Доцетаксел

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДОЦЕТАКСЕЛ (DOCETAXEL)

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл препарата содержит доцетаксела 40 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, полисорбат.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: вязкая прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Доцетаксел. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел является противоопухолевым препаратом, механизм действия которого основан на способности препарата способствовать накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствовать их распаду, что приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротрубочковую сеть, которая играет важную роль в реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также в отношении клеток вновь удалённых опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия Р-гликопротеина, кодируемого геном лекарственной полирезистентности. В ходе исследований in vivo было установлено, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространённых опухолей — как экспериментальных опухолей мышей, так и трансплантированных человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика доцетаксела изучалась в исследованиях I фазы у пациентов с раком после назначения препарата в дозе 20–115 мг/м². Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферийной камеры. После введения дозы 100 мг/м², вводимой инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме — 3,7 мкг/мл — была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/час. Средние значения общего клиренса и объёма распределения в равновесном состоянии составляли соответственно 21 л/м²/час и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95 %.

У трёх пациентов с раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилэфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составила 6 %, с калом — 75 % от введённого радиоизотопа. Приблизительно 80 % изотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трёх второстепенных метаболитов и очень небольшого количества препарата в неизменённом виде.

Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оценённые с помощью этой модели, были очень схожи с теми, которые были получены в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов. У небольшого числа пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови имелись лёгкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ ≥1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) вместе с повышением уровня щелочной фосфатазы ≥2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 %. Клиренс доцетаксела не изменялся у пациентов с лёгкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у пациентов с тяжёлой задержкой жидкости в организме нет.

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина — 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридина).

Клиренс доцетаксела, применяемого в комбинации с цисплатином, был схож с тем, что наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого сразу после инфузии доцетаксела, схож с тем, что наблюдался при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднозона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось никакого влияния преднозона на фармакокинетику доцетаксела.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии пациентов с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Адъювантную терапию пациентам с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов следует проводить, если они подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию по поводу этого состояния.

Доцетаксел в виде монотерапии предназначен для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин или алкилирующее средство.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включавшей антрациклин.

Недробноклеточный рак лёгкого

Доцетаксел предназначен для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим недробноклеточным раком лёгкого после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным местнораспространённым или метастатическим недробноклеточным раком лёгкого, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения пациентов с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального соединения, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии пациентов с местнораспространённой плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Противопоказания.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

• Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм³.

• Тяжёлые нарушения функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

• Также следует учитывать противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности.

Доцетаксел следует применять только в отделениях, специализирующихся на использовании потенциально токсичных онкологических препаратов, под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при лечении онкологических заболеваний.

Работа с этим потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех предостережающих мер для обеспечения защиты работника и окружающих.

Приготовление растворов для инъекций потенциально токсичных веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды, в первую очередь персонала, работающего с этими препаратами. Необходимо наличие специально выделенной зоны для проведения подготовительных операций. В выделенной для этого зоне запрещено курить, принимать пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими средствами защиты, например, стерильными одноразовыми перчатками, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами пациента.

Следует предупредить беременных о необходимости избегать работы с потенциально токсичными веществами.

С любой повреждённой упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих предостережающих мер и считать её загрязнённой отходами.

При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузии на кожу/слизистые оболочки необходимо немедленно и тщательно промыть поражённый участок водой с мылом/водой.

Утилизация

Все остатки препарата и все предметы, которые использовались для растворения и введения доцетаксела, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов в соответствии с действующими нормативными актами по уничтожению токсичных отходов.

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Приготовление промежуточного раствора

Для получения необходимой пациенту дозы может потребоваться несколько флаконов препарата Доцетаксел, концентрат для раствора для инфузий.

