Docetaxel-Vista
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DOXETAXEL-VISTA (DOCETAXEL-VISTA)
Composición:
Principio activo: doxetaxel;
1 ml de concentrado contiene 20 mg de doxetaxel;
Excipientes: polisorbato 80, povidona, ácido cítrico anhidro, etanol anhidro.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, aceitosa, de color amarillo pálido.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Taxanos. Código ATC L01C D02.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Docetaxel es un medicamento antineoplásico cuyo mecanismo de acción se basa en favorecer la unión de tubulina en microtúbulos estables e inhibir su descomposición, lo que conduce a una reducción significativa del nivel de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera la cantidad de protofilamentos.
Estudios in vitro demostraron que docetaxel altera la red microtubular, que desempeña un papel importante en la realización de funciones vitales de la célula tanto durante la mitosis como en la interfase.
El análisis clonogénico in vitro mostró la citotoxicidad de docetaxel frente a diversas líneas celulares tumorales de ratones y humanos, así como frente a células de tumores humanos recién extirpados. Docetaxel alcanza concentraciones significativas en el líquido intersticial y asegura una alta supervivencia celular. Además, docetaxel muestra actividad frente a algunas (aunque no todas) líneas celulares con sobreexpresión de la glucoproteína P, codificada por el gen de resistencia multidroga. En estudios in vivo se observó que la acción de docetaxel no depende del régimen de administración y se manifiesta en una amplia gama de actividad antitumoral frente a tumores comunes: tanto tumores experimentales en ratones como tumores humanos implantados.
Eficacia y seguridad clínicas.
Cáncer de mama.
Docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante. Pacientes con cáncer de mama operable con metástasis en ganglios linfáticos (estudio TAX 316). Los datos obtenidos en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico indican la conveniencia del uso de docetaxel como terapia adyuvante en pacientes de entre 18 y 70 años con cáncer de mama operable con metástasis en ganglios linfáticos e índice de Karnofsky (KPS) ≥ 80 %. Tras la estratificación según el número de ganglios afectados (1–3, 4+), 1491 pacientes fueron aleatorizadas en dos grupos: uno para recibir 75 mg/m² de docetaxel una hora después de la administración de 50 mg/m² de doxorrubicina y 500 mg/m² de ciclofosfamida (grupo TAC), y otro para recibir 50 mg/m² de doxorrubicina seguido de 500 mg/m² de fluorouracilo y 500 mg/m² de ciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas, durante un total de 6 ciclos. Docetaxel se administró mediante infusión intravenosa durante 1 hora, y todos los demás medicamentos se administraron en bolo intravenoso el día 1 de cada ciclo. A las pacientes que desarrollaron neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección) se les administró factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) como profilaxis secundaria. Las pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica con ciprofloxacino (500 mg vía oral dos veces al día durante 10 días, comenzando el día 5 de cada ciclo) o un medicamento análogo. Tras el último ciclo de quimioterapia, las pacientes cuyos tumores expresaban receptores de estrógeno y/o progesterona recibieron tamoxifeno a una dosis de 20 mg una vez al día durante un período de hasta 5 años. La radioterapia adyuvante se aplicó según las recomendaciones vigentes en los centros participantes y fue administrada al 69 % de las pacientes en el grupo TAC y al 72 % en el grupo FAC.
Se realizaron dos análisis intermedios y un análisis final. El primer análisis intermedio estaba programado para realizarse 3 años después de la fecha en que se incluyó la mitad del número requerido de participantes. El segundo análisis intermedio se realizó tras registrar un total de 400 eventos de supervivencia libre de recidiva (SLR), lo que determinó una mediana de seguimiento de 55 meses. El análisis final se llevó a cabo cuando todos los pacientes completaron sus visitas a los 10 años de seguimiento (excepto aquellos en quienes previamente se había registrado un evento de SLR o que se perdieron durante el seguimiento). El punto final primario de eficacia fue la supervivencia libre de recidiva (SLR); el punto final secundario fue la supervivencia global (SG).
El análisis final se realizó con una mediana de seguimiento de 96 meses. Los resultados mostraron que la supervivencia libre de recidiva en el grupo TAC fue estadísticamente significativa y más prolongada que en el grupo FAC. La frecuencia de recidivas durante 10 años en las pacientes del grupo TAC fue menor que en las del grupo FAC (39 % frente a 45 %, respectivamente), es decir, una reducción absoluta del riesgo del 6 % (p = 0,0043). La supervivencia global durante 10 años en el grupo TAC también fue estadísticamente significativa y mayor que en el grupo FAC (76 % frente a 69 %, respectivamente), lo que representa una reducción absoluta del riesgo de muerte del 7 % (p = 0,002). Dado que las ventajas observadas en pacientes con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos no fueron estadísticamente significativas para SLR ni para SG, en el análisis final no se demostró plenamente la relación beneficio/riesgo positiva del régimen TAC en pacientes con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos.
En general, los resultados del estudio demostraron una relación beneficio/riesgo positiva para el régimen TAC en comparación con el régimen FAC.
Se realizó un análisis de cada subgrupo de pacientes tratadas con el régimen TAC, según factores pronósticos principales definidos prospectivamente (véase la tabla 1).
Tabla 1.
Resultados del análisis por subgrupos según factores pronósticos principales definidos prospectivamente en pacientes con cáncer de mama operable con metástasis en ganglios linfáticos que recibieron tratamiento con el régimen TAC (estudio TAX 316)
| Supervivencia libre de recaída |
Supervivencia global |
||||||
| Subgrupo de pacientes |
Número de pacientes |
Relación de riesgos* |
IC del 95 % |
p |
Relación de riesgos* |
IC del 95 % |
p |
| Número de ganglios linfáticos afectados por metástasis |
|||||||
| Total |
745 |
0,80 |
0,68‑0,93 |
0,0043 |
0,74 |
0,61‑0,90 |
0,0020 |
| 1–3 |
467 |
0,72 |
0,58‑0,91 |
0,0047 |
0,62 |
0,46‑0,82 |
0,0008 |
| 4+ |
278 |
0,87 |
0,70‑1,09 |
0,2290 |
0,87 |
0,67‑1,12 |
0,2746 |
*Una razón de riesgos inferior a 1 indica que el uso del régimen terapéutico TAC se asoció con una mayor supervivencia libre de recaída y supervivencia global en comparación con el uso del régimen terapéutico FAC.
Pacientes con cáncer de mama operable sin metástasis en los ganglios linfáticos que requieren quimioterapia (estudio GEICAM 9805). Los datos obtenidos en un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico confirmaron la conveniencia del uso de docetaxel como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable sin metástasis en los ganglios linfáticos, en quienes puede aplicarse quimioterapia. Un total de 1060 pacientes fueron aleatorizadas en dos grupos: uno que recibió docetaxel a una dosis de 75 mg/m² durante 1 hora, tras la administración de doxorubicina a 50 mg/m² y ciclofosfamida a 500 mg/m² (grupo TAC, 539 pacientes), y otro que recibió doxorubicina a 50 mg/m² seguida de fluorouracilo a 500 mg/m² y ciclofosfamida a 500 mg/m² (grupo FAC, 521 pacientes), como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable sin metástasis en los ganglios linfáticos y con alto riesgo de recidiva según los criterios del Consenso de Saint Gallen de 1998 (tamaño del tumor > 2 cm y/o ausencia de receptores de estrógeno (RE) y progesterona (RP), y/o alto grado de polimorfismo nuclear/grado histológico de diferenciación (grados 2-3), y/o edad inferior a 35 años). Ambos regímenes de tratamiento se administraron cada 3 semanas, durante un total de 6 ciclos. Docetaxel se administró mediante infusión de 1 hora, y todos los demás medicamentos se administraron por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo de tratamiento cada 3 semanas. Tras la aleatorización, en 230 pacientes del grupo TAC se indicó profilaxis primaria obligatoria con G-CSF. La frecuencia de neutropenia grado IV, neutropenia febril e infección neutropénica fue menor en las pacientes que recibieron profilaxis primaria con G-CSF (ver sección «Reacciones adversas»). En ambos grupos, tras el último ciclo de quimioterapia, las pacientes cuyos tumores expresaban receptores de estrógeno (RE+) y/o progesterona (RP+), recibieron tamoxifeno a una dosis de 20 mg una vez al día durante un período de hasta 5 años. De acuerdo con las recomendaciones vigentes en los centros participantes en el estudio, la radioterapia adyuvante se aplicó al 57,3 % de las pacientes en el grupo TAC y al 51,2 % en el grupo FAC.
Se realizaron un análisis primario y un análisis basado en datos actualizados. El análisis primario se realizó cuando todos los pacientes tuvieron un seguimiento mínimo de 5 años (la mediana de seguimiento fue de 77 meses). El análisis basado en datos actualizados se llevó a cabo cuando todas las pacientes completaron sus visitas al finalizar los 10 años de seguimiento (la mediana de seguimiento fue de 10 años y 5 meses), excepto aquellas en quienes previamente se había registrado el evento de SLR o que fueron perdidas durante el seguimiento. El punto final primario de eficacia fue la supervivencia libre de recaída (SLR), y el punto final secundario fue la supervivencia global (SG).
Tras un seguimiento con una mediana de 77 meses, se demostró que la supervivencia libre de recaída en el grupo TAC fue estadísticamente significativa y más prolongada que en el grupo FAC. En las pacientes del grupo TAC, el riesgo de recidiva se redujo en un 32 % en comparación con las del grupo FAC (razón de riesgos: 0,68; IC del 95 %: 0,49-0,93; p = 0,01). Tras un seguimiento con una mediana de 10 años y 5 meses, el riesgo de recidiva en las pacientes del grupo TAC se redujo en un 16,5 % en comparación con las del grupo FAC (razón de riesgos: 0,84; IC del 95 %: 0,65-1,08; p = 0,1646). Los datos sobre SLR no fueron estadísticamente significativos, pero mostraron una tendencia positiva a favor del grupo TAC.
Tras un seguimiento con una mediana de 77 meses, la supervivencia global (SG) en el grupo TAC también fue más prolongada, observándose una reducción del 24 % en el riesgo de muerte en las pacientes del grupo TAC en comparación con las del grupo FAC (razón de riesgos: 0,76; IC del 95 %: 0,46-1,26; p = 0,29). Sin embargo, la diferencia en SG no fue estadísticamente significativa entre estos dos grupos de pacientes.
Tras un seguimiento con una mediana de 10 años y 5 meses, el riesgo de muerte en las pacientes del grupo TAC se redujo en un 9 % en comparación con las del grupo FAC (razón de riesgos: 0,91; IC del 95 %: 0,63-1,32).
Tras 8 años de seguimiento, la tasa de supervivencia fue del 93,7 % en el grupo TAC y del 91,4 % en el grupo FAC; tras 10 años de seguimiento, fue del 91,3 % en el grupo TAC y del 89 % en el grupo FAC.
La relación beneficio/riesgo favorable a favor del grupo TAC en comparación con el grupo FAC se mantuvo sin cambios.
En el marco del análisis primario (tras un seguimiento con una mediana de 77 meses), se analizaron subgrupos específicos de pacientes que recibieron el régimen TAC según factores pronósticos principales definidos prospectivamente (ver tabla 2).
Tabla 2.
Resultados del análisis por subgrupos según factores pronósticos principales definidos prospectivamente en pacientes con cáncer de mama sin metástasis en ganglios linfáticos que recibieron tratamiento con el régimen TAC (análisis de todos los pacientes aleatorizados; Intención de tratar) (estudio GEICAM 9805)
| Supervivencia libre de recidiva |
|||
| Subgrupo de pacientes |
Número de pacientes en el grupo TAC |
Relación de riesgos* |
IC del 95 % |
| Total |
539 |
0,68 |
0,49–0,93 |
| Categoría por edad 1 |
|||
| < 50 años |
260 |
0,67 |
0,43–1,05 |
| ≥ 50 años |
279 |
0,67 |
0,43–1,05 |
| Categoría por edad 2 |
|||
| < 35 años |
42 |
0,31 |
0,11–0,89 |
| ≥ 35 años |
497 |
0,73 |
0,52–1,01 |
| Estado de expresión de los receptores hormonales |
|||
| Negativo |
195 |
0,7 |
0,45–1,1 |
| Positivo |
344 |
0,62 |
0,4–0,97 |
| Tamaño del tumor |
|||
| ≤ 2 cm |
285 |
0,69 |
0,43–1,1 |
| > 2 cm |
254 |
0,68 |
0,45–1,04 |
| Grado de diferenciación histológica |
|||
| Grado 1 (incluido grado desconocido) |
64 |
0,79 |
0,24–2,6 |
| Grado 2 |
216 |
0,77 |
0,46–1,3 |
| Grado 3 |
259 |
0,59 |
0,39–0,9 |
| Estado menopáusico |
|||
| Premenopausia |
285 |
0,64 |
0,40–1 |
| Postmenopausia |
254 |
0,72 |
0,47–1,12 |
*Una razón de riesgos (TAC/FAC) menor que 1 indica que el uso del régimen TAC se asoció con una mayor duración de la supervivencia libre de recaída en comparación con el régimen FAC.
Se realizaron análisis exploratorios en diferentes subgrupos para evaluar la supervivencia libre de recaída en pacientes que cumplían con los criterios de la Conferencia de Consenso de St. Gallen de 2009 respecto a la quimioterapia (población ITT); los resultados de estos análisis se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3.
Resultados de los análisis exploratorios en diferentes subgrupos para evaluar la supervivencia libre de recaída en pacientes que cumplen con los criterios de la Conferencia de Consenso de St. Gallen de 2009 respecto a la quimioterapia (análisis de todos los pacientes aleatorizados; Intención de Tratar) (estudio GEICAM 9805)
| Subgrupos |
TAC (n = 539) |
FAC (n = 521) |
Relación de riesgos (TAC/FAC) |
valor p |
| (IC 95 %) |
||||
| Conformidad con la indicación relativa para la quimioterapiaa |
||||
| No |
18/214 (8,4 %) |
26/227 (11,5 %) |
0,796 (0,434–1,459) |
0,4593 |
| Sí |
48/325 (14,8 %) |
69/294 (23,5 %) |
0,606 (0,42–0,877) |
0,0072 |
TAC – docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida; FAC – 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida; IC – intervalo de confianza; ER – receptores de estrógenos; PR – receptores de progesterona.
aAusencia de receptores ER/PR o grado 3, o tamaño del tumor > 5 cm.
La razón de riesgos calculada se determinó utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, utilizando los grupos de tratamiento como referencia.
Docetaxel como monoterapia.
Se realizaron dos estudios aleatorizados comparativos de Fase III que incluyeron pacientes con cáncer de mama metastásico: 326 pacientes en quienes la terapia con agentes alquilantes había resultado ineficaz, y 392 pacientes en quienes la terapia con antraciclinas había resultado ineficaz. Todos los pacientes recibieron docetaxel en la dosis y esquema recomendados, es decir, 100 mg/m² cada 3 semanas. En los pacientes en quienes la terapia con agentes alquilantes había resultado ineficaz, el docetaxel se comparó con doxorubicina (75 mg/m² cada 3 semanas). Aunque no tuvo impacto sobre la supervivencia global (de 15 meses en el grupo de docetaxel frente a 14 meses en el grupo de doxorubicina, p = 0,38) ni sobre el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (27 semanas en el grupo de docetaxel frente a 23 semanas en el grupo de doxorubicina, p = 0,54), el docetaxel aumentó la tasa de respuesta al tratamiento (52 % frente a 37 %, p = 0,01) y redujo el tiempo hasta la respuesta (12 semanas frente a 23 semanas, p = 0,007). En 3 pacientes (2 %) que recibieron docetaxel, el medicamento fue retirado debido a retención de líquidos, y en 15 pacientes (9 %) que recibieron doxorubicina, el medicamento fue retirado por cardiotoxicidad (se observaron 3 casos de insuficiencia cardíaca congestiva con desenlace letal).
En las pacientes en quienes la terapia con antraciclinas había resultado ineficaz, el docetaxel se comparó con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m² cada 6 semanas y 6 mg/m² cada 3 semanas). El docetaxel aumentó la tasa de respuesta al tratamiento (33 % frente a 12 %, p < 0,0001), prolongó el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (19 semanas frente a 11 semanas, p = 0,0004) y prolongó la supervivencia global (11 meses frente a 9 meses, p = 0,01).
Durante estos dos estudios de Fase III, el perfil de seguridad del docetaxel fue coherente con los resultados de los estudios de Fase II (véase la sección «Reacciones adversas»).
Se realizó un estudio abierto, multicéntrico y aleatorizado de Fase III para comparar la monoterapia con docetaxel frente a paclitaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en estadios avanzados cuya terapia previa incluyó antraciclinas. En total, 449 pacientes fueron aleatorizadas en dos grupos: uno para recibir monoterapia con docetaxel a una dosis de 100 mg/m² mediante infusión de 1 hora, y otro para recibir monoterapia con paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² mediante infusión de 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.
