Doksetaksel

INSTRUKCJA dot. stosowania leku DOKSETAKSEL (DOCETAXEL)

Skład:

substancja czynna: doksetaksel;

1 ml preparatu zawiera 40 mg doksetakselu;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny, polisorbat.

Postać leku. Stężony roztwór do wstrzykiwań dożylnych.

Główne właściwości fizykochemiczne: lepka, przezroczysta ciecz od barwy bezbarwnej do jasnożółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Alkaloidy pochodzenia roślinnego i inne leki pochodzenia naturalnego. Taksany. Doksetaksel. Kod ATC L01C D02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Doksetaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, którego mechanizm działania opiera się na promowaniu akumulacji tubuliny w mikrorurkach komórkowych i zapobieganiu ich rozkładowi, co prowadzi do istotnego obniżenia poziomu wolnej tubuliny. Wiązanie doksetakselu z mikrorurkami nie zmienia liczby protopojedynczych filamentów.

Badania in vitro wykazały, że doksetaksel zaburza sieć mikrorurek, która odgrywa ważną rolę w realizacji istotnych funkcji życiowych komórki zarówno podczas mitozy, jak i w fazie międzyczasie.

Analiza klonogenna in vitro wykazała cytotoksyczność doksetakselu wobec różnych liniowych linii nowotworowych myszy i ludzi, jak również wobec komórek świeżo usuniętych guzów u ludzi. Doksetaksel osiąga znaczne stężenia w płynie międzykomórkowym i zapewnia wysoką trwałość działania komórkowego. Ponadto doksetaksel wykazuje aktywność wobec niektórych (choć nie wszystkich) linii komórkowych, w których występuje ekspresja białka P-glikoproteiny kodowanego przez gen odporności wielolekowej. W badaniach in vivo stwierdzono, że działanie doksetakselu nie zależy od schematu podania i objawia się szerokim spektrum aktywności przeciwnowotworowej wobec rozpowszechnionych guzów – zarówno eksperymentalnych guzów myszy, jak i wszczepionych guzów ludzkich.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę doksetakselu badano w badaniach fazy I u pacjentów z nowotworami, po podaniu dawki 20–115 mg/m² leku. Profil farmakokinetyczny doksetakselu nie zależy od dawki i odpowiada trójkomorowemu modelowi farmakokinetycznemu z okresami półtrwania faz α-, β- i γ- wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i 11,1 godziny. Tak długi okres półtrwania w ostatniej fazie jest częściowo spowodowany stosunkowo powolnym wypływem z komory obwodowej. Po podaniu dawki 100 mg/m², wprowadzonej dożylnie przez 1 godzinę, średnie stężenie szczytowe leku w osoczu wynosiło 3,7 μg/ml przy odpowiedniej AUC równej 4,6 μg/ml/godz. Średnie wartości całkowitego klirensu i objętości rozproszenia w stanie równowagi wynosiły odpowiednio 21 l/m²/godz i 113 l. Międzyindywidualne różnice całkowitego klirensu dochodziły do około 50%. Doksetaksel wiąże się z białkami osocza ponad 95%.

U trzech pacjentów z nowotworem przeprowadzono badanie z zastosowaniem radioznacznika 14C-doksetakselu. Po utleniającym metabolizmie grupy tert-butylowej eterycznej za pomocą cytochromu P450 doksetaksel wydalał się zarówno z moczem, jak i kałem w ciągu 7 dni; wydalanie z moczem wynosiło 6%, z kałem – 75% podanej ilości radioznacznika. Około 80% izotopu obecnego w kale wydalało się w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci jednego głównego nieaktywnego metabolitu, trzech metabolitów wtórnych oraz bardzo małej ilości leku w niezmienionej postaci.

Przeprowadzono analizę populacyjną farmakokinetyki doksetakselu u 577 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne oszacowane za pomocą tego modelu były bardzo podobne do tych, które uzyskano w badaniach fazy I. Na farmakokinetykę leku nie miały wpływu ani wiek, ani płeć pacjentów. U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których na podstawie badań biochemicznych stwierdzono łagodne i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby (poziomy ALT, AST ≥1,5 razy wyższe od górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem poziomu fosfatazy alkalicznej ≥2,5 razy wyższym od GGN), całkowity klirens leku był średnio o 27% obniżony. Klirens doksetakselu nie zmieniał się u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów w organizmie; brak danych dotyczących klirensu doksetakselu u pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów w organizmie.

W przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami doksetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny ani na stężenie doksorubicyny (oraz jej metabolitów) w osoczu krwi. Farmakokinetyka doksetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badanie kliniczne fazy I, w którym oceniano wpływ kapacytabiny na farmakokinetykę doksetakselu i odwrotnie, nie wykazało żadnego wpływu kapacytabiny na farmakokinetykę doksetakselu (Cmax i AUC), ani też wpływu doksetakselu na farmakokinetykę odpowiedniego metabolitu kapacytabiny – 5’-DFUR (5’-deoksy-5-fluorourydyny).

Klirens doksetakselu stosowanego w połączeniu z cyplatyną był podobny do obserwowanego przy monoterapii doksetakselem. Profil farmakokinetyczny cyplatyny podanej natychmiast po infuzji doksetakselu był podobny do obserwowanego przy monoterapii cyplatyną.

Wspólne stosowanie doksetakselu, cyplatyny i 5-fluorouracylu u 12 pacjentów z nowotworami litymi nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z tych leków.

Wpływ prednizolu na farmakokinetykę doksetakselu po standardowej premedykacji dexametazonem badano u 42 pacjentów. Nie zaobserwowano żadnego wpływu prednizolu na farmakokinetykę doksetakselu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak piersi

Doksetaksel w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym chorych z:

• operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych;
• operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych.

Chorym z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych leczenie uzupełniające należy przeprowadzać, jeśli kwalifikują się do chemioterapii zgodnie z przyjętymi międzynarodowymi kryteriami pierwotnego leczenia wczesnych stadiów raka piersi.

Doksetaksel w połączeniu z doksorubicyną wskazany jest w leczeniu chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii cytotoksycznej z powodu tego stanu.

Doksetaksel stosowany monoterapeutycznie wskazany jest w leczeniu chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej terapii cytotoksycznej, obejmującej antybiotyk antracyklinowy lub lek alkilujący.

Doksetaksel w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu chorych z przerzutowym rakiem piersi z podwyższoną ekspresją HER-2 przez komórki nowotworowe, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Doksetaksel w połączeniu z kapacytabinem wskazany jest w leczeniu chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej terapii obejmującej antybiotyk antracyklinowy.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Doksetaksel wskazany jest w leczeniu chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca po nieskutecznej chemioterapii.

Doksetaksel w połączeniu z cisplatyną wskazany jest w leczeniu chorych z nieoperacyjnym lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, jeśli wcześniej nie prowadzono chemioterapii z powodu tego stanu.

Rak gruczołu krokowego

Doksetaksel w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem wskazany jest w leczeniu chorych z hormonorefrakternym przerzutowym rakiem gruczołu krokowego.

Adenokarcynoma żołądka

Doksetaksel w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu chorych z przerzutową adenokarcynoma żołądka, w tym adenokarcynoma odcinka żołądkowo-przełykowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Rak głowy i szyi

Doksetaksel w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu indukcyjnym chorych z lokalnie zaawansowanym rakiem płaskokomórkowym głowy i szyi.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Początkowa liczba neutrofili <1500 komórek/mm³.

• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

• Należy również wziąć pod uwagę przeciwwskazania do stosowania innych leków, które są przepisywane w połączeniu z doksetakselem.

Szczególne środki ostrożności.

Doksetaksel należy stosować wyłącznie w oddziałach specjalizujących się w stosowaniu potencjalnie toksycznych leków onkologicznych, pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w prowadzeniu chemioterapii w leczeniu nowotworów.

Obieg z tą potencjalnie toksyczną substancją wymaga od personelu medycznego przestrzegania wszystkich środków ostrożności w celu zapewnienia ochrony pracownika i jego otoczenia.

