Docetaxel

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DOCETAXEL

Composición:

Principio activo: docetaxel;

1 ml del medicamento contiene 40 mg de docetaxel;

Excipientes: ácido cítrico anhidro, polisorbato.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido viscoso, transparente, incoloro o ligeramente amarillo.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Alcaloides de origen vegetal y otros medicamentos de origen natural. Taxanos. Docetaxel. Código ATC L01C D02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Docetaxel es un agente antineoplásico cuyo mecanismo de acción se basa en que el fármaco favorece la acumulación de tubulina en los microtúbulos celulares e impide su desintegración, lo que conduce a una reducción significativa del nivel de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera la cantidad de protofilamentos.

Estudios in vitro han demostrado que docetaxel interfiere con la red microtubular, que desempeña un papel importante en la realización de funciones celulares esenciales tanto durante la mitosis como en la interfase.

El análisis clonogénico in vitro mostró la citotoxicidad de docetaxel frente a diversas líneas celulares tumorales de ratón y humanas, así como frente a células de tumores humanos recién extraídos. Docetaxel alcanza concentraciones significativas en el líquido intersticial y proporciona una alta duración de vida celular. Además, docetaxel muestra actividad frente a algunas (aunque no todas) líneas celulares en las que se expresa la glucoproteína P, codificada por el gen de resistencia múltiple a fármacos. En estudios in vivo, se observó que la acción de docetaxel no depende del régimen de administración y se manifiesta con un amplio espectro de actividad antitumoral frente a tumores comunes, tanto tumores experimentales en ratones como tumores humanos implantados.

Farmacocinética.

La farmacocinética de docetaxel se ha estudiado en ensayos de fase I en pacientes con cáncer, tras la administración de dosis de 20-115 mg/m² del fármaco. El perfil farmacocinético de docetaxel no depende de la dosis y se ajusta a un modelo farmacocinético de tres compartimentos, con periodos de semivida para las fases α, β y γ de 4 minutos, 36 minutos y 11,1 horas, respectivamente. Esta duración del último parámetro se debe parcialmente al flujo relativamente lento desde el compartimento periférico. Tras la administración de una dosis de 100 mg/m², administrada por infusión durante 1 hora, se obtuvo una concentración media máxima del fármaco en plasma de 3,7 µg/ml, con un AUC correspondiente de 4,6 µg/ml/hora. Los valores medios de aclaramiento total y volumen de distribución en estado de equilibrio fueron de 21 l/m²/hora y 113 l, respectivamente. Las diferencias interindividuales en el aclaramiento total alcanzaron aproximadamente el 50 %. Docetaxel se une a las proteínas plasmáticas en más del 95 %.

En tres pacientes con cáncer se realizó un estudio con 14C-docetaxel marcado radiactivamente. Tras el metabolismo oxidativo del grupo éter ter-butilo por acción del citocromo P450, docetaxel se eliminó tanto por orina como por heces durante 7 días; la excreción por orina fue del 6 % y por heces del 75 % de la cantidad de radioisótopo administrado. Aproximadamente el 80 % del isótopo presente en las heces se eliminó durante las primeras 48 horas en forma de un metabolito principal inactivo, tres metabolitos secundarios y una cantidad muy pequeña del fármaco sin cambios.

Se realizó un análisis poblacional de la farmacocinética de docetaxel en 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos evaluados mediante este modelo fueron muy similares a los obtenidos en los estudios de fase I. La farmacocinética del fármaco no se vio influenciada ni por la edad ni por el sexo de los pacientes. En un número reducido de pacientes (n = 23), con alteraciones hepáticas leves o moderadas según el análisis bioquímico de sangre (niveles de ALT y AST ≥1,5 veces por encima del límite superior normal [LSN] junto con un aumento del nivel de fosfatasa alcalina ≥2,5 veces por encima del LSN), el aclaramiento total del fármaco se redujo en promedio en un 27 %. El aclaramiento de docetaxel no se modificó en pacientes con retención leve o moderada de líquidos; no existen datos sobre el aclaramiento de docetaxel en pacientes con retención grave de líquidos.

Cuando se administra en combinación con otros fármacos, docetaxel no afecta al aclaramiento de doxorubicina ni al nivel de doxorubicina (ni de sus metabolitos) en plasma sanguíneo. La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se modificó cuando se administraron conjuntamente.

Un estudio clínico de fase I, que evaluó el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y viceversa, no mostró ningún efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmáx y AUC), ni efecto de docetaxel sobre la farmacocinética del metabolito correspondiente de capecitabina, el 5’-DFUR (5'-desoxi-5-fluorouridina).

El aclaramiento de docetaxel, cuando se administra en combinación con cisplatino, fue similar al observado durante la monoterapia con docetaxel. El perfil farmacocinético del cisplatino, administrado inmediatamente después de la infusión de docetaxel, fue similar al observado durante la monoterapia con cisplatino.

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no modificó la farmacocinética de ninguno de estos medicamentos.

El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel tras la premedicación estándar con dexametasona se estudió en 42 pacientes. No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mama

Docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con:

• cáncer de mama operable con afectación ganglionar;
• cáncer de mama operable sin afectación ganglionar.

En pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar, el tratamiento adyuvante debe administrarse si los pacientes cumplen criterios internacionales aceptados para la terapia sistémica inicial del cáncer de mama en estadios tempranos.

Docetaxel en combinación con doxorubicina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que no hayan recibido previamente terapia citotóxica por esta condición.

Docetaxel como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras una terapia citotóxica previa ineficaz que incluyera antraciclinas o un agente alquilante.

Docetaxel en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER-2 por las células tumorales que no hayan recibido previamente quimioterapia por metástasis.

Docetaxel en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras una terapia previa ineficaz que incluyera antraciclinas.

Cáncer no microcítico de pulmón

Docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer no microcítico de pulmón localmente avanzado o metastásico tras una quimioterapia previa ineficaz.

Docetaxel en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer no microcítico de pulmón no operable, localmente avanzado o metastásico, que no hayan recibido previamente quimioterapia por esta condición.

Cáncer de próstata

Docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico

Docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no hayan recibido previamente quimioterapia por metástasis.

Cáncer de cabeza y cuello

Docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para la terapia de inducción de pacientes con carcinoma escamoso localmente avanzado de cabeza y cuello.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

• Nivel basal de neutrófilos <1500 células/mm³.

• Alteraciones hepáticas graves (ver secciones «Precauciones especiales» y «Posología y forma de administración»).

• También deben considerarse las contraindicaciones asociadas a otros medicamentos que se administren en combinación con docetaxel.

Precauciones especiales.

Docetaxel debe administrarse únicamente en unidades especializadas en el uso de agentes oncológicos potencialmente tóxicos, bajo supervisión de un médico cualificado con experiencia en quimioterapia para el tratamiento del cáncer.

El manejo de esta sustancia potencialmente tóxica requiere que el personal sanitario observe todas las precauciones necesarias para garantizar la protección del trabajador y su entorno.

La preparación de soluciones inyectables de sustancias potencialmente tóxicas debe realizarse por personal especializado, familiarizado con el uso de estos medicamentos, en condiciones que garanticen la protección del medio ambiente, especialmente del personal que manipula estos fármacos. Debe existir un área designada específicamente para la preparación. En esta zona está prohibido fumar, comer o beber.

