Docetaxel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DOCETAXEL

Composizione:

principio attivo: docetaxel;

1 ml di medicinale contiene 40 mg di docetaxel;

eccipienti: acido citrico anidro, polisorbato.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido viscoso, trasparente, incolore fino a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Medicinali antineoplastici. Alcaloidi di origine vegetale e altri farmaci di origine naturale. Taxani. Docetaxel. Codice ATC L01C D02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Docetaxel è un agente antineoplastico il cui meccanismo d'azione si basa sulla promozione dell'accumulo della tubulina nei microtubuli cellulari e sull'inibizione della loro disgregazione, determinando una significativa riduzione del livello di tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero di protofilamenti.

Studi in vitro hanno dimostrato che docetaxel altera la rete microtubulare, che svolge un ruolo importante nell'esecuzione di funzioni cellulari essenziali sia durante la mitosi che in interfase.

L'analisi clonogena in vitro ha evidenziato la citotossicità di docetaxel nei confronti di diverse linee cellulari tumorali murine e umane, nonché nei confronti di cellule di tumori umani appena asportati. Docetaxel raggiunge concentrazioni significative nel liquido interstiziale e determina un'elevata durata della vita cellulare. Inoltre, docetaxel mostra attività contro alcune (sebbene non tutte) linee cellulari che esprimono la glicoproteina-p, codificata dal gene della resistenza multidroga. Studi in vivo hanno mostrato che l'effetto di docetaxel è indipendente dal regime di somministrazione e si manifesta con un ampio spettro di attività antitumorale nei confronti di tumori diffusi, sia nei modelli sperimentali murini che nei tumori umani trapiantati.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in studi di Fase I in pazienti affetti da cancro, dopo somministrazione di dosi comprese tra 20 e 115 mg/m². Il profilo farmacocinetico di docetaxel è indipendente dalla dose ed è descritto da un modello tricompartmentale con emivite delle fasi α, β e γ rispettivamente di 4 minuti, 36 minuti e 11,1 ore. La lunga emivite dell'ultima fase è in parte attribuibile a un lento efflusso dalla camera periferica. Dopo somministrazione di una dose di 100 mg/m² per infusione nell'arco di 1 ora, è stata osservata una concentrazione plasmatica media massima di 3,7 µg/ml, con un'area sotto la curva (AUC) media di 4,6 µg/ml/ora. I valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo stato stazionario sono stati rispettivamente di 21 l/m²/ora e 113 l. Le differenze interindividui nella clearance totale di docetaxel raggiungono circa il 50%. Docetaxel è legato alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

In tre pazienti affetti da cancro è stato condotto uno studio con l'uso di docetaxel marcato con isotopo radioattivo 14C. Dopo metabolismo ossidativo del gruppo eterico ter-butilico mediato dal citocromo P450, docetaxel è stato eliminato sia attraverso le urine che attraverso le feci entro 7 giorni; l'escrezione urinaria è stata del 6% e quella fecale del 75% della dose radioattiva somministrata. Circa l'80% dell'isotopo presente nelle feci è stato eliminato entro le prime 48 ore sotto forma di un principale metabolita inattivo, tre metaboliti secondari e una quantità molto ridotta di farmaco inalterato.

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione di docetaxel su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici stimati con questo modello sono risultati molto simili a quelli ottenuti negli studi di Fase I. L'età e il sesso dei pazienti non hanno influenzato la farmacocinetica del farmaco. In un numero ridotto di pazienti (n = 23) con alterazioni epatiche lievi o moderate (valori di ALT e AST ≥1,5 volte il limite superiore della norma [LSN] insieme ad aumento della fosfatasi alcalina ≥2,5 volte il LSN), la clearance totale del farmaco è risultata ridotta in media del 27%. La clearance di docetaxel non è modificata in pazienti con ritenzione idrica lieve o moderata; non sono disponibili dati sulla clearance di docetaxel in pazienti con ritenzione idrica grave.

Quando somministrato in combinazione con altri farmaci, docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina né i livelli plasmatici di doxorubicina (e dei suoi metaboliti). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non cambia quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Uno studio clinico di Fase I, volto a valutare l'effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa, non ha evidenziato alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC), né di docetaxel sulla farmacocinetica del metabolita corrispondente di capecitabina – 5’-DFUR (5'-desossi-5-fluorouridina).

La clearance di docetaxel somministrato in combinazione con cisplatino è risultata simile a quella osservata con la monoterapia con docetaxel. Il profilo farmacocinetico del cisplatino, somministrato immediatamente dopo l'infusione di docetaxel, è simile a quello osservato con la monoterapia con cisplatino.