Przygotowanie roztworów do wstrzykiwań potencjalnie toksycznych substancji powinno być wykonywane przez doświadczonych specjalistów, obeznanych z kwestiami stosowania tych leków, z zachowaniem warunków gwarantujących ochronę środowiska, przede wszystkim personelu pracującego z tymi lekami. Wymagane jest istnienie specjalnie wydzielonego obszaru do wykonywania czynności przygotowawczych. Na obszarze wydzielonym zakazane jest palenie, spożywanie posiłków lub napojów.

Personel powinien być zaopatrzony w odpowiednie środki ochrony, np. sterylne jednorazowe rękawiczki, pojemniki i worki na odpady.

Szczególna ostrożność jest wymagana podczas kontaktu z kałem i wymiotami chorego.

Należy ostrzec kobiety w ciąży o konieczności unikania pracy z potencjalnie toksycznymi substancjami.

Z uszkodzoną opakowaniem należy postępować z zachowaniem tych środków ostrożności i traktować ją jako skażone odpady.

W przypadku kontaktu koncentratu doksetakselu, odtworzonego roztworu lub roztworu do infuzji z skórą/ściankami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć dotknięty obszar wodą z mydłem/wodą.

Unieszkodliwianie

Wszelkie pozostałości leku oraz wszystkie przedmioty, które były używane do rozpuszczania i podawania doksetakselu, należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą unieszkodliwiania potencjalnie toksycznych odpadów zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi unieszkodliwiania odpadów toksycznych.

Przygotowanie roztworu do infuzji.

Przygotowanie roztworu pośredniego

Aby uzyskać wymaganą dawkę dla pacjenta, może być konieczne użycie kilku fiol leku Doksetaksel, koncentrat do roztworu do infuzji.

1. Z zachowaniem zasad aseptyki pobiera się niezbędną liczbę fiol Doksetakselu i rozpuszczalnika – 13 % alkoholu (jeśli fiolki były przechowywane w lodówce, należy je pozostawić w temperaturze pokojowej).
2. Używając kalibrowanego strzykawki z igłą, z zachowaniem zasad aseptyki pobiera się cały rozpuszczalnik z fiolki z rozpuszczalnikiem (około 1,8 ml dla Doksetakselu, koncentratu do roztworu do infuzji o zawartości 0,5 ml w fiolce, oraz około 7,1 ml dla Doksetakselu, koncentratu do roztworu do infuzji o zawartości 2 ml w fiolce), znajdującego się w jednym opakowaniu z koncentratem Doksetakselu.
3. Wprowadzić rozpuszczalnik do odpowiedniej fiolki z koncentratem Doksetakselu.
4. Po wyjęciu strzykawki z igłą z fiolki, odwracając fiolkę, miesza się otrzymaną mieszaninę rozpuszczalnika i koncentratu przez 45 s. NIE wstrząsać! Otrzymany roztwór pośredni zawiera 10 mg/ml doksetakselu.
5. Pozostawić fiolkę z przygotowanym roztworem w temperaturze pokojowej przez 5 minut, a następnie sprawdzić jednorodność i przejrzystość roztworu (obecność piany nawet po 5 minutach jest normą, ponieważ do składu leku wchodzi polisorbat 80).
6. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczanie/rozpuszczanie leku należy przeprowadzać w warunkach kontrolowanych i aseptycznych, a roztwór pośredni zawierający 10 mg/ml doksetakselu należy użyć natychmiast. Jednakże wykazano, że roztwór pośredni przygotowany zgodnie z zaleceniami pozostaje fizycznie i chemicznie stabilny przez okres do 8 godzin pod warunkiem przechowywania w temperaturze od 2 °C do 8 °C lub w temperaturze pokojowej.

Przygotowanie roztworu do infuzji

Przygotowując roztwór do infuzji, należy pamiętać, że 1 ml przygotowanego roztworu pośredniego zawiera 10 mg doksetakselu. Używając kalibrowanego strzykawki z igłą, niezbędną ilość roztworu pośredniego wprowadza się w sposób jednorazowej iniekcji (jednorazowo) do worka lub fiolki do infuzji o pojemności 250 ml zawierającego 5 % roztwór glukozy lub 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań w celu uzyskania roztworu do infuzji o stężeniu od 0,3 do 0,74 mg/ml. Jeśli wymagana dawka przekracza 190 mg doksetakselu, należy użyć większej objętości płynu do infuzji, aby stężenie doksetakselu nie przekraczało 0,74 mg/ml.

Zawartość worka lub fiolki do infuzji miesza się ruchami kołowymi.

Roztwór do infuzji należy użyć w ciągu następnych 4 godzin poprzez infuzję trwającą 1 godzinę, w warunkach aseptycznych, przy normalnym oświetleniu pomieszczenia i temperaturze pokojowej.

Roztwór pośredni lub roztwór do infuzji, jak i inne leki do podania parenteralnego, należy wizualnie przejrzeć przed zastosowaniem. Jeśli podczas przeglądu stwierdza się osad, taki roztwór należy zniszczyć.

Roztwór doksetakselu do infuzji jest roztworem nasyconym, dlatego z czasem może ulec krystalizacji. W przypadku pojawienia się kryształów taki roztwór nie może być używany i należy go zniszczyć.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że metabolizm doksetakselu może ulec zmianie przy jednoczesnym stosowaniu leków powodujących indukcję cytochromu P450-3A, hamujących go lub metabolizowanych przez jego działanie (a zatem mogących powodować konkurencyjne hamowanie), takich jak cyklosporyna, terfenadyna, ketokonazol, erytromycyna i troleandomycyna. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków, biorąc pod uwagę ryzyko klinicznie istotnej interakcji.

Doksetaksel w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (>95 %). Chociaż możliwe interakcje tego leku przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami formalnie nie były badane in vivo, wyniki badań in vitro wskazują, że leki, które również charakteryzują się wysokim poziomem wiązania z białkami osocza (takie jak erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol i waprowian sodu), nie pogarszają wiązania doksetakselu z białkami osocza. Ponadto, dexametazon nie pogarsza wiązania doksetakselu z białkami osocza. Doksetaksel nie wpływa na wiązanie z białkami osocza digoksyny.

Farmakokinetyka doksetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Istnieją ograniczone dane z jednego niekontrolowanego badania, które pozwalają założyć istnienie interakcji między doksetakselem a karboplatyną. Przy stosowaniu kombinacji tych leków klirens karboplatyny był niemal o 50 % wyższy niż poziomy tego parametru określone podczas monoterapii karboplatyną w wcześniej przeprowadzonych badaniach.

Farmakokinetyka doksetakselu przy jednoczesnym stosowaniu z prednizolonem była badana u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty. Doksetaksel jest metabolizowany przez enzym CYP3A4, a prednizolon, jak wiadomo, powoduje indukcję CYP3A4. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu prednizolonu na farmakokinetykę doksetakselu.

Pacjentom przyjmującym leki, które potencjalnie hamują CYP3A4 (w tym inhibitory proteaz, np. rytonawir; azole przeciwgrzybicze, np. ketokonazol lub itrakonazol), doksetaksel należy przepisywać z ostrożnością. Badania interakcji leków u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymywali ketokonazol i doksetaksel, wykazały, że ketokonazol powodował dwukrotne zmniejszenie klirensu doksetakselu, prawdopodobnie dlatego, że CYP3A4 odgrywa kluczową rolę w głównym (jedynym) szlaku metabolicznym doksetakselu. Może to prowadzić do pogorszenia tolerancji doksetakselu, nawet przy niższych dawkach.

Alkohol zawarty w doksetakselu może zmieniać kliniczne efekty innych leków.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

U pacjentów z rakiem piersi lub nie drobnokomórkowym rakiem płuca, w przypadku braku przeciwwskazań, premedykacja kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon 16 mg na dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, rozpoczynając 1 dzień przed podaniem doksetakselu, może zmniejszyć częstość występowania oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. U pacjentów z rakiem prostaty premedykację wykonuje się doustnym preparatem dexametazonu w dawce 8 mg 12, 3 oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem infuzji doksetakselu.

