia. Nei pazienti con aumento del livello sierico di bilirubina (> VMN) e/o ALT e AST superiori a 3,5 volte il VMN, accompagnato da un aumento della fosfatasi alcalina superiore a 6 volte il VMN, non si raccomanda la riduzione della dose, ma in generale docetaxel non deve essere somministrato se non vi è un’assoluta necessità.

In uno studio clinico di riferimento con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico, tra i criteri di esclusione vi erano livelli elevati di ALT e/o AST superiori a 1,5 volte il VMN, fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il VMN e bilirubina superiore al VMN; pertanto, la riduzione della dose di docetaxel non può essere raccomandata per questi pazienti. Il medicinale non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti se non vi è un’assoluta necessità. Non sono disponibili dati sull’uso di docetaxel in terapia combinata per altre indicazioni in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Non sono disponibili dati sul trattamento con docetaxel in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Neurotossicità.

L’insorgenza di gravi manifestazioni neurotossiche periferiche richiede la riduzione della dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Cardiotoxicità.

Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab, specialmente se nei cicli precedenti di chemioterapia era stato somministrato un antraciclinico (doxorubicina o epirubicina), sono stati osservati casi di insufficienza cardiaca. Tale insufficienza cardiaca può essere moderata o grave e associata a un elevato rischio di esito fatale. Se necessario somministrare docetaxel in combinazione con trastuzumab, si raccomanda di valutare lo stato del sistema cardiovascolare prima dell’inizio del trattamento. Durante il trattamento con questi medicinali è necessario monitorare regolarmente la funzionalità cardiaca (ad esempio ogni 3 mesi), al fine di identificare i pazienti in cui potrebbe svilupparsi una disfunzione cardiaca. Ulteriori informazioni sono disponibili nella «Caratteristica generale del medicinale» di trastuzumab.

Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide sono stati riportati casi di aritmia ventricolare, inclusa tachicardia ventricolare (talvolta fatale) (vedi sezione «Reazioni avverse»). Si raccomanda di effettuare un esame cardiologico prima dell’inizio del trattamento.

Disturbi degli organi visivi.

Nei pazienti trattati con docetaxel sono stati osservati casi di edema maculare cistoide (EMC). I pazienti con alterazioni della vista devono sottoporsi immediatamente a un esame oftalmologico completo. In caso di diagnosi di EMC, docetaxel deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento appropriato (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Seconda neoplasia maligna primaria.

Durante il trattamento con docetaxel in combinazione con agenti antineoplastici noti per essere associati allo sviluppo di una seconda neoplasia maligna primaria, sono stati osservati casi di seconda neoplasia maligna primaria. Una seconda neoplasia maligna primaria (inclusi leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e linfoma non-Hodgkin) può svilupparsi mesi o anni dopo il trattamento con docetaxel. I pazienti devono essere monitorati per la possibile insorgenza di una seconda neoplasia maligna primaria (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Sindrome da lisi tumorale.

È stata riportata la sindrome da lisi tumorale con l’uso di docetaxel dopo il primo o il secondo ciclo di trattamento (vedi sezione «Reazioni avverse»). I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale (ad esempio pazienti con compromissione della funzionalità renale, iperuricemia, tumori voluminosi, rapida progressione) devono essere attentamente monitorati. Si raccomanda la correzione della disidratazione e il trattamento dell’iperuricemia prima dell’inizio del trattamento.

Altre precauzioni.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento con docetaxel.

Gli uomini devono usare metodi contraccettivi durante il trattamento e per 4 mesi dopo l’interruzione del trattamento con docetaxel (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

È necessario evitare la somministrazione contemporanea di docetaxel con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Precauzioni aggiuntive per l’uso di docetaxel nella terapia adiuvante del carcinoma della mammella.

Neutropenia complicata.

Nei pazienti che sviluppano neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni), si deve considerare l’opportunità di utilizzare G-CSF e ridurre la dose di docetaxel.

Reazioni a carico del tratto gastrointestinale.

Sintomi come dolore addominale, sensibilità e dolore alla palpazione addominale, febbre e diarrea (con o senza neutropenia) possono essere manifestazioni di una grave tossicità gastrointestinale e richiedono un esame immediato e un trattamento.

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC).

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di possibili sintomi di ICC durante il trattamento e nel successivo follow-up. È stato osservato un aumento del rischio di ICC nei pazienti sottoposti a trattamento TAC per carcinoma della mammella con metastasi ai linfonodi, durante il primo anno dopo il trattamento (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse»).

Pazienti con metastasi in ≥4 linfonodi.

Poiché i benefici osservati nei pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi non sono stati statisticamente significativi per la sopravvivenza libera da recidive (SLR) e la sopravvivenza globale (SG), nell’analisi finale non è stato pienamente dimostrato un rapporto beneficio/rischio positivo della terapia TAC in questi pazienti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti di età avanzata.

L’analisi dei dati di sicurezza nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni che hanno ricevuto la combinazione docetaxel + capecitabina ha mostrato un aumento degli eventi avversi di grado 3-4, degli eventi avversi gravi correlati al trattamento e dell’interruzione precoce del medicinale a causa di reazioni avverse, rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.

Precauzioni per l’uso nella terapia adiuvante del carcinoma della mammella. Non sono disponibili dati sull’uso di docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide in pazienti di età pari o superiore a 70 anni.

Precauzioni per l’uso nel carcinoma della prostata resistente alla castrazione.

Dei 333 pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni 3 settimane nello studio sul carcinoma della prostata, 209 avevano un’età di almeno 65 anni e 68 avevano un’età di almeno 75 anni. Nei pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni 3 settimane, le alterazioni ungueali correlate al trattamento si sono verificate nei pazienti di età ≥65 anni con una frequenza ≥10% superiore rispetto ai pazienti più giovani. Gli eventi correlati al trattamento di aumento della temperatura corporea, diarrea, perdita di appetito e edemi periferici si sono verificati nei pazienti di età ≥75 anni con una frequenza ≥10% superiore rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.

Precauzioni per l’uso nel carcinoma della prostata ormono-sensibile.

Dei 545 pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni 3 settimane nello studio sul carcinoma della prostata ormono-sensibile (STAMPEDE [Terapia sistemica per carcinoma della prostata progressivo o metastatico: valutazione dell’efficacia dei farmaci]), 296 avevano un’età superiore a 65 anni e 48 avevano un’età di almeno 75 anni. Nella maggior parte dei pazienti di età superiore a 65 anni nel gruppo trattato con docetaxel sono state registrate reazioni di ipersensibilità, neutropenia, anemia, ritenzione idrica, dispnea e alterazioni ungueali rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Nessuno di questi aumenti di frequenza ha raggiunto una differenza del 10% rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti di età ≥75 anni, rispetto ai pazienti più giovani, neutropenia, anemia, diarrea, dispnea e infezioni delle vie respiratorie superiori si sono verificate più frequentemente (almeno il 10% in più).

Precauzioni per l’uso nell’adenocarcinoma gastrico.

Tra i 300 pazienti (221 pazienti nella parte dello studio di fase III e 79 pazienti nella parte dello studio di fase II dello studio clinico del medicinale) che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile nello studio sul carcinoma gastrico, 74 pazienti avevano un’età di almeno 65 anni e 4 pazienti avevano un’età di almeno 75 anni. La frequenza degli effetti avversi gravi nei pazienti anziani è stata più alta rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti di età ≥65 anni, gli effetti avversi (di tutti i gradi) si sono verificati con una frequenza ≥10% superiore rispetto ai pazienti più giovani: astenia, stomatite, infezione neutropenica.

Durante l’uso della combinazione TCF, è necessario un attento monitoraggio dei pazienti di età avanzata.

Precauzioni relative agli eccipienti.

Questo medicinale contiene alcol etilico, la cui quantità corrisponde al 50% del volume totale del concentrato, ovvero fino a 0,395 g (0,5 ml) per flacone, equivalente a 10 ml di birra o 4 ml di vino.

