Doxetaksel-Vista

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku DOXETAKSEL-VISTA (DOCETAXEL-VISTA)

Skład:

substancja czynna: doxetaksel;

1 ml koncentratu zawiera 20 mg doxetakselu;

substancje pomocnicze: polisorbat 80, powidon, kwas cytrynowy bezwodny, etanol bezwodny.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, oleisty, jasnożółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Taksany. Kod ATC L01C D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Doxetaksel − lek przeciwnowotworowy, którego mechanizm działania opiera się na wspomaganiu łączenia tubuliny w stabilne mikrorurki oraz hamowaniu ich rozpadu, co prowadzi do istotnego obniżenia poziomu wolnej tubuliny. Wiązanie doxetakselu z mikrorurkami nie zmienia liczby protofilamentów.

Badania in vitro wykazały, że doxetaksel zaburza sieć mikrorurek, która odgrywa ważną rolę w realizacji funkcji życiowych komórki zarówno podczas mitozy, jak i w interfazie.

Klonogenny analiz in vitro wykazał cytotoksyczność doxetakselu wobec różnych linii komórek nowotworowych myszy i człowieka, a także wobec komórek świeżo usuniętych guzów człowieka. Doxetaksel osiąga znaczne stężenia w płynie międzykomórkowym i zapewnia wysoką przeżywalność komórek. Ponadto doxetaksel wykazuje aktywność wobec niektórych (choć nie wszystkich) linii komórkowych, w których występuje nadekspresja glikoproteiny P, kodowanej przez gen odporności wielolekowej. W badaniach in vivo stwierdzono, że działanie doxetakselu nie zależy od schematu podawania i przejawia się w szerokim spektrum aktywności przeciwnowotworowej wobec powszechnych nowotworów: zarówno eksperymentalnych guzów myszy, jak i wszczepionych guzów człowieka.

Skojność kliniczna i bezpieczeństwo.

Rak piersi.

Doxetaksel w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: terapia adiuwantna. Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316). Dane uzyskane w wieloośrodkowym otwartym randomizowanym badaniu świadczą o celowości stosowania doxetakselu w terapii adiuwantnej u pacjentek w wieku od 18 do 70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i wskaźnikiem Karnowskiego (KPS) ≥ 80%. Po stratyfikacji według liczby zaangażowanych węzłów chłonnych (1–3, 4+) 1491 pacjentek zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: do otrzymywania 75 mg/m² doxetakselu przez 1 godzinę po podaniu 50 mg/m² doksorubicyny i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa TAC) lub do otrzymywania 50 mg/m² doksorubicyny z kolejnym podaniem 500 mg/m² fluorouracylu i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa FAC). Obie schematy leczenia stosowano co 3 tygodnie, łącznie przeprowadzając 6 cykli. Doxetaksel podawano w postaci 1-godzinnej infuzji, a wszystkie inne leki – dożylnie bolusowo w 1. dniu cyklu leczenia. Pacjentkom, u których rozwijała się skomplikowana neutropenia (gorączkowa neutropenia, przedłużona neutropenia lub infekcja), podawano czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) w celu profilaktyki wtórnej. Pacjentki w grupie TAC otrzymywały profilaktykę antybiotykową cyprowloksacyną (500 mg doustnie dwa razy dziennie przez 10 dni, począwszy od 5. dnia każdego cyklu leczenia) lub odpowiednim lekiem. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjentki, których guzy wykazywały ekspresję receptorów estrogenowych i/lub progesteronowych, otrzymywały tamoksyfen w dawce 20 mg raz dziennie przez okres do 5 lat. Adiuwantową terapię promieniową stosowano zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w ośrodkach biorących udział w badaniu i przepisano ją 69% pacjentek w grupie TAC oraz 72% pacjentek w grupie FAC.

Przeprowadzono dwa analizy pośrednie oraz jedną analizę ostateczną. Pierwszą analizę pośrednią zaplanowano na 3 lata po dacie, w której do badania włączono połowę wymaganej liczby uczestników. Drugą analizę pośrednią przeprowadzono po zarejestrowaniu łącznie 400 zdarzeń przeżycia bez nawrotu (PBN), co odpowiadało medianie czasu obserwacji 55 miesięcy. Analizę ostateczną przeprowadzono, gdy wszyscy pacjenci zakończyli wizyty po 10 latach obserwacji (z wyjątkiem tych, u których wcześniej zarejestrowano zdarzenie PBN lub którzy zostali utraceni dla dalszej obserwacji). Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była przeżywalność bez nawrotu (PBN), a drugorzędnym punktem końcowym – przeżycie ogólne (PO).

Analizę ostateczną przeprowadzono z medianą czasu dalszej obserwacji wynoszącą 96 miesięcy. Wyniki tej analizy wykazały, że przeżywalność bez nawrotu w grupie TAC była istotnie dłuższa niż w grupie FAC. Częstość występowania nawrotów w ciągu 10 lat u pacjentek w grupie TAC była niższa niż u pacjentek w grupie FAC (odpowiednio 39% w porównaniu z 45%), co oznaczało bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 6% (p = 0,0043). Przeżycie ogólne w ciągu 10 lat w grupie TAC było również istotnie wyższe niż w grupie FAC (odpowiednio 76% w porównaniu z 69%), co oznaczało bezwzględne zmniejszenie ryzyka śmierci o 7% (p = 0,002). Ponieważ korzyści obserwowane u pacjentów z przerzutami do 4 i więcej węzłów chłonnych nie były istotne statystycznie pod względem PBN i PO, w analizie ostatecznej nie wykazano w pełni pozytywnego stosunku „korzyść/ryzyko” schematu terapii TAC u pacjentów z przerzutami do 4 i więcej węzłów chłonnych.

Ogólnie wyniki badania wykazały pozytywny stosunek „korzyść/ryzyko” dla schematu terapii TAC w porównaniu ze schematem terapii FAC.

Przeprowadzono analizę każdej z podgrup pacjentek otrzymujących leczenie według schematu TAC, zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami prognostycznymi (patrz tabela 1).

Tabela 1.

Wyniki analizy według podgrup zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami prognostycznymi u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, otrzymujących leczenie według schematu TAC (badanie TAX 316)

*Stosunek ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że stosowanie schematu terapii TAC wiązało się z dłuższą przeżyciem bez uogólnienia i przeżyciem ogólnym w porównaniu ze schematem terapii FAC.

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, u których wskazane jest leczenie chemioterapeutyczne (badanie GEICAM 9805). Dane z wieloośrodkowego otwartego badania randomizowanego potwierdzają racjonalność stosowania doksetakselu w terapii adjuwantnej u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, u których wskazane jest leczenie chemioterapeutyczne. 1060 pacjentek zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: otrzymujących 75 mg/m² doksetakselu w ciągu 1 godziny po podaniu 50 mg/m² doksorubicyny i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa TAC, 539 pacjentek) lub otrzymujących 50 mg/m² doksorubicyny z kolejnym podaniem 500 mg/m² 5-fluorouracylu i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa FAC, 521 pacjentek) jako terapii adjuwantnej u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych z wysokim ryzykiem nawrotu zgodnie z kryteriami Konsensusowej Konferencji w St. Gallen w 1998 roku (rozmiar guza > 2 cm i/lub brak receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR), i/lub wysoki stopień polimorfizmu jądrowego/stopień zróżnicowania histologicznego (2–3 stopień), i/lub wiek poniżej 35 lat). Oba schematy leczenia stosowano co 3 tygodnie, przeprowadzając łącznie 6 cykli. Doksetaksel podawano w postaci godzinnej infuzji, a wszystkie inne leki podawano dożylnie w 1. dniu leczenia co 3 tygodnie. Po randomizacji u 230 pacjentek w grupie TAC konieczne było podanie pierwotnej profilaktyki za pomocą G-CSF. Częstotliwość występowania neutropenii stopnia IV, neutropenii febrylnej i infekcji neutropenijnej była niższa u pacjentek, które otrzymywały pierwotną profilaktykę za pomocą G-CSF (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjentki, których guzy wykazywały receptory estrogenowe (ER+) i/lub progesteronowe (PgR+), otrzymywały tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę przez okres do 5 lat. Zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w ośrodkach uczestniczących w badaniu, terapię adjuwantną promieniami zastosowano u 57,3 % pacjentek w grupie TAC i u 51,2 % pacjentek w grupie FAC.

Przeprowadzono jedną analizę pierwotną i jedną analizę na podstawie zaktualizowanych danych. Analizę pierwotną wykonano, gdy okres dalszego obserwowania u wszystkich pacjentek przekroczył 5 lat (mediana czasu dalszego obserwowania wynosiła 77 miesięcy). Analizę na podstawie zaktualizowanych danych przeprowadzono, gdy wszystkie pacjentki ukończyły wizyty po 10 latach dalszego obserwowania (mediana czasu dalszego obserwowania wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) (z wyjątkiem tych, u których wcześniej zarejestrowano zdarzenie BRW lub które utracono do obserwowania). Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była przeżycie bez nawrotu (BRW), wtórnym punktem końcowym skuteczności – przeżycie ogólne (PO).

Na podstawie dalszego obserwowania o medianie czasu 77 miesięcy wykazano, że przeżycie bez nawrotu w grupie TAC było istotnie dłuższe niż w grupie FAC. U pacjentek w grupie TAC ryzyko nawrotu zmniejszyło się o 32% w porównaniu z pacjentkami w grupie FAC (stosunek ryzyka 0,68, 95% CI: 0,49–0,93, p = 0,01). Na podstawie dalszego obserwowania o medianie czasu 10 lat i 5 miesięcy ryzyko nawrotu u pacjentek w grupie TAC zmniejszyło się o 16,5% w porównaniu z pacjentkami w grupie FAC (stosunek ryzyka 0,84, 95% CI: 0,65–1,08, p = 0,1646). Dane dotyczące BRW nie były istotne statystycznie, jednakże wykazały pozytywną tendencję na korzyść grupy TAC.

Na podstawie dalszego obserwowania o medianie czasu 77 miesięcy przeżycie ogólne (PO) w grupie TAC było również dłuższe, a u pacjentek w grupie TAC zaobserwowano zmniejszenie ryzyka śmierci o 24% w porównaniu z pacjentkami w grupie FAC (stosunek ryzyka 0,76, 95% CI: 0,46–1,26, p = 0,29). Jednak różnica w przeżyciu ogólnym nie była istotna statystycznie między tymi dwiema grupami pacjentek.

Na podstawie dalszego obserwowania o medianie czasu 10 lat i 5 miesięcy ryzyko śmierci u pacjentek w grupie TAC zmniejszyło się o 9% w porównaniu z pacjentkami w grupie FAC (stosunek ryzyka 0,91, 95% CI: 0,63–1,32).

Po 8 latach dalszego obserwowania odsetek przeżyć wynosił 93,7% w grupie TAC i 91,4% w grupie FAC, a po 10 latach dalszego obserwowania – 91,3% w grupie TAC i 89% w grupie FAC.

Pozytywny stosunek „korzyść/ryzyko” na korzyść grupy TAC w porównaniu z grupą FAC pozostał niezmieniony.

W ramach analizy pierwotnej (na podstawie dalszego obserwowania o medianie czasu 77 miesięcy) przeanalizowano oddzielne podgrupy pacjentek otrzymujących schemat TAC według prospektywnie określonych głównych czynników prognostycznych (patrz tabela 2).

Tabela 2.

Wyniki analizy wg podgrup według prospektywnie określonych głównych czynników prognostycznych u pacjentek z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, które otrzymywały leczenie wg schematu TAC (analiza danych wszystkich pacjentek, które zostały zrandomizowane; Intent-to-Treat) (badanie GEICAM 9805)

*Stosunek ryzyka (TAC/FAC) mniejszy od 1 wskazuje, że stosowanie schematu terapii TAC było skojarzone z dłuższym okresem przeżycia bez nawrotu w porównaniu ze schematem terapii FAC.

Przeprowadzono analizy poszukujące w różnych podgrupach pod kątem oceny przeżycia bez nawrotu u pacjentów spełniających kryteria Konsensusu z Konferencji w St. Gallen z 2009 roku dotyczących chemioterapii (populacja ITT); wyniki tych analiz przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3.

Wyniki analiz poszukujących w różnych podgrupach pod kątem oceny przeżycia bez nawrotu u pacjentów spełniających kryteria Konsensusu z Konferencji w St. Gallen z 2009 roku dotyczących chemioterapii (analiza danych wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani; Intent-to-Treat) (badanie GEICAM 9805)

TAC – doxetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid; FAC – 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid; CI – przedział ufności; ER – receptory estrogenowe; PR – receptory progesteronowe.

aBrak receptorów ER/PR lub stopień 3, lub wielkość guza > 5 cm.

Obliczone stosunki ryzyka określano za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, przy zastosowaniu grup leczniczych jako normy.

Doxetaksel jako monoterapia.

Przeprowadzono dwa randomizowane badania porównawcze fazy III, w których wzięły udział pacjentki z rakiem piersi uogólnionym – 326 pacjentek, u których nie stwierdzono skuteczności terapii lekami alkilującymi, oraz 392 pacjentek, u których nie stwierdzono skuteczności terapii antracyklinami, które otrzymywały doxetaksel w zalecanej dawce i według zalecanego schematu podawania, tj. 100 mg/m² co 3 tygodnie. U pacjentek, u których terapia lekami alkilującymi okazała się nieskuteczna, doxetaksel porównywano z doksorubicyną (75 mg/m² co 3 tygodnie). Nie wpływając na całkowitą przeżywalność (która wynosiła 15 miesięcy w grupie leczonej doxetakselem w porównaniu do 14 miesięcy w grupie leczonej doksorubicyną, p = 0,38) ani na czas do progresji choroby (27 tygodni w grupie leczonej doxetakselem w porównaniu do 23 tygodni w grupie leczonej doksorubicyną, p = 0,54), doxetaksel zwiększał częstość odpowiedzi na terapię (52% w porównaniu do 37%, p = 0,01) i skracał czas do wystąpienia odpowiedzi na terapię (12 tygodni w porównaniu do 23 tygodni, p = 0,007). U 3 pacjentek (2%), które przyjmowały doxetaksel, lek ten został odstawiony z powodu zatrzymania płynów w organizmie, a u 15 pacjentek (9%), które przyjmowały doksorubicynę, lek ten został odstawiony z powodu kardiotoxyczności (zaobserwowano 3 przypadki niewydolności serca z końcowym skutkiem śmiertelnym).

U pacjentek, u których terapia antracyklinami okazała się nieskuteczna, doxetaksel porównywano z kombinacją mitomycyny C i winblastyny (12 mg/m² co 6 tygodni i 6 mg/m² co 3 tygodnie). Doxetaksel zwiększał częstość odpowiedzi na terapię (33% w porównaniu do 12%, p < 0,0001), wydłużał czas do progresji choroby (19 tygodni w porównaniu do 11 tygodni, p = 0,0004) i wydłużał całkowitą przeżywalność (11 miesięcy w porównaniu do 9 miesięcy, p = 0,01).

Podczas tych dwóch badań fazy III profil bezpieczeństwa doxetakselu był zgodny z wynikami badań fazy II (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III w celu porównania monoterapii doxetakselem i paklitakselem w leczeniu pacjentek z zaawansowanymi stadiami raka piersi, u których poprzednie leczenie obejmowało antracykliny. W badaniu wzięło udział łącznie 449 pacjentek, które zostały randomizowane do dwóch grup: do otrzymywania monoterapii doxetakselem w dawce 100 mg/m² w formie 1-godzinnej infuzji lub do otrzymywania monoterapii paklitakselem w dawce 175 mg/m² w formie 3-godzinnej infuzji. Obie schematy terapii stosowano co 3 tygodnie.