1. Соблюдая правила асептики, отбирают необходимое количество флаконов Доцетаксела и растворителя — 13 % спирта (если флаконы хранились в холодильнике, их выдерживают при комнатной температуре).
2. Используя калиброванный шприц с иглой, соблюдая правила асептики, отбирают весь растворитель из флакона с растворителем (примерно 1,8 мл для Доцетаксела, концентрата для раствора для инфузий по 0,5 мл во флаконе, и примерно 7,1 мл для Доцетаксела, концентрата для раствора для инфузий по 2 мл во флаконе), который содержится в одной упаковке с концентратом Доцетаксела.
3. Вводят растворитель в соответствующий флакон с концентратом Доцетаксела.
4. Вынув шприц с иглой из флакона, переворачивая флакон, перемешивают полученную смесь растворителя и концентрата в течение 45 с. НЕ взбалтывать! Полученный промежуточный раствор содержит 10 мг/мл доцетаксела.
5. Оставляют флакон с приготовленным раствором при комнатной температуре на 5 мин, после чего проверяют гомогенность и прозрачность раствора (наличие пены даже через 5 мин является нормой, поскольку в состав препарата входит полисорбат 80).
6. С микробиологической точки зрения разведение/растворение препарата следует проводить в контролируемых и асептических условиях, а промежуточный раствор, содержащий 0,10 мг/мл доцетаксела, следует использовать немедленно. Однако было показано, что промежуточный раствор, приготовленный в соответствии с рекомендациями, остаётся физически и химически стабильным в течение периода до 8 часов при условии хранения при температуре от 2 °С до 8 °С или при комнатной температуре.

Приготовление раствора для инфузии

Готовя инфузионный раствор, следует помнить, что 1 мл приготовленного промежуточного раствора содержит 10 мг доцетаксела. Используя калиброванный шприц с иглой, необходимое количество промежуточного раствора вводят путём однократной инъекции (за один раз) в 250-миллилитровый пакет или флакон для инфузий, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, для получения раствора для инфузии с концентрацией от 0,3 до 0,74 мг/мл. Если необходимая доза превышает 190 мг доцетаксела, следует использовать больший объём жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.

Колебательными движениями перемешивают содержимое инфузионного пакета или флакона.

Раствор для инфузии следует использовать в течение следующих 4 часов путём инфузии, длящейся 1 час, в асептических условиях, при нормальном освещении помещения и комнатной температуре.

Промежуточный раствор или раствор для инфузии, как и другие препараты для парентерального введения, следует визуально осмотреть перед применением. Если при осмотре обнаружен осад, такой раствор следует уничтожить.

Раствор доцетаксела для инфузии является пересыщенным раствором, поэтому со временем может кристаллизоваться. В случае появления кристаллов такой раствор использовать нельзя, его следует уничтожить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, вызывающих индукцию цитохрома P450-3A, ингибирующих его или метаболизирующихся под его действием (и, следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью применять одновременно эти препараты, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приёме с другими препаратами формально не изучались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, дексаметазон не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном применении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, определённые на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведённых исследованиях.

Фармакокинетика доцетаксела при одновременном применении с преднизоном изучалась у пациентов с метастатическим раком простаты. Доцетаксел метаболизируется под действием фермента CYP3A4, а преднизон, как известно, обусловливает индукцию CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела выявлено не было.

Пациентам, которые принимают препараты, потенциально ингибирующие CYP3A4 (в частности, ингибиторы протеаз, например ритонавир; противогрибковые азолы, например кетоконазол или итраконазол), доцетаксел следует назначать с осторожностью. Исследования взаимодействия препаратов у пациентов, одновременно получавших кетоконазол и доцетаксел, показали, что кетоконазол обусловил снижение клиренса доцетаксела вдвое, возможно, потому что CYP3A4 играет ключевую роль в основном (единственном) метаболическом пути доцетаксела. Это может привести к ухудшению переносимости доцетаксела, даже при более низких дозах.

Спирт, содержащийся в доцетакселе, может изменять клинические эффекты других лекарственных препаратов.

Особенности применения.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легкого при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата

Наиболее частая побочная реакция при лечении доцетакселом — нейтропения. Наиболее низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, однако время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее многократно получавших курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мл³.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток/мл³ в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение по схеме TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, продолжительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактический Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение по схеме TCF, должны находиться под тщательным наблюдением.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если пациенты проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема, в крайне редких случаях — анафилаксия с летальным исходом, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела противопоказано.