La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha modificato la farmacocinetica di nessuno di questi farmaci.

L'effetto della prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel dopo una premedicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti. Non è stato osservato alcun effetto della prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro al seno

Docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per la terapia adiuvante nei pazienti con:

• carcinoma mammario operabile con interessamento linfonodale;
• carcinoma mammario operabile senza interessamento linfonodale.

Nei pazienti con carcinoma mammario operabile senza interessamento linfonodale, la terapia adiuvante deve essere effettuata se indicata secondo i criteri internazionali accettati per il trattamento primario dei tumori mammari in stadio precoce.

Docetaxel in associazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico che non abbiano precedentemente ricevuto terapia citotossica per questa condizione.

Docetaxel come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo un precedente trattamento citotossico inefficace, comprendente un agente antraciclinico o alchilante.

Docetaxel in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER-2 da parte delle cellule tumorali, che non abbiano precedentemente ricevuto chemioterapia per le metastasi.

Docetaxel in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo un trattamento inefficace comprendente un agente antraciclinico.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone

Docetaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico dopo un precedente trattamento chemioterapico inefficace.

Docetaxel in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone inoperabile, localmente avanzato o metastatico, che non abbiano precedentemente ricevuto chemioterapia per questa condizione.

Carcinoma della prostata

Docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario.

Adenocarcinoma gastrico

Docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, inclusa l’adenocarcinoma del giunto gastro-esofageo, che non abbiano precedentemente ricevuto chemioterapia per le metastasi.

Carcinoma della testa e del collo

Docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per la terapia induttiva di pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Livello basale di neutrofili <1500 cellule/mm³.

• Gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedere sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

• Vanno inoltre considerate le controindicazioni relative ad altri medicinali utilizzati in associazione con docetaxel.

Misure precauzionali speciali.

Docetaxel deve essere somministrato esclusivamente in reparti specializzati nell’uso di agenti oncologici potenzialmente tossici e sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia nel trattamento dei tumori.

La manipolazione di questa sostanza potenzialmente tossica richiede che il personale medico rispetti tutte le precauzioni necessarie per garantire la protezione del lavoratore e dell’ambiente circostante.

La preparazione delle soluzioni iniettabili di sostanze potenzialmente tossiche deve essere effettuata da personale esperto, adeguatamente informato sull’uso di tali medicinali e nel rispetto delle condizioni che garantiscano la protezione dell’ambiente, in particolare del personale che manipola tali farmaci. È necessaria la disponibilità di un’area specificamente destinata alle operazioni preparatorie. Nell’area designata è vietato fumare, mangiare o bere.

Il personale deve essere dotato di dispositivi di protezione adeguati, come guanti sterili monouso, contenitori e sacchetti per la raccolta dei rifiuti.

Particolare cautela è necessaria in caso di contatto con le feci e i vomiti del paziente.

Le donne in stato di gravidanza devono essere avvertite della necessità di evitare il contatto con sostanze potenzialmente tossiche.

Qualsiasi confezione danneggiata deve essere trattata con le stesse precauzioni e considerata come rifiuto contaminato.

In caso di contatto del concentrato di docetaxel, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con la cute o le mucose, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua e sapone/acqua.

Smaltimento

Eventuali residui del medicinale e tutti gli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione di docetaxel devono essere distrutti secondo la procedura standard per lo smaltimento di rifiuti potenzialmente tossici, in conformità con la normativa vigente in materia di smaltimento di rifiuti tossici.

Preparazione della soluzione per infusione.

Preparazione della soluzione intermedia

Per ottenere la dose necessaria per il paziente, potrebbero essere necessari diversi flaconi di Docetaxel, concentrato per soluzione per infusione.

1. Rispettando le norme di asepsi, si selezionano il numero necessario di flaconi di Docetaxel e di solvente – alcol al 13 % (se i flaconi sono stati conservati in frigorifero, si lasciano a temperatura ambiente).
2. Utilizzando una siringa calibrata con ago, rispettando le norme di asepsi, si aspira tutto il solvente dal flacone contenente il solvente (circa 1,8 ml per Docetaxel, concentrato per soluzione per infusione da 0,5 ml per flacone, e circa 7,1 ml per Docetaxel, concentrato per soluzione per infusione da 2 ml per flacone), fornito in un’unica confezione con il concentrato di docetaxel.
3. Si inietta il solvente nel flacone contenente il concentrato di docetaxel.
4. Dopo aver rimosso la siringa con ago dal flacone, si agita delicatamente il flacone per 45 secondi per mescolare la soluzione ottenuta. NON agitare! La soluzione intermedia ottenuta contiene 10 mg/ml di docetaxel.
5. Si lascia il flacone con la soluzione preparata a temperatura ambiente per 5 minuti, quindi si verifica l’omogeneità e la trasparenza della soluzione (la presenza di schiuma anche dopo 5 minuti è normale, poiché il medicinale contiene polisorbato 80).
6. Dal punto di vista microbiologico, la diluizione/ricostituzione del medicinale deve essere effettuata in condizioni controllate e asettiche, e la soluzione intermedia contenente 10 mg/ml di docetaxel deve essere utilizzata immediatamente. Tuttavia, è stato dimostrato che la soluzione intermedia, preparata secondo le raccomandazioni, rimane fisicamente e chimicamente stabile per un periodo fino a 8 ore, se conservata a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C o a temperatura ambiente.