Nie wpływając na pierwotny punkt końcowy, tj. ogólną częstość odpowiedzi na terapię (32% w porównaniu do 25%, p = 0,10), doxetaksel wydłużał medianę czasu do progresji choroby (24,6 tygodnia w porównaniu do 15,6 tygodnia; p < 0,01) i medianę przeżywalności (15,3 miesiąca w porównaniu do 12,7 miesiąca; p = 0,03).

W grupie monoterapii doxetakselem zaobserwowano więcej niepożądanych zjawisk III/IV stopnia (55,4%) w porównaniu z grupą leczoną paklitakselem (23%).

Doxetaksel w kombinacji z doksorubicyną.

Przeprowadzono jedno duże randomizowane badanie fazy III z udziałem 429 pacjentów z rakiem uogólnionym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia przeciwnowotworowego; w tym badaniu pacjenci otrzymywali albo doksorubicynę (50 mg/m²) w kombinacji z doxetakselem (75 mg/m²) (grupa AT), albo doksorubicynę (60 mg/m²) w kombinacji z cyklofosfamidem (600 mg/m²) (grupa AC). Obie schematy terapii stosowano w dniu 1 cyklu co 3 tygodnie.

• Czas do progresji choroby (TTP) w grupie AT był istotnie dłuższy niż w grupie AC, p = 0,0138. Mediana TTP wynosiła 37,3 tygodnia (95% CI: 33,4–42,1) w grupie AT i 31,9 tygodnia (95% CI: 27,4–36,0) w grupie AC.
• Ogólna częstość odpowiedzi na terapię (ORR) w grupie AT była istotnie wyższa niż w grupie AC, p = 0,009. ORR wynosiła 59,3% (95% CI: 52,8–65,9) w grupie AT w porównaniu do 46,5% (95% CI: 39,8–53,2) w grupie AC.

W tym badaniu w grupie AT częściej niż w grupie AC występowały przypadki ciężkiej neutropenii (90% w porównaniu do 68,6%), febrylnej neutropenii (33,3% w porównaniu do 10%), infekcji (8% w porównaniu do 2,4%), biegunki (7,5% w porównaniu do 1,4%), osłabienia (8,5% w porównaniu do 2,4%) i bólu (2,8% w porównaniu do 0%). Z drugiej strony, w grupie AC w porównaniu z grupą AT zaobserwowano wyższą częstość ciężkiej anemii (15,8% w porównaniu do 8,5%) oraz wyższą częstość ciężkich reakcji kardiotoxycznych: niewydolności serca (3,8% w porównaniu do 2,8%), bezwzględnego spadku frakcji wyrzutu lewej komory (LVEF) do ≥20% (13,1% w porównaniu do 6,1%), bezwzględnego spadku LVEF do ≥30% (6,2% w porównaniu do 1,1%). Śmierć z powodu toksycznych reakcji na lek wystąpiła u 1 pacjenta w grupie AT (z powodu niewydolności serca) i u 4 pacjentów w grupie AC (u 1 – z powodu szoku septycznego, u 3 – z powodu niewydolności serca).

Poziom jakości życia, określony za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji ds. Badań i Terapii Raka (EORTC), był podobny w obu grupach i pozostawał stabilny zarówno podczas okresu leczenia, jak i w trakcie dalszej obserwacji.

Doxetaksel w kombinacji z trastuzumabem.

Doxetaksel w kombinacji z trastuzumabem badano w leczeniu pacjentek z rakiem piersi uogólnionym, u których guzy charakteryzowały się nadekspresją HER2 i które wcześniej nie otrzymywały chemioterapii z powodu przerzutów. W badaniu wzięło udział 186 pacjentek, które zostały randomizowane do dwóch grup: do otrzymywania doxetakselu (100 mg/m²) w kombinacji z trastuzumabem lub bez trastuzumabu; przy czym 60% pacjentek wcześniej otrzymywało adiuwantową chemioterapię antracyklinami. Doxetaksel w kombinacji z trastuzumabem okazał się skuteczny niezależnie od wcześniejszego zastosowania adiuwantowej terapii antracyklinami. Główną metodą oceny ekspresji HER2 w tym badaniu podstawowym była immunohistochemia (IHC). U niewielkiej części pacjentek zastosowano metodę fluorescencyjnej in situ hybrydyzacji (FISH). W tym badaniu u 87% pacjentek stwierdzono nadekspresję HER2 na poziomie IHC 3+, a 95% pacjentek uczestniczących w badaniu miało nadekspresję HER2 na poziomie IHC 3+ i/lub pozytywne wyniki FISH. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 4.

Tabela 4.

Wyniki oceny skuteczności leczenia raka piersi uogólnionego doxetakselem w kombinacji z trastuzumabem lub bez trastuzumabu

CZP – czas do postępu choroby; ND – nie osiągnięto lub nie można oszacować.

1Pełna populacja do analizy (populacja Intent-to-Treat).

2Obliczona mediana przeżycia.

Doxetaksel w połączeniu z kapacytabinem.

Dane z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III wskazują na uzasadnienie stosowania doxetaxelu w połączeniu z kapacytabinem w leczeniu kobiet z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej chemioterapii cytotoksycznej zawierającej antracyklinę. W tym badaniu 255 kobiet zostało zrandomizowanych do otrzymywania albo doxetaxelu (75 mg/m² jako 1-godzinną infuzję dożylną co 3 tygodnie), albo kapacytabinu (1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następowała 1-tygodniowa przerwa). 256 pacjentek zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej doxetaxel jako monoterapię (100 mg/m² jako 1-godzinną infuzję dożylną co 3 tygodnie). Przeżycie pacjentek było wyższe w grupie otrzymującej doxetaxel w połączeniu z kapacytabinem (p = 0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (doxetaxel + kapacytabin) w porównaniu do 352 dni (monoterapia doxetaxelem). Ogólna częstość obiektywnej odpowiedzi na terapię w całej populacji zrandomizowanych pacjentek (na ocenę badacza) wyniosła 41,6% (doxetaxel + kapacytabin) w porównaniu do 29,7% (monoterapia doxetaxelem); p = 0,0058. Czas do postępu choroby był dłuższy w grupie otrzymującej doxetaxel w połączeniu z kapacytabinem (p < 0,0001). Mediana czasu do postępu choroby wyniosła 186 dni (doxetaxel + kapacytabin) w porównaniu do 128 dni (monoterapia doxetaxelem).

Niedrobnokomórkowy rak płuca.

Pacjenci wcześniej leczeni chemioterapią z lub bez radioterapii. W badaniu fazy III u pacjentów wcześniej leczonych ze względu na swoje schorzenie, wskaźniki czasu do postępu choroby (12,3 tygodnia w porównaniu do 7 tygodni) oraz ogólne przeżycie u pacjentów przyjmujących doxetaxel w dawce 75 mg/m² były statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów otrzymujących najlepszą terapię objawową (NTO). Stopień przeżycia przez 1 rok w grupie pacjentów otrzymujących doxetaxel (40%) był również statystycznie istotnie wyższy niż w grupie pacjentów otrzymujących NTO (16%).

W porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej NTO, pacjenci przyjmujący doxetaxel (75 mg/m²) przyjmowali mniej środków przeciwbólowych narkotycznych (p < 0,01), środków przeciwbólowych niemorfinkowych (p < 0,01), innych leków stosowanych z powodu tej choroby (p = 0,06) oraz radioterapii (p < 0,01).

Ogólna częstość odpowiedzi na terapię u pacjentów poddanych ocenie wyniosła 6,8%, a mediana czasu trwania odpowiedzi na terapię wyniosła 26,1 tygodnia.

Doxetaksel w połączeniu z lekami zawierającymi platynę u pacjentów wcześniej nieleczonych chemioterapią.

W badaniu fazy III 1218 pacjentów z nierozgraniczalnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDKRP) stadium IIIB lub IV oraz wskaźnikiem KPS wynoszącym 70% lub wyższym, którzy wcześniej nie byli leczeni chemioterapią z powodu tej choroby, zostało zrandomizowanych do trzech grup: otrzymywanie co 3 tygodnie doxetaxelu (T) 75 mg/m² jako 1-godzinną infuzję, natychmiast po której podawano cisplatynę (Cis) 75 mg/m² przez 30–60 minut (schemat leczenia TCis); lub otrzymywanie co 3 tygodnie doxetaxelu 75 mg/m² jako 1-godzinną infuzję w połączeniu z karboplatyną (AUC = 6 mg/ml × min) przez 30–60 minut; lub otrzymywanie winorelbiny (V) 25 mg/m² przez 6–10 minut w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu leczenia, po czym podawano cisplatynę 100 mg/m² w dniu 1. każdego cyklu leczenia, powtarzanego co 4 tygodnie (schemat leczenia VCis).

Dane dotyczące przeżycia, mediany czasu do postępu choroby oraz częstości odpowiedzi na terapię w dwóch badanych grupach przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5.

Wyniki oceny skuteczności leczenia nierozgraniczalnego NDKRP stadium IIIB lub IV doxetaxelem w połączeniu z cisplatyną (schemat TCis) lub winorelbiną w połączeniu z cisplatyną (schemat VCis)

*Dane skorygowane dla wielokrotnych porównań zawierają korektę czynników stratyfikacyjnych (stopień zaawansowania choroby i region, w którym prowadzono leczenie) i podano dla całej populacji pacjentów podlegającej ocenie.

Punkty końcowe wtórne obejmowały zmianę bólu, ogólny wskaźnik jakości życia według kwestionariusza EuroQoL-5D, wynik w skali oceny objawów raka płuc oraz zmiany ogólnego stanu funkcjonalnego według wskaźnika Karnofsky’ego. Wyniki uzyskane dla tych punktów końcowych potwierdzały odpowiednie wyniki ustalone dla punktów końcowych pierwotnych.

Nie udało się wykazać, że kombinacja doksetaksel/karboplatyna jest skuteczna równie dobrze lub przynajmniej nie gorzej niż kombinacja porównawcza (VCis).

Rak prostaty.

Rozsiany rak prostaty oporny na kastrację

Bezpieczeństwo i skuteczność doksetakselu w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem u pacjentów z rozsianym rakiem prostaty opornym na kastrację oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III (TAX 327). W badaniu wzięło udział łącznie 1006 pacjentów z KPS ≥ 60, którzy zostali losowo przydzieleni do następujących grup terapii:

• Doksetaksel 75 mg/m² co 3 tygodnie; łącznie 10 cykli.
• Doksetaksel 30 mg/m² podawany cotygodniowo przez pierwsze 5 tygodni 6-tygodniowego cyklu leczenia; łącznie 5 cykli.
• Mitoksantron 12 mg/m² co 3 tygodnie; łącznie 10 cykli.

Wszystkie trzy schematy leczenia stosowano w połączeniu z ciągłym przyjmowaniem prednizolonu lub prednizolonu po 5 mg dwa razy dziennie.

U pacjentów otrzymujących doksetaksel co trzy tygodnie zaobserwowano istotnie dłuższe przeżycie ogólne w porównaniu z pacjentami otrzymującymi mitoksantron. Wydłużenie przeżycia u pacjentów otrzymujących doksetaksel cotygodniowo nie było istotne statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą mitoksantron. Punkty końcowe skuteczności dla grup pacjentów przyjmujących doksetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6.

Wyniki oceny skuteczności leczenia hormonorefrakteryjnego rozsianego raka prostaty doksetakselem w dawce 75 mg/m² co 3 tygodnie, doksetakselem w dawce 30 mg/m² cotygodniowo lub mitoksantronem w dawce 12 mg/m² co 3 tygodnie

†Zastratifikowany test logarytmu rangowego.

*Próg istotności statystycznej 0,0175.

**PSA – antygen specyficzny dla prostaty.

Ponieważ profil bezpieczeństwa leku w przypadku tygodniowego podawania doxetakselu był nieco lepszy niż przy podawaniu doxetakselu co 3 tygodnie, niektórzy pacjenci mogą uzyskać większe korzyści z tygodniowego podawania doxetakselu.

W wyniku oceny ogólnej jakości życia nie stwierdzono istotnych różnic statystycznie między badanymi grupami.

Metastatyczny rak gruczołu krokowego wrażliwy na hormony

Badanie STAMPEDE

Bezpieczeństwo i skuteczność doxetakselu podawanego jednocześnie z leczeniem standardowym (ADT) u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub metastatycznym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony o wysokim stopniu ryzyka oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, wielogrupowym badaniu z wieloma etapami (MAMS) z ciągłym przejściem między fazą II a III (STAMPEDE – MRC PR08). Ogółem 1776 pacjentów płci męskiej zostało przydzielonych do odpowiednich grup leczenia:

• Leczenie standardowe + doxetaksel 75 mg/m² podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli.
• Leczenie standardowe jako monoterapia.

Reżim leczenia doxetakselem był stosowany w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem w dawce 5 mg dwa razy na dobę bez przerwy.

Spośród 1776 pacjentów zakwalifikowanych do badania, 1086 (61 %) miało chorobę przerzutową, z czego 362 pacjentów zostało randomizowanych do grupy leczenia doxetakselem w połączeniu z leczeniem standardowym, a 724 otrzymywało leczenie standardowe jako monoterapię.

U tych pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego mediana przeżycia całkowitego była istotnie wyższa w grupach leczonych doxetakselem niż w grupie otrzymującej leczenie standardowe jako monoterapię, przy czym mediana przeżycia całkowitego była o 19 miesięcy dłuższa po dodaniu doxetakselu do leczenia standardowego (HR 0,76, 95 % CI: 0,62–0,92, p = 0,005).

Wyniki badania dotyczące skuteczności u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego w grupie leczonej doxetakselem w porównaniu z grupą kontrolną przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7.

Skuteczność doxetakselu w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem oraz leczeniem standardowym u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (badanie STAMPEDE)

a wartość p obliczona na podstawie kryterium stosunku wiarygodności, skorygowana dla wszystkich czynników stratyfikacji (poza centrum i planowaną terapią hormonalną) oraz zestratifikowana według okresu badania.

b Przeżycie wolne od niepowodzeń leczenia: czas od randomizacji do pierwszej rejestracji co najmniej jednego z objawów: niepowodzenie biochemiczne (określone jako wzrost stężenia PSA o 50 % powyżej najniższego poziomu (nadir) osiągniętego w wyniku chemioterapii w ciągu 24 tygodni i powyżej 4 ng/ml, potwierdzone powtórnym badaniem lub leczeniem); postęp choroby: lokalny postęp (węzły chłonne) lub wykrycie przerzutów odległych; zdarzenie ze strony układu kostnego; lub śmierć z powodu raka gruczołu krokowego.

Dobór CHAARTED.

Bezpieczeństwo i skuteczność doksorubicyny podawanej na początku terapii deprywacji androgenów (ADT) u mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony oceniano w ramach randomizowanego, wieloośrodkowego badania fazy III (CHAARTED). 790 pacjentów męskich zostało przydzielonych do dwóch grup leczenia:

• ADT + doksorubicyna 75 mg/m² na początku ADT, podawana co 3 tygodnie przez 6 cykli;
• ADT jako monoterapia.

Mediana całkowitego przeżycia była istotnie wyższa w grupie leczonej doksorubicyną niż w grupie otrzymującej ADT jako monoterapię, przy czym mediana całkowitego przeżycia była o 13,6 miesiąca dłuższa po dodaniu doksorubicyny do ADT (stosunek ryzyka [HR] = 0,61, 95 % przedział ufności [CI] 0,47–0,80, p = 0,0003).

Wyniki dotyczące skuteczności lub porównanie grupy otrzymującej doksorubicynę z grupą kontrolną podsumowano w tabeli 8.

Tabela 8.