Aunque no hubo impacto sobre el punto final primario, es decir, la tasa global de respuesta al tratamiento (32 % frente a 25 %, p = 0,10), el docetaxel prolongó la mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (24,6 semanas frente a 15,6 semanas; p < 0,01) y la mediana de supervivencia (15,3 meses frente a 12,7 meses; p = 0,03).
En el grupo de monoterapia con docetaxel se observaron más eventos adversos de grado III/IV (55,4 %) en comparación con el grupo tratado con paclitaxel (23 %).
Docetaxel en combinación con doxorubicina.
Se realizó un amplio estudio aleatorizado de Fase III que incluyó a 429 pacientes con cáncer metastásico que no habían recibido previamente terapia antineoplásica. En este estudio, los pacientes recibieron bien doxorubicina (50 mg/m²) en combinación con docetaxel (75 mg/m²) (grupo AT), bien doxorubicina (60 mg/m²) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m²) (grupo AC). Ambos regímenes se administraron el día 1 de cada ciclo cada 3 semanas.
- El tiempo hasta la progresión (TTP) fue estadísticamente significativo más prolongado en el grupo AT que en el grupo AC, p = 0,0138. La mediana del TTP fue de 37,3 semanas (IC del 95 %: 33,4–42,1) en el grupo AT y de 31,9 semanas (IC del 95 %: 27,4–36,0) en el grupo AC.
- La tasa global de respuesta (TGR) en el grupo AT fue estadísticamente significativa más alta que en el grupo AC, p = 0,009. La TGR fue del 59,3 % (IC del 95 %: 52,8–65,9) en el grupo AT frente al 46,5 % (IC del 95 %: 39,8–53,2) en el grupo AC.
En este estudio, en el grupo AT se observaron con mayor frecuencia que en el grupo AC casos de neutropenia grave (90 % frente a 68,6 %), neutropenia febril (33,3 % frente a 10 %), infecciones (8 % frente a 2,4 %), diarrea (7,5 % frente a 1,4 %), astenia (8,5 % frente a 2,4 %) y dolor (2,8 % frente a 0 %). Por otro lado, en el grupo AC, en comparación con el grupo AT, se observó una mayor frecuencia de anemia grave (15,8 % frente a 8,5 %) y una mayor frecuencia de reacciones cardiotoxícicas graves: insuficiencia cardíaca congestiva (3,8 % frente a 2,8 %), disminución absoluta de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 20 % (13,1 % frente a 6,1 %), disminución absoluta de la FEVI ≥ 30 % (6,2 % frente a 1,1 %). La muerte por reacciones tóxicas al medicamento ocurrió en 1 paciente en el grupo AT (por insuficiencia cardíaca congestiva) y en 4 pacientes en el grupo AC (1 por shock séptico y 3 por insuficiencia cardíaca congestiva).
El nivel de calidad de vida, evaluado mediante el cuestionario de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC), fue similar en ambos grupos y permaneció estable tanto durante el período de tratamiento como durante el seguimiento posterior.
Docetaxel en combinación con trastuzumab.
El docetaxel en combinación con trastuzumab se estudió en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores presentaban sobreexpresión de HER2 y que no habían recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica. En el estudio participaron 186 pacientes aleatorizadas en dos grupos: uno para recibir docetaxel (100 mg/m²) en combinación con trastuzumab y otro sin trastuzumab; el 60 % de las pacientes habían recibido previamente quimioterapia adyuvante con antraciclinas. El docetaxel en combinación con trastuzumab demostró ser eficaz independientemente de si se había administrado o no quimioterapia adyuvante con antraciclinas. El método principal para determinar la expresión de HER2 en este estudio fundamental fue la inmunohistoquímica (IHC). En un pequeño número de pacientes se utilizó la hibridación fluorescente in situ (FISH). En este estudio, el 87 % de las pacientes presentaron sobreexpresión de HER2 con puntuación IHC 3+, y el 95 % de las pacientes incluidas en el estudio tenían sobreexpresión de HER2 con puntuación IHC 3+ y/o resultados positivos en FISH. Los datos sobre eficacia se resumen en la Tabla 4.
Tabla 4.
Resultados de la evaluación de la eficacia del tratamiento del cáncer de mama metastásico con docetaxel en combinación con trastuzumab o sin trastuzumab
| Parámetro |
Docetaxel más trastuzumab1 n = 92 |
Docetaxel1 n = 94 |
| Tasa de respuesta al tratamiento (IC del 95 %) |
61 % (50–71) |
34 % (25–45) |
| Mediana de duración de la respuesta al tratamiento (meses) (IC del 95 %) |
11,4 (9,2–15,0) |
5,1 (4,4–6,2) |
| Mediana de TTP (meses) (IC del 95 %) |
10,6 (7,6–12,9) |
5,7 (5,0–6,5) |
| Mediana de supervivencia (meses) (IC del 95 %) |
30,52 (26,8–NO) |
22,12 (17,6–28,9) |
CDP – tiempo hasta la progresión de la enfermedad; NE – el valor no es evaluable o aún no se ha alcanzado.
1Población completa para el análisis (población de intención de tratar).
2Mediana de supervivencia calculada.
Docetaxel en combinación con capecitabina.
Los datos procedentes de un estudio clínico aleatorizado, controlado, multicéntrico, de Fase III, indican la conveniencia del uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras una quimioterapia citotóxica previa que incluyó antraciclina. En este estudio, 255 pacientes fueron aleatorizadas para recibir bien docetaxel (75 mg/m² como perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas), bien capecitabina (1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso). Otras 256 pacientes fueron aleatorizadas para recibir docetaxel como monoterapia (100 mg/m² como perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia fue mayor en el grupo que recibió docetaxel en combinación con capecitabina (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días (monoterapia con docetaxel). La frecuencia global de respuesta objetiva en toda la población aleatorizada (evaluada por el investigador) fue del 41,6 % (docetaxel + capecitabina) frente al 29,7 % (monoterapia con docetaxel); p = 0,0058. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue más prolongado en el grupo que recibió docetaxel en combinación con capecitabina (p < 0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (monoterapia con docetaxel).
Cáncer de pulmón no microcítico.
Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia. En un estudio de Fase III con pacientes que habían recibido tratamiento previo por su enfermedad, los tiempos hasta la progresión de la enfermedad (12,3 semanas frente a 7 semanas) y la supervivencia global en los pacientes que recibieron docetaxel a una dosis de 75 mg/m² fueron estadísticamente significativos en comparación con los pacientes que recibieron el mejor tratamiento sintomático (BTS). La tasa de supervivencia a 1 año en el grupo que recibió docetaxel (40 %) también fue estadísticamente significativa en comparación con el grupo que recibió BTS (16 %).
En comparación con los pacientes del grupo BTS, los pacientes que recibieron docetaxel (75 mg/m²) utilizaron menos analgésicos opioides (p < 0,01), analgésicos no opioides (p < 0,01), otros medicamentos utilizados en relación con esta enfermedad (p = 0,06) y radioterapia (p < 0,01).
La frecuencia global de respuesta al tratamiento en los pacientes evaluables fue del 6,8 %, y la mediana de la duración de la respuesta al tratamiento fue de 26,1 semanas.
Docetaxel en combinación con agentes a base de platino en pacientes previamente no tratados con quimioterapia.
En un estudio de Fase III, 1218 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) irresecable en estadio IIIB o IV y un índice KPS del 70 % o superior, que no habían recibido previamente quimioterapia por esta enfermedad, fueron aleatorizados en tres grupos: para recibir cada 3 semanas docetaxel (T) 75 mg/m² como perfusión de 1 hora, seguido inmediatamente por cisplatino (Cis) 75 mg/m² durante 30–60 minutos (esquema de tratamiento TCis); o bien docetaxel 75 mg/m² como perfusión de 1 hora cada 3 semanas en combinación con carboplatino (AUC = 6 mg/ml × min) durante 30–60 minutos; o bien vinorelbina (V) 25 mg/m² durante 6–10 minutos en los días 1, 8, 15 y 22, seguido de cisplatino 100 mg/m² en el día 1 de cada ciclo de tratamiento, que se repitió cada 4 semanas (esquema de tratamiento VCis).
Los datos sobre supervivencia, mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad y frecuencia de respuesta al tratamiento en los dos grupos estudiados se presentan en la Tabla 5.
Tabla 5.
Resultados de la evaluación de la eficacia del tratamiento del CPNM irresecable en estadio IIIB o IV con docetaxel en combinación con cisplatino (esquema TCis) o vinorelbina en combinación con cisplatino (esquema VCis)
| Indicador |
TCis n = 408 |
VCis n = 404 |
Análisis estadístico |
| Supervivencia global (punto final primario): |
|||
| Mediana de supervivencia (meses) |
11,3 |
10,1 |
Relación de riesgos: 1,122 [IC del 97,2 %: 0,937; 1,342]* |
| Supervivencia a 1 año (%) |
46 |
41 |
Diferencia entre grupos de tratamiento: 5,4 % [IC del 95 %: -1,1; 12,0] |
| Supervivencia a 2 años (%) |
21 |
14 |
Diferencia entre grupos de tratamiento: 6,2 % [IC del 95 %: 0,2; 12,3] |
| Mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (semanas) |
22,0 |
23,0 |
Relación de riesgos: 1,032 [IC del 95 %: 0,876; 1,216] |
| Frecuencia global de respuesta al tratamiento (%) |
31,6 |
24,5 |
Diferencia entre grupos de tratamiento: 7,1 % [IC del 95 %: 0,7; 13,5] |
*Datos ajustados para comparaciones múltiples, con correcciones por factores de estratificación (estado de la enfermedad y región donde se realizó el tratamiento), y presentados para la población total evaluada.
Los puntos finales secundarios incluyeron el cambio en el dolor, el índice general de calidad de vida según el cuestionario EuroQoL-5D, la puntuación en la escala de evaluación de síntomas del cáncer de pulmón y los cambios en el estado funcional general según el índice de Karnofsky. Los resultados obtenidos para estos puntos finales confirmaron los resultados correspondientes determinados para los puntos finales primarios.
No fue posible demostrar que la combinación de docetaxel/carboplatino fuera equivalente en eficacia o al menos no inferior a la combinación de comparación (VCis).
Cáncer de próstata.
Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico
La seguridad y eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase III (TAX 327). En total, participaron 1006 pacientes con un KPS ≥ 60, que fueron aleatorizados a los siguientes regímenes de tratamiento:
- Docetaxel 75 mg/m² cada 3 semanas; 10 ciclos en total.
- Docetaxel 30 mg/m² administrado semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de tratamiento de 6 semanas; 5 ciclos en total.
- Mitoxantrona 12 mg/m² cada 3 semanas; 10 ciclos en total.
En los tres regímenes de tratamiento, los medicamentos se administraron en combinación con prednisona o prednisolona a una dosis continua de 5 mg dos veces al día.
En los pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas, se observó una supervivencia global estadísticamente significativa más prolongada en comparación con los pacientes que recibieron mitoxantrona. El aumento en la supervivencia en los pacientes que recibieron docetaxel semanalmente no fue estadísticamente significativo en comparación con el grupo control que recibió mitoxantrona. Los puntos finales de eficacia para los grupos de pacientes que recibieron docetaxel, en comparación con el grupo control, se resumen en la tabla 6.
Tabla 6.
Resultados de la evaluación de la eficacia del tratamiento del cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas con docetaxel a una dosis de 75 mg/m² cada 3 semanas, docetaxel a una dosis de 30 mg/m² semanalmente o mitoxantrona a una dosis de 12 mg/m² cada 3 semanas
| Punto final |
Docetaxel cada 3 semanas |
Docetaxel semanal |
Mitoxantrona cada 3 semanas |
| Número de pacientes Mediana de supervivencia (meses) IC del 95 % Relación de riesgos IC del 95 % Valor p†* |
335 18,9 (17,0–21,2) 0,761 (0,619–0,936) 0,0094 |
334 17,4 (15,7–19,0) 0,912 (0,747–1,113) 0,3624 |
337 16,5 (14,4–18,6) -- -- -- |
| Número de pacientes Frecuencia de respuesta al tratamiento según niveles de PSA** (%) IC del 95 % Valor p* |
291 45,4 (39,5–51,3) 0,0005 |
282 47,9 (41,9–53,9) |
300 31,7 (26,4–37,3) -- |
| Número de pacientes Frecuencia de respuesta al tratamiento según dolor (%) IC del 95 % Valor p* |
153 34,6 (27,1–42,7) 0,0107 |
154 31,2 (24,0–39,1) 0,0798 |
157 21,7 (15,5–28,9) -- |
| Número de pacientes Frecuencia de respuesta tumoral al tratamiento (%) IC del 95 % Valor p* |
141 12,1 (7,2–18,6) 0,1112 |
134 8,2 (4,2–14,2) 0,5853 |
137 6,6 (3,0–12,1) -- |
†Prueba logarítmica de rangos estratificada.
*Umbral de significación estadística 0,0175.
**PSA – antígeno prostático específico.
Dado que el perfil de seguridad del medicamento con administración semanal de docetaxel fue algo mejor que con la administración de docetaxel cada 3 semanas, algunos pacientes podrían obtener más beneficios con la administración semanal de docetaxel.
En la evaluación de la calidad de vida general no se observó diferencia estadísticamente significativa entre los grupos estudiados.
Cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas
Estudio STAMPEDE
La seguridad y eficacia de docetaxel administrado simultáneamente con el tratamiento estándar (ADT) en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico sensible a hormonas y de alto riesgo se evaluaron en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de múltiples brazos, con múltiples etapas (MAMS) y transición continua entre las fases II/III (STAMPEDE – MRC PR08). En total, 1776 pacientes de sexo masculino fueron asignados a los grupos de tratamiento requeridos:
- Tratamiento estándar + docetaxel 75 mg/m² administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos.
- Tratamiento estándar como monoterapia.
El régimen de tratamiento con docetaxel se administró en combinación con prednisona o prednisolona a 5 mg dos veces al día de forma continua.
De los 1776 pacientes aleatorizados, 1086 (61 %) tenían enfermedad metastásica; 362 fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con docetaxel en combinación con el tratamiento estándar, y 724 recibieron el tratamiento estándar como monoterapia.
En estos pacientes con cáncer de próstata metastásico, la mediana de supervivencia global fue significativamente mayor en los grupos tratados con docetaxel que en el grupo que recibió el tratamiento estándar como monoterapia, siendo la mediana de supervivencia global 19 meses más larga al añadir docetaxel al tratamiento estándar (HR 0,76, IC del 95 %: 0,62–0,92, p = 0,005).
Los resultados de eficacia en pacientes con cáncer de próstata metastásico para el grupo de tratamiento con docetaxel en comparación con el grupo control se resumen en la Tabla 7.
Tabla 7.
Eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona y tratamiento estándar en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas (estudio STAMPEDE)
| Punto final |
Docetaxel + tratamiento estándar |
Tratamiento estándar como monoterapia |
| Número de pacientes con cáncer de próstata metastásico |
362 |
724 |
| Mediana de supervivencia global (meses) |
62 |
43 |
| IC del 95 % |
51–73 |
40–48 |
| Relación de riesgos ajustada |
0,76 |
|
| IC del 95 % |
(0,62–0,92) |
|
| Valor de pa |
0,005 |
|
| Supervivencia libre de fracaso terapéuticob |
20,4 |
12 |
| Mediana (meses) |
||
| IC del 95 % |
16,8–25,2 |
9,6–12 |
| Relación de riesgos ajustada |
0,66 |
|
| IC del 95 % |
(0,57–0,76) |
|
| Valor de pa |
<0,001 |
|
a valor de p calculado en base al criterio de razón de verosimilitud, ajustado por todos los factores de estratificación (excepto centro y terapia hormonal planificada) y estratificado por período del ensayo.
b Supervivencia libre de fracaso del tratamiento: tiempo desde la aleatorización hasta la primera observación de al menos uno de los siguientes eventos: fracaso bioquímico (definido como un aumento del 50 % por encima del nadir [disminución máxima inducida por la quimioterapia] en un plazo de 24 semanas y por encima de 4 ng/ml, confirmado mediante análisis repetido o tratamiento); progresión de la enfermedad: progresión local (ganglios linfáticos) o aparición de metástasis a distancia; evento óseo; o muerte por cáncer de próstata.
Estudio CHAARTED.
La seguridad y eficacia del docetaxel administrado al inicio de la terapia de privación de andrógenos (TPA) en pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas fue evaluada en un estudio aleatorizado, multicéntrico, de Fase III (CHAARTED). Un total de 790 pacientes hombres fueron asignados aleatoriamente a dos grupos de tratamiento:
- TPA + docetaxel 75 mg/m² al inicio de la TPA, administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos;
- TPA como monoterapia.
La mediana de supervivencia global fue significativamente mayor en el grupo tratado con docetaxel en comparación con el grupo que recibió TPA como monoterapia, siendo la mediana de supervivencia global 13,6 meses más larga al añadir docetaxel a la TPA (razón de riesgos [RR] = 0,61, intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,47–0,80, p = 0,0003).
Los resultados de eficacia o comparaciones entre el grupo que recibió docetaxel y el grupo control se resumen en la Tabla 8.
Tabla 8.