Реакции со стороны кожи

Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Также сообщалось о случаях тяжелых симптомов, например, обширных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обуславливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Зафиксированы случаи острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется приостановить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м² определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, в т.ч. с летальным исходом в результате токсического действия препарата (в частности, вследствие сепсиса или летальных гастроинтестинальных кровотечений), фебрильной нейтропении, инфекций, тромбоцитопении, стоматита и астении. В связи с этим рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м²; содержание печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В ходе опорного клинического исследования доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина — более ВГН; следовательно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в составе комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушениями функции печени нет.

Пациенты с нарушениями функции почек

Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нервная система

Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата.

Кардиотоксическое действие

У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистозного отека макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностики КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие предупреждения

Во время лечения и в течение не менее шести месяцев после окончания курса терапии следует использовать эффективные методы контрацепции.

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предупреждения по применению доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения

Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшения дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность

Во время лечения и периода дальнейшего наблюдения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. Было показано, что у пациентов, получающих лечение по схеме ТАС по поводу рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов, в течение первого года лечения существует повышенный риск возникновения застойной сердечной недостаточности (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Лейкоз

Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся по схеме TAC, обуславливает необходимость контроля основных гематологических показателей в процессе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узла

В ходе промежуточного анализа соотношение польза/риск для TAC у пациентов, имеющих метастазы в ≥4 лимфатических узла, полностью не выяснено.

Пациенты пожилого возраста

Анализ данных о безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явлений по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Имеются ограниченные данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов в возрасте от 70 лет.

В ходе одного из исследований рака предстательной железы среди 333 пациентов, получавших лечение доцетакселом каждые три недели, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет и 68 пациентов — в возрасте от 75 лет. При лечении доцетакселом каждые три недели у пациентов, возраст которых превышал 65 лет, частота возникновения связанных с лечением изменений ногтей была более чем на 10 % выше по сравнению с таковой у более молодых пациентов. Частота возникновения связанных с лечением повышения температуры тела, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥ 10 % выше у пациентов, возраст которых превышал 75 лет, по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

В ходе исследования аденокарциномы желудка среди 300 пациентов (221 пациент в части клинического исследования III фазы и 79 пациентов в части клинического исследования II фазы), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом, 74 человека были в возрасте от 65 лет и 4 человека — в возрасте от 75 лет. Частота возникновения тяжелых побочных явлений у пациентов пожилого возраста была выше по сравнению с более молодыми пациентами. Частота развития таких побочных явлений (всех степеней тяжести), как вялость, стоматит, нейтропенические инфекции, была более чем на 10 % выше у пациентов, возраст которых превышал 65 лет, по сравнению с более молодыми пациентами.

При лечении по схеме TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предупреждения относительно вспомогательных веществ

После разведения этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт. Это обуславливает вредность препарата для пациентов, страдающих алкоголизмом, а также при лечении детей, беременных женщин или женщин, кормящих грудью, и пациентов, относящихся к группам высокого риска, например, лиц с заболеваниями печени или с эпилепсией.

Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Количество спирта, содержащееся в этом лекарственном средстве, может оказывать влияние на эффекты других лекарственных средств.

Количество спирта, содержащееся в этом лекарственном средстве, может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Подготовка препарата к внутривенному введению

Подробная информация о приготовлении раствора для инфузий представлена в разделе «Особые меры безопасности».

Один флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован немедленно после вскрытия. Если препарат не был использован немедленно, за длительностью и условиями его хранения должна следить лицо, работающее с ним.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных о применении доцетаксела у беременных нет. В ходе экспериментов на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое действие; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении у беременных женщин может оказать вредное воздействие на плод. В связи с этим доцетаксел не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует острая необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, необходимо рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует использовать эффективные методы контрацепции.

Период кормления грудью

Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление ребенка грудью.