Ciò rende il medicinale dannoso per i pazienti affetti da alcolismo, nonché per il trattamento di bambini e pazienti appartenenti a gruppi ad alto rischio, ad esempio persone con malattie epatiche o epilessia.

È necessario considerare l’eventuale effetto del medicinale sul sistema nervoso centrale. Istruzioni per l’uso e la manipolazione del medicinale.

(Misure precauzionali specifiche per lo smaltimento di medicinali non utilizzati o dei loro rifiuti).

Docetaxel appartiene ai medicinali antineoplastici e, come qualsiasi altro agente potenzialmente tossico, richiede il rispetto di misure di sicurezza nella manipolazione e nella preparazione delle sue soluzioni. Si raccomanda l’uso di guanti protettivi durante la manipolazione del medicinale.

Se il concentrato o la soluzione per infusione entra in contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa.

Non utilizzare altri medicinali contenenti docetaxel con 2 flaconi (concentrato e solvente) con questo medicinale (Docetaxel-Vista 20 mg/1 ml concentrato per soluzione per infusione, contenente un solo flacone).

Il concentrato per soluzione per infusione di docetaxel 20 mg/1 ml non richiede diluizione preliminare ed è pronto per essere aggiunto alla soluzione per infusione. Il flacone è monodose e deve essere utilizzato immediatamente dopo la prima apertura.

Se i flaconi sono stati conservati in frigorifero, prima dell’uso si devono lasciare a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C) per 5 minuti il numero necessario di confezioni di Docetaxel-Vista, concentrato per soluzione per infusione.

Per ottenere la dose necessaria per il paziente, potrebbero essere necessari più flaconi di Docetaxel-Vista, concentrato per soluzione per infusione. Rispettando le norme di asepsi, si deve aspirare la quantità necessaria di Docetaxel-Vista, concentrato per soluzione per infusione, utilizzando una siringa calibrata.

La concentrazione di docetaxel nel flacone è di 20 mg/ml.

La quantità necessaria di Docetaxel-Vista, concentrato per soluzione per infusione, deve essere aggiunta a un sacchetto o flacone per infusione da 250 ml contenente soluzione glucosata al 5% o soluzione di sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml) per iniezioni.

Se la dose di docetaxel richiesta dal paziente è superiore a 200 mg, si deve utilizzare un volume maggiore di soluzione per infusione per evitare di superare la concentrazione di docetaxel di 0,74 mg/ml.

Agitare il sacchetto o il flacone con la soluzione per infusione per mescolare il contenuto con il concentrato aggiunto.

La soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata entro 8 ore a una temperatura inferiore a 25 °C (inclusa la durata dell’infusione stessa).

Prima dell’uso, la soluzione di docetaxel per infusione, come tutti i medicinali destinati alla somministrazione parenterale, deve essere attentamente ispezionata. Le soluzioni contenenti precipitati non devono essere utilizzate.

I medicinali non utilizzati o i materiali di consumo devono essere distrutti secondo le modalità previste dalle norme locali.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Donne in età fertile. Contraccezione negli uomini e nelle donne.

Alle donne in età fertile e agli uomini che assumono docetaxel si deve raccomandare di evitare la gravidanza, alle donne di non allattare e di informare immediatamente il medico in caso di gravidanza. A causa del rischio genotossico, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento con docetaxel. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo l’interruzione del trattamento con docetaxel.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di docetaxel in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali, docetaxel ha mostrato effetti embriotossici e fetotossici nei conigli e nei ratti. Come altri medicinali citotossici, docetaxel può avere effetti dannosi sul feto se somministrato durante la gravidanza. Pertanto, docetaxel non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Allattamento.

Docetaxel è una sostanza lipofila, ma non è noto se penetri nel latte materno. Considerando il rischio di effetti avversi nei neonati allattati al seno, durante il trattamento con docetaxel si deve interrompere l’allattamento.

Fertilità.

Negli studi preclinici effettuati su animali maschi, è stato dimostrato che docetaxel può influire sulla fertilità maschile (vedi sottosezione «Dati di sicurezza preclinici»). Gli uomini sottoposti a terapia con docetaxel devono consultare il medico sulla possibilità di conservare lo sperma prima dell’inizio del trattamento.

Capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto di docetaxel sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Il contenuto di alcol in questo medicinale e gli effetti avversi di questo medicinale possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari (vedi sezioni «Caratteristiche d’uso» e «Reazioni avverse»). Per questo motivo, i pazienti devono essere avvertiti del possibile effetto del contenuto di alcol e degli effetti avversi di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari e si deve raccomandare loro di non guidare veicoli o di non utilizzare macchinari se durante il trattamento manifestano tali effetti avversi.

Modalità e dosi di somministrazione.

L'uso del docetaxel deve essere limitato a reparti specializzati in chemioterapia citotossica. Il docetaxel deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nella chemioterapia antitumorale.

Dosi raccomandate.

Nel trattamento del carcinoma della mammella, del carcinoma non a piccole cellule del polmone, del carcinoma gastrico e del carcinoma della testa e del collo, può essere utilizzata una premedicazione con corticosteroidi per via orale (ad esempio desametasone 16 mg al giorno, per esempio 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni; la prima dose deve essere assunta 1 giorno prima della prima somministrazione del docetaxel (vedere la sezione «Avvertenze particolari»). Per ridurre il rischio di effetti tossici ematologici del docetaxel, può essere utilizzato profilatticamente il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Nel trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, il regime raccomandato di premedicazione con desametasone per via orale, considerando l'uso concomitante di prednisone o prednisolone, prevede l'assunzione di 8 mg del farmaco 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'inizio della prima infusione di docetaxel (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Nel trattamento del carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico, il regime raccomandato di premedicazione con desametasone per via orale, indipendentemente dall'uso concomitante di prednisone o prednisolone, prevede l'assunzione di 8 mg del farmaco 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'infusione di docetaxel (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Per ridurre il rischio di effetti tossici ematologici del docetaxel, può essere utilizzato profilatticamente il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). Il docetaxel viene somministrato per infusione endovenosa nell'arco di un'ora ogni 3 settimane.

Carcinoma della mammella.

Per la terapia adiuvante del carcinoma della mammella operabile, con o senza coinvolgimento linfonodale, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², da somministrare 1 ora dopo doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) ogni 3 settimane, per un totale di 6 cicli (schema TAC) (vedere anche il sottosezione «Adeguamento della dose durante il trattamento»).

Per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico, la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è di 100 mg/m². Come terapia di prima linea, il docetaxel 75 mg/m² è utilizzato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²). In combinazione con trastuzumab (somministrato settimanalmente), il docetaxel è utilizzato alla dose raccomandata di 100 mg/m² ogni 3 settimane. Nello studio clinico di riferimento, la prima infusione di docetaxel è stata effettuata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab. Successivamente, le dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo il completamento dell'infusione di trastuzumab, se l'ultima somministrazione di trastuzumab era stata ben tollerata dal paziente. Le modalità di dosaggio e somministrazione di trastuzumab sono descritte nella «Caratteristica generale del medicinale» di trastuzumab.

In combinazione con capecitabina, il docetaxel è utilizzato alla dose raccomandata di 75 mg/m² ogni 3 settimane; capecitabina viene somministrata alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno (entro 30 minuti dal pasto) per 2 settimane, seguite da una pausa di 1 settimana. Le modalità di calcolo della dose di capecitabina in base alla superficie corporea sono descritte nella «Caratteristica generale del medicinale» di capecitabina.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone.

Nel trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone non precedentemente sottoposti a chemioterapia, si raccomanda l'uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m², seguito immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per infusione endovenosa della durata di 30–60 minuti. Per il trattamento di pazienti nei quali la chemioterapia a base di platino si è rivelata inefficace, si raccomanda la monoterapia con docetaxel alla dose di 75 mg/m².

Carcinoma prostatico.

Metastatico carcinoma prostatico resistente alla castrazione.

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Inoltre, deve essere somministrato in modo continuativo prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno per via orale (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Metastatico carcinoma prostatico ormono-sensibile.

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli. Prednisone o prednisolone possono essere assunti in modo continuativo alla dose di 5 mg per via orale due volte al giorno.