Zmiany hematologiczne podczas stosowania leku

Najczęstszą reakcją niepożądaną podczas leczenia doksetakselem jest neutropenia. Najniższe stężenia neutrofili obserwowano średnio w 7. dniu leczenia, jednak czas osiągnięcia szczytu neutropenii mógł być krótszy u pacjentów, którzy wcześniej wielokrotnie otrzymywali cykle chemioterapii. U wszystkich pacjentów stosujących doksetaksel należy przeprowadzać staranne monitorowanie obrazu krwi obwodowej. Doksetaksel może być ponownie podawany w ramach nowego cyklu chemioterapii dopiero po odrodzeniu liczby neutrofili do ≥1500 komórek/mm³ po zakończeniu poprzedniego cyklu.

W przypadku rozwoju ciężkiej neutropenii (<500 komórek/mm³ przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia doksetakselem, zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnym cyklu chemioterapii lub zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego.

U pacjentów, którzy otrzymywali terapię kombinowaną doksetakselem, cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF), gorączkowa neutropenia oraz infekcje neutropeniczne występowały rzadziej, gdy stosowano G-CSF. Pacjenci leczeni według schematu TCF powinni otrzymywać G-CSF profilaktycznie w celu zmniejszenia ryzyka powikłanych neutropenii (gorączkowej neutropenii, długotrwałej neutropenii lub infekcji neutropenicznych). Pacjenci leczeni według schematu TCF powinni być poddawani starannemu nadzorowi.

U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie doksetakselem w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), gorączkowa neutropenia i/lub infekcja neutropeniczna występowały rzadziej, gdy pacjenci otrzymywali profilaktykę pierwotną za pomocą G-CSF. U pacjentów otrzymujących terapię adiuwantną TAC z powodu raka piersi zaleca się rozważyć możliwość profilaktyki pierwotnej G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka powikłanej neutropenii (gorączkowej neutropenii, przedłużonej neutropenii lub infekcji neutropenicznej). Pacjenci otrzymujący leczenie według schematu TAC powinni być poddawani starannemu nadzorowi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

Reakcje nadwrażliwości

Należy starannie monitorować stan pacjentów pod kątem możliwych reakcji nadwrażliwości, szczególnie podczas pierwszej i drugiej infuzji. Reakcje nadwrażliwości mogą rozwijać się już w pierwszych minutach po rozpoczęciu infuzji doksetakselu, dlatego należy mieć dostępne wszystkie niezbędne środki do leczenia hipotensji tętniczej i skurczu oskrzeli. Reakcja nadwrażliwości z nieznacznymi objawami, takimi jak zaczerwienienie lub lokalne reakcje skórne, nie wymaga przerwania terapii. Jednakże ciężkie reakcje, takie jak nasilona hipotensja tętnicza, skurcz oskrzeli lub uogólnione wysypki/erytem, a w bardzo rzadkich przypadkach anafilaksja z letalnym skutkiem, wymagają natychmiastowego przerwania podawania doksetakselu i podjęcia odpowiedniego leczenia. Pacjentom, którzy doświadczyli ciężkiej reakcji nadwrażliwości, ponowne stosowanie doksetakselu jest przeciwwskazane.

Reakcje skórne

Obserwowano przypadki rozwoju lokalizowanego rumienia skóry kończyn (na dłoniach i podeszwach stóp), towarzyszonego obrzękiem i późniejszą deskwamacją nabłonka. Zgłaszano również przypadki ciężkich objawów, takich jak rozległe wysypki skórne z późniejszą deskwamacją nabłonka, które wymagały przerwania leczenia doksetakselem lub całkowitego odstawienia leku.

Zatrzymanie płynów w organizmie

Należy starannie monitorować stan pacjentów, u których występuje znaczne zatrzymanie płynów w organizmie, np. w postaci wypotu opłucnowego, wypotu osierdziowego lub wodobrzusza.

Zaburzenia oddechowe. Zarejestrowano przypadki ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zapalenia śródmiąższowego/pneumonitis, choroby śródmiąższowej płuc, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, które mogą mieć charakter śmiertelny. U pacjentów, którzy otrzymywali terapię promieniowanie, obserwowano przypadki promieniowego zapalenia płuc.

W przypadku pojawienia się nowych objawów płucnych lub nasilenia istniejących objawów należy zapewnić ścisły nadzór nad pacjentem, natychmiastowe badanie diagnostyczne i odpowiednie leczenie. Do ustalenia rozpoznania zaleca się przerwanie terapii doksetakselem. Wczesne zastosowanie środków wspomagających może pomóc w poprawie stanu pacjenta. Należy starannie ocenić korzyści wynikające z ponownego rozpoczęcia terapii doksetakselem.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjenci, u których podczas monoterapii doksetakselem w dawce 100 mg/m² stwierdza się podwyższone stężenia transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 razy w porównaniu z wartościami normalnymi (WN) oraz fosfatazy zasadowej powyżej 2,5 razy w porównaniu z WN, mają większe ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych, w tym zakończonych śmiercią w wyniku toksycznego działania leku (w szczególności z powodu sepsy lub śmiertelnych krwawień przewodu pokarmowego), gorączkowej neutropenii, infekcji, trombocytopenii, stomatytu i astenii. Z tego powodu zalecana dawka doksetakselu dla pacjentów z podwyższonymi stężeniami enzymów wątrobowych wynosi 75 mg/m²; stężenie enzymów wątrobowych należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym nowym cyklem chemioterapii.

U pacjentów, u których występuje podwyższenie stężenia bilirubiny surowicy (>WN) i/lub ALT i AST powyżej 3,5 razy w porównaniu z WN, towarzyszone podwyższeniem stężenia fosfatazy zasadowej powyżej 6 razy w porównaniu z WN, nie zaleca się zmniejszania dawki, jednak doksetaksel nie powinien być stosowany, chyba że istnieje absolutna konieczność.

W trakcie badania klinicznego z użyciem doksetakselu w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem u chorych na raka gruczołowego żołądka jednymi z kryteriów wykluczenia pacjentów były podwyższone stężenia ALT i/lub AST powyżej 1,5 razy w porównaniu z WN, fosfatazy zasadowej – powyżej 2,5 razy w porównaniu z WN, bilirubiny – powyżej WN; zatem u takich pacjentów nie można zalecić zmniejszenia dawki doksetakselu, a lek nie powinien być stosowany tej grupie chorych, chyba że istnieje absolutna konieczność. Brak danych dotyczących stosowania doksetakselu w ramach terapii kombinowanej u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w innych wskazaniach.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Brak danych dotyczących leczenia doksetakselem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Układ nerwowy

Wystąpienie poważnych objawów neurotoksyczności obwodowej wymaga zmniejszenia dawki leku.

Działanie kardiotoksyczne

U pacjentów, którzy przyjmowali doksetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie jeśli w poprzednim cyklu chemioterapii stosowano antybiotyki antracyklinowe (doksorubicynę lub epirubicynę), obserwowano przypadki wystąpienia niewydolności serca. Niewydolność ta mogła mieć charakter łagodny lub ciężki i była związana z wysokim ryzykiem śmiertelnego skutku. Jeśli istnieje konieczność stosowania doksetakselu w połączeniu z trastuzumabem, należy przed rozpoczęciem terapii ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Podczas leczenia tymi lekami należy regularnie kontrolować funkcję serca (np. co 3 miesiące), co pozwoli na wczesne wykrycie pacjentów, u których może rozwinąć się dysfunkcja serca. Szczegółowe informacje zawarte są w „Ogólnej charakterystyce produktu leczniczego” trastuzumabu.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. U pacjentów, którzy otrzymywali doksetaksel, obserwowano przypadki obrzęku cystoidalnego plamki (OCP). Pacjentom z zaburzeniami wzroku należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku rozpoznania OCP należy odstawić doksetaksel i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Inne ostrzeżenia

Podczas leczenia i przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu terapii należy stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Należy unikać jednoczesnego stosowania doksetakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, itrakonazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania doksetakselu w terapii adiuwantnej raka piersi

Powikłana neutropenia

U pacjentów, u których rozwija się powikłana neutropenia (długotrwała neutropenia, gorączkowa neutropenia lub infekcje), należy rozważyć stosowność zastosowania G-CSF oraz zmniejszenia dawki doksetakselu.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Objawy takie jak ból brzucha, uczucie ucisku i bolesność brzucha przy palpacji, gorączka, biegunka (na tle neutropenii lub bez niej) mogą być przejawem ciężkiej toksyczności gastrointestynalnej i wymagają natychmiastowego badania diagnostycznego i leczenia.