Фертильность

В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность экспериментальных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендовано использовать надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по вопросу консервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились.

Спирт, содержащийся в приготовленном растворе доцетаксела, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел должен назначать исключительно врач, компетентный в применении противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи может применяться (если не противопоказана) премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней; первая доза вводится за один день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела может профилактически применяться гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, с учетом одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать назначение 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение 1 часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводится через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели, всего 6 циклов (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациенток с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м². В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²).

В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м² каждые 3 недели. В ходе опорного клинического исследования доцетаксела первая инфузия препарата проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяется в рекомендуемой дозе 75 мг/м² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводится в дозе 1250 мг/м² 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, рекомендуется применение доцетаксела в дозе 75 мг/м², сразу после чего вводится цисплатин 75 мг/м² в течение 30–60 минут. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неэффективной, рекомендуемая монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Рак простаты

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывным курсом назначается преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначается цисплатин 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов (оба препарата применяются только в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (750 мг/м²/сутки), продолжающаяся непрерывно 5 дней. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточное количество жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в группах, которым назначался доцетаксел, получали антибиотики в целях профилактики.

• Индукционная химиотерапия, после которой назначается лучевая терапия (согласно данным исследования TAX 323).

Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнораспространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначается цисплатин 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (750 мг/м²/сутки), продолжающаяся непрерывно 5 дней. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

• Индукционная химиотерапия, после которой назначается химиолучевая терапия (согласно данным исследования TAX 324).

Для индукционной химиотерапии местнораспространенной ПККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначается цисплатин 100 мг/м² инфузионно в течение 0,5–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (1000 мг/м²/сутки), продолжающаяся непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиолучевую терапию.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток/мм³. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм³ более одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м², препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует рассмотреть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м² во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м².

В комбинации с цисплатином

Для пациентов, у которых в предыдущем курсе на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был <25 000 клеток/мм³, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг/м². Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина.

В комбинации с капецитабином

• Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.
• Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся к моменту, когда необходимо проводить следующее введение доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать до снижения проявлений токсичности до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100 % исходной дозы препаратов.
• Пациентам, у которых в любой момент цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать до снижения проявлений токсичности до 0–I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м².
• В случае повторного появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². Если в дальнейшем возникают эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м². В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². Не следует повторять курс терапии в последующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню >1500 клеток/мм³, тромбоцитов — к уровню >100 000 клеток/мм³. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов пациентам, получающим комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила:

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

В ходе опорного клинического исследования доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложнённая нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), рекомендовалось применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-го по 15-й день цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, а также щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В ходе опорного клинического исследования доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина — более ВГН; следовательно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано; препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет крайней необходимости.

Нет данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином у пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Дети.

Доцетаксел не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных о безопасности и/или эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения Доцетаксела для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность Доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении Доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака лёгкого, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Передозировка.

Имеется несколько сообщений о случаях передозировки препарата.

В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненно важных функций.

При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. Прежде всего, предполагается развитие таких расстройств, как супрессия функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек.

После установления факта передозировки необходимо как можно скорее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. При необходимости применяют другие необходимые симптоматические меры.

Специфический антидот доцетаксела до настоящего времени неизвестен.

Побочные реакции.

Сводные данные профиля безопасности препарата по всем показаниям

Данные о побочных реакциях, которые были расценены как вероятно связанные с применением доцетаксела, получены из исследований с участием следующих пациентов:

• 1312 и 121 пациент, получавшие доцетаксел в режиме монотерапии в дозах 100 мг/м² и 75 мг/м² соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
• 92 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (указаны клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 1276 пациентов (744 и 532 пациента в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (указаны клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования III фазы и 79 пациентов из части исследования II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (указаны клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (указаны клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции описывались с использованием Общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень 3 = G3; степень выраженности 3–4 = G3/4; степень выраженности 4 = G4), Кодовых символов для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В пределах каждой группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения проявлений.