Adenocarcinoma gastrico.

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², da somministrare per infusione endovenosa nell'arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per infusione endovenosa della durata di 1–3 ore (entrambi i farmaci sono somministrati solo nel 1° giorno del ciclo); immediatamente dopo il termine dell'infusione di cisplatino, si inizia l'infusione di 5-fluorouracile (750 mg/m²/giorno) per 5 giorni consecutivi. Questo ciclo si ripete ogni 3 settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con agenti antiemetici e adeguata idratazione (assunzione sufficiente di liquidi) durante la somministrazione di cisplatino. Per ridurre il rischio di effetti tossici ematologici della chemioterapia, deve essere utilizzato profilatticamente il G-CSF (vedere anche il sottosezione «Adeguamento della dose durante il trattamento»).

Carcinoma della testa e del collo.

I pazienti devono ricevere una premedicazione con agenti antiemetici e adeguata idratazione (prima e dopo la somministrazione di cisplatino). Per ridurre il rischio di effetti tossici ematologici della chemioterapia, può essere utilizzato profilatticamente il G-CSF. Tutti i pazienti arruolati negli studi clinici TAX 323 e TAX 324 nei gruppi ai quali è stato somministrato docetaxel hanno ricevuto antibiotici a scopo profilattico.

• Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (secondo i dati dello studio TAX 323). Per la chemioterapia induttiva del carcinoma squamoso localmente avanzato non operabile della testa e del collo (SCCHN), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², da somministrare per infusione endovenosa nell'arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per infusione endovenosa della durata di 1–3 ore nel 1° giorno del ciclo; immediatamente dopo il termine dell'infusione di cisplatino, si inizia l'infusione di 5-fluorouracile (750 mg/m²/giorno) per 5 giorni consecutivi. Questo regime viene ripetuto ogni 3 settimane per un totale di 4 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere radioterapia.
• Chemioterapia induttiva seguita da chemioradioterapia (secondo i dati dello studio TAX 324). Per la chemioterapia induttiva del carcinoma squamoso localmente avanzato della testa e del collo (SCCHN) (tecnicamente non resecabile, con bassa probabilità di trattamento chirurgico o necessità di un approccio organo-salvaguardante), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², da somministrare per infusione endovenosa nell'arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 100 mg/m² per infusione endovenosa della durata di 0,5–3 ore nel 1° giorno del ciclo; immediatamente dopo il termine dell'infusione di cisplatino, si inizia l'infusione di 5-fluorouracile (1000 mg/m²/giorno) per 4 giorni consecutivi. Questo regime viene ripetuto ogni 3 settimane per un totale di 3 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere chemioradioterapia.

Le modalità di adeguamento della dose di cisplatino e 5-fluorouracile sono descritte nelle rispettive «Caratteristiche generali del medicinale».

Adeguamento della dose durante il trattamento.

Principi generali.

Il docetaxel deve essere somministrato solo se il conteggio dei neutrofili è ≥ 1500 cellule/mm³. Se durante il trattamento con docetaxel si sviluppa neutropenia febbrile, o il conteggio dei neutrofili è < 500 cellule/mm³ per più di una settimana, o si manifestano reazioni cutanee acute gravi o cumulative, o neuropatia periferica marcatamente evidente, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 a 75 mg/m² e/o da 75 a 60 mg/m². Se tali reazioni si verificano anche alla dose di 60 mg/m², il farmaco deve essere sospeso.

Terapia adiuvante del carcinoma della mammella.

Nei pazienti sottoposti a terapia adiuvante con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (schema TAC), si deve considerare l'opportunità di una profilassi primaria con G-CSF. Nei pazienti che sviluppano neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m² in tutti i cicli successivi (vedere le sezioni «Avvertenze particolari» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che sviluppano stomatite di grado 3 o 4, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m².

In combinazione con cisplatino.

Nei pazienti nei quali, durante il ciclo precedente con docetaxel 75 mg/m² in combinazione con cisplatino, il livello minimo di piastrine è stato < 25.000 cellule/mm³, nei pazienti che hanno sviluppato neutropenia febbrile e nei pazienti con gravi manifestazioni tossiche non ematologiche del farmaco, nei cicli successivi la dose di docetaxel deve essere ridotta a 65 mg/m². Le modalità di adeguamento della dose di cisplatino sono descritte nella «Caratteristica generale del medicinale» di cisplatino.

In combinazione con capecitabina. Le modalità di adeguamento della dose di capecitabina sono descritte nella «Caratteristica generale del medicinale» di capecitabina.

• Nei pazienti che sviluppano per la prima volta manifestazioni di tossicità di grado II che persistono al momento della successiva somministrazione di docetaxel/capecitabina, il trattamento deve essere sospeso finché la tossicità non si riduce a grado 0–I, quindi ripreso con il 100 % della dose iniziale dei farmaci.
• Nei pazienti nei quali, in qualsiasi momento durante il ciclo di trattamento, si verificano per la seconda volta manifestazioni di tossicità di grado II o per la prima volta manifestazioni di tossicità di grado III, la terapia deve essere sospesa finché la tossicità non si riduce a grado 0–I, quindi ripresa con docetaxel alla dose di 55 mg/m².
• In caso di ricomparsa di tossicità o se si verificano manifestazioni di tossicità di grado IV, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto.

Le modalità di adeguamento della dose di trastuzumab sono descritte nella «Caratteristica generale del medicinale» di trastuzumab.

In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile.

Se il paziente sviluppa un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione in presenza di neutropenia, nonostante l'uso di G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata, la dose del farmaco deve essere ulteriormente ridotta da 60 a 45 mg/m². Se il paziente sviluppa un episodio di trombocitopenia di grado IV, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Il ciclo terapeutico non deve essere ripetuto nei cicli successivi finché il conteggio dei neutrofili non ritorna > 1500 cellule/mm³ e quello delle piastrine > 100.000 cellule/mm³. Se gli effetti tossici persistono nonostante queste misure, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Tabella 12.

Misure raccomandate per l'adeguamento della dose dei farmaci chemioterapici nei pazienti che assumono la combinazione di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile.

Le modalità di aggiustamento della dose di cisplatino e 5-fluorouracile sono descritte nelle corrispondenti «Caratteristiche di prodotto».

Negli studi clinici di riferimento con docetaxel, ai pazienti che sviluppavano neutropenia complicata (inclusa neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni) durante il trattamento con G-CSF, è stato raccomandato l'uso profilattico di G-CSF (ad esempio dal 6° al 15° giorno del ciclo) in tutti i cicli successivi di chemioterapia.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Sulla base dei dati di farmacocinetica di docetaxel in monoterapia alla dose di 100 mg/m², la dose raccomandata di docetaxel per i pazienti con livelli elevati di transaminasi (ALT e/o AST) superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (LSN), nonché di fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il LSN, è di 75 mg/m². Per i pazienti con aumento della bilirubina sierica (> LSN) e/o ALT e AST superiori a 3,5 volte il LSN, associato ad aumento della fosfatasi alcalina superiore a 6 volte il LSN, non è raccomandata una riduzione della dose, ma docetaxel non deve essere somministrato a meno che non vi sia una necessità urgente.

Nello studio clinico di riferimento con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico, i criteri di esclusione comprendevano livelli elevati di ALT e/o AST superiori a 1,5 volte il LSN, fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il LSN e bilirubina superiore al LSN; pertanto, per tali pazienti non può essere raccomandata una riduzione della dose di docetaxel. Il medicinale non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti a meno che non vi sia una necessità urgente.

Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in terapia combinata per altre indicazioni in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani.

Secondo i dati di un’analisi farmacocinetica di popolazione, non ci sono raccomandazioni particolari per l’uso del medicinale nei pazienti anziani. Quando docetaxel viene usato in combinazione con capecitabina, ai pazienti di età pari o superiore a 60 anni si raccomanda di ridurre la dose iniziale di capecitabina al 75% (vedere la «Caratteristica di prodotto del medicinale capecitabina»).

Bambini.