Niewydolność serca zastoinowa

Podczas leczenia i okresu dalszej obserwacji należy starannie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów niewydolności serca zastoinowej. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących leczenie według schematu TAC z powodu raka piersi z zaangażowaniem węzłów chłonnych regionalnych, w ciągu pierwszego roku leczenia istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia niewydolności serca zastoinowej (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Reakcje niepożądane”).

Leukemia

Ryzyko późnego wystąpienia mielodysplazji lub rozwoju ostrej białaczki mieloidalnej u pacjentów leczonych według schematu TAC uzasadnia konieczność kontroli podstawowych parametrów hematologicznych w trakcie dalszej obserwacji.

Pacjenci z przerzutami do ≥4 węzłów chłonnych

W trakcie analizy pośredniej stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC u pacjentów z przerzutami do ≥4 węzłów chłonnych nie został w pełni wyjaśniony.

Pacjenci w wieku podeszłym

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, którzy otrzymywali kombinację doksetaksel + kapacytabina, wykazała zwiększoną liczbę przypadków reakcji niepożądanych stopnia 3–4, poważnych reakcji niepożądanych związanych z leczeniem oraz wcześniejszego odstawienia leku z powodu działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku do 60 lat.

Dane dotyczące stosowania doksetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku powyżej 70 lat są ograniczone.

W jednym z badań dotyczących raka gruczołu krokowego, spośród 333 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie doksetakselem co trzy tygodnie, 209 pacjentów miało powyżej 65 lat, a 68 pacjentów – powyżej 75 lat. Podczas leczenia doksetakselem co trzy tygodnie u pacjentów powyżej 65 roku życia częstotliwość występowania powiązanych z leczeniem zmian paznokci była o >10% wyższa niż u młodszych pacjentów. Częstotliwość występowania powiązanych z leczeniem podwyższenia temperatury ciała, biegunki, anoreksji i obrzęków obwodowych była o ≥10% wyższa u pacjentów powyżej 75 roku życia w porównaniu z pacjentami do 65 roku życia.

W trakcie badania raka gruczołowego żołądka spośród 300 pacjentów (221 pacjentów w części badania klinicznego III fazy i 79 pacjentów w części badania klinicznego II fazy), którzy otrzymywali doksetaksel w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem, 74 osoby miały powyżej 65 roku życia, a 4 osoby – powyżej 75 roku życia. Częstotliwość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów w wieku podeszłym była wyższa niż u młodszych pacjentów. Częstotliwość występowania takich działań niepożądanych (wszystkich stopni ciężkości), jak osłabienie, stomatyt, infekcje neutropeniczne, była o ponad 10% wyższa u pacjentów powyżej 65 roku życia w porównaniu z młodszy pacjentami.

Podczas leczenia według schematu TCF należy zapewnić staranny nadzór nad pacjentami w wieku podeszłym.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Po rozcieńczeniu ten lek zawiera alkohol etylowy. Ma to znaczenie dla pacjentów cierpiących na alkoholizm, a także w leczeniu dzieci, kobiet w ciąży lub karmiących piersią oraz pacjentów zaliczanych do grup ryzyka, np. osób z chorobami wątroby lub padaczką.

Należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ leku na ośrodkowy układ nerwowy.

Ilość alkoholu zawarta w tym leku może wpływać na działanie innych leków.

Ilość alkoholu zawarta w tym leku może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Przygotowanie leku do wstrzykiwania dożylnego

Szczegółowe informacje dotyczące przygotowania roztworu do infuzji przedstawiono w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Jeden fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i należy jej użyć natychmiast po otwarciu. Jeśli lek nie został natychmiast użyty, osoba pracująca z lekiem powinna monitorować czas i warunki jego przechowywania.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania doksetakselu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach doksetaksel wykazywał działanie embrionotoksyczne i fetotoksyczne; ponadto u szczurów zastosowanie leku prowadziło do obniżenia płodności. Jak i inne leki cytotoksyczne, doksetaksel może szkodliwie wpływać na płód, jeśli stosowany jest u kobiet w ciąży. Z tego powodu doksetaksel nie powinien być przepisywany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje nagląca potrzeba. Kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym doksetaksel należy zalecić unikanie zajścia w ciążę i natychmiastowe powiadomienie lekarza w przypadku zajścia w ciążę.

Przez cały okres leczenia należy stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Okres karmienia piersią

Doksetaksel jest substancją lipofilną, ale nie wiadomo, czy przenika do mleka matki. Zatem ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią na okres leczenia doksetakselem.

Płodność

W badaniach przedklinicznych doksetaksel wykazywał działanie genotoksyczne i mógł wpływać na płodność samców zwierząt doświadczalnych. W związku z tym mężczyznom przyjmującym doksetaksel zaleca się stosowanie odpowiednich środków antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Należy im zalecić konsultację w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań wpływu doksetakselu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.

Alkohol zawarty w przygotowanym roztworze doksetakselu może zaburzać zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Zastosowanie doksetakselu powinno być ograniczone do oddziałów specjalizujących się w chemioterapii cytotoksycznej. Doksetaksel powinien przepisywać wyłącznie lekarz kompetentny w stosowaniu przeciwnowotworowej chemioterapii.

Zalecane dawki

W leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka żołądka oraz raka głowy i szyi może być stosowana (jeśli nie ma przeciwwskazań) premedykacja kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon 16 mg na dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni; pierwszą dawkę podaje się dzień przed pierwszym podaniem doksetakselu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności doksetakselu może być stosowany profilaktycznie czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

W leczeniu raka prostaty zalecany tryb premedykacji dexametazonem doustnym, biorąc pod uwagę jednoczesne stosowanie prednizonu lub prednizolonu, powinien obejmować podanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem pierwszej infuzji doksetakselu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Doksetaksel podaje się dożylnie w formie infuzji przez 1 godzinę co 3 tygodnie.

Rak piersi

W adiuwantowym leczeniu operacyjnego raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i bez nich zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m², podawana w ciągu 1 godziny po zastosowaniu doksorubicyny (50 mg/m²) i cyklofosfamidu (500 mg/m²) co 3 tygodnie, łącznie 6 cykli (patrz również podsekcja „Korekta dawki w trakcie leczenia”).

W leczeniu pacjentek z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi zalecana dawka doksetakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m². Jako terapię pierwszej linii doksetaksel w dawce 75 mg/m² stosuje się w kombinacji z doksorubicyną (50 mg/m²).

W połączeniu z trastuzumabem (podawanym co tydzień) doksetaksel stosuje się w zalecanej dawce 100 mg/m² co 3 tygodnie. W trakcie badania klinicznego referencyjnego pierwsza infuzja doksetakselu była podawana następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu. W dalszej kolejności dawki doksetakselu podawano natychmiast po zakończeniu infuzji trastuzumabu, jeśli ostatnio podany trastuzumab był dobrze tolerowany przez chorego. Szczegóły dawkowania i sposobu podawania trastuzumabu zawarte są w „Charakterystyce produktu leczniczego” trastuzumabu.

W połączeniu z kapacytabinem doksetaksel stosuje się w zalecanej dawce 75 mg/m² co 3 tygodnie; kapacytabin podaje się w dawce 1250 mg/m² 2 razy na dobę (nie później niż 30 minut po posiłku) przez 2 tygodnie z 1-tygodniową przerwą. Szczegóły obliczania dawki kapacytabinu zgodnie z powierzchnią ciała zawarte są w „Charakterystyce produktu leczniczego” kapacytabinu.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

W leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, zaleca się stosowanie doksetakselu w dawce 75 mg/m², po którym bezpośrednio podaje się cisplatynę 75 mg/m² w formie infuzji przez 30–60 minut. W leczeniu pacjentów, u których wcześniejsza chemioterapia lekami opartymi na platynie nie była skuteczna, zaleca się monoterapię doksetakselem w dawce 75 mg/m².