El personal debe disponer de equipos de protección adecuados, como guantes estériles desechables, contenedores y bolsas para residuos.

Debe tenerse especial precaución al manipular excrementos y vómitos del paciente.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas sobre la necesidad de evitar el trabajo con sustancias potencialmente tóxicas.

Cualquier envase dañado debe manipularse siguiendo estas precauciones y considerarse como residuo contaminado.

En caso de contacto del concentrado de docetaxel, de la solución reconstituida o de la solución para perfusión con la piel o las mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón/agua.

Eliminación

Cualquier residuo del medicamento y todos los materiales utilizados para la reconstitución y administración de docetaxel deben eliminarse según el procedimiento estándar para la eliminación de residuos potencialmente tóxicos, de conformidad con la normativa vigente sobre desecho de residuos tóxicos.

Preparación de la solución para perfusión.

Preparación de la solución intermedia

Para obtener la dosis necesaria para el paciente, puede ser necesario utilizar varios frascos del medicamento Docetaxel, concentrado para solución para perfusión.

1. Bajo condiciones asépticas, se toman los frascos necesarios de Docetaxel y del diluyente – alcohol al 13 % (si los frascos se han almacenado en frío, deben dejarse a temperatura ambiente).
2. Utilizando una jeringa calibrada con aguja y bajo condiciones asépticas, se extrae todo el diluyente del frasco (aproximadamente 1,8 ml para Docetaxel, concentrado para solución para perfusión de 0,5 ml por frasco, y aproximadamente 7,1 ml para Docetaxel, concentrado para solución para perfusión de 2 ml por frasco), que se encuentra en el mismo envase que el concentrado de Docetaxel.
3. Se inyecta el diluyente en el frasco correspondiente con el concentrado de Docetaxel.
4. Tras retirar la jeringa con aguja del frasco, se invierte el frasco y se mezcla la solución resultante durante 45 segundos. NO agitar. La solución intermedia obtenida contiene 10 mg/ml de docetaxel.
5. Se deja el frasco con la solución preparada a temperatura ambiente durante 5 minutos, tras lo cual se comprueba la homogeneidad y transparencia de la solución (la presencia de espuma incluso después de 5 minutos es normal, ya que el principio activo contiene polisorbato 80).
6. Desde el punto de vista microbiológico, la dilución/reconstitución del medicamento debe realizarse en condiciones controladas y asépticas, y la solución intermedia que contiene 10 mg/ml de docetaxel debe utilizarse inmediatamente. Sin embargo, se ha demostrado que la solución intermedia, preparada según las recomendaciones, permanece físicamente y químicamente estable durante un período de hasta 8 horas, siempre que se almacene a una temperatura entre 2 °C y 8 °C o a temperatura ambiente.

Preparación de la solución para perfusión

Al preparar la solución para perfusión, debe tenerse en cuenta que 1 ml de la solución intermedia preparada contiene 10 mg de docetaxel. Utilizando una jeringa calibrada con aguja, se inyecta la cantidad necesaria de solución intermedia en una sola inyección (de una vez) en una bolsa o frasco para perfusión de 250 ml que contenga solución de glucosa al 5 % o solución de cloruro sódico al 0,9 % para inyección, para obtener una solución para perfusión con una concentración entre 0,3 y 0,74 mg/ml. Si la dosis requerida supera los 190 mg de docetaxel, debe utilizarse un volumen mayor de líquido para perfusión, de modo que la concentración de docetaxel no exceda 0,74 mg/ml.

Se mezcla suavemente el contenido de la bolsa o frasco para perfusión mediante movimientos oscilantes.

La solución para perfusión debe utilizarse dentro de las siguientes 4 horas mediante una perfusión de 1 hora, en condiciones asépticas, con luz normal en la habitación y a temperatura ambiente.

La solución intermedia o la solución para perfusión, como cualquier otro medicamento para administración parenteral, debe examinarse visualmente antes de su uso. Si se observa un precipitado, la solución debe desecharse.

La solución de docetaxel para perfusión es sobresaturada y, por tanto, puede cristalizarse con el tiempo. Si aparecen cristales, la solución no debe utilizarse y debe eliminarse.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de docetaxel puede alterarse con la administración concomitante de medicamentos que inducen la enzima citocromo P450-3A, la inhiben o son metabolizados por ella (y por tanto pueden causar una inhibición competitiva), como ciclosporina, terfenadina, ketoconazol, eritromicina y troleandomicina. Por ello, debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos simultáneamente, considerando el riesgo de interacciones clínicamente relevantes.

Docetaxel se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (>95 %). Aunque las interacciones de este medicamento con otros fármacos no se han estudiado formalmente in vivo, estudios in vitro han mostrado que medicamentos que también tienen un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico) no empeoran la unión de docetaxel a proteínas plasmáticas. Además, la dexametasona no empeora la unión de docetaxel a proteínas plasmáticas. Docetaxel no afecta la unión a proteínas plasmáticas de la digoxina.

La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se modifica con la administración concomitante de estos fármacos. Existen datos limitados de un solo estudio no controlado que sugieren una posible interacción entre docetaxel y carboplatino. Al administrar esta combinación, el aclaramiento de carboplatino fue casi un 50 % mayor que los niveles observados con monoterapia de carboplatino en estudios previos.

La farmacocinética de docetaxel con administración concomitante de prednisona se ha estudiado en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Docetaxel es metabolizado por la enzima CYP3A4, y se sabe que prednisona induce CYP3A4. No se observó un efecto estadísticamente significativo de prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

A los pacientes que toman medicamentos que potencialmente inhiben CYP3A4 (por ejemplo, inhibidores de proteasas como ritonavir; antifúngicos azoles como ketoconazol o itraconazol) debe administrárseles docetaxel con precaución. Estudios de interacción en pacientes que recibieron ketoconazol y docetaxel simultáneamente mostraron que ketoconazol redujo el aclaramiento de docetaxel a la mitad, posiblemente porque CYP3A4 desempeña un papel clave en la vía metabólica principal (única) de docetaxel. Esto puede provocar una peor tolerancia a docetaxel, incluso con dosis más bajas.

El alcohol contenido en docetaxel puede modificar los efectos clínicos de otros medicamentos.

Características de aplicación.

En pacientes con cáncer de mama o cáncer de pulmón no microcítico, en ausencia de contraindicaciones, la premedicación con corticosteroides orales, como dexametasona 16 mg/día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando 1 día antes de la administración de docetaxel, puede reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. En pacientes con cáncer de próstata, la premedicación se realiza con dexametasona oral en dosis de 8 mg, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes del inicio de la infusión de docetaxel.

Cambios hematológicos durante el tratamiento con el medicamento

La reacción adversa más frecuente durante el tratamiento con docetaxel es la neutropenia. Los niveles más bajos de neutrófilos se observaron en promedio en el día 7 del tratamiento, aunque el tiempo hasta el pico de neutropenia puede ser más corto en pacientes previamente tratados con múltiples ciclos de terapia antineoplásica. Todos los pacientes que reciben docetaxel deben ser sometidos a un monitoreo cuidadoso del hemograma periférico. La administración repetida de docetaxel en un nuevo ciclo de quimioterapia solo puede realizarse después de que el recuento de neutrófilos haya regresado a ≥1500 células/mm³ tras finalizar el ciclo anterior.