Il medicinale non è raccomandato per l'uso nei bambini a causa della limitata disponibilità di dati sull'efficacia e/o sicurezza del farmaco in questa categoria di pazienti. I risultati degli studi sull'efficacia e sicurezza dell'uso di docetaxel nel trattamento dei bambini non sono ancora disponibili.

L'efficacia e la sicurezza di docetaxel nel trattamento del carcinoma della nasofaringe in bambini di età compresa tra 1 mese e 18 anni non sono ancora state stabilite.

Non esistono dati significativi sull'uso di docetaxel nei bambini per il trattamento del carcinoma mammario, del carcinoma polmonare non a piccole cellule, del carcinoma prostatico, del carcinoma gastrico e dei tumori della testa e del collo, ad eccezione del carcinoma della nasofaringe di tipo II e III a bassa differenziazione.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio. Non esiste un antidoto specifico per docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in un reparto specializzato e deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio delle funzioni vitali. Si prevede un'intensificazione degli effetti indesiderati del farmaco. In particolare, si prevede lo sviluppo di disturbi quali soppressione del midollo osseo, tossicità neurologica periferica e infiammazione delle mucose. Dopo la conferma di un sovradosaggio, devono essere somministrate al paziente dosi terapeutiche di G-CSF il più rapidamente possibile.

Se necessario, devono essere adottate altre misure sintomatiche appropriate.

Reazioni avverse.

Dati riassuntivi del profilo di sicurezza del medicinale per tutte le indicazioni.

I dati sulle reazioni avverse considerate probabilmente correlate all'uso di docetaxel sono stati ottenuti da studi condotti su pazienti:

• 1312 e 121 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia alle dosi di 100 mg/m² e 75 mg/m² rispettivamente;
• 258 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con doxorubicina;
• 406 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino;
• 92 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con trastuzumab;
• 255 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con capecitabina;
• 332 pazienti (TAX 327) che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone (riportate le reazioni avverse clinicamente significative correlate al trattamento);
• 1276 pazienti (744 e 532 pazienti negli studi TAX 316 e GEICAM 9805 rispettivamente) che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (riportate le reazioni avverse clinicamente significative correlate al trattamento);
• 300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 pazienti nella parte dello studio di Fase III e 79 pazienti nella parte dello studio di Fase II dello sviluppo clinico del medicinale) che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (riportate le reazioni avverse clinicamente significative correlate al trattamento);
• 174 e 251 pazienti con cancro della testa e del collo che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (riportate le reazioni avverse clinicamente significative correlate al trattamento);
• 545 pazienti [studio STAMPEDE] che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone e terapia androgenica (ADT).

Le reazioni avverse sono descritte secondo i criteri generali di tossicità del National Cancer Institute del Canada [National Cancer Institute, NCI] (grado III = G3; gravità grado III-IV = G3/4; gravità grado IV = G4), i codici COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms) e i termini del MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

La frequenza degli effetti avversi è stata definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10 000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo, gli effetti avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse più comuni osservate con la monoterapia di docetaxel sono: neutropenia (di carattere reversibile e non cumulativo; il picco di riduzione dei neutrofili nel sangue si verifica mediamente al 7° giorno; la durata media della neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) è di circa 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea, astenia. L'intensità degli effetti indesiderati indotti da docetaxel può aumentare quando il farmaco viene combinato con altri agenti chemioterapici.

Nell'uso della combinazione di docetaxel con trastuzumab, le reazioni avverse (di qualsiasi grado) sono state osservate nel ≥ 10% dei pazienti. Rispetto alla monoterapia con docetaxel, questa combinazione ha aumentato la frequenza di effetti avversi gravi (40% contro 31%) e la frequenza di effetti avversi di grado IV (34% contro 23%).

Le reazioni avverse più comuni (≥ 5%) della combinazione di docetaxel con capecitabina, osservate in uno studio clinico di Fase III su pazienti con carcinoma mammario in cui la terapia precedente con antracicline era risultata inefficace, sono riportate nella «Caratteristica generale del medicinale capecitabina».

Per la combinazione con ADT e con prednisone o prednisolone (studio STAMPEDE) sono riportate le reazioni avverse che si verificano entro i primi 6 cicli di trattamento con docetaxel e che si registrano almeno nel 2% in più nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo di controllo, utilizzando la scala CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Le reazioni avverse più comunemente osservate con l'uso di docetaxel sono quelle elencate di seguito.

Da parte del sistema immunitario.

Le reazioni di ipersensibilità si sviluppano di solito entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di docetaxel e variano in gravità da lieve a moderata. I sintomi più frequentemente riportati includono arrossamento cutaneo, eruzioni cutanee (con o senza prurito), sensazione di oppressione al torace, dolore alla schiena, dispnea, febbre o brividi. Le reazioni avverse gravi si manifestano come ipotensione arteriosa e/o broncospasmo o eruzione cutanea generalizzata/eritema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Da parte del sistema nervoso.

Lo sviluppo di gravi reazioni neurotossiche periferiche richiede una riduzione della dose del medicinale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»). Le manifestazioni di reazioni neurosensoriali di grado lieve e moderato includono parestesia, disestesia o sensazioni dolorose, compreso il bruciore. Le reazioni neuromotorie si manifestano con debolezza generale.

Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo.

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili, generalmente di gravità lieve o moderata. Tali reazioni si manifestano con eruzioni cutanee, localizzate spesso ai palmi delle mani e alle piante dei piedi (incluso il grave sindrome mano-piede), nonché alle braccia, al viso o al torace, spesso accompagnate da prurito. L'eruzione cutanea si verifica più spesso entro una settimana dall'infusione di docetaxel. Più raramente si osservano manifestazioni gravi, come eruzioni cutanee seguite da desquamazione epiteliale, che talvolta richiedono l'interruzione temporanea o l'interruzione definitiva del trattamento con docetaxel (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Le lesioni ungueali gravi si manifestano con ipo- o iperpigmentazione, e in alcuni casi dolore e onicolisi.

Disturbi generali e reazioni locali.

Le reazioni nel sito di somministrazione del medicinale erano prevalentemente lievi e si manifestavano con iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della pelle, flebite o emorragie e gonfiore della vena attraverso cui era stata somministrata l'infusione.

I casi di ritenzione idrica comprendono fenomeni come edemi periferici, più raramente versamento pleurico o pericardico, ascite e aumento di peso. L'edema periferico inizia più spesso dagli arti inferiori e può diventare generalizzato, determinando un aumento del peso corporeo di almeno 3 kg. La ritenzione idrica ha un carattere cumulativo sia per frequenza di insorgenza che per gravità (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Reazioni avverse registrate nei pazienti con carcinoma mammario in trattamento con docetaxel in monoterapia alla dose di 100 mg/m².

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 5,7%; tra cui setticemia e polmonite, fatali nel 1,7% dei casi).
Comune: infezioni associate a neutropenia G4 (G3/4: 4,6%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G4: 76,4%); anemia (G3/4: 8,9%); neutropenia febbrile.
Comune: trombocitopenia (G4: 0,2%).

Disturbi del sistema immunitario. Molto comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 5,3%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%); disgeusia (grave: 0,07%).

Disturbi del cuore. Comune: aritmia (G3/4: 0,7%). Non comune: insufficienza cardiaca.

Disturbi del sistema vascolare. Comune: ipotensione arteriosa; ipertensione arteriosa; complicanze emorragiche.

Disturbi del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino. Molto comune: dispnea (grave: 2,7%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: stomatite (G3/4: 5,3%); diarrea (G3/4: 4%); nausea (G3/4: 4%); vomito (G3/4: 3%).
Comune: costipazione (grave: 0,2%); dolore addominale (grave: 1%); emorragie gastrointestinali (gravi: 0,3%).
Non comune: esofagite (grave: 0,4%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 5,9%); lesioni ungueali (gravi: 2,6%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia (grave: 1,4%).
Comune: artralgia.

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: ritenzione idrica (grave: 6,5%); astenia (grave: 11,2%); dolore.
Comune: reazioni locali dopo somministrazione del medicinale; dolore toracico non cardiaco (grave: 0,4%).