Eficacia del docetaxel junto con TPA en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas (estudio CHAARTED)
| Punto final |
Docetaxel + TAD |
TAD como monoterapia |
| Número de pacientes |
397 |
393 |
| Mediana de supervivencia global (meses) |
||
| Todos los pacientes |
57,6 |
44,0 |
| IC 95 % Relación de riesgos ajustada |
49,1–72,8 |
34,4–49,1 |
| 0,61 |
-- |
|
| IC 95 % |
(0,47–0,80) |
-- |
| Valor de pa |
0,0003 |
-- |
| Supervivencia libre de progresión |
19,8 |
11,6 |
| Mediana (meses) |
||
| IC 95 % |
16,7–22,8 |
10,8–14,3 |
| Relación de riesgos ajustada |
0,60 |
-- |
| IC 95 % |
0,51–0,72 |
-- |
| Valor de p* |
P<0,0001 |
-- |
| Respuesta al PSA** a los 6 meses, N (%) |
127 (32,0) |
77 (19,6) |
| Valor de pa* |
<0,0001 |
-- |
| Respuesta al PSA** a los 12 meses, N (%) |
110 (27,7) |
66 (16,8) |
| Valor de pa* |
<0,0001 |
-- |
| Tiempo hasta cáncer de próstata resistente a la castraciónb |
20,2 |
11,7 |
| Mediana (meses) |
||
| IC 95 % |
(17,2–23,6) |
(10,8–14,7) |
| Relación de riesgos ajustada |
0,61 |
-- |
| IC 95 % |
(0,51–0,72) |
-- |
| Valor de pa* |
<0,0001 |
-- |
| Tiempo hasta progresión clínicac |
33,0 |
19,8 |
| Mediana (meses) |
||
| IC 95 % |
(27,3–41,2) |
(17,9–22,8) |
| Relación de riesgos ajustada |
0,61 |
-- |
| IC 95 % |
(0,50–0,75) |
-- |
| Valor de pa* |
<0,0001 |
-- |
a Variables de tiempo hasta evento: prueba logarítmica de rangos estratificada. Variables de frecuencia de respuesta: prueba exacta de Fisher.
*valor p para fines ilustrativos.
**Respuesta del antígeno prostático específico: nivel de PSA < 0,2 ng/ml, determinado en dos mediciones consecutivas con un intervalo no inferior a 4 semanas.
b Tiempo hasta cáncer de próstata resistente a la castración = tiempo desde la aleatorización hasta progresión del PSA o progresión clínica (es decir, empeoramiento de metástasis óseas sintomáticas, progresión según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) o deterioro clínico debido al cáncer, según criterio del investigador), lo que ocurra primero.
c Tiempo hasta progresión clínica es el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión clínica (es decir, empeoramiento de síntomas de metástasis óseas; progresión según RECIST; o deterioro clínico debido al cáncer, según criterio del investigador).
Adenocarcinoma gástrico.
Para evaluar la seguridad y eficacia del docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido previamente quimioterapia por enfermedad metastásica, se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico. En total, participaron 445 pacientes con KPS > 70, que fueron aleatorizados en dos grupos: uno para recibir docetaxel (T) (75 mg/m² en el día 1 del tratamiento) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m² en el día 1 del tratamiento) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m²/día durante 5 días), o cisplatino (100 mg/m² en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m²/día durante 5 días). La duración del ciclo de tratamiento fue de 3 semanas en el grupo TCF y de 4 semanas en el grupo CF. La mediana del número de ciclos por paciente fue de 6 (rango de 1 a 16) en el grupo TCF en comparación con 4 (rango de 1 a 12) en el grupo CF. Como punto final primario se consideró el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP). En el grupo TCF se observó una reducción del riesgo de progresión del 32,1 %, junto con un TTP estadísticamente significativo más prolongado (p = 0,0004). La supervivencia global también fue estadísticamente significativa más prolongada (p = 0,0201) en el grupo TCF, donde el riesgo de muerte disminuyó en un 22,7 %. Los datos sobre eficacia se resumen en la tabla 9.
Tabla 9.
Eficacia del docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (régimen TCF) en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico en comparación con la combinación de cisplatino y 5-fluorouracilo (régimen CF).
| Punto final |
TCF n = 221 |
CF n = 224 |
| Mediana TTP (meses) |
5,6 |
3,7 |
| (IC del 95 %) |
(4,86–5,91) |
(3,45–4,47) |
| Relación de riesgos |
1,473 |
|
| (IC del 95 %) |
(1,189–1,825) |
|
| * valor p |
0,0004 |
|
| Mediana de supervivencia (meses) |
9,2 |
8,6 |
| (IC del 95 %) |
(8,38–10,58) |
(7,16–9,46) |
| Tasa calculada de supervivencia a 2 años (%) |
18,4 |
8,8 |
| Relación de riesgos |
1,293 |
|
| (IC del 95 %) |
(1,041–1,606) |
|
| * valor p |
0,0201 |
|
| Tasa de respuesta global al tratamiento (respuesta completa + respuesta parcial) (%) |
36,7 |
25,4 |
| valor p |
0,0106 |
|
| Progresión de la enfermedad como mejor respuesta global al tratamiento (%) |
16,7 |
25,9 |
*Prueba de rango logarítmico no estratificada.
Los análisis por subgrupos según edad, sexo y raza respaldaron consistentemente el régimen TCF en comparación con el régimen CF.
Un análisis refinado de supervivencia según datos de seguimiento adicional, con una mediana de duración de 41,6 meses, ya no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos estudiados, aunque continuó indicando ventajas a favor del régimen TCF, evidenciando que la ventaja del régimen TCF frente al régimen CF fue claramente pronunciada durante el período comprendido entre los 18 y 30 meses de seguimiento.
En general, los resultados de la evaluación de la calidad de vida y la eficacia clínica indicaron consistentemente mejoras en el grupo TCF. En los pacientes tratados con el régimen TCF se observó un tiempo más prolongado hasta el deterioro irreversible del estado general de salud en un 5 % según el cuestionario QLQ-C30 (p = 0,0121) y un tiempo más prolongado hasta el deterioro irreversible del estado funcional según el índice de Karnofsky (p = 0,0088), en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento según el régimen CF.
Cáncer de cabeza y cuello.
- Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (estudio TAX 323).
La seguridad y eficacia del docetaxel en la terapia de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) fue evaluada en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de Fase III (TAX 323). En este estudio participaron 358 pacientes con CECC localmente avanzado no operable y estado funcional 0 o 1 según la escala OMS, que fueron aleatorizados en dos grupos. Los pacientes del grupo de tratamiento con docetaxel recibieron 75 mg/m² de docetaxel (T), seguido de 75 mg/m² de cisplatino (P) y posterior infusión continua de 5-fluorouracilo (F) a una dosis de 750 mg/m²/día durante 5 días. Este régimen se administró cada 3 semanas durante 4 ciclos, siempre que después de 2 ciclos se observara al menos una respuesta leve al tratamiento (reducción del tamaño del tumor ≥ 25 % en dos dimensiones). Entre 4 y 7 semanas después de finalizar la quimioterapia, los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, según las recomendaciones vigentes en los centros médicos correspondientes (esquema de tratamiento TPF/RT). Los pacientes del grupo de comparación recibieron 100 mg/m² de cisplatino (P), seguido de 5-fluorouracilo (F) a una dosis de 1000 mg/m²/día durante 5 días. Este régimen se administró cada 3 semanas durante 4 ciclos, siempre que después de 2 ciclos se observara al menos una respuesta leve al tratamiento (reducción del tamaño del tumor ≥ 25 % en dos dimensiones). Entre 4 y 7 semanas después de finalizar la quimioterapia, los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, según las recomendaciones vigentes en los centros médicos correspondientes (esquema de tratamiento PF/RT). La radioterapia locorregional se realizó con fraccionamiento estándar (1,8–2,0 Gy una vez al día, 5 días por semana hasta alcanzar una dosis total de irradiación de 66–70 Gy) o con fraccionamiento acelerado/hiperfraccionamiento (dos veces al día con un intervalo mínimo de 6 horas entre fracciones, 5 días por semana). Para los regímenes de fraccionamiento acelerado, la dosis total recomendada fue de 70 Gy, y para los regímenes de hiperfraccionamiento, de 74 Gy. Tras la quimioterapia, se permitió la resección quirúrgica del tumor (antes o después de la radioterapia). Los pacientes del grupo TPF recibieron profilaxis antibiótica con ciprofloxacino (500 mg vía oral dos veces al día durante 10 días, comenzando el día 5 de cada ciclo de tratamiento) o un fármaco análogo. El punto final primario de este estudio, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue estadísticamente significativamente más prolongada en el grupo TPF que en el grupo PF; p = 0,0042 (mediana de SLP de 11,4 meses frente a 8,3 meses, respectivamente), con una mediana de duración del seguimiento total de 33,7 meses. La mediana de supervivencia global en el grupo TPF también fue estadísticamente significativamente más prolongada que en el grupo PF (mediana SG de 18,6 meses frente a 14,5 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de muerte del 28 %, p = 0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 10.
Tabla 10.
Eficacia del uso de docetaxel en la terapia de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado no operable (análisis de datos de todos los pacientes aleatorizados; Intención de tratar)
| Punto final |
Docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo n = 177 |
Cisplatino + 5-fluorouracilo n = 181 |
| Mediana de supervivencia sin progresión (meses) (IC del 95 %) |
11,4 (10,1–14,0) |
8,3 (7,4–9,1) |
| Relación de riesgos ajustada (IC del 95 %) *valor p |
0,70 (0,55–0,89) 0,0042 |
|
| Mediana de supervivencia (meses) (IC del 95 %) |
18,6 (15,7–24,0) |
14,5 (11,6–18,7) |
| Relación de riesgos (IC del 95 %) **valor p |
0,72 (0,56–0,93) 0,0128 |
|
| Respuesta general mejor al tratamiento quimioterápico (%) (IC del 95 %) |
67,8 (60,4–74,6) |
53,6 (46,0–61,0) |
| ***valor p |
0,006 |
|
| Respuesta general mejor al tratamiento en estudio [quimioterapia ± radioterapia] (%) (IC del 95 %) |
72,3 (65,1–78,8) |
58,6 (51,0–65,8) |
| ***valor p |
0,006 |
|
| Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia ± radioterapia (meses) (IC del 95 %) |
n = 128 15,7 (13,4–24,6) |
n = 106 11,7 (10,2–17,4) |
| Relación de riesgos (IC del 95 %) **valor p |
0,72 (0,52–0,99) 0,0457 |
|
La relación de riesgos inferior a 1 indica a favor de la utilización del esquema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo.
*Modelo de Cox (ajustado por localización del tumor primario, estadios clínicos del tumor según los parámetros T y N de la clasificación TNM y estado funcional según la escala OMS).
**Prueba logarítmica de rangos.
***Prueba χ² (chi-cuadrado).
Indicadores de calidad de vida.
En los pacientes tratados con el esquema TPF, se observó una disminución estadísticamente significativa en la calidad de vida según la escala de estado de salud general en comparación con los pacientes tratados con el esquema PF (p = 0,01, utilizando la escala EORTC QLQ-C30). Indicadores de beneficio clínico.
Los indicadores según la escala de evaluación del estado funcional (utilizando subescalas para cabeza y cuello (PSS-HN), desarrolladas para determinar la capacidad del paciente para comprender el habla, su habilidad para comer en público y la normalidad de su dieta) mostraron una ventaja estadísticamente significativa del esquema TPF frente al esquema PF. La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado funcional según los criterios OMS en el grupo TPF fue estadísticamente significativamente más prolongada que en el grupo PF. En ambos grupos, durante el tratamiento, mejoró el indicador de intensidad del dolor, lo que indica un control adecuado del síndrome doloroso.
- Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (estudio TAX 324).
La seguridad y eficacia del docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma de células escamosas localmente avanzado de cabeza y cuello (CCECC) se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto de Fase III (TAX 323). En este estudio participaron 501 pacientes con CCECC localmente avanzado y estado funcional 0 o 1 según la escala OMS; los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos. La población del estudio incluyó pacientes con tumores técnicamente irresecables, con baja probabilidad de éxito del tratamiento quirúrgico, así como pacientes para quienes se eligió una estrategia de conservación de órganos. La evaluación de eficacia y seguridad se realizó exclusivamente según indicadores de supervivencia, mientras que el éxito de la conservación de órganos no se evaluó formalmente. Los pacientes del grupo que recibieron docetaxel recibieron 75 mg/m² de docetaxel (T) mediante infusión intravenosa el día 1 del tratamiento, seguido de 100 mg/m² de cisplatino (P) mediante infusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas, y posteriormente 5-fluorouracilo (F) a una dosis de 1000 mg/m²/día mediante infusión intravenosa continua del día 1 al día 4 del tratamiento. Estos ciclos se repitieron cada 3 semanas, con un total de 3 ciclos. Todos los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron quimiorradioterapia (QRT) según el protocolo (esquema de tratamiento TPF/QRT). Los pacientes del grupo de comparación recibieron 100 mg/m² de cisplatino (P) mediante infusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas el día 1 del tratamiento, seguido de 1000 mg/m² de 5-fluorouracilo (F) por día mediante infusión intravenosa continua del día 1 al día 5 del tratamiento. Estos ciclos se repitieron cada 3 semanas, con un total de 3 ciclos. Todos los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron quimiorradioterapia (QRT) según el protocolo (esquema de tratamiento PF/QRT).
Entre 3 y 8 semanas después del inicio del último ciclo de quimioterapia de inducción (del día 22 al día 56 del último ciclo), los pacientes de ambos grupos debían recibir un curso de QRT de 7 semanas de duración. Durante la radioterapia, se administró semanalmente una infusión intravenosa de 1 hora de carboplatino (AUC 1,5), con un máximo de 7 dosis. La irradiación se realizó con equipo megavoltaje, en fracciones de 2 Gy una vez al día, 5 días por semana durante 7 semanas, hasta alcanzar una dosis total de irradiación de 70–72 Gy. En cualquier momento tras la finalización de la QRT, se pudo recomendar una intervención quirúrgica en el sitio del tumor primario y/o en la región del cuello. Todos los pacientes del grupo que recibieron docetaxel recibieron antibióticos profilácticos. El punto final primario utilizado para evaluar la eficacia en este estudio, la supervivencia global (SG), fue estadísticamente significativamente más prolongada en el grupo que recibió docetaxel (prueba logarítmica de rangos, p = 0,0058) en comparación con el grupo PF (mediana de SG de 70,6 meses frente a 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de muerte del 30 % en el grupo TPF en comparación con el grupo PF (relación de riesgos [RR] 0,70; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,54–0,90) con una mediana de seguimiento total de 41,9 meses. Los resultados de la evaluación del punto final secundario, que fue el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP), mostraron una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte del 29 % en el grupo TPF, así como un aumento en este grupo de la mediana del TTP en 22 meses (35,5 meses en el grupo TPF y 13,1 meses en el grupo PF). Esta diferencia también fue estadísticamente significativa (RR fue de 0,71; IC del 95 %: 0,56–0,90; prueba logarítmica de rangos, p = 0,004). Los resultados de los indicadores de eficacia se presentan en la Tabla 11.
Tabla 11.
Eficacia del uso de docetaxel en el tratamiento de inducción en pacientes con CCECC localmente avanzado (análisis de datos de todos los pacientes aleatorizados; Intención de tratar)
| Punto final |
Docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo n = 255 |
Cisplatino + 5-fluorouracilo n = 246 |
| Mediana de supervivencia global (meses) (IC del 95 %) |
70,6 (49,0–NA) |
30,1 (20,9–51,5) |
| Relación de riesgos (IC del 95 %) *valor p |
0,70 (0,54–0,90) 0,0058 |
|
| Mediana de PFS (meses) (IC del 95 %) |
35,5 (19,3–NA) |
13,1 (10,6–20,2) |
| Relación de riesgos (IC del 95 %) **valor p |
0,71 (0,56–0,90) 0,004 |
|
| Respuesta global mejor (respuesta completa + respuesta parcial) al tratamiento quimioterápico (%) (IC del 95 %) |
71,8 (65,8–77,2) |
64,2 (57,9–70,2) |
| ***valor p |
0,070 |
|
| Respuesta global mejor (respuesta completa + respuesta parcial) al tratamiento en estudio [quimioterapia ± quimiorradioterapia] (%) (IC del 95 %) |
76,5 (70,8–81,5) |
71,5 (65,5–77,1) |
| ***valor p |
0,209 |
|
La relación de riesgos inferior a 1 indica a favor del uso del esquema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo.
*Prueba de rango logarítmico no corregida.
**Prueba de rango logarítmico no corregida sin ajuste para comparaciones múltiples.
***Prueba χ2 (chi-cuadrado) sin ajuste para comparaciones múltiples.
NS – no aplicable.
Población pediátrica.
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido el requisito de presentar los resultados de los estudios con docetaxel en todas las subpoblaciones pediátricas con cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y cuello, excepto en el carcinoma indiferenciado de nasofaringe tipos II y III (los datos sobre el uso del medicamento en niños se indican en la sección «Niños»). Farmacocinética.
Absorción.