Skuteczność doksorubicyny i ADT w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (badanie CHAARTED)

a Zmienne czasu do zdarzeń: złożony test logarytmiczno-rangowy. Zmienne częstości odpowiedzi: dokładny test Fishera.

*p-wartość dla przejrzystości.

**Odpowiedź na antygen specyficzny dla prostaty: poziom PSA < 0,2 ng/ml, stwierdzony w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie nie mniejszym niż 4 tygodnie.

b Czas do raka prostaty opornego na kastrację = czas od randomizacji do postępu PSA lub postępu klinicznego (czyli nasilenia objawów przerzutów do kości, postępu zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (RECIST) lub pogorszenia stanu klinicznego spowodowanego nowotworem, według badacza), w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.

c Czas do postępu klinicznego to czas od randomizacji do postępu klinicznego (czyli nasilenia objawów przerzutów do kości; postępu zgodnie z RECIST; lub pogorszenia stanu klinicznego spowodowanego nowotworem, według badacza).

Adenokarcynoma żołądka.

W celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności doksetakselu w leczeniu pacjentów z przerzutowym adenokarcynoma żołądka, w tym z adenokarcynoma złącza żołądkowo-przełykowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutowego schorzenia, przeprowadzono wieloośrodkowe otwarte badanie randomizowane. W badaniu wzięło udział łącznie 445 pacjentów z KPS > 70, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: do otrzymywania albo doksetakselu (T) (75 mg/m² w 1. dniu cyklu leczenia) w połączeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m² w 1. dniu cyklu leczenia) i 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m² na dobę przez 5 dni), albo cisplatyny (100 mg/m² w 1. dniu) i 5-fluorouracylu (1000 mg/m² na dobę przez 5 dni). Długość cyklu leczenia w grupie TCF wynosiła 3 tygodnie, a w grupie CF – 4 tygodnie. Mediana liczby cykli na pacjenta wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu do 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF. Głównym punktem końcowym była czas do progresji choroby (TTP). W grupie TCF zaobserwowano zmniejszenie ryzyka progresji o 32,1% oraz istotnie dłuższy czas do progresji (p = 0,0004). Całkowita przeżycie było również istotnie dłuższa (p = 0,0201) w grupie TCF, gdzie ryzyko śmierci zmniejszyło się o 22,7%. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 9.

Tabela 9.

Skuteczność doksetakselu w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (schemat TCF) w leczeniu pacjentów z adenokarcynoma żołądka w porównaniu z kombinacją cisplatyny i 5-fluorouracylu (schemat CF).

*Kryterium logarytmiczny niezależny od warstwowania.

Analizy podgrupowe dotyczące wieku, płci i przynależności rasowej jednolicie wskazywały na korzyści schematu TCF w porównaniu ze schematem CF.

Uściślona analiza przeżycia na podstawie dalszej obserwacji, której mediana trwała 41,6 miesiąca, już nie wykazywała istotnej statystycznie różnicy między dwiema badanymi grupami, mimo że nadal wskazywała na korzyści ze strony schematu TCF i pokazywała, że przewaga schematu TCF nad schematem CF była wyraźnie widoczna w okresie od 18 do 30 miesięcy dalszej obserwacji.

Ogólnie wyniki oceny jakości życia i skuteczności klinicznej jednolicie wskazywały na poprawę w grupie TCF. U pacjentów leczonych według schematu TCF obserwowano dłuższy czas do nieodwracalnego pogorszenia się ogólnego stanu zdrowia o 5 % według kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy czas do nieodwracalnego pogorszenia się stanu funkcjonalnego według wskaźnika Karnowskiego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali leczenie według schematu CF.

Rak głowy i szyi.

• Leczenie indukcyjne z następującą terapią promieniowaniem (badanie TAX 323).

Bezpieczeństwo i skuteczność doksetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z płaskokomórkowym rakiem głowy i szyi (SCCHN) oceniano w wieloośrodkowym otwartym randomizowanym badaniu fazy III (TAX 323). W badaniu wzięło udział 358 pacjentów z nieoperacyjnym lokalnie zaawansowanym SCCHN i statusie funkcjonalnym 0 lub 1 według skali WHO, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Pacjenci w grupie leczenia doksetakselem otrzymywali 75 mg/m² doksetakselu (T), po którym podawano 75 mg/m² cisplatyny (P), a następnie 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m² na dobę w postaci ciągłej infuzji przez 5 dni. Ten schemat leczenia stosowano co 3 tygodnie przez 4 cykle, pod warunkiem uzyskania po dwóch cyklach co najmniej słabej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza o ≥ 25 % w dwóch wymiarach). Po upływie nie krótszym niż 4 tygodnie i nie dłuższym niż 7 tygodni od zakończenia chemioterapii pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali przez 7 tygodni terapię promieniowaniem (RT) zgodnie z obowiązującymi w odpowiednich placówkach leczniczych zaleceniami (schemat leczenia TPF/RT). Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali 100 mg/m² cisplatyny (P), po której podawano 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m² na dobę przez 5 dni. Ten schemat leczenia stosowano co 3 tygodnie przez 4 cykle, pod warunkiem uzyskania po dwóch cyklach co najmniej słabej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza o ≥ 25 % w dwóch wymiarach). Po upływie nie krótszym niż 4 tygodnie i nie dłuższym niż 7 tygodni od zakończenia chemioterapii pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali przez 7 tygodni terapię promieniowaniem (RT) zgodnie z obowiązującymi w odpowiednich placówkach leczniczych zaleceniami (schemat leczenia PF/RT). Lokoregionalną terapię promieniowaniem przeprowadzano w trybie standardowej frakcjonacji (1,8–2,0 Gy raz dziennie, 5 dni w tygodniu, do osiągnięcia całkowitej dawki napromienienia 66–70 Gy) lub przyspieszonej frakcjonacji/hiperfrakcjonacji (dwa razy dziennie z minimalnym odstępem między frakcjami wynoszącym 6 godzin, 5 dni w tygodniu). W trybach przyspieszonej frakcjonacji zalecana całkowita dawka wynosiła 70 Gy, a w trybach hiperfrakcjonacji – 74 Gy. Po chemioterapii dopuszczono możliwość wykonania chirurgicznego wycięcia guza (przed lub po terapii promieniowaniem). Pacjenci w grupie TPF otrzymywali profilaktykę antybiotykową cyprofloksacyną (500 mg doustnie dwa razy dziennie przez 10 dni, począwszy od 5. dnia każdego cyklu leczenia) lub lekiem analogicznym. Głównym punktem końcowym w tym badaniu była przeżycie bez progresji (PFS); u pacjentów grupy TPF była ona istotnie dłuższa statystycznie niż u pacjentów grupy PF; p = 0,0042 (mediana PFS 11,4 miesiąca w porównaniu z 8,3 miesiąca odpowiednio), mediana całkowitego czasu dalszej obserwacji wyniosła 33,7 miesiąca. Mediana całkowitego przeżycia w grupie TPF była również istotnie dłuższa niż w grupie PF (mediana OS 18,6 miesiąca w porównaniu z 14,5 miesiąca odpowiednio), przy zmniejszeniu ryzyka śmierci o 28 %, p = 0,0128. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10.

Skuteczność stosowania doksetakselu w leczeniu indukcyjnym chorych na nieoperacyjny lokalnie zaawansowany SCCHN (analiza danych wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani; analiza Intent-to-Treat)

Stosunek ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje na korzyść stosowania schematu doksetaksel + cisplatyna + 5-fluorouracyl.

*Model Coxa (z korektą ze względu na lokalizację pierwotnego guza, kliniczne stadium guza według klasyfikacji TNM wg parametrów T i N oraz funkcjonalny status wg skali WHO).

**Test rangowy logarytmiczny.

***Test χ² (chi-kwadrat).

Wskaźniki jakości życia.

U pacjentów leczonych według schematu TPF zaobserwowano istotnie statystycznie mniejsze pogorszenie jakości życia w skali ogólnego stanu zdrowia w porównaniu z pacjentami leczonymi według schematu PF (p = 0,01, z zastosowaniem skali EORTC QLQ-C30). Wskaźniki korzyści klinicznej.

Wskaźniki oceny funkcjonalnego statusu (z wykorzystaniem podskal dla głowy i szyi (PSS-HN), opracowanych w celu określenia zdolności rozumienia mowy pacjenta, jego możliwości jedzenia w miejscach publicznych oraz standardowości diety) wskazywały na istotną statystycznie przewagę schematu TPF nad schematem PF. Mediana czasu do pierwszego pogorszenia funkcjonalnego statusu według kryteriów WHO w grupie TPF była istotnie statystycznie dłuższa niż w grupie PF. W obu grupach w trakcie leczenia poprawił się wskaźnik nasilenia bólu, co wskazuje na satysfakcjonujący kontrolę zespołu bólowego.

• Leczenie indukcyjne z kolejną chemioterapią promienioterapii (badanie TAX 324).

Bezpieczeństwo i skuteczność doksetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem płaskokomórkowym głowy i szyi (RPGiS) oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy III (TAX 323). W badaniu wzięło udział 501 pacjentów z lokalnie zaawansowanym RPGiS i funkcjonalnym statusem 0 lub 1 wg skali WHO; pacjenci zostali zrandomizowani do dwóch grup. Populacja uczestników badania obejmowała pacjentów z technicznie nierozsączalnymi guzami, z niskim prawdopodobieństwem skuteczności zabiegu chirurgicznego, jak również pacjentów, u których wybrano strategię organozachowującą. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa była przeprowadzana wyłącznie na podstawie wskaźników przeżycia, przy czym skuteczność zachowania organu nie była formalnie oceniana. Pacjenci w grupie otrzymywania doksetakselu otrzymywali 75 mg/m² doksetakselu (T) w formie dożylnej infuzji w dniu 1 cyklu leczenia, następnie podawano 100 mg/m² cisplatyny (P) w formie dożylnej infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin, po czym podawano 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m² na dobę w formie ciągłej dożylnej infuzji od dnia 1 do dnia 4 cyklu leczenia. Cykle te powtarzano co 3 tygodnie, w sumie przeprowadzono 3 cykle. Wszyscy pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali chemioterapię promienioterapii (CRT) zgodnie z protokołem (schemat leczenia TPF/CRT). Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali 100 mg/m² cisplatyny (P) w formie dożylnej infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin w dniu 1 cyklu leczenia, następnie podawano 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m² na dobę w formie ciągłej dożylnej infuzji od dnia 1 do dnia 5 cyklu leczenia. Cykle te powtarzano co 3 tygodnie, w sumie przeprowadzono 3 cykle. Wszyscy pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali chemioterapię promienioterapii (CRT) zgodnie z protokołem (schemat leczenia PF/CRT).

Nie wcześniej niż 3 tygodnie i nie później niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu leczenia indukcyjnego (od dnia 22 do dnia 56 ostatniego cyklu) pacjenci z obu grup powinni przejść 7-tygodniowy kurs CRT. W trakcie radioterapii co tydzień podawano 1-godzinną infuzję dożylną karboplatyny (AUC 1,5), maksymalnie 7 dawek. Napromienianie przeprowadzano za pomocą sprzętu megawoltowego frakcjami po 2 Gy raz dziennie, 5 dni w tygodniu przez 7 tygodni, aż do osiągnięcia całkowitej dawki napromienienia 70–72 Gy. W dowolnym czasie po zakończeniu CRT mogła być zalecana interwencja chirurgiczna w miejscu pierwotnej lokalizacji guza i/lub w obszarze szyi. Wszyscy pacjenci w grupie otrzymywania doksetakselu otrzymywali antybiotyki profilaktycznie. Pierwotnym punktem końcowym stosowanym do oceny skuteczności w tym badaniu było przeżycie ogólne (PO) – u pacjentów z grupy otrzymywania doksetakselu było ono istotnie statystycznie dłuższe (test rangowy logarytmiczny, p = 0,0058) niż u pacjentów z grupy PF (mediana PO 70,6 miesiąca w porównaniu z 30,1 miesiąca odpowiednio), przy zmniejszeniu ryzyka śmierci w grupie TPF o 30% w porównaniu z grupą PF (stosunek ryzyka (HR) 0,70; 95% przedział ufności (CI): 0,54–0,90) przy medianie całkowitego czasu dalszej obserwacji wynoszącej 41,9 miesiąca. Wyniki oceny wtórnego punktu końcowego, którym była przeżycie wolne od progresji (PWP), wykazały zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub śmierci pacjenta w grupie TPF o 29%, a także wydłużenie mediany PWP w tej grupie o 22 miesiące (35,5 miesiąca w grupie TPF i 13,1 miesiąca w grupie PF). Różnica ta była również istotna statystycznie (HR wyniosło 0,71; 95% CI: 0,56–0,90; test rangowy logarytmiczny, p = 0,004). Wyniki dotyczące wskaźników skuteczności przedstawiono w tabeli 11.

Tabela 11.

Skuteczność stosowania doksetakselu w leczeniu indukcyjnym u pacjentów z lokalnie zaawansowanym RPGiS (analiza danych wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani; analiza Intent-to-Treat)

Stosunek ryzyka mniejszy niż 1 świadczy na korzyść stosowania schematu doksetaksel + cisplatyna + 5-fluorouracyl.

*Nieskorygowany test logarytmiczny rankowy.

**Nieskorygowany test logarytmiczny rankowy bez korekty na porównania wielokrotne.

***Test χ2 (chi-kwadrat) bez korekty na porównania wielokrotne.

NZ – nie stosuje się.

Populacja pacjentów pediatrycznych.

Europejska Agencja Leków odmówiła wymogu przedstawienia wyników badań doksetakselu dla wszystkich podgrup populacji pacjentów pediatrycznych z rakiem piersi, nieziarnistym rakiem płuc, rakiem prostaty, rakiem żołądka oraz rakiem głowy i szyi, z wyjątkiem słabo zróżnicowanego raka gardła typu II i III (dane dotyczące stosowania leku u dzieci znajdują się w sekcji „Dzieci”). Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Farmakokinetykę doksetakselu badano w badaniach fazy I u pacjentów z nowotworem po podaniu dawki 20–115 mg/m² leku. Profil farmakokinetyczny doksetakselu nie zależy od dawki i odpowiada trójkomorowemu modelowi farmakokinetycznemu z okresem półtrwania faz α-, β- oraz γ- (końcowa) odpowiednio 4 min, 36 min oraz od 11,1 do 17,5 godziny przy pobieraniu próbek w okresie do 24 godzin. Dodatkowe badanie oceniające farmakokinetykę doksetakselu w podobnych dawkach (75–100 mg/m²) u pacjentów, ale w dłuższym przedziale czasowym (ponad 22 dni), wykazało dłuższy średni okres półtrwania końcowego – od 91 do 120 godzin. Taka długość tego parametru w ostatniej fazie jest częściowo spowodowana stosunkowo powolnym odpływem z komory obwodowej.

Rozkład.

Po podaniu dawki 100 mg/m² podanej dożylnie w ciągu 1 godziny, średnie stężenie szczytowe leku w osoczu wyniosło 3,7 μg/ml, przy odpowiednim AUC 4,6 μg/ml/godz. Średnie wartości całkowitego klirensu oraz objętości rozkładu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 21 l/m²/godz. oraz 113 l. Różnice międzypojawiennicze całkowitego klirensu osiągały około 50%. Doksetaksel wiąże się z białkami osocza w ponad 95%.

Eliminacja.

U trzech pacjentów z nowotworem przeprowadzono badanie z wykorzystaniem radioizotopu 14C-doksetakselu. Po metabolizmie oksydacyjnym grupy tert-butylowej eterowej pod wpływem cytochromu P450 doksetaksel był wydalany zarówno z moczem, jak i kałem w ciągu 7 dni; wydalanie z moczem wyniosło 6%, z kałem – 75% podanej ilości radioizotopu. Około 80% izotopu obecnego w kale było wydalane w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci jednego głównego nieaktywnego metabolitu, trzech mniejszych nieaktywnych metabolitów oraz bardzo małej ilości leku w niezmienionej postaci.