Risultati degli esami. Comune: aumento G3/4 dei livelli ematici di bilirubina (< 5%); aumento G3/4 della fosfatasi alcalina (< 4%); aumento G3/4 dell'AST (< 3%); aumento G3/4 dell'ALT (< 2%).

Descrizione di singole reazioni avverse registrate nei pazienti con carcinoma mammario in trattamento con docetaxel 100 mg/m² in monoterapia.

Da parte del sangue e del sistema linfatico.

Raro: emorragie o ematomi in seguito a trombocitopenia di grado III/IV.

Da parte del sistema nervoso.

Sono disponibili dati sulla reversibilità del danno neurologico nel 35,3% dei pazienti in cui si è sviluppato dopo monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m². Tali disturbi sono scomparsi spontaneamente entro 3 mesi.

Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto raro: è stato riportato un caso di alopecia irreversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee era reversibile e scompariva entro il 21° giorno.

Disturbi generali e reazioni locali.

La dose cumulativa media alla sospensione del medicinale era superiore a 1000 mg/m², e il tempo medio per la reversibilità della ritenzione idrica era di 16,4 settimane (da 0 a 42 settimane). L'insorgenza di ritenzione idrica di grado medio e grave si è verificata più tardi nei pazienti premedicati (dose cumulativa media: 818,9 mg/m²) rispetto ai pazienti non premedicati (dose cumulativa media: 489,7 mg/m²); tuttavia sono stati riportati alcuni casi di tale reazione avversa già nei primi cicli di terapia.

Reazioni avverse registrate nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in trattamento con docetaxel in monoterapia alla dose di 75 mg/m².

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 5%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G4: 54,2%); anemia (G3/4: 10,8%); trombocitopenia (G4: 1,7%).
Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (non gravi).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Comune: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,8%).
Comune: neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%).

Disturbi del cuore. Comune: aritmia (non grave).

Disturbi del sistema vascolare. Comune: ipotensione arteriosa.

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea (G3/4: 3,3%); stomatite (G3/4: 1,7%); vomito (G3/4: 0,8%); diarrea (G3/4: 1,7%).
Comune: costipazione.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 0,8%).
Comune: lesioni ungueali (gravi: 0,8%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia.

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: astenia (grave: 12,4%); ritenzione idrica (grave: 0,8%); dolore.

Risultati degli esami. Comune: aumento G3/4 dei livelli ematici di bilirubina (< 2%).

Reazioni avverse registrate nei pazienti con carcinoma mammario in trattamento con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina.

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 7,8%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G4: 91,7%); anemia (G3/4: 9,4%); neutropenia febbrile; trombocitopenia (G4: 0,8%).

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 1,2%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Comune: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%).
Comune: neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%).

Disturbi del cuore. Comune: insufficienza cardiaca; aritmia (non grave).

Disturbi del sistema vascolare. Non comune: ipotensione arteriosa.

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea (G3/4: 5%); stomatite (G3/4: 7,8%); diarrea (G3/4: 6,2%); vomito (G3/4: 5%); costipazione.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; lesioni ungueali (gravi: 0,4%); reazioni cutanee (non gravi).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia.

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: astenia (grave: 8,1%); ritenzione idrica (grave: 1,2%); dolore.
Comune: reazioni locali dopo somministrazione del medicinale.

Risultati degli esami. Comune: aumento G3/4 dei livelli ematici di bilirubina (< 2,5%); aumento G3/4 della fosfatasi alcalina (< 2,5%).
Non comune: aumento G3/4 dell'AST (< 1%); aumento G3/4 dell'ALT (< 1%).

Reazioni avverse registrate nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in trattamento con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con cisplatino.

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 5,7%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G4: 51,5%); anemia (G3/4: 6,9%); trombocitopenia (G4: 0,5%).
Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Molto comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 2,5%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3: 3,7%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%).

Disturbi del cuore. Comune: aritmia (G3/4: 0,7%). Non comune: insufficienza cardiaca.

Disturbi del sistema vascolare. Comune: ipotensione arteriosa (G3/4: 0,7%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea (G3/4: 9,6%); vomito (G3/4: 7,6%); diarrea (G3/4: 6,4%); stomatite (G3/4: 2%).
Comune: costipazione.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; lesioni ungueali (gravi: 0,7%); reazioni cutanee (G3/4: 0,2%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia (grave: 0,5%).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: astenia (grave: 9,9%); ritenzione idrica (grave: 0,7%); febbre (G3/4: 1,2%).
Comune: reazioni locali dopo somministrazione del medicinale; dolore.

Risultati degli esami. Comune: aumento G3/4 dei livelli ematici di bilirubina (2,1%); aumento G3/4 dell'ALT (1,3%).
Non comune: aumento G3/4 dell'AST (0,5%); aumento G3/4 della fosfatasi alcalina (0,3%).

Reazioni avverse registrate nei pazienti con carcinoma mammario in trattamento con docetaxel alla dose di 100 mg/m² in combinazione con trastuzumab.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 32%); neutropenia febbrile (inclusa neutropenia associata a febbre e assunzione di antibiotici) o setticemia neutropenica.

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia.

Disturbi psichici. Molto comune: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: parestesia; cefalea; disgeusia; ipoestesia.

Disturbi del cuore. Comune: insufficienza cardiaca.

Disturbi dell'occhio. Molto comune: lacrimazione eccessiva, congiuntivite.

Disturbi del sistema vascolare. Molto comune: linfedema.

Disturbi del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino. Molto comune: epistassi; dolore faringo-laringeo; nasofaringite; dispnea; tosse; rinorrea.

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea; diarrea; vomito; costipazione; stomatite; dispepsia; dolore addominale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; eritema; eruzione cutanea; lesioni ungueali.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia; artralgia; dolore agli arti; dolore osseo; dolore alla schiena.

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: astenia; edemi periferici; febbre; affaticamento eccessivo; infiammazione delle mucose; dolore; infezione respiratoria acuta; dolore toracico; brividi.
Comune: letargia.

Risultati degli esami. Molto comune: aumento di peso.

Descrizione di singole reazioni avverse registrate nei pazienti con carcinoma mammario in trattamento con docetaxel alla dose di 100 mg/m² in combinazione con trastuzumab.

Da parte del sangue e del sistema linfatico.

Molto comune: la tossicità ematologica della terapia combinata con trastuzumab e docetaxel è aumentata rispetto alla monoterapia con docetaxel (32% di neutropenia di grado III/IV contro il 22%, secondo i criteri NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria]). Si noti che la frequenza di questo effetto avverso in questa categoria di pazienti potrebbe essere sottostimata, poiché anche con la monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m² la neutropenia si verifica nel 97% dei pazienti, di cui il 76% di grado IV (in base al livello minimo di neutrofili nel sangue). La frequenza di neutropenia febbrile o setticemia neutropenica aumenta anche nei pazienti in trattamento con la combinazione di Herceptin e docetaxel (23% contro il 17% nei pazienti in monoterapia con docetaxel).

Da parte del cuore.

Insufficienza cardiaca sintomatica è stata osservata nel 2,2% dei pazienti trattati con la combinazione di trastuzumab e docetaxel, rispetto allo 0% nei pazienti in monoterapia. Nel gruppo di studio che ha ricevuto la combinazione di docetaxel e trastuzumab, il 64% dei pazienti aveva ricevuto antracicline come terapia adiuvante nei cicli precedenti, mentre nel gruppo in monoterapia con docetaxel il 55% aveva ricevuto antracicline.

Reazioni avverse registrate nei pazienti con carcinoma mammario in trattamento con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con capecitabina.

Infezioni e parassitosi. Comune: candidosi della mucosa orale (G3/4: < 1%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 63%); anemia (G3/4: 10%).
Comune: trombocitopenia (G3/4: 3%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia (G3/4: 1%); riduzione dell'appetito.
Comune: disidratazione (G3/4: 2%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia (G3/4: < 1%); parestesia (G3/4: < 1%).
Comune: vertigini; cefalea (G3/4: < 1%); neuropatia periferica.

Disturbi dell'occhio. Molto comune: lacrimazione eccessiva.