La farmacocinética del docetaxel se ha estudiado en estudios de Fase I en pacientes con cáncer tras la administración de dosis de 20-115 mg/m². El perfil farmacocinético del docetaxel no depende de la dosis y se ajusta a un modelo farmacocinético de tres compartimentos con periodos de semivida para las fases α, β y γ (final) de 4 min, 36 min y entre 11,1 y 17,5 horas, respectivamente, cuando las muestras se recogieron durante un periodo de hasta 24 horas. Un estudio adicional que evaluó la farmacocinética del docetaxel en dosis similares (75-100 mg/m²) en pacientes, pero durante un intervalo de tiempo más prolongado (más de 22 días), reveló un periodo medio de semivida final más largo, entre 91 y 120 horas. Esta duración en la última fase se debe en parte a una eliminación relativamente lenta desde el compartimento periférico.
Distribución.
Tras la administración de una dosis de 100 mg/m² administrada mediante infusión durante 1 hora, la concentración plasmática media máxima del fármaco fue de 3,7 µg/ml, con un AUC correspondiente de 4,6 µg/ml/h. Los valores medios de aclaramiento total y volumen de distribución en estado estacionario fueron de 21 l/m²/h y 113 l, respectivamente. Las diferencias interindividuales en el aclaramiento total alcanzaron aproximadamente el 50 %. El docetaxel se une a las proteínas plasmáticas en más del 95 %.
Eliminación.
Se realizó un estudio con 14C-docetaxel radiomarcado en tres pacientes con cáncer. Tras el metabolismo oxidativo del grupo éter ter-butilo mediado por el citocromo P450, el docetaxel se eliminó tanto por orina como por heces durante 7 días; la excreción urinaria representó el 6 % y la fecal el 75 % de la cantidad total de radioactividad administrada. Aproximadamente el 80 % de la radioactividad presente en las heces se eliminó durante las primeras 48 horas en forma de un metabolito principal inactivo, tres metabolitos secundarios inactivos y una cantidad muy pequeña del fármaco sin cambios.
Grupos especiales de pacientes.
Edad y sexo.
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional del docetaxel en 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos evaluados mediante este modelo fueron muy similares a los obtenidos en estudios de Fase I. La farmacocinética del fármaco no se vio afectada ni por la edad ni por el sexo de los pacientes.
Disfunción hepática.
En un número reducido de pacientes (n = 23), con alteraciones leves a moderadas de la función hepática según el análisis bioquímico de sangre (valores de ALT y AST ≥ 1,5 veces por encima del límite superior normal (LSN) junto con un aumento de la fosfatasa alcalina ≥ 2,5 veces por encima del LSN), el aclaramiento total del fármaco se redujo en promedio en un 27 % (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Retención de líquidos.
El aclaramiento del docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos leve o moderada; no existen datos sobre el aclaramiento del docetaxel en pacientes con retención de líquidos grave.
Terapia combinada.
Cuando se utiliza en combinación con otros medicamentos, el docetaxel no influyó en el aclaramiento de la doxorubicina ni en los niveles plasmáticos de doxorubicina (ni de sus metabolitos). La farmacocinética del docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se modificó cuando se administraron conjuntamente.
Un estudio clínico de Fase I que evaluó el efecto del capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel y viceversa no mostró ni el efecto del capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel (Cmáx y AUC), ni el efecto del docetaxel sobre la farmacocinética del metabolito correspondiente del capecitabina, el 5’-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR).
El aclaramiento del docetaxel administrado en combinación con cisplatino fue similar al observado con monoterapia con docetaxel. El perfil farmacocinético del cisplatino, administrado inmediatamente después de la infusión de docetaxel, es similar al observado con monoterapia con cisplatino. La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no modificó la farmacocinética de ninguno de estos medicamentos.
El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel tras la premedicación estándar con dexametasona se estudió en 42 pacientes. No se observó efecto de la prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel.
Datos preclínicos de seguridad.
No se ha estudiado el potencial carcinogénico del docetaxel.
Se ha demostrado que el docetaxel es genotóxico mediante un mecanismo aneugénico en el ensayo de micronúcleos y de aberraciones cromosómicas in vitro en células CHO-K1 y en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratones.
Sin embargo, no indujo mutagénesis en el ensayo de Ames ni en el análisis de mutación del gen CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica del docetaxel.
Los efectos adversos sobre los testículos observados en estudios de toxicidad en roedores indican que el docetaxel puede deteriorar la fertilidad masculina.
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de mama.
El medicamento Doxetaxel-Vista en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con:
- cáncer de mama operable con afectación ganglionar;
- cáncer de mama operable sin afectación ganglionar.
A los pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar se debe administrar tratamiento adyuvante si los pacientes cumplen criterios internacionales aceptados para la quimioterapia en el tratamiento primario de cánceres de mama en estadios iniciales.
El medicamento Doxetaxel-Vista en combinación con doxorubicina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que no hayan recibido previamente terapia citotóxica por esta enfermedad.
El medicamento Doxetaxel-Vista como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras un tratamiento citotóxico previo ineficaz que incluyera antraciclinas o un agente alquilante. El medicamento Doxetaxel-Vista en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER-2 por parte de las células tumorales, que no hayan recibido previamente quimioterapia por las metástasis.
El medicamento Doxetaxel-Vista en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras un tratamiento previo ineficaz que incluyera antraciclinas.
Cáncer de pulmón no microcítico.
El medicamento Doxetaxel-Vista está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico tras una quimioterapia previa ineficaz.
El medicamento Doxetaxel-Vista en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no operable, localmente avanzado o metastásico, si no se ha administrado previamente quimioterapia por este estado.
Cáncer de próstata.
El medicamento Doxetaxel-Vista en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
El medicamento Doxetaxel-Vista en combinación con terapia de privación de andrógenos (ADT), con prednisona o prednisolona o sin ellas, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas.
Adenocarcinoma gástrico.
El medicamento Doxetaxel-Vista en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma del segmento gastroesofágico, que no hayan recibido previamente quimioterapia por las metástasis.
Cáncer de cabeza y cuello.
El medicamento Doxetaxel-Vista en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para la terapia de inducción de pacientes con carcinoma de células escamosas localmente avanzado de cabeza y cuello.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Nivel basal de neutrófilos <1500 células/mm³. Alteraciones graves de la función hepática (véase las secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).
Las contraindicaciones de otros medicamentos deben tenerse en cuenta al combinarlos con docetaxel.
Precauciones especiales de seguridad.
El docetaxel es un agente antineoplásico, sustancia potencialmente tóxica, por lo que debe tenerse precaución al preparar y administrar la solución. Durante la manipulación del docetaxel deben usarse guantes médicos de goma. En caso de contacto del concentrado o de la solución para perfusión con la piel, esta debe lavarse inmediatamente y con cuidado con agua y jabón. Si el concentrado o la solución para perfusión entra en contacto con membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente y con cuidado con agua.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo del docetaxel puede alterarse cuando se administra simultáneamente con fármacos que inducen la citocromo P450-3A, la inhiben o son metabolizados por ella (y por tanto pueden causar una inhibición competitiva), como la ciclosporina, el ketoconazol, la eritromicina. Por ello, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente estos medicamentos, considerando el riesgo de interacciones clínicamente relevantes.
Cuando se administra el medicamento en combinación con inhibidores de CYP3A4, puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas del docetaxel debido a la reducción de su metabolismo. Si no es posible evitar la administración simultánea de docetaxel con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol), se recomienda realizar un seguimiento clínico cuidadoso y ajustar la dosis de docetaxel durante el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (véase la sección «Precauciones de uso»). En un estudio farmacocinético con 7 pacientes se demostró que la administración simultánea de docetaxel con el inhibidor potente de CYP3A4 ketoconazol provoca una reducción significativa del aclaramiento de docetaxel en un 49 %. La farmacocinética del docetaxel en presencia de prednisona fue estudiada en pacientes con cáncer de próstata metastásico. El docetaxel es metabolizado por la enzima CYP3A4, y la prednisona es un conocido inductor de la enzima CYP3A4. No se observó un efecto estadísticamente significativo de la prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel. El docetaxel se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 95 %). Aunque las interacciones de este medicamento con otros fármacos administrados simultáneamente no han sido formalmente estudiadas in vivo, los datos de estudios in vitro indican que los medicamentos que también tienen un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (por ejemplo, eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico) no empeoran la unión del docetaxel a proteínas plasmáticas. Además, la dexametasona no empeora la unión del docetaxel a proteínas plasmáticas. El docetaxel no afecta la unión a proteínas plasmáticas de la digoxina.
La farmacocinética del docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se modificó al administrar estos medicamentos simultáneamente.
Existen datos limitados procedentes de un único estudio no controlado que sugieren la posibilidad de una interacción entre docetaxel y carboplatino. Al administrar la combinación de estos medicamentos, el aclaramiento del carboplatino fue casi un 50 % superior a los niveles observados con monoterapia de carboplatino en estudios previos.
Características de uso.
En pacientes con cáncer de mama o cáncer no microcítico de pulmón, en ausencia de contraindicaciones, la premedicación con corticosteroides orales, como dexametasona 16 mg/día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando 1 día antes de la administración de docetaxel, puede reducir la frecuencia y gravedad de la retención de líquidos y las reacciones de hipersensibilidad. En pacientes con cáncer de próstata, la premedicación se realiza con dexametasona oral a una dosis de 8 mg, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes del inicio de la infusión de docetaxel (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Cambios hematológicos con el uso del medicamento.
La reacción adversa más frecuente con el tratamiento con docetaxel es la neutropenia. Los niveles más bajos de neutrófilos se observaron en promedio al día 7 del tratamiento, aunque el tiempo para alcanzar el pico de neutropenia puede ser más corto en pacientes previamente tratados con múltiples ciclos de quimioterapia. En todos los pacientes que reciben docetaxel, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del hemograma periférico. Docetaxel puede administrarse nuevamente en un nuevo ciclo de quimioterapia solo después de que el recuento de neutrófilos se haya recuperado a ≥ 1500 células/ml³ tras finalizar el ciclo anterior (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Si durante el tratamiento con docetaxel se desarrolla neutropenia grave (< 500 células/ml³ durante 7 días o más), se recomienda reducir la dosis del medicamento en el siguiente ciclo de quimioterapia o aplicar el tratamiento sintomático adecuado.
En pacientes que recibieron terapia combinada con docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), la neutropenia febril y las infecciones neutropénicas ocurrieron con menor frecuencia cuando se administró factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Los pacientes tratados con TCF deben recibir profilaxis con G-CSF para reducir el riesgo de neutropenias complicadas (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infecciones neutropénicas). Los pacientes tratados con TCF deben estar bajo estrecha vigilancia (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).
En pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), la neutropenia febril y/o infección neutropénica ocurrieron con menor frecuencia cuando se realizó profilaxis primaria con G-CSF. Para pacientes que reciben terapia adyuvante TAC por cáncer de mama, se debe considerar la posibilidad de profilaxis primaria con G-CSF con el fin de reducir el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben tratamiento con el esquema TAC deben estar bajo estrecha vigilancia (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).
Reacciones gastrointestinales.
Se recomienda precaución al administrar el medicamento a pacientes con neutropenia, especialmente si existe un riesgo aumentado de complicaciones gastrointestinales. Aunque la mayoría de estos casos ocurrieron durante el primer o segundo ciclo de quimioterapia con docetaxel, la enterocolitis puede desarrollarse en cualquier momento y puede provocar consecuencias fatales incluso el primer día tras su aparición. Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de signos tempranos de reacciones tóxicas graves del tracto gastrointestinal (véanse las secciones «Características de uso», «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).
Reacciones de hipersensibilidad.
Es necesario controlar cuidadosamente el estado de los pacientes en busca de posibles reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda infusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden desarrollarse en los primeros minutos tras el inicio de la infusión de docetaxel; por tanto, se debe disponer de todos los medios necesarios para tratar la hipotensión arterial y el broncoespasmo. Una reacción de hipersensibilidad con síntomas leves, como sofocos o reacciones cutáneas localizadas, no requiere interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves, como hipotensión arterial marcada, broncoespasmo o erupciones generalizadas/eritema, o (en casos muy raros) anafilaxia con desenlace fatal, requieren la interrupción inmediata de la administración de docetaxel y el tratamiento adecuado. No se recomienda la readministración de docetaxel en pacientes que hayan experimentado una reacción grave de hipersensibilidad. Los pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a paclitaxel pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar una reacción de hipersensibilidad a docetaxel, incluso una reacción más grave. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente al inicio del tratamiento con docetaxel.
Reacciones cutáneas.
Se han observado casos de eritema localizado en la piel de las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies), acompañado de edema y posterior descamación epitelial. También se han notificado casos de síntomas graves, como erupciones cutáneas generalizadas con posterior descamación epitelial, que obligaron a interrumpir o suspender definitivamente el tratamiento con docetaxel. Durante el tratamiento con docetaxel se han notificado reacciones cutáneas adversas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de manifestaciones cutáneas graves y vigilarse cuidadosamente. Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con docetaxel.
Retención de líquidos en el organismo.
Es necesario controlar cuidadosamente el estado de los pacientes con retención significativa de líquidos, por ejemplo, en forma de derrame pleural, pericárdico o ascitis.
Alteraciones respiratorias.
Se han notificado casos de síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad intersticial pulmonar, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, que pueden ser fatales. En pacientes que recibieron radioterapia concomitante, se han observado casos de neumonitis por radiación. Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o el empeoramiento de los existentes, se debe garantizar una vigilancia estrecha del paciente, realizar un examen inmediato y aplicar el tratamiento adecuado. Hasta que se establezca el diagnóstico, se recomienda suspender el tratamiento con docetaxel. La administración temprana de medidas de soporte puede ayudar a mejorar el estado del paciente. Se debe evaluar cuidadosamente el beneficio de reanudar el tratamiento con docetaxel.
Pacientes con alteraciones de la función hepática.
Los pacientes con niveles elevados de transaminasas (ALT y/o AST) más de 1,5 veces superiores al límite normal superior (LNS) y fosfatasa alcalina más de 2,5 veces superior al LNS durante el tratamiento con monoterapia con docetaxel (100 mg/m²) tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves, como consecuencia fatal, debido a la toxicidad del medicamento, incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal, así como neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia.
Por ello, la dosis recomendada de docetaxel en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas es de 75 mg/m²; los niveles de enzimas hepáticas deben determinarse antes del inicio del tratamiento y antes de cada nuevo ciclo de quimioterapia. En pacientes con niveles séricos elevados de bilirrubina (> LNS) y/o ALT y AST más de 3,5 veces superiores al LNS, acompañados de un aumento de la fosfatasa alcalina más de 6 veces superior al LNS, no se recomienda la reducción de dosis, pero en general no se debe administrar docetaxel a menos que exista una necesidad urgente.
En un estudio clínico pivotal de docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en pacientes con adenocarcinoma gástrico, uno de los criterios de exclusión fue niveles elevados de ALT y/o AST más de 1,5 veces superiores al LNS, fosfatasa alcalina más de 2,5 veces superior al LNS y bilirrubina superior al LNS; por tanto, en estos pacientes no puede recomendarse la reducción de dosis de docetaxel. El medicamento no debe administrarse a este grupo de pacientes a menos que exista una necesidad urgente. No existen datos sobre el uso de docetaxel en terapia combinada para otras indicaciones en pacientes con alteraciones de la función hepática.
Pacientes con alteraciones de la función renal.
No existen datos sobre el tratamiento con docetaxel en pacientes con alteraciones graves de la función renal.
Neurotoxicidad.
La aparición de fenómenos neurotóxicos periféricos graves requiere la reducción de la dosis del medicamento (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Cardiotoxicidad.
En pacientes que recibieron docetaxel en combinación con trastuzumab, especialmente si previamente habían recibido antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina) en ciclos anteriores de quimioterapia, se observaron casos de insuficiencia cardíaca. Esta insuficiencia cardíaca pudo ser moderada o grave y se asoció con un alto riesgo de desenlace fatal. Si es necesario administrar docetaxel en combinación con trastuzumab, se debe evaluar el estado del sistema cardiovascular antes del inicio del tratamiento. Durante el tratamiento con estos medicamentos, se debe controlar regularmente la función cardíaca (por ejemplo, cada 3 meses), lo que ayudará a detectar pacientes en los que pueda desarrollarse disfunción cardíaca. Información más detallada se encuentra en la «Característica general del medicamento» de trastuzumab.
En pacientes que recibieron docetaxel en esquemas combinados con doxorrubicina, 5-fluorouracilo y/o ciclofosfamida, se notificaron casos de arritmia ventricular, incluyendo taquicardia ventricular (a veces fatal) (véase la sección «Reacciones adversas»). Se recomienda realizar una evaluación cardiológica antes del inicio del tratamiento.
Alteraciones oculares.
En pacientes que recibieron docetaxel, se observaron casos de edema macular en forma de espícula (EME). Los pacientes con alteraciones visuales deben someterse a un examen oftalmológico urgente y completo. En caso de diagnóstico de EME, se debe suspender docetaxel e iniciar el tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»).
Segundo tumor maligno primario.