Grupy specjalne pacjentów.

Wiek i płeć.

Przeprowadzono analizę populacyjną farmakokinetyki doksetakselu z udziałem 577 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne oszacowane za pomocą tego modelu były bardzo podobne do tych uzyskanych w badaniach fazy I. Wiek ani płeć pacjentów nie wpływały na farmakokinetykę leku.

Zaburzenia funkcji wątroby.

U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których wyniki badań biochemicznych krwi wskazywały na łagodne i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby (poziomy ALAT, ASPAT ≥ 1,5 razy wyższe niż górna granica normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem poziomu fosfatazy alkalicznej ≥ 2,5 razy wyższym niż GGN), całkowity klirens leku był średnio o 27% niższy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zatrzymanie płynów w organizmie.

Klirens doksetakselu nie zmieniał się u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów w organizmie; brak danych dotyczących klirensu doksetakselu u pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów w organizmie.

Terapia skojarzona.

W przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami doksetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny ani na stężenie doksorubicyny (i jej metabolitów) w osoczu krwi. Farmakokinetyka doksetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy ich jednoczesnym stosowaniu.

W badaniu klinicznym fazy I, w którym oceniano wpływ kapacytabiny na farmakokinetykę doksetakselu i odwrotnie, nie stwierdzono wpływu kapacytabiny na farmakokinetykę doksetakselu (Cmax i AUC), ani wpływu doksetakselu na farmakokinetykę odpowiedniego metabolitu kapacytabiny – 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR).

Klirens doksetakselu stosowanego w połączeniu z cisplatyną był podobny do klirensu przy monoterapii doksetakselem. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podanej bezpośrednio po infuzji doksetakselu jest podobny do profilu przy monoterapii cisplatyną. Skojarzone stosowanie doksetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu u 12 pacjentów z nowotworami litymi nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z tych leków.

Wpływ prednizolu na farmakokinetykę doksetakselu po standardowej premedykacji dexametazonem badano u 42 pacjentów. Nie zaobserwowano wpływu prednizolu na farmakokinetykę doksetakselu.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Potencjału kancerogennego doksetakselu nie badano.

Wykazano, że doksetaksel jest genotoksyczny, za pośrednictwem mechanizmu aneugennego w teście mikrojąder i aberracji chromosomowych in vitro w komórkach CHO-K1 oraz w teście mikrojąder in vivo u myszy.

Nie wywołuje jednak mutagenu w teście Ames’a ani w analizie mutacji genu CHO/HGPRT. Wyniki te są zgodne z aktywnością farmakologiczną doksetakselu.

Efekty toksyczne na jądra obserwowane w badaniach toksyczności u gryzoni wskazują, że doksetaksel może pogorszyć płodność mężczyzn.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi.

Lek Doxetaksel-Vista w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w terapii adiuwantnej u pacjentów z:

• operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych;
• operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych.

Pacjentom z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych terapię adiuwantną należy stosować, jeśli pacjenci kwalifikują się do chemioterapii zgodnie z obowiązującymi międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi pierwotnego leczenia wczesnych stadiów raka piersi.

Lek Doxetaksel-Vista w kombinacji z doksorubicyną wskazany jest w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii cytotoksycznej z powodu tej choroby.

Lek Doxetaksel-Vista stosowany monoterapeutycznie wskazany jest w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej terapii cytotoksycznej, obejmującej antybiotyk antracyklinowy lub lek alkilujący. Lek Doxetaksel-Vista w kombinacji z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z nadekspresją HER-2 przez komórki nowotworowe, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Lek Doxetaksel-Vista w kombinacji z kapacytabinem wskazany jest w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej terapii obejmującej antybiotyk antracyklinowy.

Nieziarniczy rak płuca.

Lek Doxetaksel-Vista wskazany jest w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nieziarniczym rakiem płuca po nieskutecznej chemioterapii.

Lek Doxetaksel-Vista w kombinacji z cyplatyną wskazany jest w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym, lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nieziarniczym rakiem płuca, jeśli wcześniej nie prowadzono chemioterapii z powodu tego stanu.

Rak gruczołu krokowego.

Lek Doxetaksel-Vista w kombinacji z prednizonom lub prednizolonem wskazany jest w leczeniu pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego.

Lek Doxetaksel-Vista w kombinacji z terapią deprywacji androgenów (ADT), z prednizonom lub prednizolonem lub bez nich, wskazany jest w leczeniu pacjentów z przerzutowym, wrażliwym na hormony rakiem gruczołu krokowego.

Adenokarcynoma żołądka.

Lek Doxetaksel-Vista w kombinacji z cyplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu pacjentów z przerzutowym adenokarcynomą żołądka, w tym adenokarcynomą odcinka żołądkowo-pofałdowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Rak głowy i szyi.

Lek Doxetaksel-Vista w kombinacji z cyplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w terapii indukcyjnej pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem płaskokomórkowym głowy i szyi.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Początkowy poziom neutrofili <1500 komórek/mm³. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Należy uwzględnić przeciwwskazania dla innych leków przy stosowaniu ich w połączeniu z doxetaxelem.

Szczególne środki ostrożności.

Doxetaxel to lek przeciwnowotworowy, potencjalnie toksyczna substancja, dlatego należy zachować ostrożność podczas przygotowywania i stosowania roztworu. Podczas pracy z doxetaxelem należy używać medycznych gumowych rękawiczek. W przypadku przypadkowego kontaktu stężonego roztworu lub roztworu do infuzji z skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. Jeśli stężony roztwór lub roztwór do infuzji dostanie się na błony śluzowe, miejsce ekspozycji należy natychmiast dokładnie przemyć wodą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że metabolizm doxetaxelu może ulec zmianie przy jednoczesnym stosowaniu leków indukujących cytochrom P450-3A, hamujących go lub metabolizowanych przez ten enzym (a zatem mogących powodować konkurencyjne hamowanie), takich jak cyklosporyna, ketokonazol, erytromycyna. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków, biorąc pod uwagę ryzyko klinicznie istotnej interakcji.

W przypadku stosowania leku w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych doxetaxelu w wyniku zmniejszenia jego metabolizmu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania doxetaxelu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, itraconazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem), zaleca się staranne monitorowanie kliniczne oraz dostosowanie dawki doxetaxelu podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 7 pacjentów wykazano, że jednoczesne stosowanie doxetaxelu z silnym inhibitorem CYP3A4 – ketokonazolem – prowadzi do istotnego zmniejszenia klirensu doxetaxelu o 49%. Farmakokinetykę doxetaxelu w kontekście stosowania prednizolu badano u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego. Doxetaxel metabolizuje się za pośrednictwem enzymu CYP3A4, a prednizolon jest znanym induktorem tego enzymu. Nie zaobserwowano istotnego statystycznie wpływu prednizolu na farmakokinetykę doxetaxelu. Doxetaxel w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (>95%). Choć formalnych badań in vivo interakcji tego leku z innymi lekami nie przeprowadzono, wyniki badań in vitro wskazują, że leki o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza (np. erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol i walepinian sodu) nie pogarszają wiązania doxetaxelu z białkami osocza. Ponadto dexametazon również nie pogarsza wiązania doxetaxelu z białkami osocza. Doxetaxel nie wpływa na wiązanie z białkami osocza digoksyny.

Farmakokinetyka doxetaxelu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Istnieją ograniczone dane z jednego niezrandomizowanego badania, które pozwalają przypuszczać na możliwość interakcji między doxetaxelem a karboplatyną. Przy stosowaniu kombinacji tych leków klirens karboplatyny był o prawie 50% wyższy niż poziomy tego parametru ustalone w badaniach monoterapii karboplatyną przeprowadzonych wcześniej.

Szczególne środki ostrożności.

U pacjentów z rakiem piersi lub nieoskrótkowym rakiem płuca, w przypadku braku przeciwwskazań, premedykacja kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon 16 mg na dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, rozpoczynając 1 dzień przed podaniem doksetakselu, może zmniejszyć częstość i nasilenie retencji płynów w organizmie oraz reakcji nadwrażliwości. U pacjentów z rakiem prostaty premedykacja polega na podaniu doustnego dexametazonu w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem infuzji doksetakselu (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Zmiany hematologiczne podczas stosowania leku.

Najczęstszą reakcją niepożądaną podczas leczenia doksetakselem jest neutropenia. Najniższe poziomy neutrofili obserwowano średnio w 7. dniu leczenia, jednak czas osiągnięcia szczytu neutropenii mógł być krótszy u pacjentów wcześniej wielokrotnie leczonych cyklem chemioterapii. U wszystkich pacjentów przyjmujących doksetaksel należy przeprowadzać staranne monitorowanie obrazu krwi obwodowej. Doksetaksel może być ponownie podawany w ramach nowego cyklu chemioterapii dopiero po przywróceniu liczby neutrofili do ≥ 1500 komórek/mm³ po zakończeniu poprzedniego cyklu (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

W przypadku rozwoju ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³ przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia doksetakselem, zaleca się zmniejszenie dawki leku w następnym cyklu chemioterapii lub zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego.

U pacjentów leczonych terapią kombinowaną z udziałem doksetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu (TCF), gorączkowa neutropenia i infekcje neutropeniczne występowały rzadziej, gdy stosowano czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF). Pacjenci leczeni według schematu TCF powinni otrzymywać G-CSF w sposób profilaktyczny w celu zmniejszenia ryzyka komplikowanych neutropenii (gorączkowej neutropenii, długotrwałej neutropenii lub infekcji neutropenicznych). Pacjenci leczeni według schematu TCF powinni być poddawani ścisłej kontroli (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

U pacjentów leczonych doksetakselem w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), gorączkowa neutropenia i/lub infekcja neutropeniczna występowały rzadziej, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF. Dla pacjentów otrzymujących terapię adiuwantną TAC z powodu raka piersi, warto rozważyć możliwość pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka komplikowanej neutropenii (gorączkowej neutropenii, przedłużonej neutropenii lub infekcji neutropenicznej). Pacjenci leczeni według schematu TAC powinni być poddawani starannej kontroli (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego.

Zaleca się ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z neutropenią, szczególnie w przypadku zwiększonego ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Chociaż większość takich przypadków występowała podczas pierwszego lub drugiego cyklu chemioterapii z udziałem doksetakselu, enterokolit może się rozwinąć w dowolnym czasie i może prowadzić do śmiertelnego skutku już w pierwszym dniu po wystąpieniu. Pacjentów należy starannie monitorować pod kątem wczesnych objawów ciężkich reakcji toksycznych ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności”, „Sposób podania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

Reakcje nadwrażliwości.

Należy starannie monitorować stan pacjentów pod kątem możliwych reakcji nadwrażliwości, szczególnie podczas pierwszej i drugiej infuzji. Reakcje nadwrażliwości mogą rozwijać się już w pierwszych minutach po rozpoczęciu infuzji doksetakselu, dlatego należy mieć pod ręką wszystkie niezbędne środki do leczenia hipotensji tętniczej i oskrzelowego skurczu. Reakcja nadwrażliwości z niewielkimi objawami, takimi jak rumień czy lokalne reakcje skórne, nie wymaga przerwania terapii. Jednakże ciężkie reakcje, takie jak nasilona hipotensja tętnicza, oskrzelowy skurcz lub uogólnione wysypki/erytem, lub (w bardzo rzadkich przypadkach) anafilaksja z letalnym skutkiem, wymagają natychmiastowego przerwania podania doksetakselu i podjęcia odpowiedniego leczenia. Pacjentom, którzy przebyli ciężką reakcję nadwrażliwości, ponowne podawanie doksetakselu jest przeciwwskazane. Pacjenci, u których wcześniej wystąpiła reakcja nadwrażliwości na paklitaksel, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju reakcji nadwrażliwości na doksetaksel, w tym cięższej reakcji. Takich pacjentów należy starannie monitorować na początku terapii doksetakselem.

Reakcje skórne.

Obserwowano przypadki lokalnego rumienia skóry kończyn (na dłoniach i podeszwach stóp), towarzyszonego obrzękiem i późniejszym odłuszczaniem się nabłonka. Zgłaszano również przypadki ciężkich objawów, takich jak uogólnione wysypki skórne z późniejszym odłuszczaniem się nabłonka, które wymagały przerwania leczenia doksetakselem lub całkowitego odstawienia leku. Podczas leczenia doksetakselem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz i ostry uogólniony egzantematyczny pustuloz. Pacjentów należy poinformować o objawach i sygnalizacji ciężkich objawów skórnych i dokładnie monitorować ich stan. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania doksetakselu.

Retencja płynów w organizmie.

Należy starannie monitorować stan pacjentów, u których występuje znaczna retencja płynów w organizmie, np. w postaci wylewu opłucnowego, osierdziowego lub wodobrzusza.

Zaburzenia oddechowe.

Zarejestrowano przypadki ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej, zapalenia płuc międzywistowatego/zapalenia płuc, choroby płuc międzywistowatej, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, które mogą mieć śmiertelny skutek. U pacjentów otrzymujących terapię promieniowaniem stwierdzono przypadki promieniowego zapalenia płuc. W przypadku pojawienia się nowych objawów płucnych lub nasilenia istniejących należy zapewnić ścisłą kontrolę pacjenta, natychmiastowe badanie i odpowiednie leczenie. Do ustalenia diagnozy zaleca się przerwanie terapii doksetakselem. Wczesne zastosowanie środków wspomagających może pomóc w poprawie stanu pacjenta. Należy starannie ocenić korzyści z ponownego rozpoczęcia terapii doksetakselem.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci, u których podczas monoterapii doksetakselem w dawce 100 mg/m² stwierdza się podwyższone poziomy transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 razy w porównaniu do WZN oraz fosfatazy alkalicznej powyżej 2,5 razy w porównaniu do WZN, mają większe ryzyko rozwoju ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak skutki śmiertelne w wyniku toksycznego działania leku, w tym sepsa i krwawienie z przewodu pokarmowego, a także gorączkowa neutropenia, infekcje, trombocytopenia, stomatyt i astenia.

Z tego powodu zalecana dawka doksetakselu dla pacjentów z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych wynosi 75 mg/m²; poziom enzymów wątrobowych należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym nowym cyklem chemioterapii. U pacjentów, u których stwierdza się podwyższenie stężenia bilirubiny surowicy (> WZN) i/lub ALT i AST powyżej 3,5 razy w porównaniu do WZN, towarzyszące podwyższeniu poziomu fosfatazy alkalicznej powyżej 6 razy w porównaniu do WZN, zmniejszenie dawki nie jest zalecane, jednak doksetaksel ogólnie nie powinien być stosowany, chyba że istnieje pilna potrzeba.

W badaniu klinicznym opartym na stosowaniu doksetakselu w połączeniu z cisplatiną i 5-fluorouracylem u chorych z adenokarcynoma żołądka jednymi z kryteriów wykluczenia pacjentów były podwyższone poziomy ALT i/lub AST powyżej 1,5 razy w porównaniu do WZN, fosfatazy alkalicznej – powyżej 2,5 razy w porównaniu do WZN, bilirubiny – powyżej WZN; odpowiednio, dla takich pacjentów zmniejszenie dawki doksetakselu nie może być zalecane. Leku nie należy stosować tej grupie pacjentów, chyba że istnieje pilna potrzeba. Brak danych dotyczących stosowania doksetakselu w terapii kombinowanej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Brak danych dotyczących leczenia doksetakselem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Neurotoksyczność.