Disturbi del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino. Molto comune: dolore faringo-laringeo (G3/4: 2%).
Comune: dispnea (G3/4: 1%); tosse (G3/4: < 1%); epistassi (G3/4: < 1%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: stomatite (G3/4: 18%); diarrea (G3/4: 14%); nausea (G3/4: 6%); vomito (G3/4: 4%); costipazione (G3/4: 1%); dolore addominale (G3/4: 2%); dispepsia.
Comune: dolore nell'addome superiore; secchezza orale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: sindrome mano-piede (G3/4: 24%); alopecia (G3/4: 6%); lesioni ungueali (G3/4: 2%).
Comune: dermatite; eruzioni eritematose (G3/4: < 1%); cambiamento del colore delle unghie; onicolisi (G3/4: 1%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia (G3/4: 2%); artralgia (G3/4: 1%).
Comune: dolore agli arti (G3/4: < 1%); dolore alla schiena (G3/4: 1%).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: astenia (G3/4: 3%); febbre (G3/4: 1%); affaticamento eccessivo/debolezza generale (G3/4: 5%); edemi periferici (G3/4: 1%).
Comune: letargia; dolore.

Risultati degli esami. Comune: perdita di peso; aumento G3/4 dei livelli ematici di bilirubina (9%).

Reazioni avverse registrate nei pazienti con carcinoma della prostata in trattamento con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con prednisone o prednisolone.

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 3,3%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 32%); anemia (G3/4: 4,9%).
Comune: trombocitopenia (G3/4: 0,6%); neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 0,6%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia (G3/4: 0,6%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%); disgeusia (G3/4: 0%).
Comune: neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%).

Disturbi dell'occhio. Comune: lacrimazione eccessiva (G3/4: 0,6%).

Disturbi del cuore. Comune: peggioramento della funzione del ventricolo sinistro (G3/4: 0,3%).

Disturbi del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino. Comune: epistassi (G3/4: 0%); dispnea (G3/4: 0,6%); tosse (G3/4: 0%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea (G3/4: 2,4%); diarrea (G3/4: 1,2%); stomatite/faringite (G3/4: 0,9%); vomito (G3/4: 1,2%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; lesioni ungueali (non gravi).
Comune: eruzione cutanea con desquamazione (G3/4: 0,3%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia (G3/4: 0,3%); mialgia (G3/4: 0,3%).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: affaticamento eccessivo (G3/4: 3,9%); ritenzione idrica (grave: 0,6%).

Reazioni avverse registrate nei pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato o metastatico ormono-sensibile ad alto rischio in trattamento con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con prednisone o prednisolone e terapia androgenica (studio STAMPEDE)

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3–4: 12%), anemia, neutropenia febbrile (G3–4: 15%).

Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilità (G3–4: 1%).

Disturbi del sistema endocrino. Comune: diabete mellito (G3–4: 1%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: perdita di appetito.

Disturbi psichici. Molto comune: insonnia (G3: 1%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (≥ G3: 2%)a, cefalea.
Comune: vertigini.

Disturbi dell'occhio. Comune: vista offuscata.

Disturbi del cuore. Comune: ipotensione (G3: 0%).

Disturbi respiratori, toracici e del mediastino. Molto comune: dispnea (G3: 1%), tosse (G3: 0%), infezione delle vie respiratorie superiori (G3: 1%).
Comune: faringite (G3: 0%).

Disturbi del tratto gastrointestinale. Molto comune: diarrea (G3: 3%), stomatite (G3: 0%), costipazione (G3: 0%), nausea (G3: 1%), dispepsia, dolore addominale (G3: 0%), meteorismo.
Comune: vomito (G3: 1%).

Disturbi della cute e dei tessuti sottocutanei. Molto comune: alopecia (G3: 3%)a, alterazioni ungueali (G3: 1%).
Comune: eruzione cutanea.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Molto comune: letargia (G3–4: 2%), sintomi simil-influenzali (G3: 0%), astenia (G3: 0%), ritenzione idrica.
Comune: febbre (G3: 1%), candidosi orale, ipocalcemia (G3: 0%), ipofosfatemia (G3–4: 1%), ipokaliemia (G3: 0%).

Reazioni avverse registrate con l'uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario con metastasi ai linfonodi (studio TAX 316) e senza (studio GEICAM 9805) – dati riassuntivi

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 2,4%); infezioni neutropeniche (G3/4: 2,6%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: anemia (G3/4: 3%); neutropenia (G3/4: 59,2%); trombocitopenia (G3/4: 1,6%); neutropenia febbrile (G3/4: NC).

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 0,6%).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia (G3/4: 1,5%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia (G3/4: 0,6%); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: < 0,1%).
Comune: neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%).
Non comune: sincope (G3/4: 0%); manifestazioni di neurotossicità (G3/4: 0%); sonnolenza (G3/4: 0%).

Disturbi dell'occhio. Molto comune: congiuntivite (G3/4: < 0,1%).
Comune: lacrimazione eccessiva (G3/4: < 0,1%).

Disturbi del cuore. Comune: aritmia (G3/4: 0,2%).

Disturbi del sistema vascolare. Molto comune: sensazione di vampate (G3/4: 0,5%).
Comune: ipotensione arteriosa (G3/4: 0%); flebite (G3/4: 0%).
Non comune: linfedema (G3/4: 0%).

Disturbi del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino. Comune: tosse (G3/4: 0%).

Disturbi del sistema gastrointestinale. Molto comune: nausea (G3/4: 5,0%); stomatite (G3/4: 6,0%); vomito (G3/4: 4,2%); diarrea (G3/4: 3,4%); costipazione (G3/4: 0,5%).
Comune: dolore addominale (G3/4: 0,4%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia (persistente: < 3%); manifestazioni cutanee di tossicità (G3/4: 0,6%); lesioni ungueali (G3/4: 0,4%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia (G3/4: 0,7%); artralgia (G3/4: 0,2%).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: astenia (G3/4: 10%); febbre (G3/4: NC); edemi periferici (G3/4: 0,2%).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Molto comune: amenorrea (G3/4: NC).

Risultati degli esami. Comune: aumento di peso (G3/4: 0%); perdita di peso (G3/4: 0,2%).

Descrizione di singole reazioni avverse registrate con l'uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario con metastasi ai linfonodi (studio TAX 316) e senza (studio GEICAM 9805).

Da parte del sistema nervoso. Nello studio TAX 316, la neuropatia sensoriale periferica è iniziata durante il trattamento e si è protratta durante il follow-up in 84 pazienti (11,3%) nel gruppo TAC e in 15 pazienti (2%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 8 anni), la neuropatia sensoriale periferica persisteva in 10 pazienti (1,3%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,3%) nel gruppo FAC. Nello studio GEICAM 9805, la neuropatia sensoriale periferica iniziata durante il trattamento si è protratta durante il follow-up in 10 pazienti (1,9%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up: 10 anni e 5 mesi), la neuropatia sensoriale periferica persisteva in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

Da parte del cuore. Nello studio TAX 316, l'insufficienza cardiaca (IC) si è sviluppata in 26 pazienti (3,5%) nel gruppo TAC e in 17 pazienti (2,3%) nel gruppo FAC. In tutti i pazienti, tranne uno in ciascun gruppo, l'IC è stata diagnosticata più di 30 giorni dopo l'inizio del trattamento. 2 pazienti nel gruppo TAC e 4 pazienti nel gruppo FAC sono morti per insufficienza cardiaca.

Nello studio GEICAM 9805, durante il follow-up, l'IC si è sviluppata in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo FAC.

Alla fine del follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up: 10 anni e 5 mesi), nessun paziente nel gruppo TAC presentava IC, 1 paziente nel gruppo TAC è morto per cardiomiopatia dilatativa, e nel gruppo FAC l'insufficienza cardiaca congestizia persisteva in 1 paziente (0,2%).

Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo. Nello studio TAX 316, l'alopecia è stata osservata in 687 su 744 pazienti (92,3%) nel gruppo TAC e in 645 su 736 pazienti (87,6%) nel gruppo FAC, e si è protratta dopo la fine della chemioterapia e durante il follow-up.