Rak prostaty

Zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m². Równocześnie stosuje się ciągłą dawkę prednizonu lub prednizolonu 5 mg 2 razy na dobę doustnie (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Adenokarcynoma żołądka

Zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m², podawana dożylnie w formie infuzji przez 1 godzinę, po której bezpośrednio podaje się cisplatynę 75 mg/m² dożylnie w formie infuzji przez 1–3 godziny (oba leki stosuje się tylko w 1. dniu cyklu); natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m²/dobę), która trwa nieprzerwanie przez 5 dni. Cykl ten powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci powinni otrzymywać premedykację lekami przeciw nudnościom oraz odpowiednie nawadnienie (otrzymywanie wystarczającej ilości płynów) w trakcie podawania cisplatyny. W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii należy profilaktycznie stosować G-CSF (patrz również podsekcja „Korekta dawki w trakcie leczenia”).

Rak głowy i szyi

Pacjenci powinni otrzymywać premedykację lekami przeciw nudnościom oraz odpowiednie nawadnienie (przed i po podaniu cisplatyny). W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii można profilaktycznie stosować G-CSF. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324, którzy byli przydzieleni do grup otrzymujących doksetaksel, otrzymywali antybiotyki w celu profilaktyki.

• Chemioterapia indukcyjna, po której podaje się radioterapię (zgodnie z danymi badania TAX 323).

W chemioterapii indukcyjnej niemożliwej do operacji lokalnie zaawansowanej rakowi płaskokomórkowemu głowy i szyi (SKCGiS) zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m², podawana dożylnie w formie infuzji przez 1 godzinę, po której bezpośrednio w 1. dniu cyklu podaje się cisplatynę 75 mg/m² dożylnie w formie infuzji przez 1–3 godziny; natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m²/dobę), która trwa nieprzerwanie przez 5 dni. W takim trybie leki te podaje się co 3 tygodnie przez 4 cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać radioterapię.

• Chemioterapia indukcyjna, po której podaje się chemioradioterapię (zgodnie z danymi badania TAX 324).

W chemioterapii indukcyjnej lokalnie zaawansowanego SKCGiS (technicznie nieresekcyjnego, z niskim prawdopodobieństwem przeprowadzenia leczenia chirurgicznego lub koniecznością zastosowania podejścia organozachowującego) zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m², podawana dożylnie w formie infuzji przez 1 godzinę, po której bezpośrednio w 1. dniu cyklu podaje się cisplatynę 100 mg/m² dożylnie w formie infuzji przez 0,5–3 godziny; natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (1000 mg/m²/dobę), która trwa nieprzerwanie przez 4 doby. W takim trybie leki te podaje się co 3 tygodnie przez 5 cykli. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać chemioradioterapię.

Szczegóły korekty dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu zawarte są w odpowiednich „Charakterystykach produktu leczniczego”.

Korekta dawki w trakcie leczenia

Ogólne zasady

Doksetaksel należy stosować pod warunkiem, że liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm³. Jeśli w trakcie terapii doksetakselem wystąpi febrilna neutropenia lub liczba neutrofili spadnie poniżej 500 komórek/mm³ przez więcej niż jeden tydzień, lub wystąpią ostre ciężkie lub stopniowo nasilające się kumulacyjne reakcje skórne, lub znacznie nasilona neuropatia obwodowa, dawkę doksetakselu należy zmniejszyć z 100 do 75 mg/m² i/lub z 75 do 60 mg/m². Jeśli takie reakcje występują również przy dawce 60 mg/m², lek należy odstawić.

Leczenie adiuwantowe raka piersi

U pacjentów otrzymujących adiuwantową terapię doksetakselem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat TAC) należy rozważyć możliwość profilaktyki pierwotnej za pomocą G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła febrilna neutropenia i/lub infekcja neutropeniczna, należy zmniejszyć dawkę doksetakselu do 60 mg/m² we wszystkich kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Efekty niepożądane”). U pacjentów, u których rozwinął się stomatyt o nasileniu III lub IV stopnia, należy zmniejszyć dawkę doksetakselu do 60 mg/m².

W połączeniu z cisplatyną

U pacjentów, u których w poprzednim cyklu podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną maksymalne spadki liczby leukocytów były poniżej 25 000 komórek/mm³, u pacjentów, u których rozwinęła się febrilna neutropenia, oraz u pacjentów, u których wystąpiły poważne niehematologiczne objawy toksyczności leku, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę doksetakselu do 65 mg/m². Szczegóły korekty dawki cisplatyny zawarte są w „Charakterystyce produktu leczniczego” cisplatyny.

W połączeniu z kapacytabinem

• Szczegóły korekty dawki kapacytabinu zawarte są w „Charakterystyce produktu leczniczego” kapacytabinu.
• U pacjentów, u których po raz pierwszy wystąpiły objawy toksyczności II stopnia, które utrzymują się do momentu, w którym należy podać kolejną dawkę doksetakselu/kapacytabinu, leczenie należy przerwać, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 0–I, a następnie wznowić z zastosowaniem 100 % początkowej dawki leków.
• U pacjentów, u których w dowolnym momencie cyklu leczenia po raz drugi wystąpiły objawy toksyczności II stopnia lub po raz pierwszy objawy toksyczności III stopnia, terapię należy przerwać, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 0–I, a następnie wznowić, stosując doksetaksel w dawce 55 mg/m².
• W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksycznych lub jeśli wystąpią objawy toksyczności IV stopnia, leczenie doksetakselem należy odstawić.

Szczegóły korekty dawki trastuzumabu zawarte są w „Charakterystyce produktu leczniczego” trastuzumabu.

W połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem

W przypadku, gdy u pacjenta rozwija się epizod febrylnej neutropenii, trwającej neutropenii lub infekcji na tle neutropenii, mimo stosowania G-CSF, dawkę doksetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m². Jeśli dalej występują epizody skomplikowanej neutropenii, dawkę leku zmniejsza się z 60 do 45 mg/m². W przypadku wystąpienia epizodu trombocytopenii ciężkości IV stopnia dawkę doksetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m². Nie można powtarzać cyklu terapii w kolejnych cyklach, dopóki liczba neutrofili we krwi nie wróci do poziomu >1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi – do poziomu >100 000 komórek/mm³. Jeśli objawy toksyczności utrzymują się po tych działaniach, konieczne jest odstawienie terapii doksetakselem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Tabela 1

Zalecane działania w zakresie korekty dawki leków chemioterapeutywnych u pacjentów przyjmujących kombinację doksetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu:

Szczegółowe zasady dostosowywania dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich „Ogólnych charakterystykach produktu leczniczego”.

W trakcie referencyjnego badania klinicznego dotyczącego doksetakselu, pacjentom, u których w przebiegu terapii rozwinęła się skomplikowana neutropenia (w tym trwała neutropenia, neutropenia febrilna lub infekcyjne choroby), zalecano podawanie profilaktyczne G-CSF (np. od 6. do 15. dnia cyklu) we wszystkich kolejnych cyklach chemioterapii.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Zgodnie z danymi farmakokinetycznymi z badań monoterapii doksetakselem w dawce 100 mg/m², u pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 raza wartości normalnej oraz fosfatazy alkalicznej – powyżej 2,5 raza wartości normalnej, zalecana dawka doksetakselu wynosi 75 mg/m². U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny surowicy (> wartość normalna) i/lub ALT i AST powyżej 3,5 raza wartości normalnej, towarzyszącym wzrostowi poziomu fosfatazy alkalicznej powyżej 6 raza wartości normalnej, nie zaleca się zmniejszania dawki, jednak doksetakselu nie powinno się stosować, chyba że istnieje konieczność.