Si durante el tratamiento con docetaxel se desarrolla neutropenia grave (<500 células/mm³ durante 7 días o más), se recomienda reducir la dosis del medicamento en el siguiente ciclo de quimioterapia o aplicar el tratamiento sintomático adecuado.

En pacientes que recibieron terapia combinada con docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), la neutropenia febril y las infecciones neutropénicas ocurrieron con menor frecuencia cuando se administró G-CSF. Los pacientes tratados con TCF deben recibir profilaxis con G-CSF para reducir el riesgo de neutropenias complicadas (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infecciones neutropénicas). Los pacientes tratados con TCF deben estar bajo estrecha vigilancia.

En pacientes que recibieron tratamiento con docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), la neutropenia febril y/o infección neutropénica ocurrieron con menor frecuencia cuando los pacientes recibieron profilaxis primaria con G-CSF. Para pacientes que reciben terapia adyuvante TAC por cáncer de mama, se recomienda considerar la profilaxis primaria con G-CSF con el fin de reducir el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben tratamiento según el esquema TAC deben estar bajo estrecha vigilancia (ver secciones «Modo de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).

Reacciones de hipersensibilidad

Es necesario controlar cuidadosamente el estado de los pacientes respecto a posibles reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda infusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden desarrollarse en los primeros minutos tras el inicio de la infusión de docetaxel; por ello, deben estar disponibles todos los medios necesarios para tratar la hipotensión arterial y el broncoespasmo. Una reacción de hipersensibilidad con síntomas leves, como enrojecimiento o reacciones cutáneas localizadas, no requiere interrupción del tratamiento. Sin embargo, reacciones graves, como hipotensión arterial marcada, broncoespasmo o erupciones generalizadas/eritema, y en casos muy raros anafilaxia con desenlace fatal, requieren la interrupción inmediata de la administración de docetaxel y el tratamiento adecuado. No se recomienda la readministración de docetaxel en pacientes que hayan presentado una reacción de hipersensibilidad grave.

Reacciones cutáneas

Se han observado casos de eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies), acompañado de edema y posterior descamación epitelial. También se han notificado casos de síntomas graves, como erupciones cutáneas extensas con posterior descamación epitelial, que han obligado a interrumpir o suspender definitivamente el tratamiento con docetaxel.

Retención de líquidos

Es necesario controlar cuidadosamente el estado de los pacientes con retención significativa de líquidos, como derrame pleural, pericárdico o ascitis.

Alteraciones respiratorias. Se han registrado casos de síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, que pueden ser fatales. En pacientes que recibieron radioterapia concomitante, se han observado casos de neumonitis por radiación.

Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o el empeoramiento de los ya existentes, se debe garantizar una vigilancia estrecha del paciente, evaluación inmediata y tratamiento adecuado. Hasta que se establezca el diagnóstico, se recomienda suspender el tratamiento con docetaxel. La administración temprana de medidas de soporte puede ayudar a mejorar el estado del paciente. Se debe evaluar cuidadosamente el beneficio de reanudar el tratamiento con docetaxel.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Los pacientes que, durante el tratamiento con docetaxel en monoterapia a 100 mg/m², presentan niveles elevados de transaminasas (ALT y/o AST) superiores a 1,5 veces los valores normales superiores (VNS) y fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces los VNS, tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves, incluyendo efectos fatales debidos a la toxicidad del medicamento (por ejemplo, por sepsis o hemorragias gastrointestinales fatales), neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por ello, la dosis recomendada de docetaxel en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas es de 75 mg/m²; los niveles de enzimas hepáticas deben determinarse antes del inicio del tratamiento y antes de cada nuevo ciclo de quimioterapia.

En pacientes con aumento del nivel sérico de bilirrubina (>VNS) y/o ALT y AST superiores a 3,5 veces los VNS, acompañado de un aumento de la fosfatasa alcalina superior a 6 veces los VNS, no se recomienda la reducción de la dosis, pero en general no debe administrarse docetaxel a menos que sea absolutamente necesario.

En el estudio clínico pivotal de docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en pacientes con adenocarcinoma gástrico, uno de los criterios de exclusión fue el aumento de ALT y/o AST superior a 1,5 veces los VNS, fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces los VNS y bilirrubina superior a los VNS; por lo tanto, en estos pacientes no puede recomendarse la reducción de la dosis de docetaxel, y el medicamento no debe administrarse a menos que sea absolutamente necesario. No existen datos sobre el uso de docetaxel en terapia combinada para otras indicaciones en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Pacientes con alteraciones de la función renal

No existen datos sobre el tratamiento con docetaxel en pacientes con alteraciones graves de la función renal.

Sistema nervioso

La aparición de fenómenos neurotóxicos periféricos graves requiere la reducción de la dosis del medicamento.

Cardiotoxicidad

En pacientes que recibieron docetaxel en combinación con trastuzumab, especialmente si en ciclos previos de quimioterapia se habían administrado antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina), se han observado casos de insuficiencia cardíaca. Esta insuficiencia cardíaca puede ser moderada o grave y asociarse con un alto riesgo de desenlace fatal. Si es necesario administrar docetaxel en combinación con trastuzumab, se debe evaluar el estado del sistema cardiovascular del paciente antes de iniciar el tratamiento. Durante el tratamiento con estos medicamentos, es necesario controlar periódicamente la función cardíaca (por ejemplo, cada 3 meses), lo que permite detectar pacientes en los que pueda desarrollarse disfunción cardíaca. Información más detallada se encuentra en la «Característica general del medicamento» de trastuzumab.

Alteraciones oculares. En pacientes que recibieron docetaxel, se han observado casos de edema macular quístico (EMQ). Los pacientes con alteraciones visuales deben someterse a una evaluación oftalmológica urgente y completa. Si se diagnostica EMQ, se debe suspender docetaxel e iniciar el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Otras advertencias

Durante el tratamiento y al menos durante seis meses después de finalizar el curso de terapia, se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Se debe evitar la administración concomitante de docetaxel con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Advertencias adicionales sobre el uso de docetaxel en terapia adyuvante del cáncer de mama

Neutropenia complicada

En pacientes que desarrollen neutropenia complicada (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infecciones), se debe considerar la conveniencia de utilizar G-CSF y reducir la dosis de docetaxel.

Alteraciones gastrointestinales

Síntomas como dolor abdominal, sensibilidad y dolor a la palpación, fiebre y diarrea (con o sin neutropenia) pueden ser manifestaciones de una toxicidad gastrointestinal grave y requieren evaluación y tratamiento inmediatos.

Insuficiencia cardíaca congestiva

Durante el tratamiento y el período de seguimiento posterior, es necesario observar cuidadosamente el estado de los pacientes para detectar síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Se ha demostrado que en pacientes que reciben tratamiento según el esquema TAC por cáncer de mama con afectación de ganglios linfáticos regionales, existe un riesgo aumentado de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva durante el primer año de tratamiento (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas»).