Durante el tratamiento con docetaxel en combinación con agentes antineoplásicos conocidos por su asociación con el desarrollo de un segundo tumor maligno primario, se han observado casos de segundo tumor maligno primario. El segundo tumor maligno primario (incluyendo leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico y linfoma no Hodgkin) puede desarrollarse meses o años después del tratamiento con docetaxel. Los pacientes deben vigilarse en busca de la posible aparición de un segundo tumor maligno primario (véase la sección «Reacciones adversas»).
Síndrome de lisis tumoral.
Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral con el uso de docetaxel tras el primer o segundo ciclo de tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (por ejemplo, pacientes con alteración de la función renal, hiperuricemia, tumores voluminosos, progresión rápida) deben estar bajo estrecha vigilancia. Se recomienda corregir la deshidratación y tratar los niveles elevados de ácido úrico antes del inicio del tratamiento.
Otras advertencias.
Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante 2 meses tras la interrupción del tratamiento con docetaxel.
Los hombres deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante 4 meses tras la interrupción del tratamiento con docetaxel (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Se debe evitar la administración concomitante de docetaxel con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Advertencias adicionales sobre el uso de docetaxel en terapia adyuvante para cáncer de mama.
Neutropenia complicada.
En pacientes que desarrollen neutropenia complicada (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infecciones), se debe considerar la conveniencia de usar G-CSF y reducir la dosis de docetaxel.
Reacciones gastrointestinales.
Síntomas como dolor abdominal, sensibilidad y dolor a la palpación, fiebre y diarrea (con o sin neutropenia) pueden ser manifestaciones de toxicidad gastrointestinal grave y requieren evaluación y tratamiento inmediatos.
Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).
Se debe vigilar a los pacientes en busca de posibles síntomas de ICC durante el tratamiento y en el seguimiento posterior. Se ha observado que en pacientes que reciben tratamiento con el esquema TAC por cáncer de mama con metástasis en ganglios linfáticos, el riesgo de desarrollar ICC aumenta durante el primer año tras el tratamiento (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas»).
Pacientes con metástasis en ≥4 ganglios linfáticos.
Dado que los beneficios observados en pacientes con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos no fueron estadísticamente significativos en cuanto a supervivencia libre de recidiva (SLR) y supervivencia global (SG), en el análisis final no se demostró plenamente la relación beneficio/riesgo positiva del esquema TAC en estos pacientes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Pacientes de edad avanzada.
El análisis de datos de seguridad en pacientes de 60 años o más que recibieron la combinación de docetaxel + capecitabina mostró un aumento en los eventos adversos de grado 3-4, eventos adversos graves relacionados con el tratamiento y la suspensión temprana del medicamento por efectos adversos en comparación con pacientes menores de 60 años.
Advertencias sobre el uso en terapia adyuvante para cáncer de mama. No existen datos sobre el uso de docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida en personas de 70 años o más.
Advertencias sobre el uso en cáncer de próstata resistente a la castración.
De los 333 pacientes que recibieron docetaxel cada 3 semanas en un estudio de cáncer de próstata, 209 tenían 65 años o más, y 68 tenían 75 años o más. Entre los pacientes que recibieron docetaxel cada 3 semanas, los cambios relacionados con el tratamiento en las uñas se registraron en pacientes de 65 años o más con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en pacientes más jóvenes. Los casos relacionados con el tratamiento de fiebre, diarrea, pérdida de apetito y edemas periféricos ocurrieron en pacientes de 75 años o más con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en pacientes menores de 65 años.
Advertencias sobre el uso en cáncer de próstata sensible a hormonas.
De los 545 pacientes que recibieron docetaxel cada 3 semanas en un estudio de cáncer de próstata sensible a hormonas (STAMPEDE [Terapia sistémica para cáncer de próstata progresivo o metastásico: evaluación del beneficio farmacológico]), 296 tenían más de 65 años y 48 tenían 75 años o más. En la mayoría de los pacientes de más de 65 años en el grupo de docetaxel se registraron reacciones de hipersensibilidad, neutropenia, anemia, retención de líquidos, disnea y cambios en las uñas en comparación con pacientes menores de 65 años. Ninguno de estos aumentos alcanzó una diferencia del 10 % en comparación con el grupo control. En pacientes de 75 años o más en comparación con pacientes más jóvenes, se registraron con mayor frecuencia neutropenia, anemia, diarrea, disnea e infección de las vías respiratorias superiores (al menos un 10 % más frecuentes).
Advertencias sobre el uso en adenocarcinoma gástrico.
De los 300 pacientes (221 pacientes en la parte del estudio de fase III y 79 pacientes en la parte del estudio de fase II del estudio clínico del medicamento) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en un estudio sobre cáncer gástrico, 74 tenían 65 años o más y 4 tenían 75 años o más. La frecuencia de efectos adversos graves fue mayor en pacientes de mayor edad que en pacientes más jóvenes. En pacientes de 65 años o más, los efectos adversos (de todos los grados) como astenia, estomatitis e infección neutropénica ocurrieron con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en pacientes más jóvenes.
Durante la administración de la combinación TCF, se debe garantizar una vigilancia cuidadosa de los pacientes de edad avanzada.
Advertencias sobre excipientes.
Este medicamento contiene etanol, cuya cantidad representa el 50 % del volumen total del concentrado, es decir, hasta 0,395 g (0,5 ml) por frasco, lo que equivale a 10 ml de cerveza o 4 ml de vino.
Esto implica un riesgo para pacientes que padecen alcoholismo, así como para el tratamiento de niños y pacientes que pertenecen a grupos de alto riesgo, como personas con enfermedades hepáticas o epilepsia.
Debe tenerse en cuenta el posible efecto del medicamento sobre el sistema nervioso central. Instrucciones para la administración y manipulación del medicamento.
(Medidas especiales de precaución para la eliminación de medicamentos no utilizados o sus residuos).
Docetaxel pertenece a los medicamentos antineoplásicos y, como cualquier otro agente potencialmente tóxico, requiere medidas de seguridad en su manipulación y preparación de soluciones. Se recomienda el uso de guantes protectores durante el manejo del medicamento.
Si el concentrado del medicamento o su solución para infusión entra en contacto con la piel o membranas mucosas, debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón.
Preparación de la solución para administración intravenosa.
No utilice otros medicamentos de docetaxel que contengan 2 frascos (concentrado y disolvente) con este medicamento (Docetaxel-Vista 20 mg/1 ml concentrado para solución para infusión, que contiene solo 1 frasco).
El concentrado de docetaxel 20 mg/1 ml para preparación de solución para infusión no requiere disolución previa y está listo para añadirse al líquido de infusión. El frasco está destinado para uso único y debe utilizarse inmediatamente tras la primera apertura.
Si los frascos se almacenan en refrigerador, antes de su uso se debe dejar el número necesario de cajas de Docetaxel-Vista, concentrado para solución para infusión, a temperatura ambiente (por debajo de 25 °C) durante 5 minutos.
Para obtener la dosis necesaria para el paciente, puede ser necesario utilizar varios frascos de Docetaxel-Vista, concentrado para preparación de solución para infusión. Bajo condiciones de asepsia, se debe extraer la cantidad necesaria de Docetaxel-Vista, concentrado para solución para infusión, utilizando una jeringa calibrada.
La concentración de docetaxel en el frasco es de 20 mg/ml.
La cantidad necesaria de Docetaxel-Vista, concentrado para solución para infusión, debe añadirse a una bolsa o frasco de infusión de 250 ml que contenga solución glucosada al 5 % o solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) para inyección.
Si la dosis de docetaxel requerida para el paciente es superior a 200 mg, debe usarse un volumen mayor de solución para infusión para no exceder la concentración de docetaxel de 0,74 mg/ml.
Agite la bolsa o frasco con la solución para infusión para mezclar su contenido con el concentrado añadido.
La solución preparada para infusión debe usarse dentro de las 8 horas a una temperatura inferior a 25 °C (incluyendo la duración de la infusión misma).
Antes de la administración, la solución de docetaxel para infusión, como todos los medicamentos destinados a administración parenteral, debe examinarse cuidadosamente. No deben usarse soluciones que contengan precipitados.
Los medicamentos no utilizados o los materiales desechables deben destruirse según el procedimiento establecido por las normas locales.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil. Anticoncepción en hombres y mujeres.
A las mujeres en edad fértil y a los hombres que toman docetaxel se les debe recomendar evitar el embarazo, a las mujeres no tener hijos y notificar inmediatamente al médico si se produce un embarazo. Debido al riesgo genotóxico, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 2 meses tras la interrupción del tratamiento con docetaxel. Los hombres deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 4 meses tras la interrupción del tratamiento con docetaxel.
Embarazo
No existen datos sobre el uso de docetaxel en mujeres embarazadas. En estudios experimentales en animales, docetaxel mostró efectos embriotóxicos y fetotóxicos en conejos y ratas. Como otros medicamentos citotóxicos, docetaxel puede causar daño al feto si se administra durante el embarazo. Por ello, docetaxel no debe administrarse durante el embarazo, salvo en casos de necesidad urgente.
Periodo de lactancia.
Docetaxel es una sustancia lipofílica, pero no se sabe si penetra en la leche materna. Por tanto, considerando el riesgo de efectos adversos en lactantes amamantados, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con docetaxel.
Fertilidad.
En estudios preclínicos en animales macho, se ha demostrado que docetaxel puede afectar la fertilidad masculina (véase el subapartado «Datos preclínicos de seguridad»). Los hombres que reciben tratamiento con docetaxel deben consultar sobre la conservación del esperma antes del inicio del tratamiento.
Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.
No se han realizado estudios sobre el efecto de docetaxel sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.
El contenido de alcohol en este medicamento y los efectos adversos de este medicamento pueden alterar la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria (véanse las secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas»). Por ello, los pacientes deben advertirse sobre el posible efecto del contenido de alcohol y los efectos adversos de este medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria y se les debe recomendar no conducir ni operar maquinaria si experimentan estos efectos adversos durante el tratamiento.
Vía de administración y dosis.
La administración de docetaxel debe limitarse a servicios especializados en quimioterapia citotóxica. Docetaxel debe administrarse exclusivamente bajo supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Dosis recomendadas.
En el tratamiento del cáncer de mama, cáncer no microcítico de pulmón, cáncer gástrico y cáncer de cabeza y cuello, puede administrarse una premedicación con corticosteroides por vía oral, como dexametasona a una dosis de 16 mg/día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días; la primera dosis debe administrarse un día antes de la primera infusión de docetaxel (véase la sección «Precauciones de uso»). Para reducir el riesgo de manifestaciones hematológicas de toxicidad por docetaxel, puede administrarse profilácticamente un factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF).
En el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, el régimen recomendado de premedicación con dexametasona oral, considerando la administración concomitante de prednisona o prednisolona, incluye la administración de 8 mg del fármaco 12 horas, 3 horas y 1 hora antes del inicio de la primera infusión de docetaxel (véase la sección «Precauciones de uso»).
En el tratamiento del cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas, el régimen recomendado de premedicación con dexametasona oral, independientemente de la administración concomitante de prednisona o prednisolona, incluye la administración de 8 mg del fármaco 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de docetaxel (véase la sección «Precauciones de uso»).
Para reducir el riesgo de manifestaciones hematológicas de toxicidad por docetaxel, puede administrarse profilácticamente un factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF). Docetaxel se administra por infusión durante una hora cada 3 semanas.
Cáncer de mama.
Para terapia adyuvante del cáncer de mama operable con o sin afectación ganglionar, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², que se administra una hora después de la administración de doxorubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) cada 3 semanas, durante un total de 6 ciclos (esquema TAC) (véase también el apartado «Ajuste de dosis durante el tratamiento»).
Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, la dosis recomendada de docetaxel en monoterapia es de 100 mg/m². Como terapia de primera línea, docetaxel a 75 mg/m² se utiliza en combinación con doxorubicina (50 mg/m²). En combinación con trastuzumab (administrado semanalmente), docetaxel se administra a la dosis recomendada de 100 mg/m² cada 3 semanas. En el estudio clínico pivotal con docetaxel, la primera infusión del fármaco se realizó al día siguiente de la administración de la primera dosis de trastuzumab. Posteriormente, las dosis de docetaxel se administraron inmediatamente después de finalizar la infusión de trastuzumab, siempre que el trastuzumab recién administrado hubiera sido bien tolerado por el paciente. Las particularidades de dosificación y administración de trastuzumab se describen en la «Característica general del medicamento» de trastuzumab.
En combinación con capecitabina, docetaxel se administra a la dosis recomendada de 75 mg/m² cada 3 semanas; capecitabina se administra simultáneamente a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día (no más de 30 minutos después de las comidas) durante 2 semanas, seguidas de una pausa de 1 semana. Las particularidades del cálculo de la dosis de capecitabina según la superficie corporal se describen en la «Característica general del medicamento» de capecitabina.
Cáncer no microcítico de pulmón.
En el tratamiento de pacientes con cáncer no microcítico de pulmón que no han recibido previamente quimioterapia, se recomienda la administración de docetaxel a una dosis de 75 mg/m², seguido inmediatamente por cisplatino 75 mg/m² durante 30–60 minutos. Para el tratamiento de pacientes en los que la quimioterapia previa con agentes basados en platino ha fracasado, se recomienda la monoterapia con docetaxel a una dosis de 75 mg/m².
Cáncer de próstata.
Metástasis de cáncer de próstata resistente a la castración.
La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m². Asimismo, se administra continuamente prednisona o prednisolona a 5 mg dos veces al día por vía oral (véase la sección «Farmacodinamia»).
Metástasis de cáncer de próstata sensible a hormonas.
La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m² cada 3 semanas durante 6 ciclos. Prednisona o prednisolona pueden administrarse continuamente a 5 mg por vía oral dos veces al día.
Adenocarcinoma gástrico.
La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², que se administra por infusión durante 1 hora, seguida inmediatamente por cisplatino 75 mg/m² por infusión durante 1–3 horas (ambos fármacos se administran solo el día 1 del ciclo); inmediatamente después de finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (750 mg/m²/día), que continúa de forma continua durante 5 días. Este ciclo se repite cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos y adecuada hidratación (ingesta suficiente de líquidos) durante la administración de cisplatino. Para reducir el riesgo de manifestaciones hematológicas de toxicidad por quimioterapia, debe administrarse profilácticamente G-CSF (véase también el apartado «Ajuste de dosis durante el tratamiento»).
Cáncer de cabeza y cuello.
Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos y adecuada hidratación (antes y después de la administración de cisplatino). Para reducir el riesgo de manifestaciones hematológicas de toxicidad por quimioterapia, puede administrarse profilácticamente G-CSF. Todos los pacientes que participaron en los estudios clínicos TAX 323 y TAX 324 en los grupos que recibieron docetaxel recibieron antibióticos con fines profilácticos.
- Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (según datos del estudio TAX 323). Para la quimioterapia de inducción del carcinoma escamoso localmente avanzado no operable de cabeza y cuello (SCCHN), la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², que se administra por infusión durante 1 hora, seguida inmediatamente el día 1 del ciclo por cisplatino a 75 mg/m² por infusión durante 1–3 horas; inmediatamente después de finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (750 mg/m²/día), que continúa de forma continua durante 5 días. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 4 ciclos. Tras la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.
- Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (según datos del estudio TAX 324). Para la quimioterapia de inducción del SCCHN localmente avanzado (técnicamente irresecable, con baja probabilidad de cirugía o necesidad de un enfoque de conservación de órganos), la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², que se administra por infusión durante 1 hora, seguida inmediatamente el día 1 del ciclo por cisplatino 100 mg/m² por infusión durante 0,5–3 horas; inmediatamente después de finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (1000 mg/m²/día), que continúa de forma continua durante 4 días. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 3 ciclos. Tras la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimiorradioterapia.
Las particularidades del ajuste de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo se describen en las respectivas «Características generales del medicamento».
Ajuste de dosis durante el tratamiento.
Principios generales.
Docetaxel debe administrarse siempre que el recuento de neutrófilos sea ≥ 1500 células/mm³. Si durante la terapia con docetaxel se desarrolla neutropenia febril, o el recuento de neutrófilos es < 500 células/mm³ durante más de una semana, o se presentan reacciones agudas graves o progresivas reacciones cutáneas acumulativas, o neuropatía periférica significativa, la dosis de docetaxel debe reducirse de 100 a 75 mg/m² y/o de 75 a 60 mg/m². Si estas reacciones ocurren con la dosis de 60 mg/m², el fármaco debe suspenderse.
Terapia adyuvante del cáncer de mama.
En pacientes que reciben terapia adyuvante con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (esquema TAC), debe considerarse la profilaxis primaria con G-CSF. En pacientes que desarrollen neutropenia febril y/o infección neutropénica, la dosis de docetaxel debe reducirse a 60 mg/m² en todos los ciclos posteriores (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). En pacientes que desarrollen estomatitis de grado 3 o 4, la dosis de docetaxel debe reducirse a 60 mg/m².
En combinación con cisplatino.