Alla fine del follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up: 8 anni), l'alopecia persisteva in 29 pazienti nel gruppo TAC (3,9%) e in 16 pazienti nel gruppo FAC (2,2%).

Nello studio GEICAM 9805, l'alopecia iniziata durante il trattamento e protrattasi durante il follow-up (mediana del follow-up: 10 anni e 5 mesi) è stata osservata in 49 pazienti (9,2%) nel gruppo TAC e in 35 pazienti (6,7%) nel gruppo FAC. L'alopecia, associata all'uso del medicinale in studio, è iniziata o peggiorata durante il follow-up in 42 pazienti (7,9%) nel gruppo TAC e in 30 pazienti (5,8%) nel gruppo FAC.

Alla fine del follow-up (mediana del follow-up: 10 anni e 5 mesi), l'alopecia persisteva in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

Da parte del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Nello studio TAX 316, l'amenorrea iniziata durante il trattamento e protrattasi durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata osservata in 202 su 744 pazienti (27,2%) nel gruppo TAC e in 125 su 736 pazienti (17,0%) nel gruppo FAC. Alla fine del follow-up (mediana del follow-up: 8 anni), l'amenorrea persisteva in 121 su 744 pazienti (16,3%) nel gruppo TAC e in 86 pazienti (11,7%) nel gruppo FAC. Nello studio GEICAM 9805, l'amenorrea iniziata durante il trattamento e protrattasi durante il follow-up è stata osservata in 18 pazienti (3,4%) nel gruppo TAC e in 5 pazienti (1%) nel gruppo FAC. Alla fine del follow-up (mediana del follow-up: 10 anni e 5 mesi), l'amenorrea persisteva in 7 pazienti (1,3%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Nello studio TAX 316, gli edemi periferici iniziati durante il trattamento e protrattisi durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia sono stati osservati in 119 su 744 pazienti (16%) nel gruppo TAC e in 23 su 736 pazienti (3,1%) nel gruppo FAC. Alla fine del follow-up (mediana effettiva del follow-up: 8 anni), gli edemi periferici persistevano in 19 pazienti (2,6%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,5%) nel gruppo FAC.

Nello studio TAX 316, gli edemi linfatici iniziati durante il trattamento e protrattisi durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia sono stati osservati in 11 su 744 pazienti (1,5%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC. Alla fine del follow-up (mediana effettiva del follow-up: 8 anni), gli edemi linfatici persistevano in 6 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,1%) nel gruppo FAC.

Nello studio TAX 316, l'astenia iniziata durante il trattamento e protrattasi durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata osservata in 236 su 744 pazienti (31,7%) nel gruppo TAC e in 180 su 736 pazienti (24,5%) nel gruppo FAC. Alla fine del follow-up (mediana effettiva del follow-up: 8 anni), l'astenia persisteva in 29 pazienti (3,9%) nel gruppo TAC e in 16 pazienti (2,2%) nel gruppo FAC. Nello studio GEICAM 9805, gli edemi periferici iniziati durante il trattamento e protrattisi durante il follow-up sono stati osservati in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC. Alla fine del follow-up (mediana del follow-up: 10 anni e 5 mesi), nessun paziente (0%) nel gruppo TAC presentava edemi periferici, mentre nel gruppo FAC gli edemi periferici persistevano in 1 paziente (0,2%). Gli edemi linfatici iniziati durante il trattamento e protrattisi durante il follow-up sono stati osservati in 5 pazienti (0,9%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC. Alla fine del follow-up, gli edemi linfatici persistevano in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

L'astenia iniziata durante il trattamento e protrattasi durante il follow-up è stata osservata in 12 pazienti (2,3%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC. Alla fine del follow-up, l'astenia persisteva in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC.

Leucemia acuta/sindrome mielodisplastica. Durante 10 anni di follow-up nello studio TAX 316, la leucemia acuta è stata diagnosticata in 3 su 744 pazienti (0,4%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC. Durante il follow-up (mediana del follow-up: 8 anni), 1 paziente (0,1%) nel gruppo TAC e 1 paziente (0,1%) nel gruppo FAC sono morti per leucemia mieloide acuta. La sindrome mielodisplastica è stata diagnosticata in 2 su 744 pazienti (0,3%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC.

Dopo 10 anni di follow-up nello studio GEICAM 9805, la leucemia acuta è stata diagnosticata in 1 su 532 (0,2%) pazienti nel gruppo TAC. Nessun caso è stato registrato nel gruppo FAC. Nessun paziente in nessun gruppo di trattamento ha sviluppato sindrome mielodisplastica.

Complicanze neutropeniche. Nella Tabella 13 si osserva che la frequenza di neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile e infezione neutropenica nei pazienti sottoposti a profilassi primaria con G-CSF è diminuita dopo che tale profilassi è diventata obbligatoria nel gruppo TAC dello studio GEICAM.

Complicanze neutropeniche nei pazienti che hanno assunto TAC con o senza profilassi primaria con G-CSF (studio GEICAM 9805)

Tabella 13

Reazioni avverse registrate nei pazienti con adenocarcinoma gastrico in seguito all'uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile.

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni neutropeniche, infezioni (G3/4: 11,7 %).

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Molto comune: anemia (G3/4: 20,9 %), neutropenia (G3/4: 83,2 %); trombocitopenia (G3/4: 8,8 %); neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Molto comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 1,7 %).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia (G3/4: 11,7 %).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7 %). Comune: vertigini (G3/4: 2,3 %); neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3 %).

Disturbi della vista. Comune: lacrimazione aumentata (G3/4: 0 %).

Disturbi dell'udito e dell'equilibrio. Comune: perdita dell'udito (G3/4: 0 %).

Disturbi cardiaci. Comune: aritmia (G3/4: 1,0 %).

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: diarrea (G3/4: 19,7 %), nausea (G3/4: 16 %), stomatite (G3/4: 23,7 %), vomito (G3/4: 14,3 %). Comune: costipazione (G3/4: 1,0 %), dolore addominale (G3/4: 1,0 %), esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7 %).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia (G3/4: 4,0 %). Comune: eruzioni cutanee con prurito (G3/4: 0,7 %), alterazioni ungueali (G3/4: 0,7 %), desquamazione cutanea aumentata (G3/4: 0 %).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: letargia (G3/4: 19,0 %), febbre (G3/4: 2,3 %), ritenzione idrica (grave/pericolosa per la vita: 1 %).

Descrizione delle singole reazioni avverse registrate nei pazienti con adenocarcinoma gastrico in seguito all'uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile.

Dal sistema emolinfopoietico. La neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si sono verificate rispettivamente nel 17,2 % e nel 13,5 % dei pazienti, indipendentemente dall'uso di G-CSF. Il G-CSF è stato somministrato per profilassi secondaria nel 19,3 % dei pazienti (10,7 % di tutti i cicli di chemioterapia). La neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si sono sviluppate rispettivamente nell'12,1 % e nel 3,4 % dei pazienti trattati con G-CSF e nel 15,6 % e nel 12,9 % dei pazienti non sottoposti a profilassi con G-CSF (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni avverse registrate nei pazienti con cancro della testa e del collo in seguito all'uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile. Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (studio TAX 323)

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 6,3 %), infezioni neutropeniche.

Tumori benigni, maligni e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi). Comune: dolore causato da tumore maligno (G3/4: 0,6 %).

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 76,3 %), anemia (G3/4: 9,2 %), trombocitopenia (G3/4: 5,2 %). Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (non gravi).

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia (G3/4: 0,6 %).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia/parosmia, neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,6 %). Comune: vertigini.

Disturbi della vista. Comune: lacrimazione aumentata, congiuntivite.

Disturbi dell'udito e dell'equilibrio. Comune: perdita dell'udito.

Disturbi cardiaci. Comune: ischemia miocardica (G3/4: 1,7 %). Non comune: aritmia (G3/4: 0,6 %).

Disturbi vascolari: Comune: lesioni venose (G3/4: 0,6 %).