Leucemia

El riesgo de manifestación tardía de mielodisplasia o desarrollo de leucemia mieloide aguda en pacientes tratados según el esquema TAC implica la necesidad de controlar los parámetros hematológicos principales durante el seguimiento posterior.

Pacientes con metástasis en ≥4 ganglios linfáticos

Durante el análisis intermedio, la relación beneficio-riesgo de TAC en pacientes con metástasis en ≥4 ganglios linfáticos no está completamente aclarada.

Pacientes de edad avanzada

El análisis de datos de seguridad en pacientes de 60 años o más que recibieron la combinación docetaxel + capecitabina mostró un aumento en los casos de eventos adversos de grados 3-4 relacionados con el tratamiento, eventos adversos graves relacionados con el tratamiento y suspensión temprana del medicamento por eventos adversos, en comparación con pacientes menores de 60 años.

Existen datos limitados sobre el uso de docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida en pacientes de 70 años o más.

En uno de los estudios sobre cáncer de próstata, entre 333 pacientes que recibieron tratamiento con docetaxel cada tres semanas, 209 tenían 65 años o más y 68 tenían 75 años o más. Con el tratamiento con docetaxel cada tres semanas, en pacientes mayores de 65 años, la frecuencia de alteraciones en las uñas relacionadas con el tratamiento fue >10 % mayor que en pacientes más jóvenes. La frecuencia de fiebre, diarrea, anorexia y edemas periféricos relacionados con el tratamiento fue ≥10 % mayor en pacientes mayores de 75 años en comparación con pacientes menores de 65 años.

En un estudio sobre adenocarcinoma gástrico, entre 300 pacientes (221 en la parte del estudio clínico de fase III y 79 en la parte de fase II) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo, 74 tenían 65 años o más y 4 tenían 75 años o más. La frecuencia de eventos adversos graves fue mayor en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes. La frecuencia de eventos adversos (todos los grados de gravedad), como astenia, estomatitis e infecciones neutropénicas, fue más de 10 % mayor en pacientes mayores de 65 años en comparación con pacientes más jóvenes.

Durante el tratamiento según el esquema TCF, se debe garantizar una vigilancia cuidadosa en pacientes de edad avanzada.

Advertencias sobre excipientes

Después de la dilución, este medicamento contiene alcohol etílico. Esto implica un riesgo para pacientes con alcoholismo, así como en el tratamiento de niños, mujeres embarazadas o lactantes y pacientes pertenecientes a grupos de alto riesgo, por ejemplo, personas con enfermedades hepáticas o epilepsia.

Debe tenerse en cuenta el posible efecto del medicamento sobre el sistema nervioso central.

La cantidad de alcohol presente en este medicamento puede influir en el efecto de otros medicamentos.

La cantidad de alcohol presente en este medicamento puede afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Preparación del medicamento para administración intravenosa

La información detallada sobre la preparación de la solución para infusión se encuentra en la sección «Medidas especiales de seguridad».

Un frasco está destinado para uso único y debe utilizarse inmediatamente después de abrirlo. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, la persona que lo manipula debe supervisar el tiempo y las condiciones de almacenamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de docetaxel en mujeres embarazadas. En estudios experimentales en animales, docetaxel mostró efectos embriotóxicos y fetotóxicos; además, en ratas, la administración del medicamento provocó una disminución de la fertilidad. Como otros medicamentos citotóxicos, docetaxel puede tener efectos perjudiciales sobre el feto si se administra durante el embarazo. Por ello, docetaxel no debe administrarse durante el embarazo, salvo que exista una necesidad absoluta. A las mujeres en edad fértil que toman docetaxel se les debe recomendar evitar el embarazo y notificar inmediatamente al médico si este ocurre.

Durante todo el período de tratamiento, se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Periodo de lactancia

Docetaxel es una sustancia lipófila, pero no se sabe si atraviesa la leche materna. Por lo tanto, considerando el riesgo de efectos adversos en lactantes alimentados con leche materna, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con docetaxel.

Fertilidad

En estudios preclínicos, docetaxel mostró efectos genotóxicos y pudo afectar la fertilidad en machos de animales de experimentación. Por lo tanto, se recomienda a los hombres que toman docetaxel utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante 6 meses después de su finalización. Se les debe aconsejar consultar sobre la conservación del esperma antes de iniciar el tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de docetaxel en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El alcohol presente en la solución preparada de docetaxel puede afectar la capacidad de los pacientes para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La administración de docetaxel debe limitarse a servicios especializados en quimioterapia citotóxica. Únicamente un médico con experiencia en el uso de quimioterapia antineoplásica debe prescribir docetaxel.

Dosis recomendadas

En el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer gástrico y cáncer de cabeza y cuello, puede administrarse (si no está contraindicado) una premedicación con corticosteroides por vía oral, como dexametasona 16 mg/día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días; la primera dosis debe administrarse un día antes de la primera infusión de docetaxel (ver sección «Instrucciones de uso»). Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica asociada al docetaxel, puede administrarse profilácticamente factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

En el tratamiento del cáncer de próstata, el régimen recomendado de premedicación con dexametasona oral, considerando la administración concomitante de prednisona o prednisolona, debe incluir la administración de 8 mg del fármaco 12 horas, 3 horas y 1 hora antes del inicio de la primera infusión de docetaxel (ver sección «Instrucciones de uso»).

Docetaxel se administra por infusión durante 1 hora cada 3 semanas.

Cáncer de mama

Para la terapia adyuvante del cáncer de mama operable con o sin afectación ganglionar, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², administrada por infusión durante 1 hora tras la administración de doxorubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) cada 3 semanas, durante un total de 6 ciclos (ver también el subapartado «Ajuste de dosis durante el tratamiento»).

Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, la dosis recomendada de docetaxel en monoterapia es de 100 mg/m². Como terapia de primera línea, docetaxel 75 mg/m² se utiliza en combinación con doxorubicina (50 mg/m²).

En combinación con trastuzumab (administrado semanalmente), docetaxel se administra a la dosis recomendada de 100 mg/m² cada 3 semanas. En el estudio clínico de referencia con docetaxel, la primera infusión del fármaco se realizó al día siguiente de la administración de la primera dosis de trastuzumab. Posteriormente, las dosis de docetaxel se administraron inmediatamente tras finalizar la infusión de trastuzumab, siempre que el paciente tolerara bien la última dosis de trastuzumab. Las instrucciones específicas sobre la dosificación y administración de trastuzumab se detallan en la «Ficha técnica» de trastuzumab.

En combinación con capecitabina, docetaxel se administra a la dosis recomendada de 75 mg/m² cada 3 semanas; capecitabina se administra simultáneamente a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día (no más de 30 minutos tras las comidas) durante 2 semanas, seguidas de una semana de descanso. Las instrucciones específicas sobre el cálculo de la dosis de capecitabina según la superficie corporal se detallan en la «Ficha técnica» de capecitabina.

Cáncer de pulmón no microcítico

En el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que no hayan recibido previamente quimioterapia, se recomienda la administración de docetaxel a dosis de 75 mg/m², seguido inmediatamente por cisplatino 75 mg/m² durante 30-60 minutos. Para el tratamiento de pacientes en los que la quimioterapia previa basada en platino haya fracasado, se recomienda la monoterapia con docetaxel a dosis de 75 mg/m².