Wystąpienie ciężkich objawów neurotoksyczności obwodowej wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Wpływ kardiotoksyczny.

U pacjentów przyjmujących doksetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie jeśli w poprzednim cyklu chemioterapii stosowano antybiotyki antracyklinowe (doksorubicynę lub epirubicynę), obserwowano przypadki rozwoju niewydolności serca. Niewydolność ta mogła być umiarkowana lub ciężka i była związana z wysokim ryzykiem śmiertelnego skutku. Jeśli istnieje konieczność stosowania doksetakselu w połączeniu z trastuzumabem, należy ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta przed rozpoczęciem terapii. Podczas leczenia tymi lekami należy regularnie kontrolować funkcję serca (np. co 3 miesiące), co pomoże wykryć pacjentów, u których może rozwinąć się dysfunkcja serca. Szczegółowe informacje zawarte są w „Ogólnych właściwościach farmaceutycznych” trastuzumabu.

U pacjentów leczonych doksetakselem w połączeniu z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem zgłaszano przypadki rozwoju arytmii komorowej, w tym tachykardii komorowej (czasem śmiertelnej) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Zaleca się wykonanie badania kardiologicznego przed rozpoczęciem leczenia.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku.

U pacjentów leczonych doksetakselem obserwowano przypadki odmiedniczkowego obrzęku plamki (OOPL). Pacjentom z zaburzeniami wzroku należy przeprowadzić natychmiastowe i pełne badanie okulistyczne. W przypadku rozpoznania OOPL należy odstawić doksetaksel i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe.

W trakcie stosowania doksetakselu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi, dla których znany jest związek z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego, obserwowano przypadki rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Drugi pierwotny nowotwór złośliwy (w tym ostry białaczka mieloidalna, zespół mielodysplastyczny i chłoniak nieziarniczy) może wystąpić kilka miesięcy lub lat po leczeniu z udziałem doksetakselu. Pacjentów należy monitorować pod kątem możliwego rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zespół lizy guza.

Zgłaszano zespół lizy guza podczas stosowania doksetakselu po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Pacjentów zagrożonych zespołem lizy guza (np. pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, hiperurykemią, dużymi guzami, szybkim postępem) należy poddać ścisłej kontroli. Korekcja odwodnienia i leczenie podwyższonego poziomu kwasu moczowego zalecane są przed rozpoczęciem leczenia.

Inne ostrzeżenia.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia doksetakselem.

Mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia doksetakselem (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania doksetakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itraconazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania doksetakselu w terapii adiuwantnej raka piersi.

Skomplikowana neutropenia.

U pacjentów, u których rozwija się skomplikowana neutropenia (długotrwała neutropenia, gorączkowa neutropenia lub infekcje), należy rozważyć stosowanie G-CSF i zmniejszenie dawki doksetakselu.

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego.

Objawy takie jak ból brzucha, wrażliwość i bolesność brzucha przy palpacji, gorączka, biegunka (na tle neutropenii lub bez niej) mogą być objawami ciężkiej toksyczności gastrointestynalnej i wymagają natychmiastowego badania i leczenia.

Przewlekła niewydolność serca (PNS).

Należy obserwować pacjentów pod kątem możliwych objawów PNS podczas leczenia i w trakcie dalszej obserwacji. Stwierdzono, że u pacjentów leczonych według schematu TAC z powodu raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, ryzyko rozwoju PNS wzrasta w ciągu pierwszego roku po leczeniu (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Reakcje niepożądane”).

Pacjenci z przerzutami do ≥4 węzłów chłonnych.

Ponieważ korzyści obserwowane u pacjentów z przerzutami do 4 lub więcej węzłów chłonnych nie były statystycznie istotne dla przeżycia bez nawrotu (PBN) i przeżycia całkowitego (PC), w analizie końcowej nie wykazano w pełni pozytywnego stosunku korzyści do ryzyka terapii TAC u tych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci starsi.

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów w wieku 60 lat, którzy otrzymywali kombinację doksetaksel + kapacytabinę, wykazała zwiększoną liczbę przypadków niepożądanych o nasileniu 3-4, poważnych reakcji niepożądanych związanych z leczeniem oraz wcześniejszego odstawienia leku z powodu działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami poniżej 60 roku życia.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w terapii adiuwantnej raka piersi. Brak danych dotyczących stosowania doksetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u osób w wieku 70 lat i więcej.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w kastracyjnie opornym raku gruczołu krokowego.

Spośród 333 pacjentów, którzy otrzymywali doksetaksel co 3 tygodnie w badaniu raka gruczołu krokowego, 209 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 68 pacjentów miało 75 lat lub więcej. U pacjentów otrzymujących doksetaksel co 3 tygodnie, zmiany związane z leczeniem w paznokciach u pacjentów w wieku 65 lat lub więcej odnotowano o ≥ 10% częściej niż u młodszych pacjentów. Związane z leczeniem przypadki podwyższonej temperatury ciała, biegunki, braku apetytu i obrzęków obwodowych występowały u pacjentów w wieku 75 lat lub więcej o ≥ 10% częściej niż u pacjentów poniżej 65 roku życia.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego.

Spośród 545 pacjentów, którzy otrzymywali doksetaksel co 3 tygodnie w badaniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego (STAMPEDE [Systemic Therapy in Prostate Cancer: Evaluating Drug Efficacy]), 296 pacjentów miało ponad 65 lat, a 48 pacjentów miało 75 lat lub więcej. U większości pacjentów w wieku ponad 65 lat w grupie stosowania doksetakselu zarejestrowano reakcję nadwrażliwości, neutropenię, anemię, retencję płynów w organizmie, duszność i zmiany paznokci w porównaniu z pacjentami poniżej 65 roku życia. Żadna z tych różnic częstotliwości nie osiągnęła 10% różnicy w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów w wieku 75 lat lub więcej w porównaniu z młodszy pacjentami częściej (co najmniej o 10% częściej) odnotowano neutropenię, anemię, biegunkę, duszność i infekcje dróg oddechowych górnych.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w adenokarcynoma żołądka.

Spośród 300 pacjentów (221 pacjentów w części badania III fazy i 79 pacjentów w części badania II fazy klinicznego badania leku), którzy otrzymywali doksetaksel w połączeniu z cisplatiną i 5-fluorouracylem w badaniu raka żołądka, 74 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 4 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Częstotliwość występowania poważnych działań niepożądanych u starszych pacjentów była wyższa niż u młodszych. U pacjentów w wieku 65 lat lub więcej częściej o ≥ 10% niż u młodszych pacjentów występowały następujące działania niepożądane (wszystkich stopni nasilenia): osłabienie, stomatyt, infekcja neutropeniczna.

Podczas stosowania kombinacji TCF należy zapewnić ścisłą kontrolę nad pacjentami starszymi.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych.

Ten lek zawiera alkohol etylowy w ilości 50% całkowitego objętości koncentratu, tj. do 0,395 g (0,5 ml) na 1 fiolkę, co odpowiada 10 ml piwa lub 4 ml wina.

To sprawia, że lek jest szkodliwy dla pacjentów cierpiących na alkoholizm, a także w leczeniu dzieci i pacjentów z grup wysokiego ryzyka, np. osób z chorobami wątroby lub padaczką.

Należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ leku na ośrodkowy układ nerwowy. Instrukcje dotyczące stosowania i postępowania z lekiem.

(Specjalne środki ostrożności przy usuwaniu nieużywanych leków lub ich odpadów).

Doksetaksel należy do leków przeciwnowotworowych i, podobnie jak każdy inny potencjalnie toksyczny środek, wymaga zachowania środków bezpieczeństwa podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania roztworów. Podczas pracy z lekiem zaleca się stosowanie ochronnych rękawiczek.

Jeśli koncentrat leku lub jego roztwór do infuzji trafi na skórę lub błony śluzowe, należy natychmiast dokładnie spłukać wodą z mydłem.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnej.

Nie należy stosować innych leków doksetakselu zawierających 2 fiolki (koncentrat i rozpuszczalnik) z tym lekiem (Doxetaksel-Vista 20 mg/1 ml koncentratu do roztworu do infuzji, zawierającego tylko 1 fiolkę).

Doksetaksel 20 mg/1 ml koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji nie wymaga wcześniejszego rozpuszczania i jest gotowy do dodania do roztworu do infuzji. Fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i należy jej użyć natychmiast po pierwszym otwarciu.

Jeśli fiolki były przechowywane w lodówce, bezpośrednio przed zastosowaniem należy pozostawić niezbędną liczbę opakowań leku Doxetaksel-Vista, koncentratu do roztworu do infuzji, w temperaturze pokojowej (poniżej 25 °C) przez 5 minut.

Aby uzyskać niezbędną dawkę dla pacjenta, może być potrzebna więcej niż jedna fiolka leku Doxetaksel-Vista, koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji. Z zachowaniem zasad aseptyki należy nabrać niezbędną ilość Doxetakselu-Vista, koncentratu do roztworu do infuzji, za pomocą kalibrowanej strzykawki.

W fiolce stężenie doksetakselu wynosi 20 mg/ml.

Należną ilość Doxetakselu-Vista, koncentratu do roztworu do infuzji, należy wprowadzić do worka lub fiolki do infuzji o pojemności 250 ml zawierającego 5% roztwór glukozy lub 0,9% roztwór (9 mg/ml) chlorku sodu do wstrzykiwań.

Jeśli pacjent wymaga dawki doksetakselu większej niż 200 mg, należy użyć większej objętości roztworu do infuzji, aby nie przekroczyć stężenia doksetakselu 0,74 mg/ml.

Potrząsnąć workiem lub fiolką z roztworem do infuzji, aby dokładnie wymieszać jego zawartość z dodanym koncentratem.

Przygotowany roztwór do infuzji należy użyć w ciągu 8 godzin w temperaturze poniżej 25 °C (w tym czasie trwania samej infuzji).

Przed zastosowaniem roztwór doksetakselu do infuzji, jak i wszystkie leki przeznaczone do podania dożylne, należy dokładnie przejrzeć. Nie wolno stosować roztworów zawierających osad.

Nieużywany lek lub materiały zużyte podlegają zniszczeniu zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet.

Kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom przyjmującym doksetaksel należy zalecić unikanie zajścia w ciążę, kobietom – nie rodzić dziecka i natychmiast powiadomić lekarza w przypadku zajścia w ciążę. Ze względu na ryzyko genotoksyczne kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia doksetakselem. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia doksetakselem.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania doksetakselu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach doksetaksel wykazywał działanie embrionotoksyczne i fetotoksyczne u królików i szczurów. Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, doksetaksel może szkodliwie wpływać na płód, jeśli zostanie podany kobietom w ciąży. Z tego powodu doksetaksel nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba.

Okres karmienia piersią.

Doksetaksel jest substancją lipofilową, ale nie wiadomo, czy przenika do mleka matki. W związku z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia doksetakselem należy przerwać karmienie piersią.

Niepłodność.

W badaniach przedklinicznych na zwierzętach samcach stwierdzono, że doksetaksel może wpływać na płodność mężczyzn (patrz podsekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Mężczyźni poddawani terapii doksetakselem powinni skonsultować się o możliwości kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu doksetakselu na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z mechanizmami.

Zawartość alkoholu w tym leku oraz działania niepożądane tego leku mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Reakcje niepożądane”). Z tego powodu pacjentów należy ostrzec o możliwym wpływie zawartości alkoholu i działań niepożądanych tego leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami i zalecić im nie prowadzić pojazdów ani nie pracować z złożonymi mechanizmami, jeśli podczas leczenia wystąpią te działania niepożądane.

Sposób stosowania i dawki.

Stosowanie doxetaxelu powinno być ograniczone do oddziałów specjalizujących się w chemioterapii cytotoksycznej. Doxetaksel-Vista należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w przeprowadzaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Zalecane dawki.

W leczeniu raka piersi, nieosoczastocząsteczkowego raka płuca, raka żołądka oraz raka głowy i szyi można stosować (jeśli nie ma przeciwwskazań) premedykację kortykosteroidami doustnymi, takimi jak deksametazon w dawce 16 mg na dobę (np. 8 mg dwa razy dziennie) przez 3 dni; pierwszą dawkę podaje się dzień przed pierwszym podaniem doxetaxelu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności doxetaxelu można stosować profilaktycznie czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

W leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację zalecany schemat premedykacji dexametazonem doustnym, biorąc pod uwagę jednoczesne stosowanie prednizonu lub prednizolonu, powinien obejmować przyjmowanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem pierwszej infuzji doxetaxelu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W leczeniu przerzutowego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego zalecany schemat premedykacji dexametazonem doustnym, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, powinien obejmować przyjmowanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed infuzją doxetaxelu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności doxetaxelu można stosować profilaktycznie czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF). Doxetaksel-Vista podaje się w formie infuzji dożylnych przez 1 godzinę co 3 tygodnie.

Rak piersi.

W leczeniu adjuwantowym operacyjnego raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i bez nich zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m², którą podaje się godzinę po podaniu doksorubicyny (50 mg/m²) i cyklofosfamidu (500 mg/m²) co 3 tygodnie, łącznie 6 cykli (schemat TAC) (patrz również podsekcja „Korekta dawki w trakcie leczenia”).

W leczeniu pacjentek z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi zalecana dawka doxetaxelu w monoterapii wynosi 100 mg/m². Jako leczenie pierwszego rzędu doxetaksel w dawce 75 mg/m² stosuje się w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m²). W połączeniu z trastuzumabem (podawanym co tydzień) doxetaksel-Vista stosuje się w zalecanej dawce 100 mg/m² co 3 tygodnie. W kluczowym badaniu klinicznym pierwszą infuzję doxetaxelu podawano następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu. W kolejnych cyklach dawki doxetaxelu podawano natychmiast po zakończeniu infuzji trastuzumabu, o ile ostatnio podany trastuzumab był dobrze tolerowany przez pacjenta. Szczegóły dawkowania i sposobu podawania trastuzumabu podano w „Charakterystyce produktu leczniczego” trastuzumabu.

W połączeniu z kapacytabinem doxetaksel-Vista stosuje się w zalecanej dawce 75 mg/m² co 3 tygodnie; kapacytabin podaje się w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie (nie później niż 30 minut po posiłku) przez 2 tygodnie, po których następuje 1-tygodniowa przerwa. Szczegóły obliczania dawki kapacytabinu w zależności od powierzchni ciała podano w „Charakterystyce produktu leczniczego” kapacytabinu.

Nieosoczastocząsteczkowy rak płuca.

W leczeniu pacjentów z nieosoczastocząsteczkowym rakiem płuca, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, zaleca się stosowanie doxetaxelu w dawce 75 mg/m², po czym bezpośrednio podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² przez 30–60 minut. W leczeniu pacjentów, u których wcześniejsza chemioterapia lekami opartymi na platynie okazała się nieskuteczna, zaleca się monoterapię doxetaxelem w dawce 75 mg/m².

Rak gruczołu krokowego.

Przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację.

Zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m². Jednocześnie stosuje się ciągłe leczenie prednizonem lub prednizolonem w dawce 5 mg dwa razy dziennie doustnie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przerzutowy hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego.

Zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon mogą być stosowane ciągle w dawce 5 mg doustnie dwa razy dziennie.

Adenokarcynoma żołądka.

Zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m², którą podaje się w formie infuzji dożylnych przez 1 godzinę, po czym bezpośrednio podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² w formie infuzji dożylnych przez 1–3 godziny (oba leki stosuje się tylko w 1. dniu cyklu); natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m²/dobę), która trwa nieprzerwanie przez 5 dni. Cykl ten powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci powinni otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi oraz odpowiednie nawodnienie (otrzymywanie wystarczającej ilości płynów) w trakcie podawania cisplatyny. W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii należy stosować profilaktycznie G-CSF (patrz również podsekcja „Korekta dawki w trakcie leczenia”).