W trakcie referencyjnego badania klinicznego doksetakselu w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem u chorych na raka gruczołowego żołądka, jednymi z kryteriów wykluczenia pacjentów były podwyższone stężenia ALT i/lub AST powyżej 1,5 raza wartości normalnej, fosfatazy alkalicznej – powyżej 2,5 raza wartości normalnej, bilirubiny – powyżej wartości normalnej; zatem u takich pacjentów zmniejszanie dawki doksetakselu nie jest zalecane; produktu nie należy stosować tej grupie chorych, chyba że istnieje konieczność.

Nie ma danych dotyczących stosowania doksetakselu w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym

Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie ma szczególnych wskazówek dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku podeszłym.

W przypadku stosowania doksetakselu w połączeniu z kapacytabinem u pacjentów w wieku powyżej 60 lat zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapacytabinu do 75% (patrz „Ogólna charakterystyka produktu leczniczego” kapacytabinu).

Dzieci.

Doksetaksel nie jest zalecany w leczeniu dzieci ze względu na ograniczoną liczbę dowodów dotyczących bezpieczeństwa i/lub skuteczności leku w tej grupie pacjentów.

Nie uzyskano wyników badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania doksetakselu w leczeniu dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność doksetakselu w leczeniu raka gardła nosowego u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 roku życia nie zostały jeszcze ustalone.

Nie ma istotnych dowodów dotyczących stosowania doksetakselu u dzieci w leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka gruczołu krokowego, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, z wyjątkiem niskodróżnicowego raka gardła nosowego typu II i III.

Przedawkowanie.

Istnieje kilka doniesień o przypadkach przedawkowania leku.

W przypadku przedawkowania należy hospitalizować pacjenta w specjalistycznym oddziale i przeprowadzać dokładny monitoring funkcji życiowych.

W przypadku przedawkowania należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych leku. Przede wszystkim przewiduje się rozwój zaburzeń takich jak supresja funkcji szpiku kostnego, obwodowe zaburzenia neurotoksyczne oraz zapalenie błon śluzowych.

Po stwierdzeniu przypadku przedawkowania należy jak najszybciej podać pacjentowi dawki terapeutyczne G-CSF. W razie potrzeby podejmuje się inne niezbędne działania objawowe.

Specyficzny antydotum na doksetaksel nie jest obecnie znane.

Efekty uboczne.

Uogólnione dane dotyczące profilu bezpieczeństwa leku dla wszystkich wskazań

Dane dotyczące efektów ubocznych uznanych za prawdopodobnie związane z leczeniem doksetakselem pochodzą z badań klinicznych obejmujących pacjentów:

• 1312 oraz 121 pacjentów otrzymujących doksetaksel w monoterapii w dawkach odpowiednio 100 mg/m² oraz 75 mg/m²;
• 258 pacjentów otrzymujących doksetaksel w kombinacji z doksorubicyną;
• 406 pacjentów otrzymujących doksetaksel w kombinacji z cisplatyną;
• 92 pacjentów otrzymujących doksetaksel w kombinacji z trastuzumabem;
• 255 pacjentów otrzymujących doksetaksel w kombinacji z kapacytabinem;
• 332 pacjentów otrzymujących doksetaksel w kombinacji z prednizonem lub prednizolonem (przedstawione są klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 1276 pacjentów (744 i 532 pacjentów odpowiednio w badaniach TAX 316 oraz GEICAM 9805), którzy otrzymywali doksetaksel w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawione są klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 300 pacjentów z adenokarcynoma żołądka (221 pacjentów z części badania III fazy oraz 79 pacjentów z części badania II fazy badania klinicznego), którzy otrzymywali doksetaksel w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawione są klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);
• 174 oraz 251 pacjentów z nowotworem głowy i szyi, którzy otrzymywali doksetaksel w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawione są klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem).

Te reakcje zostały opisane przy użyciu Ogólnych Kryteriów Toksyczności Narodowego Instytutu Onkologii Kanady [National Cancer Institute, NCI] (stopień 3 = G3; nasilenie 3-4 = G3/4; nasilenie 4 = G4), Kodów Słownika Terminów Efektów Ubocznych (COSTART) oraz terminów Medycznego Słownika Działań Niepożądanych (MedDRA).

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000 i <1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy działania niepożądane wymieniono w kolejności malejącej częstości występowania.

Najczęstsze działania niepożądane pojawiające się podczas monoterapii doksetakselem: neutropenia (charakter odwracalny i niekumulatywny; średnio maksimum spadku liczby neutrofili we krwi występuje w 7. dobie; średnia długość trwania ciężkiej neutopении (<500 komórek/mm³) wynosi średnio 7 dni), anemia, alopecia, nudności, wymioty, stomatyt, biegunka, osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych wywołanych stosowaniem doksetakselu może nasilać się przy łączeniu leku z innymi środkami chemioterapeutycznymi.

W przypadku stosowania kombinacji doksetakselu z trastuzumabem działania niepożądane (dowolnego stopnia nasilenia) obserwowano u ≥10% pacjentów. W porównaniu do monoterapii doksetakselem, ta kombinacja zwiększała częstość występowania poważnych działań niepożądanych (40 vs 31%) oraz częstość działań niepożądanych stopnia 4 (34 vs 23%).

Najczęstsze (≥5%) działania niepożądane kombinacji doksetakselu z kapacytabinem, obserwowane podczas badania klinicznego III fazy u pacjentek z rakiem piersi, u których wcześniejsza terapia antybiotykami antracyklinowymi okazała się nieskuteczna, wymieniono w sekcji „Charakterystyka ogólna leku” kapacytabinu.

Najczęściej obserwowane działania niepożądane przy stosowaniu doksetakselu wymieniono poniżej.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Reakcje nadwrażliwości rozwijały się zazwyczaj w ciągu kilku minut od rozpoczęcia infuzji doksetakselu i różniły się nasileniem od łagodnego do umiarkowanego. Najczęściej zgłaszano takie objawy jak zaczerwienienie skóry, wysypkę (z lub bez swędzenia skóry), uczucie ucisku w klatce piersiowej, ból pleców, duszność, gorączkę lub dreszcze. Ciężkie działania niepożądane objawiały się hipotensją tętniczą i/lub skurczem oskrzeli lub ogólnym wysypem/erytemą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Rozwój ciężkich reakcji neurotoksycznych obwodowych wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Efekty uboczne”). Objawy reakcji neuroczuciowych łagodnego i umiarkowanego stopnia obejmowały parestezje, dizestezje lub bóle, w tym uczucie pieczenia. Reakcje neuro-motoryczne objawiały się ogólnym osłabieniem.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Obserwowano odwracalne reakcje ze strony skóry, które zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane. Objawiały się one wysypką, w tym lokalizowaną na stopach i dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-stopy lub erytrodysestezję dłoniowo-stopy), a także na rękach, twarzy lub klatce piersiowej, często towarzyszyło im swędzenie. Wysypka najczęściej pojawiała się w ciągu tygodnia po infuzji doksetakselu. Rzadziej występowały ciężkie objawy, takie jak wysypka z późniejszą deskwamacją nabłonka, co czasem wymagało przerwania leczenia lub całkowitego odstawienia doksetakselu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Poważne uszkodzenia paznokci objawiały się hipopigmentacją lub hiperpigmentacją, a w niektórych przypadkach bólem i onycholizą.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe

Reakcje w miejscu podania leku były przeważnie łagodne i objawiały się hiperpigmentacją, zapaleniem, zaczerwienieniem lub suchością skóry, zapaleniem żył (flebitą) lub krwawieniem i obrzękiem żyły, przez którą prowadzono infuzję.

Przypadki zatrzymania płynów w organizmie obejmowały takie objawy jak obrzęki obwodowe, rzadziej – wylew opłucnowy lub osierdziowy, wodniak jamy otrzewnowej i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe najczęściej zaczynały się w kończynach dolnych i mogły stać się uogólnione, powodując przyrost masy ciała o 3 kg lub więcej. Zatrzymanie płynów ma charakter kumulatywny zarówno pod względem częstości występowania tego działania niepożądanego, jak i nasilenia jego objawów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Tabela 2

Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania doksetakselu jako monoterapii w dawce 100 mg/m²

Z udziału krwi i układu chłonnego

Rzadko: krwawienia lub krwotoki na tle trombocytopenii stopnia III/IV.