Cáncer de próstata

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m². Asimismo, se debe administrar prednisona o prednisolona a dosis de 5 mg dos veces al día por vía oral de forma continua (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Adenocarcinoma gástrico

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², administrada por infusión durante 1 hora, seguida inmediatamente por cisplatino 75 mg/m² por infusión durante 1-3 horas (ambos fármacos se administran únicamente el día 1 del ciclo); inmediatamente tras finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (750 mg/m²/día) que continúa de forma continua durante 5 días. Este ciclo se repite cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos y adecuada hidratación (ingesta suficiente de líquidos) durante la administración de cisplatino. Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica asociada a la quimioterapia, debe administrarse profilácticamente G-CSF (ver también el subapartado «Ajuste de dosis durante el tratamiento»).

Cáncer de cabeza y cuello

Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos y adecuada hidratación (antes y después de la administración de cisplatino). Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica asociada a la quimioterapia, puede administrarse profilácticamente G-CSF. Todos los pacientes incluidos en los estudios clínicos TAX 323 y TAX 324 que recibieron docetaxel también recibieron antibióticos con fines profilácticos.

• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (según datos del estudio TAX 323).

Para la quimioterapia de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CESCC) localmente avanzado no operable, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², administrada por infusión durante 1 hora, seguida inmediatamente por cisplatino 75 mg/m² por infusión durante 1-3 horas el día 1 del ciclo; inmediatamente tras finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (750 mg/m²/día) que continúa de forma continua durante 5 días. Este régimen se repite cada 3 semanas durante 4 ciclos. Tras la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.

• Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (según datos del estudio TAX 324).

Para la quimioterapia de inducción del CESCC localmente avanzado (técnicamente no resecable, con baja probabilidad de cirugía o necesidad de enfoque conservador de órganos), la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², administrada por infusión durante 1 hora, seguida inmediatamente por cisplatino 100 mg/m² por infusión durante 0,5-3 horas el día 1 del ciclo; inmediatamente tras finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (1000 mg/m²/día) que continúa de forma continua durante 4 días. Este régimen se repite cada 3 semanas durante 5 ciclos. Tras la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimiorradioterapia.

Las instrucciones específicas sobre el ajuste de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo se detallan en sus respectivas «Fichas técnicas».

Ajuste de dosis durante el tratamiento

Principios generales

Docetaxel debe administrarse únicamente si el recuento de neutrófilos es ≥1500 células/mm³. Si durante el tratamiento con docetaxel se desarrolla neutropenia febril, o el recuento de neutrófilos es <500 células/mm³ durante más de una semana, o aparecen reacciones cutáneas agudas graves o progresivas, o neuropatía periférica significativa, la dosis de docetaxel debe reducirse de 100 a 75 mg/m² y/o de 75 a 60 mg/m². Si estas reacciones persisten con la dosis de 60 mg/m², el fármaco debe suspenderse.

Terapia adyuvante del cáncer de mama

En pacientes que reciben terapia adyuvante con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (esquema TAC), debe considerarse la profilaxis primaria con G-CSF. En pacientes que desarrollen neutropenia febril y/o infección neutropénica, la dosis de docetaxel debe reducirse a 60 mg/m² en todos los ciclos posteriores (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»). En pacientes que desarrollen estomatitis de grado 3 o 4, debe reducirse la dosis de docetaxel a 60 mg/m².

En combinación con cisplatino

En pacientes que, en el ciclo previo con docetaxel 75 mg/m² en combinación con cisplatino, presentaron un pico de recuento de leucocitos <25 000 células/mm³, en pacientes que desarrollaron neutropenia febril, o en aquellos con toxicidad no hematológica grave, la dosis de docetaxel debe reducirse a 65 mg/m² en los ciclos siguientes. Las instrucciones específicas sobre el ajuste de dosis de cisplatino se detallan en la «Ficha técnica» de cisplatino.

En combinación con capecitabina

• Las instrucciones sobre el ajuste de dosis de capecitabina se detallan en la «Ficha técnica» de capecitabina.
• En pacientes que presenten por primera vez toxicidad de grado II que persista hasta el momento de la siguiente administración de docetaxel/capecitabina, el tratamiento debe interrumpirse hasta que la toxicidad disminuya a grado 0-I, y luego reanudarse con el 100 % de la dosis inicial de ambos fármacos.
• En pacientes que presenten por segunda vez toxicidad de grado II en cualquier momento del ciclo o toxicidad de grado III por primera vez, el tratamiento debe interrumpirse hasta que la toxicidad disminuya a grado 0-I, y luego reanudarse con docetaxel a dosis de 55 mg/m².
• Si reaparece toxicidad o si se desarrolla toxicidad de grado IV, el tratamiento con docetaxel debe suspenderse.

Las instrucciones sobre el ajuste de dosis de trastuzumab se detallan en la «Ficha técnica» de trastuzumab.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Si un paciente desarrolla un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección asociada a neutropenia, a pesar de la administración de G-CSF, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m². Si continúan ocurriendo episodios de neutropenia complicada, la dosis del fármaco debe reducirse de 60 a 45 mg/m². Si un paciente desarrolla trombocitopenia de grado IV, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m². No debe repetirse el ciclo terapéutico en ciclos posteriores hasta que el recuento de neutrófilos en sangre regrese a >1500 células/mm³ y el de plaquetas a >100 000 células/mm³. Si la toxicidad persiste tras estas medidas, debe suspenderse el tratamiento con docetaxel (ver sección «Instrucciones de uso»).

Tabla 1

Medidas recomendadas para el ajuste de dosis de los agentes quimioterapéuticos en pacientes que reciben la combinación de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo:

Las características de ajuste de la dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo se describen en las correspondientes «Características generales del medicamento».

En el estudio clínico de referencia con docetaxel, se recomendó administrar profilácticamente G-CSF (por ejemplo, del día 6 al 15 del ciclo) en todos los ciclos posteriores de quimioterapia a los pacientes que desarrollaron neutropenia complicada (incluyendo neutropenia prolongada, neutropenia febril o infecciones) durante el tratamiento con SAE.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con alteraciones de la función hepática

De acuerdo con los datos del estudio de farmacocinética de docetaxel en monoterapia con una dosis de 100 mg/m², la dosis recomendada de docetaxel en pacientes con niveles elevados de transaminasas (ALT y/o AST) superiores a 1,5 veces los valores normales de referencia, así como fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces los valores normales de referencia, es de 75 mg/m². En pacientes con aumento del nivel sérico de bilirrubina (> valores normales de referencia) y/o ALT y AST superiores a 3,5 veces los valores normales de referencia, acompañado de un aumento de la fosfatasa alcalina superior a 6 veces los valores normales de referencia, no se recomienda la reducción de la dosis, pero en general no debe administrarse docetaxel a menos que sea absolutamente necesario.

En el estudio clínico de referencia con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en pacientes con adenocarcinoma gástrico, entre los criterios de exclusión se incluían niveles elevados de ALT y/o AST superiores a 1,5 veces los valores normales de referencia, fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces los valores normales de referencia y bilirrubina superior a los valores normales de referencia; por lo tanto, en estos pacientes no puede recomendarse la reducción de la dosis de docetaxel, y el medicamento no debe administrarse a menos que sea absolutamente necesario.