Rak głowy i szyi.

Pacjenci powinni otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi oraz odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii można stosować profilaktycznie G-CSF. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 w grupach otrzymujących doxetaxel otrzymywali antybiotyki w celu profilaktyki.

• Leczenie indukcyjne z następującą radioterapią (na podstawie danych badania TAX 323). W leczeniu indukcyjnym nierezekcyjnego lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi (SCCHN) zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m², podawaną w formie infuzji dożylnych przez 1 godzinę, po czym w 1. dniu cyklu podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² w formie infuzji dożylnych przez 1–3 godziny; natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m²/dobę), która trwa nieprzerwanie przez 5 dni. W takim trybie leki te stosuje się co 3 tygodnie przez 4 cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać radioterapię.
• Leczenie indukcyjne z następującą chemioradioterapią (na podstawie danych badania TAX 324). W leczeniu indukcyjnym lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi (technicznie nieresekcyjnego, z niskim prawdopodobieństwem wykonania leczenia chirurgicznego lub wymagającego podejścia oszczędzającego narząd) zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m², podawaną w formie infuzji dożylnych przez 1 godzinę, po czym w 1. dniu cyklu podaje się cisplatynę w dawce 100 mg/m² w formie infuzji dożylnych przez 0,5–3 godziny; natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (1000 mg/m²/dobę), która trwa nieprzerwanie przez 4 doby. W takim trybie leki te stosuje się co 3 tygodnie przez 3 cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać chemioradioterapię.

Szczegóły korekty dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu podano w odpowiednich „Charakterystykach produktu leczniczego”.

Korekta dawki w trakcie leczenia.

Ogólne zasady.

Doxetaksel-Vista należy stosować pod warunkiem, że liczba neutrofili wynosi ≥ 1500 komórek/mm³. Jeśli w trakcie terapii doxetaxelem wystąpi febrilna neutropenia lub liczba neutrofili spadnie poniżej 500 komórek/mm³ przez więcej niż tydzień, lub wystąpią ciężkie ostry lub narastające kumulacyjne reakcje skórne, lub znacznie nasilona neuropatia obwodowa, dawkę doxetaxelu należy zmniejszyć z 100 do 75 mg/m² i/lub z 75 do 60 mg/m². Jeśli takie reakcje występują również przy dawce 60 mg/m², lek należy odstawić.

Leczenie adjuwantowe raka piersi.

U pacjentów otrzymujących leczenie adjuwantowe doxetaxelem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat TAC) należy rozważyć wczesną profilaktykę przy użyciu G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła febrilna neutropenia i/lub infekcja neutropenijna, należy zmniejszyć dawkę doxetaxelu do 60 mg/m² we wszystkich kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Działania niepożądane”). U pacjentów, u których rozwinął się stomatyt III lub IV stopnia nasilenia, należy zmniejszyć dawkę doxetaxelu do 60 mg/m².

W połączeniu z cisplatyną.

U pacjentów, u których w poprzednim cyklu podczas stosowania doxetaxelu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną stwierdzono spadek liczby płytek krwi poniżej 25 000 komórek/mm³, u pacjentów, u których rozwinęła się febrilna neutropenia, oraz u pacjentów, u których wystąpiły poważne niehematologiczne objawy toksyczności leku, w kolejnych cyklach należy zmniejszyć dawkę doxetaxelu do 65 mg/m². Szczegóły korekty dawki cisplatyny podano w „Charakterystyce produktu leczniczego” cisplatyny.

W połączeniu z kapacytabinem. Szczegóły korekty dawki kapacytabinu podano w „Charakterystyce produktu leczniczego” kapacytabinu.

• U pacjentów, u których po raz pierwszy wystąpiły objawy toksyczności II stopnia, które utrzymują się do czasu następnego podania doxetaxelu/kapacytabinu, leczenie należy wstrzymać, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 0–I, a następnie wznowić z zastosowaniem 100 % początkowej dawki leków.
• U pacjentów, u których w dowolnym momencie cyklu leczenia po raz drugi wystąpiły objawy toksyczności II stopnia lub po raz pierwszy objawy toksyczności III stopnia, terapię należy wstrzymać, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 0–I, a następnie wznowić, stosując doxetaksel-Vista w dawce 55 mg/m².
• W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksycznych lub jeśli wystąpią objawy toksyczności IV stopnia, leczenie doxetaxelem należy odstawić.

Szczegóły korekty dawki trastuzumabu podano w „Charakterystyce produktu leczniczego” trastuzumabu.

W połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem.

Jeśli u pacjenta rozwinie się epizod febrylnej neutropenii, trwającej neutropenii lub infekcji na tle neutropenii pomimo stosowania G-CSF, dawkę doxetaxelu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m². Jeśli nadal występują epizody powikłanej neutropenii, dawkę leku zmniejsza się z 60 do 45 mg/m². Jeśli u pacjenta rozwinie się epizod ciężkiej trombocytopenii IV stopnia, dawkę doxetaxelu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m². Nie można powtarzać cyklu terapii w kolejnych cyklach, dopóki liczba neutrofili we krwi nie wróci do poziomu > 1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi – do poziomu > 100 000 komórek/mm³. Jeśli objawy toksyczności utrzymują się mimo tych działań, należy odstawić leczenie doxetaxelem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Tabela 12.

Zalecane działania w korekcie dawek leków chemioterapeutycznych u pacjentów przyjmujących kombinację doxetaxelu, cisplatyny i 5-fluorouracylu

Szczegóły dostosowania dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich „Ogólnych charakterystykach leku”.

W badaniach klinicznych z udziałem doxetakselu-Vista u pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpiła skomplikowana neutropenia (w tym trwała neutropenia, febrilna neutropenia lub infekcyjne choroby), zalecano profilaktyczne stosowanie G-CSF (np. od 6. do 15. dnia cyklu) we wszystkich kolejnych cyklach chemioterapii.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Zgodnie z danymi farmakokinetycznymi badania monoterapii doxetakselem-Vista w dawce 100 mg/m², u pacjentów z podwyższonymi poziomami transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 razy w porównaniu z górną granicą normy (GGN), a także fosfatazy alkalicznej – powyżej 2,5 razy w porównaniu z GGN, zalecana dawka doxetakselu-Vista wynosi 75 mg/m². U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny surowicy (> GGN) i/lub ALT i AST powyżej 3,5 razy w porównaniu z GGN, towarzyszącym podwyższeniu poziomu fosfatazy alkalicznej powyżej 6 razy w porównaniu z GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki, jednak doxetaksel-Vista nie powinien być stosowany, chyba że istnieje pilna potrzeba.

W podstawowym badaniu klinicznym z udziałem doxetakselu-Vista w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem u chorych na raka gruczołowego żołądka, do kryteriów wykluczenia należały podwyższone poziomy ALT i/lub AST powyżej 1,5 razy w porównaniu z GGN, fosfatazy alkalicznej – powyżej 2,5 razy w porównaniu z GGN, bilirubiny – powyżej GGN; w związku z tym, zmniejszenie dawki doxetakselu-Vista u tych pacjentów nie może być zalecane. Leku nie należy stosować tej grupie chorych, chyba że istnieje pilna potrzeba.

Brak danych dotyczących stosowania doxetakselu-Vista w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie ma szczególnych wskazówek dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku podeszłym. W przypadku skojarzonego stosowania doxetakselu-Vista z kapacytabinem u pacjentów powyżej 60. roku życia zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapacytabinu do 75% (patrz „Ogólna charakterystyka leku kapacytabin”).

Dzieci.

Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na ograniczoną liczbę danych dowodowych dotyczących bezpieczeństwa i/lub skuteczności leku u tej grupy chorych. Wyniki badań dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania doxetakselu-Vista w leczeniu dzieci nie zostały uzyskane.

Bezpieczeństwo i skuteczność doxetakselu-Vista w leczeniu raka nosogardła u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 roku życia nie zostały jeszcze ustalone.

Brak istotnych danych dowodowych dotyczących stosowania doxetakselu-Vista u dzieci w leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka gruczołu krokowego, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, z wyjątkiem nisko zróżnicowanego raka nosogardła typu II i III.

Przedawkowanie.

Istnieje kilka doniesień o przypadkach przedawkowania leku. Specyficzny antydot doxetakselu-Vista nie jest znany. W przypadku przedawkowania należy hospitalizować pacjenta w oddziale specjalistycznym i przeprowadzać dokładny monitoring funkcji życiowych. W przypadku przedawkowania należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych leku. Przede wszystkim przewiduje się wystąpienie zaburzeń takich jak supresja szpiku kostnego, obwodowe zaburzenia neurotoksyczne oraz zapalenie błon śluzowych. Po stwierdzeniu przypadku przedawkowania należy jak najszybciej podać pacjentowi dawki terapeutyczne G-CSF.

W razie potrzeby podejmuje się inne niezbędne działania objawowe.

Efekty uboczne.

Uogólnione dane dotyczące profilu bezpieczeństwa leku dla wszystkich wskazań.

Dane dotyczące efektów ubocznych, które uznano za prawdopodobnie związane z zastosowaniem doksztakselu, uzyskano z badań, w których uczestniczyli następujący pacjenci:

• 1312 i 121 pacjentów, którzy otrzymywali doksztaksel w monoterapii w dawkach 100 mg/m² i 75 mg/m² odpowiednio;
• 258 pacjentów, którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z doksorubicyną;
• 406 pacjentów, którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z cisplatyną;
• 92 pacjentów, którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z trastuzumabem;
• 255 pacjentów, którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z kapacytabinem;
• 332 pacjentów (TAX 327), którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z prednizolonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 1276 pacjentów (744 i 532 pacjentów w badaniach TAX 316 i GEICAM 9805 odpowiednio), którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 300 pacjentów z adenokarcynoma żołądka (221 pacjentów z części badania w ramach III fazy i 79 pacjentów z części badania w ramach II fazy badania klinicznego leku), którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi, którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem).
• 545 pacjentów [badanie STAMPEDE], którzy otrzymywali doksztaksel w kombinacji z prednizolonem lub prednizolonem i terapią androgenową (ADT).

Efekty uboczne opisano zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Toksyczności Narodowego Instytutu Onkologii Kanady [National Cancer Institute, NCI] (stopień III = G3; stopień nasilenia III-IV = G3/4; stopień nasilenia IV = G4), Kodami Kodowania dla Słownika Efektów Ubocznych (COSTART) i terminologią Medycznego Słownika Działalności Regulacyjnej (MedDRA).

Częstość występowania efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej ważności. Najczęstsze efekty uboczne pojawiające się podczas monoterapii doksztakselem to: neutropenia (charakter odwracalny i niekumulatywny; średnio maksimum spadku liczby neutrofili we krwi obserwuje się w 7. dniu; średnia długość trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³) wynosi średnio 7 dni), anemia, łysienie, nudności, wymioty, stomatyt, biegunka, osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem doksztakselu może wzrastać przy łączeniu leku z innymi środkami chemioterapeutycznymi.

Podczas stosowania kombinacji doksztakselu z trastuzumabem efekty uboczne (dowolnego stopnia) obserwowano u ≥ 10 % pacjentów. W porównaniu z monoterapią doksztakselem, ta kombinacja zwiększała częstość poważnych efektów ubocznych (40% vs 31%) oraz częstość efektów ubocznych stopnia IV (34% vs 23%).

Najczęstsze (≥ 5 %) efekty uboczne kombinacji doksztakselu z kapacytabinem, obserwowane w badaniu klinicznym III fazy u pacjentek z rakiem piersi, u których poprzednia terapia antybiotykami okazała się nieskuteczna, przedstawiono w „Ogólnym opisie leku kapacytabin”.

Dla kombinacji z ADT i z prednizolonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE) przedstawiono działania niepożądane pojawiające się w ciągu 6 cykli leczenia doksztakselem i rejestrowane co najmniej o 2 % częściej w grupie leczonej doksztakselem w porównaniu z grupą kontrolną, z wykorzystaniem skali oceny CTCAE (Ogólne kryteria terminologii do klasyfikacji działań niepożądanych).

Podczas stosowania doksztakselu najczęściej obserwowano poniższe działania niepożądane.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego.

Reakcje nadwrażliwości zwykle rozwijały się w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji doksztakselu i różniły się nasileniem od łagodnych do umiarkowanych. Najczęściej zgłaszano takie objawy jak zaczerwienienie skóry, wysypka (z świądem skóry lub bez niego), uczucie ucisku w klatce piersiowej, ból pleców, duszność, gorączka lub dreszcze. Ciężkie działania niepożądane objawiały się hipotensją tętniczą i/lub skurczem oskrzeli lub ogólną wysypką/erytemą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Rozwój ciężkich reakcji neurotoksycznych obwodowych wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”). Objawy reakcji czuciowych łagodnego i umiarkowanego stopnia obejmują parestezje, dysestezje lub bólowe uczucia, w tym uczucie pieczenia. Reakcje motoryczne objawiały się ogólnym osłabieniem.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Obserwowano odwracalne reakcje ze strony skóry, które zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane nasilenia. Objawy te objawiały się wysypką, w tym zlokalizowaną na stopach i dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-stopy), a także na rękach, twarzy lub klatce piersiowej, często towarzyszoną świądem. Najczęściej wysypka pojawiała się w ciągu tygodnia po infuzji doksztakselu. Rzadziej występują ciężkie objawy, takie jak wysypka z późniejszą deskwamacją nabłonka, co czasem wymagało przerwania leczenia lub całkowitego odstawienia doksztakselu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Poważne uszkodzenia paznokci objawiały się hipopigmentacją lub hiperpigmentacją, a w niektórych przypadkach bólem i onycholizą.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe.

Reakcje w miejscu podania leku były głównie łagodne i objawiały się hiperpigmentacją, zapaleniem, zaczerwienieniem lub suchością skóry, zapaleniem żył, krwotokami i obrzękiem żyły, przez którą prowadzono infuzję leku.

Przypadki zatrzymania płynu w organizmie obejmowały takie objawy jak obrzęki obwodowe, rzadziej – wylew do opłucnej lub osierdzia, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe najczęściej zaczynały się od kończyn dolnych i mogły stać się uogólnione, powodując wzrost ogólnej masy ciała o 3 kg lub więcej. Zatrzymanie płynu ma charakter kumulatywny zarówno pod względem częstości występowania tego działania niepożądanego, jak i nasilenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania doksztakselu jako monoterapii w dawce 100 mg/m².

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia bakteryjne (G3/4: 5,7 %; w tym sepsa i zapalenie płuc, śmiertelne – w 1,7 % przypadków). Często: zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G4: 76,4 %); anemia (G3/4: 8,9 %); neutropenia febrilna. Często: trombocytopenia (G4: 0,2 %).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 5,3 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3: 4,1 %); neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 4 %); dysgezja (ciężka: 0,07 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (G3/4: 0,7 %). Rzadko: niewydolność serca.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego. Często: hipotensja tętnicza; nadciśnienie tętnicze; powikłania krwotoczne.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, organów klatki piersiowej i śródpiersia. Bardzo często: duszność (ciężka: 2,7 %).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: stomatyt (G3/4: 5,3 %); biegunka (G3/4: 4 %); nudności (G3/4: 4 %); wymioty (G3/4: 3 %). Często: zaparcia (ciężkie: 0,2 %); ból brzucha (ciężki: 1 %); krwawienia przewodu pokarmowego (ciężkie: 0,3 %). Rzadko: przełyk (ciężki: 0,4 %).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; reakcje skórne (G3/4: 5,9 %); uszkodzenia paznokci (ciężkie: 2,6 %).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (ciężka: 1,4 %). Często: artalgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 6,5 %); osłabienie (ciężkie: 11,2 %); ból. Często: reakcje miejscowe po podaniu leku; ból w klatce piersiowej niezwiązany z chorobą serca (ciężki: 0,4 %).