En pacientes en los que durante el ciclo anterior con docetaxel a 75 mg/m² en combinación con cisplatino se observó un pico de trombocitopenia < 25 000 células/mm³, en pacientes que desarrollaron neutropenia febril, o en pacientes que presentaron manifestaciones serias de toxicidad no hematológica del fármaco, en los ciclos siguientes la dosis de docetaxel debe reducirse a 65 mg/m². Las particularidades del ajuste de dosis de cisplatino se describen en la «Característica general del medicamento» de cisplatino.
En combinación con capecitabina. Las particularidades del ajuste de dosis de capecitabina se describen en la «Característica general del medicamento» de capecitabina.
- En pacientes que presenten por primera vez manifestaciones de toxicidad grado II que persistan hasta el momento de la siguiente administración de docetaxel/capecitabina, el tratamiento debe interrumpirse hasta que la toxicidad disminuya a grado 0–I, y luego reanudarse con el 100 % de la dosis inicial de los fármacos.
- En pacientes que presenten por segunda vez manifestaciones de toxicidad grado II en cualquier momento del ciclo de tratamiento, o por primera vez manifestaciones de toxicidad grado III, el tratamiento debe interrumpirse hasta que la toxicidad disminuya a grado 0–I, y luego reanudarse con docetaxel a 55 mg/m².
- Si se presentan manifestaciones tóxicas posteriores o si ocurren manifestaciones de toxicidad grado IV, el tratamiento con docetaxel debe suspenderse.
Las particularidades del ajuste de dosis de trastuzumab se describen en la «Característica general del medicamento» de trastuzumab.
En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.
Si un paciente desarrolla un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección asociada a neutropenia, a pesar de la administración de G-CSF, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m². Si continúan ocurriendo episodios de neutropenia complicada, la dosis del fármaco se reduce de 60 a 45 mg/m². Si un paciente desarrolla un episodio de trombocitopenia grado IV, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m². No se debe repetir el ciclo de tratamiento en ciclos posteriores hasta que el recuento de neutrófilos en sangre regrese a > 1500 células/mm³ y el de plaquetas a > 100 000 células/mm³. Si la toxicidad persiste tras estas medidas, debe suspenderse el tratamiento con docetaxel (véase la sección «Precauciones de uso»).
Tabla 12.
Medidas recomendadas para el ajuste de dosis de los agentes quimioterapéuticos en pacientes que reciben la combinación de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo.
| Manifestaciones de toxicidad |
Corrección de la dosis |
| Diárea de grado III de gravedad |
Primer episodio: reducir la dosis de 5-fluorouracilo en un 20 %. Segundo episodio: reducir la dosis de docetaxel en un 20 %. |
| Diárea de grado IV de gravedad |
Primer episodio: reducir las dosis de docetaxel y 5-fluorouracilo en un 20 %. Segundo episodio: suspender el tratamiento. |
| Estomatitis o cualquier otro proceso inflamatorio de las mucosas de grado III de gravedad |
Primer episodio: reducir la dosis de 5-fluorouracilo en un 20 %. Segundo episodio: suspender el 5-fluorouracilo en todos los ciclos de tratamiento posteriores. Tercer episodio: reducir la dosis de docetaxel en un 20 %. |
| Estomatitis o cualquier otro proceso inflamatorio de las mucosas de grado IV de gravedad |
Primer episodio: suspender el 5-fluorouracilo en todos los ciclos de tratamiento posteriores. Segundo episodio: reducir la dosis de docetaxel en un 20 %. |
Las características especiales para el ajuste de las dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo se describen en las respectivas «Características generales del medicamento» correspondientes.
En los estudios clínicos fundamentales con docetaxel, a los pacientes que desarrollaron neutropenia complicada (incluyendo neutropenia prolongada, neutropenia febril o enfermedades infecciosas) durante el tratamiento con recuentos normales de células sanguíneas se les recomendó administrar profilácticamente G-CSF (por ejemplo, del día 6 al día 15 del ciclo) en todos los ciclos posteriores de quimioterapia.
Grupos especiales de pacientes.
Pacientes con alteración de la función hepática.
De acuerdo con los datos del estudio de farmacocinética de docetaxel en monoterapia con una dosis de 100 mg/m², la dosis recomendada de docetaxel para pacientes con niveles elevados de transaminasas (ALT y/o AST) superiores a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), así como fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces el LSN, es de 75 mg/m². En pacientes con aumento del nivel sérico de bilirrubina (> LSN) y/o ALT y AST superiores a 3,5 veces el LSN, acompañado de un aumento de la fosfatasa alcalina superior a 6 veces el LSN, no se recomienda la reducción de la dosis, pero en general no debe administrarse docetaxel a menos que sea absolutamente necesario.
En el estudio clínico fundamental de docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en pacientes con adenocarcinoma gástrico, entre los criterios de exclusión del estudio figuraban niveles elevados de ALT y/o AST superiores a 1,5 veces el LSN, fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces el LSN y bilirrubina superior al LSN; por lo tanto, no puede recomendarse la reducción de la dosis de docetaxel en estos pacientes. El medicamento no debe administrarse a este grupo de pacientes a menos que sea absolutamente necesario.
No existen datos sobre el uso de docetaxel en terapia combinada para otras indicaciones en pacientes con alteración de la función hepática.
Pacientes de edad avanzada.
De acuerdo con los datos del análisis farmacocinético poblacional, no existen recomendaciones especiales para la administración del medicamento en pacientes de edad avanzada. Cuando docetaxel se utiliza en combinación con capecitabina, se recomienda reducir la dosis inicial de capecitabina al 75 % en pacientes de 60 años o más (véase la «Característica general del medicamento capecitabina»).
Niños.
El medicamento no se recomienda para uso en niños debido a la limitada cantidad de datos de eficacia y/o seguridad disponibles para esta categoría de pacientes. No se han obtenido resultados de estudios sobre la eficacia y seguridad del uso de docetaxel para el tratamiento en niños.
La seguridad y eficacia de docetaxel para el tratamiento del carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes a 18 años aún no han sido establecidas.
No existen datos significativos sobre el uso de docetaxel en niños para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico, ni cáncer de cabeza y cuello, excepto para el carcinoma nasofaríngeo de bajo grado de diferenciación tipos II y III.
Sobredosis.
Existen varios informes sobre casos de sobredosis con este medicamento. No se conoce hasta la fecha un antídoto específico para docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente debe ser hospitalizado en una unidad especializada y se debe realizar un monitoreo cuidadoso de las funciones vitales. En caso de sobredosis, se espera un agravamiento de los efectos adversos del medicamento. Principalmente, se prevé el desarrollo de trastornos como supresión de la médula ósea, alteraciones neurotóxicas periféricas e inflamación de las membranas mucosas. Tras confirmar la sobredosis, se deben administrar lo antes posible dosis terapéuticas de G-CSF.
Si es necesario, se deben adoptar otras medidas sintomáticas adecuadas.
Reacciones adversas.
Datos resumidos del perfil de seguridad del medicamento para todas las indicaciones.
Los datos sobre reacciones adversas consideradas probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se obtuvieron de estudios que incluyeron a los siguientes pacientes:
- 1312 y 121 pacientes que recibieron docetaxel como monoterapia en dosis de 100 mg/m² y 75 mg/m², respectivamente;
- 258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina;
- 406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino;
- 92 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con trastuzumab;
- 255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina;
- 332 pacientes (TAX 327) que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se indican reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento);
- 1276 pacientes (744 y 532 pacientes en los estudios TAX 316 y GEICAM 9805, respectivamente) que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (se indican reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento);
- 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes del estudio de Fase III y 79 pacientes del estudio de Fase II de la investigación clínica del medicamento), que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se indican reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento);
- 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se indican reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento);
- 545 pacientes [estudio STAMPEDE], que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona y terapia androgénica supresora (TAS).
Las reacciones adversas se describen según los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá [National Cancer Institute, NCI] (grado III = G3; grados III-IV = G3/4; grado IV = G4), los códigos del Diccionario de Términos de Reacciones Adversas (COSTART) y los términos del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA).
La frecuencia de aparición de efectos adversos se determinó de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 y < 1/100), rara (≥ 1/10 000 y < 1/1000), muy rara (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).
Dentro de cada grupo, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron con la monoterapia con docetaxel fueron: neutropenia (de carácter reversible y no acumulativo; el pico de disminución del recuento de neutrófilos en sangre se observa generalmente en el día 7; la duración media de la neutropenia grave (< 500 células/mm³) es de aproximadamente 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La intensidad de los efectos adversos provocados por el docetaxel puede aumentar cuando se combina con otros agentes quimioterápicos.
Cuando se utiliza la combinación de docetaxel con trastuzumab, se observaron efectos adversos (de cualquier grado) en ≥ 10 % de los pacientes. En comparación con la monoterapia con docetaxel, esta combinación aumentó la frecuencia de efectos adversos graves (40 frente a 31 %) y la frecuencia de efectos adversos de grado IV (34 frente a 23 %).
Los efectos adversos más frecuentes (≥ 5 %) de la combinación de docetaxel con capecitabina, observados en un estudio clínico de Fase III en pacientes con cáncer de mama en quienes el tratamiento previo con antraciclinas fue ineficaz, se presentan en la «Característica general del medicamento capecitabina».
Para la combinación con TAS y prednisona o prednisolona (estudio STAMPEDE), se presentan las reacciones adversas que ocurren durante los primeros 6 ciclos de tratamiento con docetaxel y que se registran al menos en un 2 % más en el grupo tratado con docetaxel en comparación con el grupo control, utilizando la escala de evaluación CTCAE (Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos).
Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con la administración de docetaxel se indican a continuación.
Del sistema inmunitario.
Las reacciones de hipersensibilidad generalmente se desarrollaron en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión de docetaxel y variaron en gravedad desde leves a moderadas. Los síntomas más frecuentemente notificados fueron enrojecimiento de la piel, erupción cutánea (con o sin picazón), sensación de opresión en el pecho, dolor de espalda, disnea, fiebre u escalofríos. Las reacciones adversas graves se manifestaron como hipotensión arterial y/o broncoespasmo o erupción generalizada/eritema (ver sección «Precauciones de uso»).
Del sistema nervioso.
El desarrollo de reacciones neurotóxicas periféricas graves requiere la reducción de la dosis del medicamento (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»). Las manifestaciones de reacciones sensoriales leves a moderadas incluyeron parestesia, disestesia o sensaciones dolorosas, incluyendo sensación de ardor. Las reacciones motoras se manifestaron como debilidad generalizada.
De la piel y tejido subcutáneo.
Se observaron reacciones cutáneas reversibles, generalmente de gravedad leve o moderada. Estas reacciones se manifestaron como erupción cutánea, localizada frecuentemente en pies y manos (incluyendo el síndrome mano-pie grave), así como en brazos, cara o tórax, que a menudo se acompañaba de picazón. La erupción cutánea aparecía generalmente dentro de la semana posterior a la infusión de docetaxel. Con menor frecuencia se observaron manifestaciones graves, como erupción con descomposición epitelial subsiguiente, que a veces obligó a interrumpir o suspender completamente el tratamiento con docetaxel (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»). Las lesiones ungueales graves se manifestaron como hipopigmentación o hiperpigmentación, y en algunos casos como dolor y onicolisis.
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración.
Las reacciones en el lugar de administración fueron principalmente leves y se manifestaron como hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis, hematomas y edema venoso en el sitio de infusión.
Los casos de retención de líquidos incluyeron fenómenos como edemas periféricos, y con menor frecuencia, derrame pleural o pericárdico, ascitis y aumento de peso. Los edemas periféricos comenzaban generalmente en las extremidades inferiores y podían volverse generalizados, provocando un aumento del peso corporal total de 3 kg o más. La retención de líquidos tiene un carácter acumulativo tanto en frecuencia de aparición como en gravedad (ver sección «Precauciones de uso»).
Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama tras la administración de docetaxel como monoterapia en dosis de 100 mg/m².
Infecciones y parasitosis. Muy frecuente: infecciones (G3/4: 5,7 %; incluyendo sepsis y neumonía, con casos fatales en 1,7 %).
Frecuente: infecciones asociadas con neutropenia G4 (G3/4: 4,6 %).
Alteraciones del sistema hematopoyético y linfático. Muy frecuente: neutropenia (G4: 76,4 %); anemia (G3/4: 8,9 %); neutropenia febril.
Frecuente: trombocitopenia (G4: 0,2 %).
Alteraciones del sistema inmunitario. Muy frecuente: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 5,3 %).
Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuente: anorexia.
Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuente: neuropatía sensorial periférica (G3: 4,1 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 4 %); disgeusia (grave: 0,07 %).
Alteraciones del corazón. Frecuente: arritmia (G3/4: 0,7 %). Poco frecuente: insuficiencia cardíaca.
Alteraciones vasculares. Frecuente: hipotensión arterial; hipertensión arterial; complicaciones hemorrágicas.
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Muy frecuente: disnea (grave: 2,7 %).
Alteraciones del sistema digestivo. Muy frecuente: estomatitis (G3/4: 5,3 %); diarrea (G3/4: 4 %); náuseas (G3/4: 4 %); vómitos (G3/4: 3 %). Frecuente: estreñimiento (grave: 0,2 %); dolor abdominal (grave: 1 %); hemorragias gastrointestinales (graves: 0,3 %). Poco frecuente: esofagitis (grave: 0,4 %).
Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuente: alopecia; reacciones cutáneas (G3/4: 5,9 %); lesiones ungueales (graves: 2,6 %).
Alteraciones del sistema musculoesquelético y tejido conectivo. Muy frecuente: mialgia (grave: 1,4 %). Frecuente: artralgia.
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuente: retención de líquidos (grave: 6,5 %); astenia (grave: 11,2 %); dolor. Frecuente: reacciones locales tras la administración del medicamento; dolor no cardíaco en el pecho (grave: 0,4 %).
Resultados de pruebas. Frecuente: aumento G3/4 de bilirrubina en sangre (< 5 %); aumento G3/4 de fosfatasa alcalina (< 4 %); aumento G3/4 de AST (< 3 %); aumento G3/4 de ALT (< 2 %).
Descripción de reacciones adversas individuales registradas en pacientes con cáncer de mama tras la administración de docetaxel 100 mg/m² como monoterapia.
Del sistema hematopoyético y linfático.
Rara: hemorragias o equimosis en el contexto de trombocitopenia grado III/IV.
Del sistema nervioso.
Se dispone de datos sobre reversibilidad de las alteraciones neurológicas en el 35,3 % de los pacientes en los que se desarrollaron tras la monoterapia con docetaxel en dosis de 100 mg/m². Estos trastornos desaparecieron espontáneamente en un plazo de 3 meses.
De la piel y tejido subcutáneo.
Muy rara: se ha descrito un caso de alopecia irreversible al final del estudio. El 73 % de las reacciones cutáneas fueron reversibles y desaparecieron en un plazo de 21 días.
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración.
La dosis acumulada media hasta la suspensión del medicamento fue superior a 1000 mg/m², y el tiempo medio hasta la reversibilidad del desarrollo de retención de líquidos fue de 16,4 semanas (de 0 a 42 semanas). El desarrollo de retención de líquidos de grado moderado y grave se observó más tarde en pacientes que recibieron premedicación (dosis acumulada media: 818,9 mg/m²) en comparación con pacientes que no recibieron premedicación (dosis acumulada media: 489,7 mg/m²); sin embargo, se notificaron varios casos de aparición de este efecto adverso durante los primeros ciclos de tratamiento.
Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tras la administración de docetaxel como monoterapia en dosis de 75 mg/m².
Infecciones y parasitosis. Muy frecuente: infecciones (G3/4: 5 %).
Alteraciones del sistema hematopoyético y linfático. Muy frecuente: neutropenia (G4: 54,2 %); anemia (G3/4: 10,8 %); trombocitopenia (G4: 1,7 %). Frecuente: neutropenia febril.
Alteraciones del sistema inmunitario. Frecuente: reacciones de hipersensibilidad (no hubo casos graves).
Alteraciones metabólicas y nutricionales. Frecuente: anorexia.
Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuente: neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,8 %). Frecuente: neuropatía motora periférica (G3/4: 2,5 %).
Alteraciones del corazón. Frecuente: arritmia (no hubo casos graves).
Alteraciones vasculares. Frecuente: hipotensión arterial.
Alteraciones del sistema digestivo. Muy frecuente: náuseas (G3/4: 3,3 %); estomatitis (G3/4: 1,7 %); vómitos (G3/4: 0,8 %); diarrea (G3/4: 1,7 %). Frecuente: estreñimiento.
Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuente: alopecia; reacciones cutáneas (G3/4: 0,8 %). Frecuente: lesiones ungueales (graves: 0,8 %).
Alteraciones del sistema musculoesquelético y tejido conectivo. Frecuente: mialgia.
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuente: astenia (grave: 12,4 %); retención de líquidos (grave: 0,8 %); dolor.
Resultados de pruebas. Frecuente: aumento G3/4 de bilirrubina en sangre (< 2 %).
Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama tras la administración de docetaxel en dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorubicina.
Infecciones y parasitosis. Muy frecuente: infecciones (G3/4: 7,8 %).