No existen datos sobre el uso de docetaxel en terapia combinada en otras indicaciones en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada

Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, no existen recomendaciones especiales para la administración del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Cuando se utiliza docetaxel en combinación con capecitabina en pacientes de 60 años o más, se recomienda reducir la dosis inicial de capecitabina al 75 % (véase la «Característica general del medicamento» de capecitabina).

Niños.

Docetaxel no se recomienda para su uso en niños debido a la limitada cantidad de datos de evidencia sobre la seguridad y/o eficacia del medicamento en esta población.

No se han obtenido resultados de estudios sobre la eficacia y seguridad del uso de docetaxel para el tratamiento de niños.

La seguridad y eficacia de docetaxel para el tratamiento del carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes a 18 años aún no han sido establecidas.

No existen datos significativos de evidencia sobre el uso de docetaxel en niños para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico ni cáncer de cabeza y cuello, excepto para el carcinoma nasofaríngeo indiferenciado de tipo II y III.

Sobredosis.

Existen varios informes sobre casos de sobredosis del medicamento.

En caso de sobredosis, el paciente debe ser hospitalizado en una unidad especializada y debe realizarse un monitoreo cuidadoso de las funciones vitales.

En caso de sobredosis, cabe esperar una intensificación de los efectos adversos del medicamento. Principalmente, se prevé el desarrollo de trastornos como supresión de la médula ósea, alteraciones neurotóxicas periféricas y mucositis.

Tras confirmar la sobredosis, se deben administrar lo antes posible dosis terapéuticas de G-CSF. Si es necesario, se deben adoptar otras medidas sintomáticas adecuadas.

Hasta la fecha, no se conoce un antídoto específico para docetaxel.

Reacciones adversas.

Datos resumidos del perfil de seguridad del medicamento para todas las indicaciones

Los datos sobre reacciones adversas consideradas probablemente relacionadas con el uso de docetaxel se obtuvieron de estudios que incluyeron a los siguientes pacientes:

• 1312 y 121 pacientes que recibieron docetaxel como monoterapia en dosis de 100 mg/m² y 75 mg/m², respectivamente;
• 258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorrubicina;
• 406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino;
• 92 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con trastuzumab;
• 255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina;
• 332 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se indican las reacciones adversas clínicamente relevantes relacionadas con el tratamiento);
• 1276 pacientes (744 y 532 pacientes en los estudios TAX 316 y GEICAM 9805, respectivamente) que recibieron docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida (se indican las reacciones adversas clínicamente relevantes relacionadas con el tratamiento);
• 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes de la parte del estudio de fase III y 79 pacientes de la parte del estudio de fase II del desarrollo clínico del medicamento) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se indican las reacciones adversas clínicamente relevantes relacionadas con el tratamiento);
• 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se indican las reacciones adversas clínicamente relevantes relacionadas con el tratamiento).

Estas reacciones se describieron utilizando los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá [National Cancer Institute, NCI] (grado 3 = G3; grados de severidad 3-4 = G3/4; grado de severidad 4 = G4), los Códigos de Terminología para el Diccionario de Reacciones Adversas (COSTART) y los términos del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA).

La frecuencia de aparición de efectos adversos se definió de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de frecuencia.

Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron con la monoterapia con docetaxel fueron: neutropenia (de carácter reversible y no acumulativo; el pico de disminución de neutrófilos en sangre se observa generalmente en el día 7; la duración media de la neutropenia grave (<500 células/mm³) es de aproximadamente 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La intensidad de los efectos adversos provocados por docetaxel puede aumentar cuando el medicamento se combina con otros agentes quimioterápicos.

Al administrar la combinación de docetaxel con trastuzumab, se observaron efectos adversos (de cualquier grado) en ≥10 % de los pacientes. En comparación con la monoterapia con docetaxel, esta combinación aumentó la frecuencia de efectos adversos graves (40 vs 31 %) y la frecuencia de efectos adversos de grado 4 (34 vs 23 %).

Los efectos adversos más frecuentes (≥5 %) de la combinación de docetaxel con capecitabina, observados durante un estudio clínico de fase III en pacientes con cáncer de mama en quienes el tratamiento previo con antraciclinas fue ineficaz, se indican en la «Característica general del medicamento» de capecitabina.

Los siguientes son los efectos adversos más frecuentemente observados con el uso de docetaxel.

Del sistema inmunitario

Las reacciones de hipersensibilidad generalmente se desarrollaron en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión de docetaxel y variaron en gravedad desde leves a moderadas. Los síntomas más frecuentemente notificados fueron enrojecimiento de la piel, erupción cutánea (con o sin picor), sensación de opresión en el pecho, dolor de espalda, disnea, fiebre u escalofríos. Las reacciones adversas graves se manifestaron como hipotensión arterial y/o broncoespasmo o eritema/erupción generalizada (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema nervioso

El desarrollo de reacciones neurotóxicas periféricas graves requiere una reducción de la dosis del medicamento (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). Las manifestaciones de reacciones neurosensoriales leves a moderadas incluyeron parestesia, disestesia o sensaciones dolorosas, incluyendo sensación de ardor. Las reacciones neuromotoras se manifestaron como debilidad generalizada.

De la piel y del tejido subcutáneo

Se observaron reacciones cutáneas reversibles, que generalmente fueron de gravedad leve o moderada. Estas reacciones se manifestaron como erupción cutánea, localizada especialmente en pies y manos (incluyendo el síndrome mano-pie grave o eritrodisestesia palmar-plantar), así como en brazos, cara o tórax, frecuentemente acompañada de picor. La erupción cutánea apareció generalmente dentro de la semana siguiente a la infusión de docetaxel. Con menor frecuencia se presentaron manifestaciones graves, como erupciones seguidas de desescamación epitelial, que en ocasiones obligaron a interrumpir o suspender definitivamente el tratamiento con docetaxel (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Instrucciones de uso»). Las lesiones ungueales graves se manifestaron como hipo- o hiperpigmentación y, en algunos casos, dolor y onicólisis.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Las reacciones en el lugar de inyección fueron principalmente leves y se manifestaron como hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o hematomas, y edema venoso en el sitio de infusión.

Los casos de retención de líquidos incluyeron fenómenos como edemas periféricos, y más raramente, derrame pleural o pericárdico, ascitis y aumento de peso. Los edemas periféricos comenzaron generalmente en las extremidades inferiores y pudieron volverse generalizados, provocando un aumento del peso corporal de 3 kg o más. La retención de líquidos tiene un carácter acumulativo tanto en la frecuencia de aparición como en la gravedad de este efecto adverso (ver sección «Instrucciones de uso»).

Tabla 2

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama al administrar docetaxel como monoterapia a una dosis de 100 mg/m²

Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático

Raramente: hemorragias o hemorragias concomitantes con trombocitopenia de grado III/IV.

Desde el punto de vista del sistema nervioso

Existen datos conocidos sobre la reversibilidad de las alteraciones del sistema nervioso en el 35,3 % de los pacientes en los que se desarrollaron tras la monoterapia con docetaxel a una dosis de 100 mg/m². Estos trastornos desaparecieron espontáneamente en un plazo de 3 meses.