Наиболее частые побочные реакции, возникающие при монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм³) составляет в среднем 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов 4 степени (34 против 23 %).

Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в ходе клинического исследования III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, указаны в разделе «Общая характеристика лекарственного средства» капецитабина.

При применении доцетаксела наиболее часто наблюдались нижеперечисленные побочные явления.

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести варьировали от легких до умеренных. Наиболее часто сообщали о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом кожи или без него), ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы

Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизэстезию или болевые ощущения, в том числе жжение. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись сыпью, в том числе локализованной на стопах и кистях рук (включая тяжелый пальмарно-плантарный синдром или пальмарно-плантарную эритродизэстезию), а также на руках, лице или грудной клетке, которая часто сопровождалась зудом. Наиболее часто сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже возникали тяжелые проявления, например, сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях — болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже — плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая увеличение общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер как по частоте развития этого побочного явления, так и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела как монотерапии в дозе 100 мг/м²

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: кровотечи или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы

Имеются данные об обратимости поражения нервной системы у 35,3 % пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м². Эти расстройства исчезали спонтанно в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: описан один случай развития необратимой алопеции к концу исследования.

73 % реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21 дня.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м², а средний срок обратного развития задержки жидкости в организме — 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени было отсроченным у пациентов, получавших премедикацию (средняя кумулятивная доза — 818,9 мг/м²), по сравнению с пациентами, которым премедикацию не проводили (средняя кумулятивная доза — 489,7 мг/м²); однако сообщалось о нескольких случаях возникновения этого побочного явления в ранних курсах терапии.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легкого при применении доцетаксела в качестве монотерапии в дозе 75 мг/м²

Таблица 4

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с недробно-клеточным раком легкого при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Таблица 6

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с таковой при монотерапии доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени vs 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития данного побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % — IV степени (по пиковому снижению уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, получающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 против 17 % по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца

Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2 % пациентов, получавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0 % случаев данного побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В исследуемой группе, которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, получавшей монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55 % пациентов.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком поджелудочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

Побочные реакции, зарегистрированные при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) — сводные данные

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805)

Со стороны нервной системы

В ходе исследования пациенток с раком молочной железы и поражением регионарных лимфоузлов (TAX316) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась в течение периода дальнейшего наблюдения у 10 из 84 пациентов, у которых это нарушение возникло в конце химиотерапии.

Со стороны сердца

В ходе исследования TAX316 застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникла у 26 пациентов (3,5 %) в группе, получавшей лечение по схеме ТАС, и у 17 пациентов (2,3 %) в группе, получавшей лечение по схеме FAC. У всех пациентов, кроме одного, в каждой из групп ЗСН была диагностирована более чем через 30 дней после проведения лечения. Два пациента в группе ТАС и 4 пациента в группе FAC скончались от сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 в течение периода дальнейшего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. Одна пациентка в группе применения схемы TAC скончалась от дилатационной кардиомиопатии.

Со стороны кожи и подкожных тканей

В ходе исследования TAX316 алопеция, возникшая в конце химиотерапии и сохранявшаяся в течение периода дальнейшего наблюдения, была зарегистрирована у 687 из 744 пациентов в группе ТАС и у 645 из 736 пациентов в группе FAC.

В конце периода дальнейшего наблюдения алопеция сохранялась у 29 (4,2 %) пациентов в группе ТАС и у 16 (2,4 %) пациентов в группе FAC.

На конец периода дальнейшего наблюдения (фактическая медиана периода наблюдения составляла 96 месяцев) алопеция оставалась у 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3,9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, сохранявшаяся после окончания химиотерапии и в течение периода дальнейшего наблюдения (медиана периода наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев), была зафиксирована у 49 пациентов (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6,7 %) в группе применения схемы FAC.

Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в течение периода дальнейшего наблюдения у 42 пациенток (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8 %) в группе применения схемы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

В ходе исследования TAX316 аменорея, возникшая в конце химиотерапии и сохранявшаяся в течение периода дальнейшего наблюдения, наблюдалась у 121 пациентки из 202 пациенток с аменореей в конце химиотерапии.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата

В ходе исследования TAX316 периферические отеки сохранялись в течение периода дальнейшего наблюдения у 19 из 119 пациентов с периферическими отеками в группе ТАС и у 4 из 23 пациентов в группе FAC.

В ходе исследования GEICAM 9805 лимфедема сохранялась у 4 из 5 пациентов с лимфедемой в конце химиотерапии.

В исследовании GEICAM 9805 лимфедема наблюдалась в конце химиотерапии у 4 из 5 пациенток в группе применения схемы TAC и у 1 из 2 пациенток в группе применения схемы FAC и не исчезала в течение периода дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев). Астения сохранялась и в период дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) у 12 пациенток (2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром

За 10-летний период дальнейшего наблюдения в исследовании TAX316 острый лейкоз был зарегистрирован у 4 из 744 пациентов в группе ТАС и у 1 из 736 пациентов в группе FAC. Миелодиспластический синдром был зарегистрирован у 2 из 744 пациентов в группе ТАС и у 1 из 736 пациентов в группе FAC.

В ходе исследования GEICAM 9805, медиана периода наблюдения в котором составляла 10 лет, острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2 %) пациентов, получавших доцетаксель, доксорубицин и циклофосфамид. Ни одного случая острого лейкоза не было зафиксировано у пациентов, получавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Миелодиспластический синдром не был диагностирован ни у одного из пациентов ни в одной из исследуемых групп.

Нейтропенические осложнения

Ниже приведенная таблица демонстрирует, что в ходе исследования GEICAM у пациентов группы ТАС, получавших первичную профилактику с применением Г-КСФ, нейтропения 4-й степени, фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция возникали реже после того, как эта профилактика стала обязательной.

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Таблица 11

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 % и 13,5 % пациентов соответственно, независимо от применения Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19,3 % пациентов (10,7 % всех проведённых циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась.

Таблица 12

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)

Таблица 13

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (исследование TAX 324)

Данные постмаркетингового наблюдения

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределённой природы (включая кисты и полипы)

Приём доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.

Со стороны крови и лимфатической системы

Сообщали о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Также были сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы

Сообщали о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Со стороны нервной системы

Назначение доцетаксела вызывало редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Со стороны органов зрения

Сообщали о очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мерцание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно исчезали после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивавшихся вследствие обструкции слёзного протока и вызывавших усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отёка макулы (КОМ).

Со стороны органов слуха и равновесия

Сообщали о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Со стороны сердца

Сообщали о редких случаях развития инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов

Сообщали о редких случаях развития венозных тромбоэмболических осложнений.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Сообщали о редких случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания лёгких, лёгочного фиброза и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, имелись редкие случаи развития лучевого пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы

Сообщали о редких случаях развития обезвоживания вследствие желудочно-кишечных расстройств, перфораций желудочно-кишечного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Со стороны печеночной и билиарной системы

Сообщали о очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов с печеночной дисфункцией до начала химиотерапии).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщали о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сообщали о очень редких случаях развития на фоне приёма доцетаксела системной красной волчанки и буллёзных высыпаний, таких как многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Также были сообщения о развитии на фоне приёма доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфедема. Сообщали о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна).

Общие нарушения и местные реакции

Сообщали о редких случаях возникновения феномена возвращения лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигуринии или артериальной гипотензии.

Сообщали о редких случаях развития обезвоживания и отёка лёгких.

Метаболические и пищеварительные расстройства

Сообщали о случаях нарушения электролитного баланса. Сообщали о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Отмечались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия — как правило, при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регулирующими органами является важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы уведомления о побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

После вскрытия флакона

Каждый флакон предназначен для однократного использования и должен быть использован немедленно после вскрытия. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

После добавления препарата в раствор для инфузии

С микробиологической точки зрения лекарственное средство в таком виде следует использовать немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользоват游戏副本