Alteraciones del sistema hematopoyético y linfático. Muy frecuente: neutropenia (G4: 91,7 %); anemia (G3/4: 9,4 %); neutropenia febril; trombocitopenia (G4: 0,8 %).
Alteraciones del sistema inmunitario. Frecuente: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 1,2 %).
Alteraciones metabólicas y nutricionales. Frecuente: anorexia.
Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuente: neuropatía sensorial periférica (G3: 0,4 %). Frecuente: neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4 %).
Alteraciones del corazón. Frecuente: insuficiencia cardíaca; arritmia (no hubo casos graves).
Alteraciones vasculares. Poco frecuente: hipotensión arterial.
Alteraciones del sistema digestivo. Muy frecuente: náuseas (G3/4: 5 %); estomatitis (G3/4: 7,8 %); diarrea (G3/4: 6,2 %); vómitos (G3/4: 5 %); estreñimiento.
Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuente: alopecia; lesiones ungueales (graves: 0,4 %); reacciones cutáneas (no hubo casos graves).
Alteraciones del sistema musculoesquelético y tejido conectivo. Frecuente: mialgia.
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuente: astenia (grave: 8,1 %); retención de líquidos (grave: 1,2 %); dolor. Frecuente: reacciones locales tras la administración del medicamento.
Resultados de pruebas. Frecuente: aumento G3/4 de bilirrubina en sangre (< 2,5 %); aumento G3/4 de fosfatasa alcalina (< 2,5 %). Poco frecuente: aumento G3/4 de AST (< 1 %); aumento G3/4 de ALT (< 1 %).
Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tras la administración de docetaxel en dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino.
Infecciones y parasitosis. Muy frecuente: infecciones (G3/4: 5,7 %).
Alteraciones del sistema hematopoyético y linfático. Muy frecuente: neutropenia (G4: 51,5 %); anemia (G3/4: 6,9 %); trombocitopenia (G4: 0,5 %). Frecuente: neutropenia febril.
Alteraciones del sistema inmunitario. Muy frecuente: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 2,5 %).
Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuente: anorexia.
Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuente: neuropatía sensorial periférica (G3: 3,7 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 2 %).
Alteraciones del corazón. Frecuente: arritmia (G3/4: 0,7 %). Poco frecuente: insuficiencia cardíaca.
Alteraciones vasculares. Frecuente: hipotensión arterial (G3/4: 0,7 %).
Alteraciones del sistema digestivo. Muy frecuente: náuseas (G3/4: 9,6 %); vómitos (G3/4: 7,6 %); diarrea (G3/4: 6,4 %); estomatitis (G3/4: 2 %). Frecuente: estreñimiento.
Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuente: alopecia; lesiones ungueales (graves: 0,7 %); reacciones cutáneas (G3/4: 0,2 %).
Alteraciones del sistema musculoesquelético y tejido conectivo. Muy frecuente: mialgia (grave: 0,5 %).
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuente: astenia (grave: 9,9 %); retención de líquidos (grave: 0,7 %); fiebre (G3/4: 1,2 %). Frecuente: reacciones locales tras la administración del medicamento; dolor.
Resultados de pruebas. Frecuente: aumento G3/4 de bilirrubina en sangre (2,1 %); aumento G3/4 de ALT (1,3 %). Poco frecuente: aumento G3/4 de AST (0,5 %); aumento G3/4 de fosfatasa alcalina (0,3 %).
Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama tras la administración de docetaxel en dosis de 100 mg/m² en combinación con trastuzumab.
Alteraciones del sistema hematopoyético y linfático. Muy frecuente: neutropenia (G3/4: 32 %); neutropenia febril (incluyendo neutropenia asociada con fiebre y uso de antibióticos) o sepsis neutropénica.
Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuente: anorexia.
Alteraciones del sistema psíquico. Muy frecuente: insomnio.
Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuente: parestesia; cefalea; disgeusia; hipoestesia.
Alteraciones del corazón. Frecuente: insuficiencia cardíaca.
Alteraciones oculares. Muy frecuente: lagrimeo excesivo, conjuntivitis.
Alteraciones vasculares. Muy frecuente: linfedema.
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Muy frecuente: epistaxis; dolor faringolaríngeo; nasofaringitis; disnea; tos; rinorrea.
Alteraciones del sistema digestivo. Muy frecuente: náuseas; diarrea; vómitos; estreñimiento; estomatitis; dispepsia; dolor abdominal.
Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuente: alopecia; eritema; erupción cutánea; lesiones ungueales.
Alteraciones del sistema musculoesquelético y tejido conectivo. Muy frecuente: mialgia; artralgia; dolor en extremidades; dolor óseo; dolor de espalda.
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuente: astenia; edemas periféricos; fiebre; fatiga excesiva; inflamación de mucosas; dolor; infección respiratoria aguda; dolor en el pecho; escalofríos. Frecuente: letargo.
Resultados de pruebas. Muy frecuente: aumento de peso.
Descripción de reacciones adversas individuales registradas en pacientes con cáncer de mama tras la administración de docetaxel en dosis de 100 mg/m² en combinación con trastuzumab.
Del sistema hematopoyético y linfático.
Muy frecuente: la toxicidad hematológica de la terapia combinada con trastuzumab y docetaxel aumentó en comparación con la monoterapia con docetaxel (32 % de casos de neutropenia grados III/IV frente a 22 %, según los criterios NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.]). Debe tenerse en cuenta que la frecuencia de este efecto adverso en esta categoría de pacientes podría estar subestimada, ya que incluso con la monoterapia con docetaxel en dosis de 100 mg/m², la neutropenia, según datos existentes, ocurre en el 97 % de los pacientes, de los cuales el 76 % son grado IV (según el descenso máximo del nivel de neutrófilos en sangre). La frecuencia de neutropenia febril o sepsis neutropénica también aumenta en pacientes que reciben la combinación de herceptin y docetaxel (23 % frente a 17 % en comparación con pacientes en monoterapia con docetaxel).
Del corazón.
La insuficiencia cardíaca sintomática se detectó en el 2,2 % de los pacientes que recibieron la combinación de trastuzumab y docetaxel, frente al 0 % en pacientes en monoterapia. En el grupo de estudio que recibió la combinación de docetaxel y trastuzumab, el 64 % de los pacientes habían recibido antraciclinas como terapia adyuvante en ciclos previos, mientras que en el grupo de monoterapia con docetaxel, el 55 % de los pacientes habían recibido antraciclinas.
Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama tras la administración de docetaxel en dosis de 75 mg/m² en combinación con capecitabina.
Infecciones y parasitosis. Frecuente: candidiasis de la mucosa oral (G3/4: < 1 %).
Alteraciones del sistema hematopoyético y linfático. Muy frecuente: neutropenia (G3/4: 63 %); anemia (G3/4: 10 %). Frecuente: trombocitopenia (G3/4: 3 %).
Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuente: anorexia (G3/4: 1 %); pérdida de apetito. Frecuente: deshidratación (G3/4: 2 %).
Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuente: disgeusia (G3/4: < 1 %); parestesia (G3/4: < 1 %). Frecuente: vértigo; cefalea (G3/4: < 1 %); neuropatía periférica.
Alteraciones oculares. Muy frecuente: lagrimeo excesivo.
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Muy frecuente: dolor faringolaríngeo (G3/4: 2 %). Frecuente: disnea (G3/4: 1 %); tos (G3/4: < 1 %); epistaxis (G3/4: < 1 %).
Alteraciones del sistema digestivo. Muy frecuente: estomatitis (G3/4: 18 %); diarrea (G3/4: 14 %); náuseas (G3/4: 6 %); vómitos (G3/4: 4 %); estreñimiento (G3/4: 1 %); dolor abdominal (G3/4: 2 %); dispepsia. Frecuente: dolor en la parte superior del abdomen; sequedad bucal.
Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuente: síndrome mano-pie (G3/4: 24 %); alopecia (G3/4: 6 %); lesiones ungueales (G3/4: 2 %). Frecuente: dermatitis; erupciones eritematosas (G3/4: < 1 %); cambio de color de las uñas; onicolisis (G3/4: 1 %).
Alteraciones del sistema musculoesquelético y tejido conectivo. Muy frecuente: mialgia (G3/4: 2 %); artralgia (G3/4: 1 %). Frecuente: dolor en extremidades (G3/4: < 1 %); dolor de espalda (G3/4: 1 %).
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuente: astenia (G3/4: 3 %); fiebre (G3/4: 1 %); fatiga excesiva/debilidad generalizada (G3/4: 5 %); edemas periféricos (G3/4: 1 %). Frecuente: letargo; dolor.
Resultados de pruebas. Frecuente: pérdida de peso; aumento de bilirrubina en sangre (G3/4: 9 %).
Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de próstata tras la administración de docetaxel en dosis de 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona.
Infecciones y parasitosis. Muy frecuente: infecciones (G3/4: 3,3 %).
Alteraciones del sistema hematopoyético y linfático. Muy frecuente: neutropenia (G3/4: 32 %); anemia (G3/4: 4,9 %). Frecuente: trombocitopenia (G3/4: 0,6 %); neutropenia febril.
Alteraciones del sistema inmunitario. Frecuente: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 0,6 %).
Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuente: anorexia (G3/4: 0,6 %).
Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuente: neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2 %); disgeusia (G3/4: 0 %). Frecuente: neuropatía motora periférica (G3/4: 0 %).
Alteraciones oculares. Frecuente: lagrimeo excesivo (G3/4: 0,6 %).
Alteraciones del corazón. Frecuente: deterioro de la función del ventrículo izquierdo (G3/4: 0,3 %).
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Frecuente: epistaxis (G3/4: 0 %); disnea (G3/4: 0,6 %); tos (G3/4: 0 %).
Alteraciones del sistema digestivo. Muy frecuente: náuseas (G3/4: 2,4 %); diarrea (G3/4: 1,2 %); estomatitis/faringitis (G3/4: 0,9 %); vómitos (G3/4: 1,2 %).
Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuente: alopecia; lesiones ungueales (no hubo casos graves). Frecuente: erupción con descamación (G3/4: 0,3 %).
Alteraciones del sistema musculoesquelético y tejido conectivo. Frecuente: artralgia (G3/4: 0,3 %); mialgia (G3/4: 0,3 %).
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuente: fatiga excesiva (G3/4: 3,9 %); retención de líquidos (grave: 0,6 %).
Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico, sensible a hormonas y de alto riesgo, tras la administración de docetaxel en dosis de 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona y terapia androgénica supresora (estudio STAMPEDE)
Alteraciones del sistema hematopoyético y linfático. Muy frecuente: neutropenia (G3–4: 12 %), anemia, neutropenia febril (G3–4: 15 %).
Alteraciones del sistema inmunitario. Frecuente: hipersensibilidad (G3–4: 1 %).
Alteraciones del sistema endocrino. Frecuente: diabetes mellitus (G3–4: 1 %).
Alteraciones del metabolismo y nutricionales. Frecuente: pérdida de apetito.
Alteraciones psiquiátricas. Muy frecuente: insomnio (G3: 1 %).
Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuente: neuropatía sensorial periférica (≥ G3: 2 %)a, cefalea. Frecuente: vértigo.
Alteraciones oculares. Frecuente: visión borrosa.
Alteraciones del corazón. Frecuente: hipotensión (G3: 0 %).
Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino. Muy frecuente: disnea (G3: 1 %), tos (G3: 0 %), infección de vías respiratorias superiores (G3: 1 %). Frecuente: faringitis (G3: 0 %).
Alteraciones del sistema digestivo. Muy frecuente: diarrea (G3: 3 %), estomatitis (G3: 0 %), estreñimiento (G3: 0 %), náuseas (G3: 1 %), dispepsia, dolor abdominal (G3: 0 %), flatulencia. Frecuente: vómitos (G3: 1 %).
Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos. Muy frecuente: alopecia (G3: 3 %)a, cambios en las uñas (G3: 1 %). Frecuente: erupción cutánea.
Alteraciones del sistema musculoesquelético y tejido conectivo. Muy frecuente: mialgia.
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuente: letargo (G3–4: 2 %), síntomas gripales (G3: 0 %), astenia (G3: 0 %), retención de líquidos. Frecuente: fiebre (G3: 1 %), candidiasis oral, hipocalcemia (G3: 0 %), hipofosfatemia (G3–4: 1 %), hipokalemia (G3: 0 %).
Reacciones adversas registradas tras la administración de docetaxel en dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama con metástasis en ganglios linfáticos (estudio TAX 316) y sin ellas (estudio GEICAM 9805) – datos resumidos
Infecciones y parasitosis. Muy frecuente: infecciones (G3/4: 2,4 %); infecciones neutropénicas (G3/4: 2,6 %).
Alteraciones del sistema hematopoyético y linfático. Muy frecuente: anemia (G3/4: 3 %); neutropenia (G3/4: 59,2 %); trombocitopenia (G3/4: 1,6 %); neutropenia febril (G3/4: ND).
Alteraciones del sistema inmunitario. Frecuente: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 0,6 %).
Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuente: anorexia (G3/4: 1,5 %).
Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuente: disgeusia (G3/4: 0,6 %); neuropatía sensorial periférica (G3/4: < 0,1 %). Frecuente: neuropatía motora periférica (G3/4: 0 %). Poco frecuente: síncope (G3/4: 0 %); manifestaciones de neurotoxicidad (G3/4: 0 %); somnolencia (G3/4: 0 %).
Alteraciones oculares. Muy frecuente: conjuntivitis (G3/4: < 0,1 %). Frecuente: lagrimeo excesivo (G3/4: < 0,1 %).
Alteraciones del corazón. Frecuente: arritmia (G3/4: 0,2 %).
Alteraciones vasculares. Muy frecuente: sensación de sofocos (G3/4: 0,5 %). Frecuente: hipotensión arterial (G3/4: 0 %); flebitis (G3/4: 0 %). Poco frecuente: linfedema (G3/4: 0 %).
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Frecuente: tos (G3/4: 0 %).
Alteraciones del sistema digestivo. Muy frecuente: náuseas (G3/4: 5,0 %); estomatitis (G3/4: 6,0 %); vómitos (G3/4: 4,2 %); diarrea (G3/4: 3,4 %); estreñimiento (G3/4: 0,5 %). Frecuente: dolor abdominal (G3/4: 0,4 %).
Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo. Muy frecuente: alopecia (persistente: < 3 %); manifestaciones cutáneas de toxicidad (G3/4: 0,6 %); lesiones ungueales (G3/4: 0,4 %).
Alteraciones del sistema musculoesquelético y tejido conectivo. Muy frecuente: mialgia (G3/4: 0,7 %); artralgia (G3/4: 0,2 %).
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Muy frecuente: astenia (G3/4: 10 %); fiebre (G3/4: ND); edemas periféricos (G3/4: 0,2 %).
Alteraciones del sistema reproductor y glándulas mamarias. Muy frecuente: amenorrea (G3/4: ND).
Resultados de pruebas. Frecuente: aumento de peso (G3/4: 0 %); pérdida de peso (G3/4: 0,2 %).
Descripción de reacciones adversas individuales registradas tras la administración de docetaxel en dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama con metástasis en ganglios linfáticos (estudio TAX 316) y sin ellas (estudio GEICAM 9805).
Del sistema nervioso. En el estudio TAX 316, la neuropatía sensorial periférica comenzó durante el tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior en 84 pacientes (11,3 %) en el grupo TAC y en 15 pacientes (2 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 8 años), la neuropatía sensorial periférica persistió en 10 pacientes (1,3 %) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,3 %) en el grupo FAC. En el estudio GEICAM 9805, la neuropatía sensorial periférica que comenzó durante el período de tratamiento persistió durante el período de seguimiento en 10 pacientes (1,9 %) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses), la neuropatía sensorial periférica persistió en 3 pacientes (0,6 %) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,2 %) en el grupo FAC.
Del corazón. En el estudio TAX 316, 26 pacientes (3,5 %) en el grupo TAC y 17 pacientes (2,3 %) en el grupo FAC desarrollaron IC. En todos los pacientes, excepto uno en cada grupo, la IC se diagnosticó más de 30 días después del inicio del tratamiento. 2 pacientes en el grupo TAC y 4 pacientes en el grupo FAC murieron por insuficiencia cardíaca.
En el estudio GEICAM 9805, durante el período de seguimiento, 3 pacientes (0,6 %) en el grupo TAC y 3 pacientes (0,6 %) en el grupo FAC desarrollaron IC.
Al final del período de seguimiento (la mediana real de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses), ningún paciente en el grupo TAC presentó IC, 1 paciente en el grupo TAC murió por miocardiopatía dilatada, y en el grupo FAC persistió IC congestiva en 1 paciente (0,2 %).
De la piel y tejido subcutáneo. En el estudio TAX 316, se registró alopecia persistente tras la finalización de la quimioterapia y durante el período de seguimiento en 687 de 744 pacientes (92,3 %) en el grupo TAC y en 645 de 736 pacientes (87,6 %) en el grupo FAC.
Al final del período de seguimiento (la mediana real de duración del seguimiento fue de 8 años), la alopecia persistió en 29 pacientes en el grupo TAC (3,9 %) y en 16 pacientes en el grupo FAC (2,2 %).