Desde el punto de vista de la piel y del tejido celular subcutáneo

Muy raramente: se ha descrito un caso único de desarrollo de alopecia irreversible al final del estudio.

El 73 % de las reacciones cutáneas fueron reversibles y desaparecieron dentro de los 21 días.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

La dosis acumulativa media hasta la retiración del fármaco fue superior a 1000 mg/m², y el tiempo medio hasta la reversión del desarrollo de retención de líquidos fue de 16,4 semanas (de 0 a 42 semanas). El desarrollo de retención de líquidos de grado moderado y severo se retrasó en pacientes que recibieron premedicación (dosis acumulativa media: 818,9 mg/m²), en comparación con pacientes que no recibieron premedicación (dosis acumulativa media: 489,7 mg/m²); sin embargo, se informó de varios casos de aparición de este efecto adverso durante los primeros ciclos de tratamiento.

Tabla 3

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con docetaxel como monoterapia a una dosis de 75 mg/m²

Tabla 4

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama tratados con docetaxel en una dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorubicina

Tabla 5

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con docetaxel en una dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino

Tabla 6

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama al administrar docetaxel en una dosis de 100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Descripción de reacciones adversas individuales registradas en pacientes con cáncer de mama al administrar docetaxel a una dosis de 100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Del sistema sanguíneo y linfático

Muy frecuentes. La toxicidad hematológica de la terapia combinada con trastuzumab y docetaxel aumentó en comparación con la terapia con docetaxel en monoterapia (32 % de casos de neutropenia de grado III/IV vs 22 %, utilizando los criterios NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.]). Es importante señalar que la frecuencia de este efecto adverso en esta categoría de pacientes podría estar subestimada, ya que incluso con la monoterapia de docetaxel a una dosis de 100 mg/m², según datos disponibles, la neutropenia ocurre en el 97 % de los pacientes, de los cuales el 76 % presentan grado IV (según la caída máxima del nivel de neutrófilos en sangre). La frecuencia de neutropenia febril o sepsis neutrópica también aumenta en pacientes que reciben la combinación de herceptin y docetaxel (23 frente a 17 % en comparación con pacientes en monoterapia con docetaxel).

Del sistema cardíaco

Insuficiencia cardíaca sintomática se observó en el 2,2 % de los pacientes que recibieron la combinación de trastuzumab y docetaxel, en comparación con el 0 % de casos de este efecto adverso en pacientes en monoterapia. En el grupo de estudio que recibió la combinación de docetaxel y trastuzumab, el 64 % de los pacientes habían recibido antraciclinas previamente como terapia adyuvante en ciclos anteriores, mientras que en el grupo que recibió monoterapia con docetaxel, el 55 % de los pacientes habían recibido antraciclinas.

Tabla 7

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama al administrar docetaxel a una dosis de 75 mg/m² en combinación con capecitabina

Tabla 8

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de próstata al utilizar docetaxel en una dosis de 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona

Tabla 9

Reacciones adversas registradas con la administración de docetaxel en dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama con metástasis en ganglios linfáticos (estudio TAX 316) y sin ellas (estudio GEICAM 9805) – datos combinados

Descripción de reacciones adversas individuales registradas con la administración de docetaxel a una dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama con metástasis en ganglios linfáticos (estudio TAX 316) y sin ellas (estudio GEICAM 9805)

Del sistema nervioso

Durante el estudio en pacientes con cáncer de mama y afectación de los ganglios linfáticos regionales (TAX316), la neuropatía periférica sensorial persistió durante el período de seguimiento posterior en 10 de 84 pacientes en los que se había desarrollado este trastorno al final de la quimioterapia.

Del corazón

En el transcurso del estudio TAX316, la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) se presentó en 26 pacientes (3,5 %) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen TAC y en 17 pacientes (2,3 %) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen FAC. En todos los pacientes, excepto uno en cada grupo, la ICC fue diagnosticada más de 30 días después del tratamiento. Dos pacientes en el grupo TAC y cuatro pacientes en el grupo FAC fallecieron debido a insuficiencia cardíaca.

En el estudio GEICAM 9805, durante el período de seguimiento posterior, se desarrolló insuficiencia cardíaca congestiva en 3 pacientes (0,6 %) en el grupo que recibió el régimen TAC y en 3 pacientes (0,6 %) en el grupo que recibió el régimen FAC. Una paciente del grupo TAC falleció debido a una miocardiopatía dilatada.

De la piel y tejidos subcutáneos

Durante el estudio TAX316, la alopecia que surgió al final de la quimioterapia y persistió durante el período de seguimiento posterior se registró en 687 de 744 pacientes del grupo TAC y en 645 de 736 pacientes del grupo FAC.

Al final del período de seguimiento, la alopecia persistió en 29 (4,2 %) pacientes del grupo TAC y en 16 (2,4 %) pacientes del grupo FAC.

Al final del período de seguimiento (la mediana real del seguimiento fue de 96 meses), la alopecia persistió en 29 pacientes del grupo TAC (3,9 %) y en 16 pacientes del grupo FAC (2,2 %).

En el estudio GEICAM 9805, la alopecia que persistió tras la finalización de la quimioterapia y durante el período de seguimiento (la mediana del seguimiento fue de 10 años y 5 meses) se registró en 49 pacientes (9,2 %) del grupo TAC y en 35 pacientes (6,7 %) del grupo FAC.

La alopecia asociada con el fármaco en estudio comenzó o empeoró durante el período de seguimiento en 42 pacientes (7,9 %) del grupo TAC y en 30 pacientes (5,8 %) del grupo FAC.

Del sistema reproductor y glándulas mamarias

Durante el estudio TAX316, la amenorrea que surgió al final de la quimioterapia y persistió durante el período de seguimiento posterior se observó en 121 de 202 pacientes con amenorrea al final de la quimioterapia.

Alteraciones generales y en el sitio de administración

Durante el estudio TAX316, los edemas periféricos persistieron durante el período de seguimiento posterior en 19 de 119 pacientes con edemas periféricos en el grupo TAC y en 4 de 23 pacientes en el grupo FAC.

Durante el estudio GEICAM 9805, el linfedema persistió en 4 de 5 pacientes con linfedema al final de la quimioterapia.

En el estudio GEICAM 9805, el linfedema se observó al final de la quimioterapia en 4 de 5 pacientes en el grupo TAC y en 1 de 2 pacientes en el grupo FAC, y no desapareció durante el período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses). La astenia persistió durante el período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses) en 12 pacientes (2,3 %) del grupo TAC y en 4 pacientes (0,8 %) del grupo FAC.

Leucemia aguda/síndrome mielodisplásico

Durante un período de seguimiento de 10 años en el estudio TAX316, la leucemia aguda se registró en 4 de 744 pacientes en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes en el grupo FAC. El síndrome mielodisplásico se registró en 2 de 744 pacientes en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes en el grupo FAC.