Wyniki badań. Często: G3/4 podwyższony poziom bilirubiny we krwi (< 5 %); G3/4 podwyższony poziom fosfatazy zasadowej (< 4 %); G3/4 podwyższony poziom AST (< 3 %); G3/4 podwyższony poziom ALT (< 2 %).

Opis poszczególnych działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania doksztakselu 100 mg/m² jako monoterapii.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego.

Rzadko: krwawienia lub krwotoki na tle trombocytopenii III/IV stopnia.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Dane dotyczące odwracalności procesu uszkodzenia układu nerwowego u 35,3 % pacjentów, u których rozwijał się po monoterapii doksztakselem w dawce 100 mg/m². Te zaburzenia spontanicznie ustąpiły w ciągu 3 miesięcy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Bardzo rzadko: znany jest jeden przypadek rozwoju nieodwracalnego łysienia na końcu badania. 73 % reakcji skórnych było odwracalnych i ustępowało w ciągu 21 dnia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe.

Średnia kumulacyjna dawka do odstawienia leku wynosiła ponad 1000 mg/m², a średni czas do odwracalnego rozwoju zatrzymania płynu w organizmie – 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni). Rozwój zatrzymania płynu średniego i ciężkiego stopnia obserwowano później u pacjentów, którzy otrzymali premedykację (średnia kumulacyjna dawka – 818,9 mg/m²), w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymali premedykacji (średnia kumulacyjna dawka – 489,7 mg/m²); jednak zgłoszono kilka przypadków pojawienia się tego działania niepożądanego w trakcie wczesnych cykli terapii.

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca podczas stosowania doksztakselu jako monoterapii w dawce 75 mg/m².

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia bakteryjne (G3/4: 5 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G4: 54,2 %); anemia (G3/4: 10,8 %); trombocytopenia (G4: 1,7 %). Często: neutropenia febrilna.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (ciężkie nie wystąpiły).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3/4: 0,8 %). Często: neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 2,5 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (ciężkie nie wystąpiły).

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego. Często: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 3,3 %); stomatyt (G3/4: 1,7 %); wymioty (G3/4: 0,8 %); biegunka (G3/4: 1,7 %). Często: zaparcia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; reakcje skórne (G3/4: 0,8 %). Często: uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,8 %).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 12,4 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,8 %); ból.

Wyniki badań. Często: G3/4 podwyższony poziom bilirubiny we krwi (< 2 %).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania doksztakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z doksorubicyną.

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia bakteryjne (G3/4: 7,8 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G4: 91,7 %); anemia (G3/4: 9,4 %); neutropenia febrilna; trombocytopenia (G4: 0,8 %).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3: 0,4 %). Często: neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: niewydolność serca; arytmia (ciężkie nie wystąpiły).

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego. Rzadko: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 5 %); stomatyt (G3/4: 7,8 %); biegunka (G3/4: 6,2 %); wymioty (G3/4: 5 %); zaparcia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,4 %); reakcje skórne (ciężkie nie wystąpiły).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 8,1 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 1,2 %); ból. Często: reakcje miejscowe po podaniu leku.

Wyniki badań. Często: G3/4 podwyższony poziom bilirubiny we krwi (<2,5 %); G3/4 podwyższony poziom fosfatazy zasadowej (<2,5 %). Rzadko: G3/4 podwyższony poziom AST (<1 %); G3/4 podwyższony poziom ALT (<1 %).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca podczas stosowania doksztakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z cisplatyną.

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia bakteryjne (G3/4: 5,7 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G4: 51,5 %); anemia (G3/4: 6,9 %); trombocytopenia (G4: 0,5 %). Często: neutropenia febrilna.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 2,5 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3: 3,7 %); neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 2 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (G3/4: 0,7 %). Rzadko: niewydolność serca.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego. Często: hipotensja tętnicza (G3/4: 0,7 %).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 9,6 %); wymioty (G3/4: 7,6 %); biegunka (G3/4: 6,4 %); stomatyt (G3/4: 2 %). Często: zaparcia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,7 %); reakcje skórne (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (ciężka: 0,5 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 9,9 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,7 %); gorączka (G3/4: 1,2 %). Często: reakcje miejscowe po podaniu leku; ból.

Wyniki badań. Często: G3/4 podwyższony poziom bilirubiny we krwi (2,1 %), G3/4 podwyższony poziom ALT (1,3 %). Rzadko: G3/4 podwyższony poziom AST (0,5 %), G3/4 podwyższony poziom fosfatazy zasadowej (0,3 %).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania doksztakselu w dawce 100 mg/m² w kombinacji z trastuzumabem.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 32 %); neutropenia febrilna (w tym neutropenia skojarzona z gorączką i przyjmowaniem antybiotyków) lub sepsa neutropenicza.

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony psychiki. Bardzo często: bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: parestezje; ból głowy; dysgezja; hipozestezja.

Zaburzenia ze strony serca. Często: niewydolność serca.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku. Bardzo często: nadmierne łzawienie, zapalenie spojówek.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego. Bardzo często: limfodema.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, organów klatki piersiowej i śródpiersia. Bardzo często: krwawienia z nosa; ból gardła i krtani; zapalenie nosa i gardła; duszność; kaszel; katar.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: nudności; biegunka; wymioty; zaparcia; stomatyt; niestrawność; ból brzucha.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; rumień; wysypka; uszkodzenia paznokci.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia; artalgia; ból kończyn; ból kości; ból pleców.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie; obrzęki obwodowe; gorączka; zwiększona zmęczliwość; zapalenie błon śluzowych; ból; ostre zachorowanie oddechowe; ból w klatce piersiowej; dreszcze. Często: letarg.

Wyniki badań. Bardzo często: przyrost masy ciała.

Opis poszczególnych działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania doksztakselu w dawce 100 mg/m² w kombinacji z trastuzumabem.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego.

Bardzo często: toksyczność hematologiczna kombinowanego leczenia trastuzumabem i doksztakselem wzrastała w porównaniu z monoterapią doksztakselem (32 % przypadków rozwoju neutropenii III/IV stopnia w porównaniu z 22 %, jeśli stosować kryteria NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Ogólne kryteria toksyczności Narodowego Instytutu Raka USA]). Należy zwrócić uwagę, że częstość występowania tego działania niepożądanego u tej kategorii pacjentów może być niedoszacowana, ponieważ nawet przy monoterapii doksztakselem w dawce 100 mg/m² neutropenia, zgodnie z istniejącymi danymi, występuje u 97 % pacjentów, z czego u 76 % – IV stopnia (zgodnie z maksymalnym spadkiem poziomu neutrofili we krwi). Częstość występowania neutropenii febrilnej lub sepsy neutropeniczej również wzrasta u pacjentów przyjmujących kombinację Herceptynu i doksztakselu (23 % w porównaniu z 17 % w porównaniu z pacjentami poddawanymi monoterapii doksztakselem).

Zaburzenia ze strony serca.

Objawowa niewydolność serca została stwierdzona u 2,2 % pacjentów przyjmujących kombinację trastuzumabu i doksztakselu, w porównaniu z 0 % przypadków tego działania niepożądanego u pacjentów poddawanych monoterapii. W grupie badawczej, w której podawano kombinację doksztakselu i trastuzumabu, 64 % pacjentów w poprzednich cyklach leczenia otrzymywało antybiotyki jako terapię adjuwantową, podczas gdy w grupie, której podawano monoterapię doksztakselem, antybiotyki otrzymywało 55 % pacjentów.

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania doksztakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z kapacytabinem.

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Często: kandydoza błony śluzowej jamy ustnej (G3/4: < 1 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 63 %); anemia (G3/4: 10 %). Często: trombocytopenia (G3/4: 3 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 1 %); spadek apetytu. Często: odwodnienie (G3/4: 2 %).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja (G3/4: < 1 %); parestezje (G3/4: < 1 %). Często: zawroty głowy; ból głowy (G3/4: < 1 %); neuropatia obwodowa.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku. Bardzo często: nadmierne łzawienie.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, organów klatki piersiowej i śródpiersia. Bardzo często: ból gardła i krtani (G3/4: 2 %). Często: duszność (G3/4: 1 %); kaszel (G3/4: < 1 %); krwawienia z nosa (G3/4: < 1 %).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: stomatyt (G3/4: 18 %); biegunka (G3/4: 14 %); nudności (G3/4: 6 %); wymioty (G3/4: 4 %); zaparcia (G3/4: 1 %); ból brzucha (G3/4: 2 %); niestrawność. Często: ból w górnych odcinkach brzucha; suchość w ustach.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: zespół dłoniowo-stopy (G3/4: 24 %); łysienie (G3/4: 6 %); uszkodzenia paznokci (G3/4: 2 %). Często: zapalenie skóry; rumieniaste wysypki (G3/4: < 1 %); zmiana koloru paznokci; onycholiza (G3/4: 1 %).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (G3/4: 2 %); artalgia (G3/4: 1 %). Często: ból kończyn (G3/4: < 1 %); ból pleców (G3/4: 1 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 3 %); gorączka (G3/4: 1 %); zwiększona zmęczliwość/ogólne osłabienie (G3/4: 5 %); obrzęki obwodowe (G3/4: 1 %). Często: letarg; ból.

Wyniki badań. Często: spadek masy ciała; podwyższony poziom bilirubiny we krwi (G3/4: 9 %).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego podczas stosowania doksztakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z prednizolonem lub prednizolonem.

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia bakteryjne (G3/4: 3,3 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 32 %); anemia (G3/4: 4,9 %). Często: trombocytopenia (G3/4: 0,6 %); neutropenia febrilna.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3/4: 1,2 %); dysgezja (G3/4: 0 %). Często: neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 0 %).

Zaburzenia ze strony narządów wzroku. Często: nadmierne łzawienie (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: pogorszenie funkcji lewej komory (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, organów klatki piersiowej i śródpiersia. Często: krwawienia z nosa (G3/4: 0 %); duszność (G3/4: 0,6 %); kaszel (G3/4: 0 %).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 2,4 %); biegunka (G3/4: 1,2 %); stomatyt/faryngit (G3/4: 0,9 %); wymioty (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (ciężkie nie wystąpiły). Często: wysypka z łuszczynami (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: artalgia (G3/4: 0,3 %); mialgia (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: zwiększona zmęczliwość (G3/4: 3,9 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,6 %).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu ryzyka podczas stosowania doksztakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z prednizolonem lub prednizolonem i ADT (badanie STAMPEDE)

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G3–4: 12 %), anemia, neutropenia febrilna (G3–4: 15 %).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: nadwrażliwość (G3–4: 1 %).

Zaburzenia ze strony układu endokrynnego. Często: cukrzyca (G3–4: 1 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Często: utrata apetytu.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: bezsenność (G3: 1 %).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (≥ G3: 2 %)a, ból głowy. Często: zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku. Często: nieostrość widzenia.

Zaburzenia ze strony serca. Często: hipotensja (G3: 0 %).

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia. Bardzo często: duszność (G3: 1 %), kaszel (G3: 0 %), infekcja dróg oddechowych górnych (G3:1 %). Często: zapalenie gardła (G3: 0 %).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często: biegunka (G3: 3 %), stomatyt (G3: 0 %), zaparcia (G3: 0 %), nudności (G3: 1 %), niestrawność, ból brzucha (G3: 0 %), wzdęcia. Często: wymioty (G3: 1 %).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych. Bardzo często: łysienie (G3: 3 %)a, zmiany paznokci (G3: 1 %). Często: wysypka.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania. Bardzo często: letarg (G3–4: 2 %), objawy grypopodobne (G3: 0 %), osłabienie (G3: 0 %), zatrzymanie płynu w organizmie. Często: gorączka (G3: 1 %), kandydoza jamy ustnej, hipokalcemia (G3: 0 %), hipofosfatemia (G3–4: 1 %), hipokaliemia (G3: 0 %).

Działania niepożądane zarejestrowane podczas stosowania doksztakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem jako terapii adjuwantowej u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) i bez nich (badanie GEICAM 9805) – dane uogólnione

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia bakteryjne (G3/4: 2,4 %); zakażenia neutropenicze (G3/4: 2,6 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: anemia (G3/4: 3 %); neutropenia (G3/4: 59,2 %); trombocytopenia (G3/4: 1,6 %); neutropenia febrilna (G3/4: NZ).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 1,5 %).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja (G3/4: 0,6 %); neuropatia obwodowa czuciowa (G3/4: < 0,1 %). Często: neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 0 %). Rzadko: omdlenia (G3/4: 0 %); objawy neurotoksyczności (G3/4: 0 %); senność (G3/4: 0 %).

Zaburzenia ze strony narządów wzroku. Bardzo często: zapalenie spojówek (G3/4: < 0,1 %). Często: nadmierne łzawienie (G3/4: < 0,1 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego. Bardzo często: uczucie gorąca (G3/4: 0,5 %). Często: hipotensja tętnicza (G3/4: 0 %); zapalenie żył (G3/4: 0 %). Rzadko: limfodema (G3/4: 0 %).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, organów klatki piersiowej i śródpiersia. Często: kaszel (G3/4: 0 %).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 5,0 %); stomatyt (G3/4: 6,0 %); wymioty (G3/4: 4,2 %); biegunka (G3/4: 3,4 %); zaparcia (G3/4: 0,5 %). Często: ból brzucha (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (trwałe: < 3 %); objawy skórne toksyczności (G3/4: 0,6 %); uszkodzenia paznokci (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (G3/4: 0,7 %); artalgia (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 10 %); gorączka (G3/4: NZ); obrzęki obwodowe (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Bardzo często: amenoreja (G3/4: NZ).

Wyniki badań. Często: przyrost masy ciała (G3/4: 0 %); spadek masy ciała (G3/4: 0,2 %).

Opis poszczególnych działań niepożądanych zarejestrowanych podczas stosowania doksztakselu w dawce 75 mg/m² w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem jako terapii adjuwantowej u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) i bez nich (badanie GEICAM 9805).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. W badaniu TAX 316 neuropatia obwodowa czuciowa rozpoczęła się podczas leczenia i utrzymywała się w dalszym okresie obserwacji u 84 pacjentek (11,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 15 pacjentek (2 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) neuropatia obwodowa czuciowa utrzymywała się u 10 pacjentek (1,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 2 pacjentek (0,3 %) w grupie stosowania schematu FAC. W badaniu GEICAM 9805 neuropatia obwodowa czuciowa, która rozpoczęła się w okresie leczenia, utrzymywała się w okresie dalszej obserwacji u 10 pacjentek (1,9 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) neuropatia obwodowa czuciowa utrzymywała się u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Zaburzenia ze strony serca. W badaniu TAX 316 u 26 pacjentów (3,5 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 17 pacjentów (2,3 %) w grupie stosowania schematu FAC rozwinęła się niewydolność serca. U wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego pacjenta w każdej z grup, niewydolność serca została zdiagnozowana ponad 30 dni po rozpoczęciu leczenia. 2 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC i 4 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC zmarło z powodu niewydolności serca.

W badaniu GEICAM 9805 w okresie dalszej obserwacji u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosowania schematu FAC rozwinęła się niewydolność serca.

Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) u żadnej z pacjentek w grupie stosowania schematu TAC nie zaobserwowano niewydolności serca, 1 pacjentka w grupie stosowania schematu TAC zmarła z powodu rozstrzeniowej kardiomiopatii, a w grupie stosowania schematu FAC niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjentki (0,2 %).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. W badaniu TAX 316 zarejestrowano 687 z 744 pacjentów (92,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i 645 z 736 pacjentów (87,6 %) w grupie stosowania schematu FAC, u których łysienie utrzymywało się po zakończeniu chemioterapii i w okresie dalszej obserwacji.

Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) łysienie utrzymywało się u 29 pacjentów w grupie stosowania schematu TAC (3,9 %) i u 16 pacjentów w grupie stosowania schematu FAC (2,2 %).

W badaniu GEICAM 9805 łysienie, które rozpoczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się w okresie dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy), zarejestrowano u 49 pacjentów (9,2 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 35 pacjentów (6,7 %) w grupie stosowania schematu FAC. Łysienie związane ze stosowaniem badanego leku rozpoczęło się lub nasiliło się w okresie dalszej obserwacji u 42 pacjentek (7,9 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 30 pacjentek (5,8 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) łysienie utrzymywało się u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. W badaniu TAX 316 amenoreja, która rozpoczęła się w czasie leczenia i utrzymywała się w okresie dalszej obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 202 z 744 pacjentek (27,2 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) amenoreja utrzymywała się u 121 z 744 pacjentek (16,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 86 pacjentek (11,7 %) w grupie stosowania schematu FAC. W badaniu GEICAM 9805 amenoreja, która rozpoczęła się w czasie leczenia i utrzymywała się w okresie dalszej obserwacji, odnotowano u 18 pacjentek (3,4 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 5 pacjentek (1 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) amenoreja utrzymywała się u 7 pacjentek (1,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania. W badaniu TAX 316 obrzęki obwodowe, które rozpoczęły się w czasie leczenia i utrzymywały się w okresie dalszej obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 119 z 744 pacjentek (16 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 23 z 736 pacjentek (3,1 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) obrzęki obwodowe utrzymywały się u 19 pacjentek (2,6 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 4 pacjentek (0,5 %) w grupie stosowania schematu FAC.

W badaniu TAX 316 obrzęki limfatyczne, które rozpoczęły się w czasie leczenia i utrzymywały się w okresie dalszej obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 11 z 744 pacjentek (1,5 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) obrzęki limfatyczne utrzymywały się u 6 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 pacjentki (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC.

W badaniu TAX 316 osłabienie, które rozpoczęło się w czasie leczenia i utrzymywało się w okresie dalszej obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 236 z 744 pacjentek (31,7 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 180 z 736 pacjentek (24,5 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) osłabienie utrzymywało się u 29 pacjentek (3,9 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 16 pacjentek (2,2 %) w grupie stosowania schematu FAC. W badaniu GEICAM 9805 obrzęki obwodowe, które rozpoczęły się w czasie leczenia i utrzymywały się w okresie dalszej obserwacji u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) u żadnej z pacjentek (0 %) w grupie stosowania schematu TAC nie zaobserwowano obrzęków obwodowych, a w grupie stosowania schematu FAC obrzęki obwodowe utrzymywały się u 1 pacjentki (0,2 %). Obrzęki limfatyczne, które rozpoczęły się w czasie leczenia i utrzymywały się w okresie dalszej obserwacji u 5 pacjentek (0,9 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji obrzęki limfatyczne utrzymywały się u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Osłabienie, które rozpoczęło się w czasie leczenia i utrzymywało się w okresie dalszej obserwacji, obserwowano u 12 pacjentek (2,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji osłabienie utrzymywało się u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Ostry białaczka/międzyskórowy zespół. W ciągu 10 lat dalszej obserwacji w ramach badania TAX 316 ostry białaczka został wykryty u 3 z 744 pacjentek (0,4 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC. W okresie dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) z powodu ostrego białaczki zmarła jedna pacjentka (0,1 %) w grupie stosowania schematu TAC i 1 pacjentka (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC. Międzyskórowy zespół został zdiagnozowany u 2 z 744 pacjentek (0,3 %) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie stosowania schematu FAC.

Po 10 latach dalszej obserwacji w ramach badania GEICAM 9805 ostry białaczka został wykryty u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w grupie TAC. W grupie FAC nie zarejestrowano przypadków. Nie zarejestrowano przypadków zespołu mielodysplastycznego u żadnego pacjenta z wszystkich grup leczenia.

Złożenia neutropenii. W tabeli 13 pokazano, że częstość występowania neutropenii IV stopnia, neutropenii febrilnej i infekcji neutropeniczych u pacjentów, którzy otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF, zmniejszyła się po tym, jak taka profilaktyka stała się obowiązkowa w grupie TAC badania GEICAM.

Złożenia neutropenii u pacjentów przyjmujących TAC z pierwotną profilaktyką za pomocą G-CSF lub bez takiej profilaktyki (badanie GEICAM 9805)

Tabela 13

Reakcje niepożądane zaobserwowane u pacjentów z adenokarcynoma żołądka podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem.

Zakażenia i pasożyty. Bardzo często: infekcje neutropeniczne, infekcje (G3/4: 11,7 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: anemia (G3/4: 20,9 %), neutropenia (G3/4: 83,2 %); trombocytopenia (G3/4: 8,8 %); gorączkowa neutropenia.

Zaburzenia układu odpornościowego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 1,7 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 11,7 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7 %). Często: zawroty głowy (G3/4: 2,3 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3 %).

Zaburzenia narządu wzroku. Często: nadmierne łzawienie (G3/4: 0 %).

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Często: pogorszenie słuchu (G3/4: 0 %).

Zaburzenia serca. Często: arytmia (G3/4: 1,0 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: biegunka (G3/4: 19,7 %), nudności (G3/4: 16 %), stomatyt (G3/4: 23,7 %), wymioty (G3/4: 14,3 %). Często: zaparcia (G3/4: 1,0 %), ból brzucha (G3/4: 1,0 %), zapalenie przełyku/trudności połykania (G3/4: 0,7 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: wypadanie włosów (G3/4: 4,0 %). Często: wysypka z świądem (G3/4: 0,7 %), uszkodzenia paznokci (G3/4: 0,7 %), nasilone złuszczanie nabłonka skóry (G3/4: 0 %).

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 19,0 %), gorączka (G3/4: 2,3 %), zatrzymanie płynów w organizmie (ciężkie/życiogroźne: 1 %).

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych zaobserwowanych u pacjentów z adenokarcynoma żołądka podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Gorączkowa neutropenia i infekcje neutropeniczne wystąpiły odpowiednio u 17,2 % i 13,5 % pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu profilaktyki wtórnej u 19,3 % pacjentów (10,7 % wszystkich cykli chemioterapii). Gorączkowa neutropenia i infekcje neutropeniczne wystąpiły odpowiednio u 12,1 % i 3,4 % pacjentów otrzymujących G-CSF oraz u 15,6 % i 12,9 % pacjentów, u których nie stosowano profilaktyki G-CSF (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje niepożądane zaobserwowane u pacjentów z rakiem głowy i szyi podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem. Chemioterapia indukcyjna z późniejszą radioterapią (badanie TAX 323)

Zakażenia i pasożyty. Bardzo często: infekcje (G3/4: 6,3 %), infekcje neutropeniczne.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym cysty i polipy). Często: ból spowodowany nowotworem złośliwym (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 76,3 %), anemia (G3/4: 9,2 %), trombocytopenia (G3/4: 5,2 %). Często: gorączkowa neutropenia.

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (ciężkich nie odnotowano).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja/paragezja, obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6 %). Często: zawroty głowy.

Zaburzenia narządu wzroku. Często: nadmierne łzawienie, zapalenie spojówek.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Często: pogorszenie słuchu.

Zaburzenia serca. Często: niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4: 1,7 %). Nieczęsto: arytmia (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia naczyń. Często: uszkodzenia żył (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 0,6 %), stomatyt (G3/4: 4,0 %), biegunka (G3/4: 2,9 %), wymioty (G3/4: 0,6 %). Często: zaparcia, zapalenie przełyku/trudności połykania (G3/4: 0,6 %), ból brzucha; wzdęcia; krwawienia z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: wypadanie włosów (G3/4: 10,9 %). Często: wysypka z świądem, zwiększona suchość skóry, nasilone złuszczanie nabłonka skóry (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: bóle mięśni (G3/4: 0,6 %). Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 3,4 %), gorączka (G3/4: 0,6 %), zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki.

Wyniki badań. Często: przyrost masy ciała.

Chemioterapia indukcyjna z późniejszą chemioradioterapią (badanie TAX 324).

Zakażenia i pasożyty. Bardzo często: infekcje (G3/4: 3,6 %). Często: infekcje neutropeniczne.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym cysty i polipy). Często: ból spowodowany nowotworem złośliwym (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 83,5 %), anemia (G3/4: 12,4 %), trombocytopenia (G3/4: 4,0 %), gorączkowa neutropenia.

Zaburzenia układu odpornościowego. Nieczęsto: reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 12,0 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja/paragezja (G3/4: 0,4 %); obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2 %). Często: zawroty głowy (G3/4: 2,0 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia narządu wzroku. Często: nadmierne łzawienie. Nieczęsto: zapalenie spojówek.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Bardzo często: pogorszenie słuchu (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia serca. Często: arytmia (G3/4: 2,0 %). Nieczęsto: niedokrwienie mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyń. Nieczęsto: uszkodzenia żył.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 13,9 %), stomatyt (G3/4: 20,7 %), wymioty (G3/4: 8,4 %), biegunka (G3/4: 6,8 %), zapalenie przełyku/trudności połykania (G3/4: 12,0 %), zaparcia (G3/4: 0,4 %). Często: wzdęcia (G3/4: 0,8 %), ból żołądka i jelit (G3/4: 1,2), krwawienia z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: wypadanie włosów (G3/4: 4,0 %), wysypka z świądem. Często: zwiększona suchość skóry, nasilone złuszczanie nabłonka skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: bóle mięśni (G3/4: 0,4 %).

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 4,0 %), gorączka (G3/4: 3,6 %), zatrzymanie płynów w organizmie (G3/4: 1,2 %), obrzęki (G3/4: 1,2 %).

Wyniki badań. Bardzo często: utrata masy ciała. Nieczęsto: przyrost masy ciała.

Dane z obserwacji po wprowadzeniu na rynek.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym cysty i polipy). Stosowanie doksetakselu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, które wiązano z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego, było skojarzone z przypadkami wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (częstość nieznana), w tym ostrej białaczki szpikowej, zespołu mielodysplastycznego i chłoniaka nieziarniczego.

W badaniach klinicznych u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania schematu TAC obserwowano przypadki ostrej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego (częstość nieznana).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Zgłaszano supresję szpiku kostnego i inne hematologiczne efekty niepożądane. Pojawiły się również doniesienia o rozwoju zespołu rozproszonego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego, często w asocjacji z sepsą lub niewydolnością wielonarządową.

Zaburzenia układu odpornościowego. Zarejestrowano kilka przypadków rozwoju wstrząsu anafilaktycznego, czasem śmiertelnego. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości (częstość nieznana) u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje nadwrażliwości na paklitaksel.

Zaburzenia układu nerwowego. Stosowanie doksetakselu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia drgawek lub przemijającej utraty przytomności. Te reakcje czasem obserwowano podczas wlewu leku.

Zaburzenia narządu wzroku. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń wzroku (migotanie świateł, błyski przed oczami, skotoma), które zazwyczaj pojawiały się podczas wlewu leku i towarzyszyły im reakcje nadwrażliwości. Te zaburzenia ustępowały spontanicznie po zakończeniu wlewu. Pojawiły się doniesienia o rzadkich przypadkach nadmiernej łzawości, towarzyszącej zapaleniu spojówek lub nie, rozwijającej się jako wynik obturacji przewodu łzowego i powodującej nasilenie łzawienia.

U pacjentów otrzymujących doksetaksel obserwowano przypadki KMN.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Zarejestrowano rzadkie przypadki rozwoju ototoksyczności, pogorszenia i/lub utraty słuchu.

Zaburzenia serca. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zawału mięśnia sercowego.

U pacjentów otrzymujących doksetaksel w schematach kombinowanych z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem zgłaszano przypadki rozwoju arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej (częstość nieznana), czasem śmiertelnych.

Zaburzenia naczyń. Zarejestrowano rzadkie przypadki rozwoju zakrzepowo-embolicznych zaburzeń żylnych.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Zgłaszano rzadkie przypadki ostrego zespołu napięcia oddechowego, zapalenia płuc/interstycjalnego zapalenia płuc, choroby płuc typu interstycjalnego, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, czasem śmiertelnych.

U pacjentów otrzymujących współbieżną radioterapię obserwowano rzadkie przypadki zapalenia płuc po napromienianiu.

Zaburzenia układu pokarmowego. Zgłaszano rzadkie przypadki enterokolitu, w tym kolitu, kolitu izemijnego i neutropenicznego enterokolitu, z potencjalnie śmiertelnym skutkiem (częstość nieznana). Zarejestrowano rzadkie przypadki rozwoju odwodnienia jako skutek zaburzeń przewodu pokarmowego, w tym enterokolitu i perforacji przewodu pokarmowego, kolitu izemijnego, kolitu innej etiologii i neutropenicznego enterokolitu. Pojawiły się doniesienia o rzadkich przypadkach rozwoju niedrożności jelit i obturacji jelit.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rozwoju zapalenia wątroby, czasem śmiertelnego, głównie u pacjentów z dysfunkcją wątroby.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Zarejestrowano przypadki dysfunkcji nerek i niewydolności nerek. W około 20 % tych przypadków nie stwierdzono żadnych czynników ryzyka rozwoju ostrej niewydolności nerek, takich jak współbieżne stosowanie leków nefrotoksycznych lub zaburzenia przewodu pokarmowego.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Zgłaszano przypadki rozwoju toczeńczocego rumienia skóry, wysypek bąblowych, takich jak wielopostaciowa rumień, oraz ciężkich skórnych reakcji niepożądanych – zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego nekrolizy epidermy i ostrego ogólnego pustularnego egzantemu. Pojawiły się doniesienia o rozwoju zmian przypominających twardzinę, poprzedzoną limfedemą obwodową, na tle stosowania doksetakselu. Zgłaszano przypadki trwałego wypadania włosów (częstość nieznana).

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia zjawiska nawrotu reakcji po napromienianiu. Zarejestrowano przypadki nawrotu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (nawrót reakcji skóry w miejscu, w którym wcześniej stwierdzono ekstrawazację, po podaniu doksetakselu w innym miejscu) w miejscu, w którym wcześniej stwierdzono ekstrawazację (częstość nieznana). Zatrzymanie płynów w organizmie nie towarzyszyło ostrym epizodom oligurii ani hipotensji tętniczej.

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju odwodnienia i obrzęku płuc.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Zarejestrowano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki hiponatremii, głównie skojarzone z odwodnieniem, wymiotami i zapaleniem płuc. Obserwowano hipokaliemię i hipomagnezemię, zwykle w przypadku zaburzeń przewodu pokarmowego, szczególnie biegunki. Zgłaszano zespół lizy guza, potencjalnie śmiertelny (częstość nieznana).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego. Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni na tle stosowania doksetakselu (częstość nieznana).

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Jeden fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i powinna być użyta natychmiast po otwarciu. W przypadku, gdy nie zostanie użyta natychmiast, dalsze wykorzystanie leży w gestii użytkownika.

Opakowanie. Po 1 ml (20 mg) lub po 4 ml (80 mg), lub po 7 ml (140 mg) w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producenci.

Actavis Italia S.p.A.

Sindan Pharma S.R.L.

Adresy producentów i miejsca prowadzenia działalności.

Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Mediolan), Włochy.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bukareszt, Rumunia.