En el estudio GEICAM 9805, la alopecia que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el período de seguimiento (la mediana del período de seguimiento fue de 10 años y 5 meses) se registró en 49 pacientes (9,2 %) en el grupo TAC y en 35 pacientes (6,7 %) en el grupo FAC. La alopecia relacionada con el medicamento investigado comenzó o empeoró durante el período de seguimiento en 42 pacientes (7,9 %) en el grupo TAC y en 30 pacientes (5,8 %) en el grupo FAC.
Al final del período de seguimiento (la mediana del período de seguimiento fue de 10 años y 5 meses), la alopecia persistió en 3 pacientes (0,6 %) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,2 %) en el grupo FAC.
Del sistema reproductor y glándulas mamarias. En el estudio TAX 316, la amenorrea que comenzó durante el tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior a la finalización de la quimioterapia se observó en 202 de 744 pacientes (27,2 %) en el grupo TAC y en 125 de 736 pacientes (17,0 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana del período de seguimiento fue de 8 años), la amenorrea persistió en 121 de 744 pacientes (16,3 %) en el grupo TAC y en 86 pacientes (11,7 %) en el grupo FAC. En el estudio GEICAM 9805, la amenorrea que comenzó durante el tratamiento y persistió durante el seguimiento se observó en 18 pacientes (3,4 %) en el grupo TAC y en 5 pacientes (1 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana del período de seguimiento fue de 10 años y 5 meses), la amenorrea persistió en 7 pacientes (1,3 %) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo FAC.
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. En el estudio TAX 316, los edemas periféricos que comenzaron durante el tratamiento y persistieron durante el seguimiento posterior a la finalización de la quimioterapia se observaron en 119 de 744 pacientes (16 %) en el grupo TAC y en 23 de 736 pacientes (3,1 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana real del período de seguimiento fue de 8 años), los edemas periféricos persistieron en 19 pacientes (2,6 %) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,5 %) en el grupo FAC.
En el estudio TAX 316, los edemas linfáticos que comenzaron durante el tratamiento y persistieron durante el seguimiento posterior a la finalización de la quimioterapia se observaron en 11 de 744 pacientes (1,5 %) en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana real del período de seguimiento fue de 8 años), los edemas linfáticos persistieron en 6 pacientes (0,8 %) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,1 %) en el grupo FAC.
En el estudio TAX 316, la astenia que comenzó durante el tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior a la finalización de la quimioterapia se observó en 236 de 744 pacientes (31,7 %) en el grupo TAC y en 180 de 736 pacientes (24,5 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana real del período de seguimiento fue de 8 años), la astenia persistió en 29 pacientes (3,9 %) en el grupo TAC y en 16 pacientes (2,2 %) en el grupo FAC. En el estudio GEICAM 9805, los edemas periféricos que comenzaron durante el tratamiento y persistieron durante el seguimiento se observaron en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,4 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana del período de seguimiento fue de 10 años y 5 meses), no se observaron edemas periféricos (0 %) en el grupo TAC y persistieron en 1 paciente (0,2 %) en el grupo FAC. Los edemas linfáticos que comenzaron durante el tratamiento y persistieron durante el seguimiento se observaron en 5 pacientes (0,9 %) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,4 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento, los edemas linfáticos persistieron en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,2 %) en el grupo FAC.
La astenia que comenzó durante el tratamiento y persistió durante el seguimiento se observó en 12 pacientes (2,3 %) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento, la astenia persistió en 2 pacientes (0,4 %) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,4 %) en el grupo FAC.
Leucemia aguda/síndrome mielodisplásico. Durante 10 años de seguimiento en el estudio TAX 316, se detectó leucemia aguda en 3 de 744 pacientes (0,4 %) en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1 %) en el grupo FAC. Durante el período de seguimiento (la mediana del período de seguimiento fue de 8 años), 1 paciente (0,1 %) en el grupo TAC y 1 paciente (0,1 %) en el grupo FAC murieron por leucemia mielógena aguda. El síndrome mielodisplásico se diagnosticó en 2 de 744 pacientes (0,3 %) en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1 %) en el grupo FAC.
Después de 10 años de seguimiento en el estudio GEICAM 9805, se detectó leucemia aguda en 1 de 532 (0,2 %) pacientes en el grupo TAC. No se registraron casos en el grupo FAC. No se diagnosticó síndrome mielodisplásico en ningún paciente de todos los grupos de tratamiento.
Complicaciones neutropénicas. En la tabla 13 se muestra que la frecuencia de aparición de neutropenia grado IV, neutropenia febril e infección neutropénica en pacientes que recibieron profilaxis primaria con G-CSF disminuyó tras hacerse obligatoria dicha profilaxis en el grupo TAC del estudio GEICAM.
Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin profilaxis primaria con G-CSF (estudio GEICAM 9805)
Tabla 13
| Sin profilaxis primaria con G-CSF (n = 111), n (%) |
Con profilaxis primaria con G-CSF (n = 421), n (%) |
|
| Neutropenia (grado IV) |
104 (93,7) |
135 (32,1) |
| Neutropenia febril |
28 (25,2) |
23 (5,5) |
| Infección neutropénica |
14 (12,6) |
21 (5,0) |
| Infección neutropénica (grados III-IV) |
2 (1,8) |
5 (1,2) |
Reacciones adversas registradas en pacientes con adenocarcinoma gástrico durante el tratamiento con docetaxel a una dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.
Enfermedades infecciosas y parasitarias. Muy frecuentes: infecciones neutropénicas, enfermedades infecciosas (G3/4: 11,7 %).
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: anemia (G3/4: 20,9 %), neutropenia (G3/4: 83,2 %), trombocitopenia (G3/4: 8,8 %); neutropenia febril.
Alteraciones del sistema inmunitario. Muy frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 1,7 %).
Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 11,7 %).
Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (G3/4: 8,7 %). Frecuentes: vértigo (G3/4: 2,3 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 1,3 %).
Alteraciones oculares. Frecuentes: lagrimeo excesivo (G3/4: 0 %).
Alteraciones del oído y del laberinto. Frecuentes: pérdida auditiva (G3/4: 0 %).
Alteraciones cardíacas. Frecuentes: arritmia (G3/4: 1,0 %).
Alteraciones gastrointestinales. Muy frecuentes: diarrea (G3/4: 19,7 %), náuseas (G3/4: 16 %), estomatitis (G3/4: 23,7 %), vómitos (G3/4: 14,3 %). Frecuentes: estreñimiento (G3/4: 1,0 %), dolor abdominal (G3/4: 1,0 %), esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7 %).
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (G3/4: 4,0 %). Frecuentes: erupción con prurito (G3/4: 0,7 %), alteraciones ungueales (G3/4: 0,7 %), descamación excesiva del epitelio cutáneo (G3/4: 0 %).
Alteraciones generales y en el lugar de administración. Muy frecuentes: letargo (G3/4: 19,0 %), fiebre (G3/4: 2,3 %), retención de líquidos (grave/peligrosa para la vida: 1 %).
Descripción de reacciones adversas específicas registradas en pacientes con adenocarcinoma gástrico durante el tratamiento con docetaxel a una dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.
Del sistema hematológico y del sistema linfático. La neutropenia febril y las infecciones neutropénicas se presentaron en el 17,2 % y 13,5 % de los pacientes, respectivamente, sin tener en cuenta el uso de G-CSF. El G-CSF se administró como profilaxis secundaria en el 19,3 % de los pacientes (10,7 % de todos los ciclos de quimioterapia administrados). La neutropenia febril y las infecciones neutropénicas ocurrieron en el 12,1 % y 3,4 % de los pacientes que recibieron G-CSF, y en el 15,6 % y 12,9 % de los pacientes que no recibieron profilaxis con G-CSF (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de cabeza y cuello durante el tratamiento con docetaxel a una dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo. Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (estudio TAX 323).
Enfermedades infecciosas y parasitarias. Muy frecuentes: enfermedades infecciosas (G3/4: 6,3 %), infecciones neutropénicas.
Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluidos quistes y pólipos). Frecuentes: dolor asociado a tumor maligno (G3/4: 0,6 %).
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3/4: 76,3 %), anemia (G3/4: 9,2 %), trombocitopenia (G3/4: 5,2 %). Frecuentes: neutropenia febril.
Alteraciones del sistema inmunitario. Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (no hubo casos graves).
Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 0,6 %).
Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuentes: disgeusia/parosmia, neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,6 %). Frecuentes: vértigo.
Alteraciones oculares. Frecuentes: lagrimeo excesivo, conjuntivitis.
Alteraciones del oído y del laberinto. Frecuentes: pérdida auditiva.
Alteraciones cardíacas. Frecuentes: isquemia miocárdica (G3/4: 1,7 %). Poco frecuentes: arritmia (G3/4: 0,6 %).
Alteraciones vasculares: Frecuentes: alteraciones venosas (G3/4: 0,6 %).
Alteraciones gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 0,6 %), estomatitis (G3/4: 4,0 %), diarrea (G3/4: 2,9 %), vómitos (G3/4: 0,6 %). Frecuentes: estreñimiento, esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6 %), dolor abdominal; dispepsia; hemorragias gastrointestinales (G3/4: 0,6 %).
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (G3/4: 10,9 %). Frecuentes: erupción con prurito, sequedad excesiva de la piel, descamación excesiva del epitelio cutáneo (G3/4: 0,6 %).
Alteraciones del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Frecuentes: mialgia (G3/4: 0,6 %).
Alteraciones generales y en el lugar de administración. Muy frecuentes: letargo (G3/4: 3,4 %), fiebre (G3/4: 0,6 %), retención de líquidos, edemas.
Resultados de pruebas. Frecuentes: aumento de peso.
Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (estudio TAX 324).
Enfermedades infecciosas y parasitarias. Muy frecuentes: enfermedades infecciosas (G3/4: 3,6 %). Frecuentes: infecciones neutropénicas.
Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluidos quistes y pólipos). Frecuentes: dolor asociado a tumor maligno (G3/4: 1,2 %).
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3/4: 83,5 %), anemia (G3/4: 12,4 %), trombocitopenia (G3/4: 4,0 %), neutropenia febril.
Alteraciones del sistema inmunitario. Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad.
Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: anorexia (G3/4: 12,0 %).
Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuentes: disgeusia/parosmia (G3/4: 0,4 %); neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2 %). Frecuentes: vértigo (G3/4: 2,0 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4 %).
Alteraciones oculares. Frecuentes: lagrimeo excesivo. Poco frecuentes: conjuntivitis.
Alteraciones del oído y del laberinto. Muy frecuentes: pérdida auditiva (G3/4: 1,2 %).
Alteraciones cardíacas. Frecuentes: arritmia (G3/4: 2,0 %). Poco frecuentes: isquemia miocárdica.
Alteraciones vasculares. Poco frecuentes: alteraciones venosas.
Alteraciones gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas (G3/4: 13,9 %), estomatitis (G3/4: 20,7 %), vómitos (G3/4: 8,4 %), diarrea (G3/4: 6,8 %), esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0 %), estreñimiento (G3/4: 0,4 %). Frecuentes: dispepsia (G3/4: 0,8 %), dolor gastrointestinal (G3/4: 1,2 %), hemorragias gastrointestinales (G3/4: 0,4 %).
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (G3/4: 4,0 %), erupción con prurito. Frecuentes: sequedad excesiva de la piel, descamación excesiva del epitelio cutáneo.
Alteraciones del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Frecuentes: mialgia (G3/4: 0,4 %).
Alteraciones generales y en el lugar de administración. Muy frecuentes: letargo (G3/4: 4,0 %), fiebre (G3/4: 3,6 %), retención de líquidos (G3/4: 1,2 %), edemas (G3/4: 1,2 %).
Resultados de pruebas. Muy frecuentes: pérdida de peso. Poco frecuentes: aumento de peso.
Datos de la vigilancia poscomercialización.
Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluidos quistes y pólipos). La administración de docetaxel en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, conocidos por su asociación con la aparición de un segundo tumor primario maligno, se ha relacionado con casos de desarrollo de un segundo tumor primario maligno (frecuencia desconocida), incluyendo leucemia mielóide aguda, síndrome mielodisplásico y linfoma no Hodgkin.
En estudios clínicos controlados en pacientes con cáncer de mama tratadas con el régimen TAC, se han observado casos de leucemia mielóide aguda y síndrome mielodisplásico (frecuencia desconocida).
Del sistema hematológico y del sistema linfático. Se han notificado casos de supresión de la médula ósea y otros efectos adversos hematológicos. También se han notificado casos de síndrome de coagulación intravascular diseminada, a menudo asociado con sepsis o insuficiencia multiorgánica.
Del sistema inmunitario. Se han registrado varios casos de shock anafiláctico, a veces letal. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad (frecuencia desconocida) en pacientes que previamente habían presentado reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel.
Del sistema nervioso. La administración de docetaxel ha provocado casos raros de convulsiones o pérdida transitoria de conciencia. Estas reacciones a veces se observaron durante la infusión del fármaco.
Alteraciones oculares. Se han notificado casos muy raros de trastornos visuales transitorios (destellos, visión de luces parpadeantes, escotomas), que generalmente se desarrollaron durante la infusión del fármaco y se asociaron con reacciones de hipersensibilidad. Estos trastornos desaparecieron espontáneamente tras la interrupción de la infusión. Se han notificado casos raros de aumento de la lagrimeo con o sin conjuntivitis asociada, que se desarrollaron como consecuencia de la obstrucción del conducto lagrimal y provocaron lagrimeo excesivo.
En pacientes que recibieron docetaxel se han observado casos de KMN.
Alteraciones del oído y del laberinto. Se han registrado casos raros de ototoxicidad, empeoramiento y/o pérdida auditiva.
Alteraciones cardíacas. Se han notificado casos raros de infarto de miocardio.
En pacientes que recibieron docetaxel en regímenes combinados con doxorubicina, 5-fluorouracilo y/o ciclofosfamida, se han notificado casos de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular (frecuencia desconocida), a veces letales.
Alteraciones vasculares. Se han registrado casos raros de trastornos tromboembólicos venosos.
Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Se han notificado casos raros de síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, que a veces fueron letales.
En pacientes que recibieron radioterapia concomitante, se han observado casos raros de neumonitis por radiación.
Alteraciones gastrointestinales. Se han notificado casos raros de enterocolitis, incluyendo colitis, colitis isquémica y enterocolitis neutropénica, con posible resultado letal (frecuencia desconocida). Se han registrado casos raros de deshidratación como consecuencia de trastornos gastrointestinales, incluyendo enterocolitis y perforaciones del tracto gastrointestinal, colitis isquémica, colitis de otra etiología y enterocolitis neutropénica. Se han notificado casos raros de obstrucción intestinal y obstrucción intestinal.
Alteraciones hepatobiliares. Se han notificado casos muy raros de hepatitis, a veces letal, principalmente en pacientes con disfunción hepática.
Del riñón y del sistema urinario. Se han registrado casos de disfunción renal e insuficiencia renal. Aproximadamente en el 20 % de estos casos no se identificaron factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal aguda, como la administración concomitante de fármacos nefrotóxicos o trastornos gastrointestinales.
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Se han notificado casos de lupus eritematoso cutáneo, erupciones ampollosas como eritema multiforme, y reacciones cutáneas adversas graves como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y exantema pustuloso generalizado agudo, asociados con la administración de docetaxel. También se han notificado casos de lesiones similares a la esclerodermia, precedidas por linfedema periférico, y casos de alopecia persistente (frecuencia desconocida).
Alteraciones generales y en el lugar de administración. Se han notificado casos raros del fenómeno de reaparición de la reacción por radiación. Se han registrado casos de reacción recurrente en el sitio de inyección (recurrencia de la reacción cutánea en un sitio previamente afectado por extravasación, tras la administración de docetaxel en otro sitio) en áreas previamente afectadas por extravasación (frecuencia desconocida). La retención de líquidos no se asoció con episodios agudos de oliguria o hipotensión arterial.
Se han notificado casos raros de deshidratación y edema pulmonar.
Alteraciones metabólicas y nutricionales. Se han registrado casos de alteraciones en el equilibrio electrolítico. Se han notificado casos de hiponatremia, principalmente asociados con deshidratación, vómitos y neumonía. Se han observado hipokalemia e hipomagnesemia, generalmente en relación con trastornos gastrointestinales, especialmente diarrea. Se ha notificado el síndrome de lisis tumoral, potencialmente letal (frecuencia desconocida).
Alteraciones del aparato musculoesquelético. Se han notificado casos de miositis asociados con la administración de docetaxel (frecuencia desconocida).
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo de validez. 2 años.
Condiciones de almacenamiento. Conservar a temperatura no superior a 25 °C en el envase original. Mantener fuera del alcance de los niños.
Un frasco está destinado para uso único y debe utilizarse inmediatamente después de abrirlo. En caso de no utilizarse inmediatamente, la responsabilidad del uso posterior recae en el usuario.
Envase. 1 ml (20 mg), 4 ml (80 mg) o 7 ml (140 mg) en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricantes.
Actavis Italia S.p.A.
Sindan Pharma S.R.L.
Ubicación de los fabricantes y direcciones de los lugares de actividad.
Vía Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milán), Italia.
Bulevard Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Rumanía.