Z udziału układu nerwowego

Istnieją dane dotyczące odwracalności uszkodzenia układu nerwowego u 35,3 % pacjentów, u których pojawiło się ono po monoterapii doksetakselem w dawce 100 mg/m². Te zaburzenia ustąpiły spontanicznie w ciągu 3 miesięcy.

Z udziału skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: znany jest jeden przypadek rozwoju nieodwracalnej alopecji na końcu badania.

73 % reakcji ze strony skóry miało charakter odwracalny i ustępowało w ciągu 21 dnia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe

Średnia dawka kumulacyjna do momentu odstawienia leku wynosiła ponad 1000 mg/m², a średni czas do odwracalnego rozwoju zatrzymania płynów w organizmie to 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni). Rozwój zatrzymania płynów średniego i ciężkiego stopnia był opóźniony u pacjentów, którzy otrzymali premedykację (średnia dawka kumulacyjna – 818,9 mg/m²), w porównaniu do pacjentów, którzy nie otrzymali premedykacji (średnia dawka kumulacyjna – 489,7 mg/m²); jednak zgłaszano kilka przypadków wystąpienia tego działania niepożądanego w trakcie wczesnych cykli terapii.

Tabela 3

Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca podczas stosowania doksetakselu jako monoterapii w dawce 75 mg/m²

Tabela 4

Efekty uboczne zarejestrowane u pacjentów z rakiem piersi podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną

Tabela 5

Efekty uboczne zarejestrowane u pacjentów z niedrobnokomórkowym nowotworem płuc po zastosowaniu doksetakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cyplatyną

Tabela 6

Efekty uboczne zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania doksetakselu w dawce 100 mg/m² w połączeniu z trastuzumabem

Opis poszczególnych działań niepożądanych zaobserwowanych u pacjentów z rakiem piersi podczas stosowania doksetakselu w dawce 100 mg/m² w połączeniu z trasztuzumabem

Ze strony krwi i układu chłonnego

Bardzo często. Toksyczność hematologiczna terapii skojarzonej trasztuzumabem i doksetakselem była wyższa w porównaniu z monoterapią doksetakselem (32% przypadków neutropenii stopnia III/IV vs 22%, według kryteriów NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; powszechnie przyjęte kryteria toksyczności Narodowego Instytutu Raka USA]). Należy zwrócić uwagę, że częstość występowania tego działania niepożądanego u tej grupy pacjentów może być niedoszacowana, ponieważ nawet przy monoterapii doksetakselem w dawce 100 mg/m² neutropenia występuje – według dostępnych danych – u 97% pacjentów, z czego u 76% w stopniu IV (według szczytowego spadku poziomu neutrofili we krwi). Częstość występowania neutropenii febrylnej lub sepsy neutropeniczej również wzrasta u pacjentów przyjmujących kombinację Herceptynu i doksetakselu (23% kontra 17% w porównaniu z pacjentami leczonymi monoterapią doksetakselem).

Ze strony serca

Niewydolność serca z objawami wystąpiła u 2,2% pacjentów przyjmujących kombinację trasztuzumabu i doksetakselu, w porównaniu z 0% przypadków tego działania niepożądanego u pacjentów leczonych monoterapią. W grupie badawczej, w której stosowano kombinację doksetakselu i trasztuzumabu, 64% pacjentów w poprzednich cyklach leczenia otrzymywało leki interkalujące (antracykliny) jako terapię uzupełniającą, podczas gdy w grupie otrzymującej monoterapię doksetakselem antracykliny otrzymywało 55% pacjentów.

Tabela 7

Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z rakiem piersi podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z kapacytabinem

Tabela 8

Efekty uboczne zarejestrowane u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem

Tabela 9

Efekty uboczne zarejestrowane podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jako terapii uzupełniającej u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) oraz bez przerzutów (badanie GEICAM 9805) – dane uogólnione

Opis poszczególnych działań niepożądanych zarejestrowanych podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m2 w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem jako terapii adiuwantowej u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) oraz bez przerzutów (badanie GEICAM 9805)

Z udziału układu nerwowego

W trakcie badania u pacjentek z rakiem piersi i zaangażowaniem węzłów chłonnych regionalnych (TAX316) obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się w okresie dalszej obserwacji u 10 z 84 pacjentek, u których zaburzenie to wystąpiło na końcu chemioterapii.

Z udziału serca

W trakcie badania TAX316 niewydolność serca (NŚ) wystąpiła u 26 pacjentek (3,5 %) w grupie leczonej według schematu TAC oraz u 17 pacjentek (2,3 %) w grupie leczonej według schematu FAC. U wszystkich pacjentek, z wyjątkiem jednej w każdej z grup, NŚ została zdiagnozowana ponad 30 dni po zakończeniu leczenia. Dwóch pacjentek w grupie TAC i czterech pacjentek w grupie FAC zmarło z powodu niewydolności serca.

W badaniu GEICAM 9805 w okresie dalszej obserwacji niewydolność serca rozwinęła się u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie TAC i u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie FAC. Jedna pacjentka w grupie TAC zmarła z powodu rozstrzeniowej kardiomiopatii.

Z udziału skóry i tkanek podskórnych

W trakcie badania TAX316 alopecia, która wystąpiła na końcu chemioterapii i utrzymywała się w okresie dalszej obserwacji, została zarejestrowana u 687 z 744 pacjentek w grupie TAC oraz u 645 z 736 pacjentek w grupie FAC.

Na końcu okresu dalszej obserwacji alopecia utrzymywała się u 29 (4,2 %) pacjentek w grupie TAC i u 16 (2,4 %) pacjentek w grupie FAC.

Na koniec okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji wynosiła 96 miesięcy) alopecia utrzymywała się u 29 pacjentek (3,9 %) w grupie TAC i u 16 pacjentek (2,2 %) w grupie FAC.

W badaniu GEICAM 9805 alopecia, która utrzymywała się po zakończeniu chemioterapii i w okresie dalszej obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy), została zarejestrowana u 49 pacjentek (9,2 %) w grupie TAC i u 35 pacjentek (6,7 %) w grupie FAC.

Alopecia związana ze stosowaniem badanego leku pojawiła się lub nasiliła się w okresie dalszej obserwacji u 42 pacjentek (7,9 %) w grupie TAC i u 30 pacjentek (5,8 %) w grupie FAC.

Z udziału układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

W trakcie badania TAX316 amenorea, która wystąpiła na końcu chemioterapii i utrzymywała się w okresie dalszej obserwacji, obserwowano u 121 z 202 pacjentek z amenoreą na końcu chemioterapii.

Zaburzenia ogólne oraz zaburzenia w miejscu podania leku

W trakcie badania TAX316 obrzęki obwodowe utrzymywały się w okresie dalszej obserwacji u 19 z 119 pacjentek z obrzękami obwodowymi w grupie TAC oraz u 4 z 23 pacjentek w grupie FAC.

W trakcie badania GEICAM 9805 obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 4 z 5 pacjentek z obrzękiem limfatycznym na końcu chemioterapii.

W badaniu GEICAM 9805 obrzęk limfatyczny występował na końcu chemioterapii u 4 z 5 pacjentek w grupie TAC i u 1 z 2 pacjentek w grupie FAC i nie ustąpił w okresie dalszej obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy). Osłabienie (astenia) utrzymywało się również w okresie dalszej obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) u 12 pacjentek (2,3 %) w grupie TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie FAC.

Ostra białaczka/syndrom mielodysplastyczny

W 10-letnim okresie dalszej obserwacji w badaniu TAX316 ostra białaczka została zarejestrowana u 4 z 744 pacjentek w grupie TAC i u 1 z 736 pacjentek w grupie FAC. Syndrom mielodysplastyczny został zarejestrowany u 2 z 744 pacjentek w grupie TAC i u 1 z 736 pacjentek w grupie FAC.