Durante el estudio GEICAM 9805, con una mediana de seguimiento de 10 años, la leucemia aguda ocurrió en 1 de 532 (0,2 %) pacientes que recibieron docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida. No se registró ningún caso de leucemia aguda en pacientes que recibieron fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida. El síndrome mielodisplásico no fue diagnosticado en ningún paciente de ninguno de los grupos estudiados.

Complicaciones neutropénicas

La tabla que se muestra a continuación demuestra que, durante el estudio GEICAM, en pacientes del grupo TAC que recibieron profilaxis primaria con G-CSF, la neutropenia grado 4, la neutropenia febril y la infección neutropénica ocurrieron con menor frecuencia después de que dicha profilaxis se convirtiera en obligatoria.

Tabla 10

Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin profilaxis primaria con G-CSF (estudio GEICAM 9805)

Tabla 11

Reacciones adversas registradas en pacientes con adenocarcinoma gástrico al utilizar docetaxel en dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Descripción de reacciones adversas individuales registradas en pacientes con adenocarcinoma gástrico durante la administración de docetaxel en una dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

La neutropenia febril y las infecciones neutropénicas se presentaron en un 17,2 % y un 13,5 % de los pacientes, respectivamente, sin tener en cuenta si se administró o no G-CSF. El G-CSF se administró con fines de profilaxis secundaria en un 19,3 % de los pacientes (10,7 % de todos los ciclos de quimioterapia realizados). La neutropenia febril y las infecciones neutropénicas ocurrieron en un 12,1 % y un 3,4 % de los pacientes que recibieron G-CSF, y en un 15,6 % y un 12,9 % de los pacientes que no recibieron profilaxis con G-CSF.

Tabla 12

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de cabeza y cuello durante la administración de docetaxel en una dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (estudio TAX 323)

Tabla 13

Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (estudio TAX 324)

Datos de la vigilancia poscomercialización

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluidos quistes y pólipos)

La administración de docetaxel en combinación con otros medicamentos quimioterápicos y/o radioterapia se ha asociado con casos muy raros de desarrollo de leucemia mieloide aguda y manifestación del síndrome mielodisplásico.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Se han notificado casos de supresión de la médula ósea y otros efectos adversos hematológicos. También se han notificado casos de desarrollo del síndrome de coagulación intravascular diseminada, a menudo asociado con sepsis o fallo multiorgánico.

Trastornos del sistema inmunitario

Se han notificado varios casos de desarrollo de shock anafiláctico, a veces fatal.

Trastornos del sistema nervioso

La administración de docetaxel ha provocado casos raros de convulsiones o pérdida transitoria de la conciencia. Estas reacciones a veces se observaron durante la infusión del medicamento.

Trastornos oculares

Se han notificado casos muy raros de alteraciones visuales transitorias (destellos, parpadeo de luz ante los ojos, escotomas), que generalmente se desarrollaron durante la infusión del medicamento y que estuvieron acompañadas de reacciones de hipersensibilidad. Estos trastornos desaparecieron espontáneamente tras la interrupción de la infusión. Se han notificado casos raros de lagrimeo, con o sin conjuntivitis asociada, que se desarrollaron como consecuencia de la obstrucción del conducto lagrimal y que provocaron un aumento de la lagrimeo.

En pacientes que recibieron docetaxel se han observado casos de edema macular en forma de racimo (EMR).

Trastornos del oído y del laberinto

Se han notificado casos raros de desarrollo de ototoxicidad, empeoramiento y/o pérdida de la audición.

Trastornos cardíacos

Se han notificado casos raros de desarrollo de infarto de miocardio.

Trastornos vasculares

Se han notificado casos raros de desarrollo de trastornos tromboembólicos venosos.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Se han notificado casos raros de desarrollo de síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, que a veces fueron fatales. En pacientes que recibieron radioterapia concomitante, se han observado casos raros de desarrollo de neumonitis por radiación.

Trastornos gastrointestinales

Se han notificado casos raros de deshidratación debida a trastornos gastrointestinales, perforaciones del tracto gastrointestinal, colitis isquémica, colitis de otra etiología y enterocolitis neutropénica. Se han notificado casos raros de desarrollo de obstrucción intestinal e ileus.

Trastornos hepatobiliares

Se han notificado casos muy raros de desarrollo de hepatitis, a veces fatal (principalmente en pacientes con disfunción hepática previa al inicio de la quimioterapia).

Trastornos renales y de las vías urinarias

Se han notificado casos de disfunción renal e insuficiencia renal. Aproximadamente en el 20 % de estos casos no se identificaron factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal aguda, tales como el uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos o trastornos gastrointestinales.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han notificado casos muy raros de desarrollo de lupus eritematoso sistémico y erupciones bullosas, tales como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, durante el tratamiento con docetaxel. En algunos casos, el desarrollo de estos efectos adversos pudo haber estado influido por factores concomitantes. También se han notificado casos de lesiones similares a esclerodermia que se desarrollaron durante el tratamiento con docetaxel, precedidas por linfedema periférico. Se han notificado casos de alopecia persistente (frecuencia desconocida).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Se han notificado casos raros de aparición del fenómeno de retorno de la reacción por radiación (reacciones agudas por radiación durante la quimioterapia, que se presentan semanas, meses o años después de la radioterapia).

La retención de líquidos no estuvo asociada con episodios agudos de oliguria o hipotensión arterial.

Se han notificado casos raros de deshidratación y edema pulmonar.

Trastornos metabólicos y nutricionales

Se han notificado casos de alteraciones en el equilibrio electrolítico. Se han notificado casos de hiponatremia, principalmente asociada con deshidratación, vómitos y neumonía. Se han observado hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, generalmente en relación con trastornos gastrointestinales, especialmente diarrea.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través de los sistemas nacionales de notificación de reacciones adversas.

Período de validez. 2 años.

Después de la apertura del frasco

Cada frasco está destinado para uso único y debe utilizarse inmediatamente después de su apertura. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable de la duración y condiciones de almacenamiento.

Después de la reconstitución del medicamento en solución para infusión

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente después de la reconstitución. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable de la duración y condiciones de almacenamiento.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

Docetaxel 20 mg

Concentrado para solución para infusión: 0,5 ml de medicamento en un frasco de vidrio, cerrado con tapón de goma y cubierta de aluminio con precinto de seguridad tipo flip-off que garantiza el control de la primera apertura.

Solvente: 1,8 ml en un frasco de vidrio, cerrado con tapón de goma y cubierta de aluminio con precinto de seguridad tipo flip-off que garantiza el control de la primera apertura.

1 frasco de concentrado de Docetaxel 20 mg junto con 1 frasco de solvente en un blíster.

1 blíster en una caja de cartón.

Docetaxel 80 mg

Concentrado para solución para infusión: 2,0 ml de medicamento en un frasco de vidrio, cerrado con tapón de goma y cubierta de aluminio con precinto de seguridad tipo flip-off que garantiza el control de la primera apertura.

Solvente: 7,1 ml en un frasco de vidrio, cerrado con tapón de goma y cubierta de aluminio con precinto de seguridad tipo flip-off que garantiza el control de la primera apertura.

1 frasco de concentrado de Docetaxel 80 mg junto con 1 frasco de solvente en un blíster.

1 blíster en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India

Titular del registro.

M.Biotech Ltd

Domicilio del titular del registro.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Reino Unido