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: nausea (G3/4: 0,6 %), stomatite (G3/4: 4,0 %), diarrea (G3/4: 2,9 %), vomito (G3/4: 0,6 %). Comune: costipazione, esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6 %), dolore addominale; dispepsia; emorragie gastrointestinali (G3/4: 0,6 %).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia (G3/4: 10,9 %). Comune: eruzioni cutanee con prurito, secchezza cutanea aumentata, desquamazione cutanea aumentata (G3/4: 0,6 %).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia (G3/4: 0,6 %).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: letargia (G3/4: 3,4 %), febbre (G3/4: 0,6 %), ritenzione idrica, edemi.

Risultati degli esami. Comune: aumento di peso.

Chemioterapia induttiva seguita da chemioradioterapia (studio TAX 324).

Infezioni e parassitosi. Molto comune: infezioni (G3/4: 3,6 %). Comune: infezioni neutropeniche.

Tumori benigni, maligni e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi). Comune: dolore causato da tumore maligno (G3/4: 1,2 %).

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 83,5 %), anemia (G3/4: 12,4 %), trombocitopenia (G3/4: 4,0 %), neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi metabolici e nutrizionali. Molto comune: anoressia (G3/4: 12,0 %).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia/parosmia (G3/4: 0,4 %); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2 %). Comune: vertigini (G3/4: 2,0 %); neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4 %).

Disturbi della vista. Comune: lacrimazione aumentata. Non comune: congiuntivite.

Disturbi dell'udito e dell'equilibrio. Molto comune: perdita dell'udito (G3/4: 1,2 %).

Disturbi cardiaci. Comune: aritmia (G3/4: 2,0 %). Non comune: ischemia miocardica.

Disturbi vascolari. Non comune: lesioni venose.

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: nausea (G3/4: 13,9 %), stomatite (G3/4: 20,7 %), vomito (G3/4: 8,4 %), diarrea (G3/4: 6,8 %), esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0 %), costipazione (G3/4: 0,4 %). Comune: dispepsia (G3/4: 0,8 %), dolore gastrico e intestinale (G3/4: 1,2), emorragie gastrointestinali (G3/4: 0,4 %).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia (G3/4: 4,0 %), eruzioni cutanee con prurito. Comune: secchezza cutanea aumentata, desquamazione cutanea aumentata.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia (G3/4: 0,4 %).

Disturbi generali e reazioni locali. Molto comune: letargia (G3/4: 4,0 %), febbre (G3/4: 3,6 %), ritenzione idrica (G3/4: 1,2 %), edemi (G3/4: 1,2 %).

Risultati degli esami. Molto comune: perdita di peso. Non comune: aumento di peso.

Dati provenienti dalla sorveglianza post-marketing.

Tumori benigni, maligni e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi). L'uso di docetaxel in combinazione con altri agenti chemioterapici noti per essere associati allo sviluppo di secondi tumori primari maligni è stato correlato a casi di sviluppo di secondi tumori primari maligni (frequenza sconosciuta), inclusi leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e linfoma non-Hodgkin.

Nei principali studi clinici su pazienti con carcinoma mammario trattate con lo schema TAC sono stati osservati casi di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica (frequenza sconosciuta).

Dal sistema emolinfopoietico. Sono stati segnalati casi di soppressione del midollo osseo e altri effetti ematologici avversi. Sono stati inoltre riportati casi di sviluppo di sindrome da coagulazione intravasale disseminata, spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Dal sistema immunitario. Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, talvolta fatale. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità (frequenza sconosciuta) in pazienti trattati con docetaxel che avevano precedentemente manifestato reazioni di ipersensibilità al paclitaxel.

Dal sistema nervoso. La somministrazione di docetaxel ha provocato rari casi di convulsioni o perdita transitoria di coscienza. Tali reazioni sono state talvolta osservate durante l'infusione del farmaco.

Dagli occhi. Sono stati riportati casi molto rari di disturbi transitori della vista (bagliori, scintillii davanti agli occhi, scotomi), che si sviluppano generalmente durante l'infusione e sono spesso associati a reazioni di ipersensibilità. Questi disturbi si risolvono spontaneamente dopo l'interruzione dell'infusione. Sono stati segnalati casi rari di lacrimazione aumentata, con o senza congiuntivite associata, causata da ostruzione del dotto lacrimale e che determina lacrimazione eccessiva.

Sono stati osservati casi di KMN in pazienti trattati con docetaxel.

Dall'udito e dall'equilibrio. Sono stati segnalati rari casi di ototossicità, peggioramento e/o perdita dell'udito.

Dal cuore. Sono stati riportati rari casi di infarto miocardico.

In pazienti trattati con docetaxel in schemi combinati con doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide, sono stati segnalati casi di aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare (frequenza sconosciuta), talvolta fatale.

Dai vasi sanguigni. Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia venosa.

Dall'apparato respiratorio, torace e mediastino. Sono stati riportati rari casi di sindrome da distress respiratorio acuto, pneumonite interstiziale/pneumonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria, talvolta fatale.

In pazienti sottoposti a radioterapia concomitante, sono stati osservati rari casi di pneumonite da radiazioni.

Dall'apparato digerente. Sono stati riportati rari casi di enterocolite, inclusa colite, colite ischemica e enterocolite neutropenica, con potenziale esito fatale (frequenza sconosciuta). Sono stati osservati rari casi di disidratazione come conseguenza di disturbi gastrointestinali, inclusi enterocolite e perforazioni del tratto gastrointestinale, colite ischemica, colite di altra eziologia e enterocolite neutropenica. Sono stati segnalati rari casi di ostruzione intestinale e ileo paralitico.

Disturbi epatobiliari. Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatale, soprattutto in pazienti con disfunzione epatica preesistente.

Dai reni e dalle vie urinarie. Sono stati segnalati casi di disfunzione renale e insufficienza renale. In circa il 20 % di questi casi non sono stati identificati fattori di rischio per insufficienza renale acuta, come l'uso concomitante di farmaci nefrotossici o disturbi gastrointestinali.

Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo. Sono stati segnalati casi di lupus eritematoso cutaneo, eruzioni bollose come eritema multiforme e gravi reazioni cutanee avverse – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e pustolosi esantematica generalizzata acuta – in seguito all'assunzione di docetaxel. Sono stati riportati anche casi di lesioni sclerodermiformi, precedute da linfedema periferico, in seguito all'assunzione di docetaxel. Sono stati segnalati casi di alopecia persistente (frequenza sconosciuta).

Disturbi generali e reazioni locali. Sono stati riportati rari casi di fenomeno di riaccensione della reazione da radiazioni. Sono stati osservati casi di reazione recidivante nel sito di iniezione (recidiva della reazione cutanea in un sito precedentemente interessato da extravasazione, dopo somministrazione di docetaxel in un altro sito) in aree precedentemente interessate da extravasazione (frequenza sconosciuta). La ritenzione idrica non è stata associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione arteriosa.

Sono stati riportati rari casi di disidratazione e edema polmonare.

Disturbi metabolici e nutrizionali. Sono stati osservati casi di squilibrio elettrolitico. Sono stati riportati casi di iponatriemia, principalmente associata a disidratazione, vomito e polmonite. Sono state osservate ipokaliemia e ipomagnesiemia, solitamente in presenza di disturbi gastrointestinali, specialmente diarrea. È stato segnalato il sindrome da lisi tumorale, potenzialmente fatale (frequenza sconosciuta).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico.

Sono stati riportati casi di miosite in seguito all'uso di docetaxel (frequenza sconosciuta).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Un flacone è destinato a un solo uso ed è necessario utilizzarlo immediatamente dopo l'apertura. Nel caso in cui non venga utilizzato immediatamente, ulteriore utilizzo è a responsabilità dell'utilizzatore.

Confezionamento. 1 ml (20 mg) o 4 ml (80 mg) o 7 ml (140 mg) in un flacone; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttori.

Actavis Italia S.p.A.

Sindan Pharma S.R.L.

Indirizzi dei produttori e sedi delle loro attività.

Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milano), Italia.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Romania.