W trakcie badania GEICAM 9805, w którym mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat, ostra białaczka wystąpiła u 1 z 532 (0,2 %) pacjentek otrzymujących doksetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid. Nie odnotowano żadnego przypadku ostrej białaczki u pacjentek otrzymujących fluorouracyl, doksorubicynę i cyklofosfamid. Syndrom mielodysplastyczny nie został zdiagnozowany u żadnej z pacjentek w żadnej z badanych grup.

Powikłania neutropeniczne

Poniższa tabela pokazuje, że w trakcie badania GEICAM u pacjentek z grupy TAC, które otrzymywały profilaktykę pierwotną z zastosowaniem G-CSF, neutropenia stopnia 4, febrilna neutropenia oraz infekcja neutropeniczna występowały rzadziej po wprowadzeniu obowiązkowej profilaktyki.

Tabela 10

Powikłania neutropeniczne u pacjentek przyjmujących TAC z profilaktyką pierwotną za pomocą G-CSF lub bez takiej profilaktyki (badanie GEICAM 9805)

Tabela 11

Reakcje niepożądane zaobserwowane u pacjentów z rakiem gruczołowego żołądka podczas stosowania doksetakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cyplatyną i 5-fluorouracylem

Opis poszczególnych działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentów z adenokarcynoma żołądka po zastosowaniu doksetakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cyplatyną i 5-fluorouracylem.

Z układy krwi i chłonnego

Febrylne omdlenie i infekcje neutropeniczne występowały odpowiednio u 17,2 % i 13,5 % pacjentów, niezależnie od zastosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu profilaktyki wtórnej u 19,3 % pacjentów (10,7 % wszystkich przeprowadzonych cykli chemioterapii). Febrylne omdlenie i infekcje neutropeniczne wystąpiły odpowiednio u 12,1 % i 3,4 % pacjentów otrzymujących G-CSF oraz u 15,6 % i 12,9 % pacjentów, u których nie stosowano profilaktyki G-CSF.

Tabela 12

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentów z nowotworem głowy i szyi po zastosowaniu doksetakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cyplatyną i 5-fluorouracylem

Leczenie indukcyjne z kolejnym zastosowaniem terapii promieniowej (badanie TAX 323)

Tabela 13

Leczenie indukcyjne z kolejnym zastosowaniem chemioradioterapii (badanie TAX 324)

Dane z monitoringu pogwarantyjnego

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbie i grudki)

Stosowanie doksetakselu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi i/lub terapią napromienną wiązało się z bardzo rzadkimi przypadkami rozwoju ostrego białaczki szpikowej oraz manifestacji zespołu mielodysplastycznego.

Układ krwionośny i chłonny

Zgłaszano supresję funkcji szpiku kostnego oraz inne hematologiczne działania niepożądane. Pojawiały się również doniesienia o rozwoju zespołu rozsianej intrawasalnej krzepnięcia krwi, często w skojarzeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów.

Układ odpornościowy

Zgłoszono kilka przypadków rozwoju wstrząsu anafilaktycznego, czasem zakończonego śmiercią.

Układ nerwowy

Stosowanie doksetakselu powodowało rzadkie przypadki wystąpienia drgawek lub przemijającego utraty przytomności. Te reakcje czasem obserwowano podczas infuzji leku.

Narządy wzroku

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń wzroku (migotania świateł przed oczami, świetlików), które zazwyczaj rozwijały się podczas infuzji leku i występowały równolegle z reakcjami nadwrażliwości. Te zaburzenia ustępowały spontanicznie po zakończeniu infuzji. Pojawiały się doniesienia o rzadkich przypadkach łzawienia, towarzyszącego zapaleniu spojówek lub bez niego, rozwijającego się jako skutek obturacji przewodu łzowego i powodującego nasilone łzawienie.

U pacjentów otrzymujących doksetaksel obserwowano przypadki przypominającego kostkę obrzęku makuli (КНМ).

Narządy słuchu i równowagi

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju ototoksyczności, pogorszenia słuchu i/lub utraty słuchu.

Serce

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zawału mięśnia sercowego.

Naczynia krwionośne

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zakrzepicy żylnej i zatorowości tętniczej.

Układ oddechowy, klatka piersiowa i przestrzeń międzybłoniowa

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej, zapalenia śródmiąższowego płuc/pneumonitis, choroby śródmiąższowej płuc, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, które czasem były śmiertelne. U pacjentów otrzymujących wspomagającą terapię napromienną wystąpiły rzadkie przypadki rozwoju zapalenia promieniowego płuc.

Układ pokarmowy

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju odwodnienia spowodowanego zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, perforacją przewodu pokarmowego, zapaleniem jelita krwawiennym, zapaleniem jelita innej etiologii oraz neutropenicznym enterokolitem. Pojawiały się doniesienia o rzadkich przypadkach rozwoju niedrożności jelit i obturacji jelita.

Układ wątrobowo-żółciowy

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rozwoju zapalenia wątroby, czasem śmiertelne (głównie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby przed rozpoczęciem chemioterapii).

Nerki i drogi moczowe

Zgłaszano przypadki dysfunkcji nerek i niewydolności nerek. W około 20% tych przypadków nie stwierdzono żadnych czynników ryzyka rozwoju ostrej niewydolności nerek, takich jak jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Skóra i tkanka podskórna

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rozwoju tocznia układowego i pęcherzykowatych wysypek, takich jak wielopostaciowa rumień, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, na tle stosowania doksetakselu. W niektórych przypadkach rozwój tych działań niepożądanych mógł być warunkowany współistniejącymi czynnikami. Pojawiały się doniesienia o rozwoju zmian przypominających stwardnienie układowe, poprzedzonych obrzękiem limfatycznym obwodowym. Zgłaszano przypadki trwałej łysienia (częstość nieznana).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia zjawiska nawrotu reakcji promieniowania (ostrych reakcji promieniowania na tle chemioterapii, rozwijających się kilka tygodni, miesięcy lub lat po terapii napromieniowej).

Zatrzymanie płynów w organizmie nie towarzyszyło ostrym epizodom oligurii ani hipotensji tętniczej.

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju odwodnienia i obrzęku płuc.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki hiponatremii, głównie skojarzonej z odwodnieniem, wymiotami i zapaleniem płuc. Obserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokaliemię – zazwyczaj w przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych, szczególnie przy biegunkach.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych po rejestracji leku przez organy regulacyjne jest ważnym postępowaniem. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka dla tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzanych działań niepożądanych poprzez krajowe systemy zgłaszania działań niepożądanych.

Okres ważności. 2 lata.

Po otwarciu fiolki

Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i powinna być użyta natychmiast po otwarciu. Jeśli lek nie jest stosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania.

Po dodaniu leku do roztworu do infuzji

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być stosowany natychmiast. Jeśli lek nie jest stosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Doksetaksel 20 mg

Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji: 0,5 ml leku w fiolce ze szkła, zamkniętej butelkowym korkiem gumowym i aluminiową pokrywką zabezpieczającą z pokrywką typu flip-off, zapewniającą kontrolę pierwszego otwarcia.

Roztwornik: 1,8 ml w fiolce ze szkła, zamkniętej butelkowym korkiem gumowym i aluminiową pokrywką zabezpieczającą z pokrywką typu flip-off, zapewniającą kontrolę pierwszego otwarcia.

1 fiolka koncentratu Doksetaksel 20 mg wraz z fiolką rozcieńczalnika w opakowaniu blisterowym.

1 opakowanie blisterowe w pudełku z tektury.

Doksetaksel 80 mg

Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji: 2,0 ml leku w fiolce ze szkła, zamkniętej butelkowym korkiem gumowym i aluminiową pokrywką zabezpieczającą z pokrywką typu flip-off, zapewniającą kontrolę pierwszego otwarcia.

Roztwornik: 7,1 ml w fiolce ze szkła, zamkniętej butelkowym korkiem gumowym i aluminiową pokrywką zabezpieczającą z pokrywką typu flip-off, zapewniającą kontrolę pierwszego otwarcia.

1 fiolka koncentratu Doksetaksel 80 mg wraz z fiolką rozcieńczalnika w opakowaniu blisterowym.

1 opakowanie blisterowe w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, Indie

Wnioskodawca.

M.Biotech Ltd

Adres wnioskodawcy.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Wielka Brytania