Preparazione della soluzione per infusione

Nella preparazione della soluzione per infusione, si deve ricordare che 1 ml della soluzione intermedia preparata contiene 10 mg di docetaxel. Utilizzando una siringa calibrata con ago, si inietta la quantità necessaria di soluzione intermedia in un flacone o sacca da 250 ml per infusione contenente soluzione glucosata al 5 % o soluzione fisiologica allo 0,9 % per ottenere una soluzione per infusione con concentrazione compresa tra 0,3 e 0,74 mg/ml. Se la dose richiesta supera i 190 mg di docetaxel, si deve utilizzare un volume maggiore di liquido per infusione, in modo che la concentrazione di docetaxel non superi 0,74 mg/ml.

Si mescola delicatamente il contenuto della sacca o del flacone con movimenti oscillatori.

La soluzione per infusione deve essere utilizzata entro le successive 4 ore mediante infusione della durata di 1 ora, in condizioni asettiche, con illuminazione normale e a temperatura ambiente.

La soluzione intermedia o la soluzione per infusione, come tutti i medicinali per somministrazione parenterale, devono essere ispezionate visivamente prima dell’uso. Se durante l’ispezione si rileva un precipitato, la soluzione deve essere distrutta.

La soluzione di docetaxel per infusione è una soluzione sovrasatura e pertanto può cristallizzare nel tempo. In caso di comparsa di cristalli, la soluzione non deve essere utilizzata e deve essere distrutta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo di docetaxel può essere alterato quando somministrato contemporaneamente a medicinali che inducono il citocromo P450-3A, che lo inibiscono o che sono metabolizzati da esso (e quindi possono causarne un’inibizione competitiva), come ciclosporina, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina. Per questo motivo, l’uso contemporaneo di questi medicinali deve essere effettuato con cautela, considerando il rischio di interazioni clinicamente rilevanti.

Docetaxel è fortemente legato alle proteine plasmatiche (>95 %). Sebbene le interazioni di questo farmaco con altri medicinali somministrati contemporaneamente non siano state formalmente studiate in vivo, studi in vitro hanno mostrato che medicinali che presentano anch’essi un alto grado di legame alle proteine plasmatiche (come eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametossazolo e valproato di sodio) non peggiorano il legame di docetaxel alle proteine plasmatiche. Inoltre, dexametazone non peggiora il legame di docetaxel alle proteine plasmatiche. Docetaxel non influenza il legame alle proteine plasmatiche della digossina.

La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non viene modificata quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente. Esistono dati limitati provenienti da uno studio non controllato che suggeriscono la possibile esistenza di un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando questi farmaci sono somministrati in associazione, la clearance di carboplatino supera di quasi il 50 % i valori osservati durante la monoterapia con carboplatino in studi precedenti.

La farmacocinetica di docetaxel quando somministrato contemporaneamente a prednisone è stata studiata in pazienti con carcinoma prostatico metastatico. Docetaxel è metabolizzato dall’enzima CYP3A4, e si sa che prednisone induce CYP3A4. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo di prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Nei pazienti che assumono medicinali che potenzialmente inibiscono CYP3A4 (in particolare inibitori della proteasi, come ritonavir; antifungini azolici, come ketoconazolo o itraconazolo), docetaxel deve essere somministrato con cautela. Studi sull’interazione tra farmaci in pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente ketoconazolo e docetaxel hanno mostrato che ketoconazolo riduce la clearance di docetaxel della metà, probabilmente perché CYP3A4 svolge un ruolo chiave nel percorso metabolico principale (unico) di docetaxel. Questo può portare a una ridotta tollerabilità di docetaxel, anche a dosi più basse.

L’alcol contenuto in docetaxel può modificare gli effetti clinici di altri medicinali.

Caratteristiche di impiego.

Nei pazienti con carcinoma della mammella o carcinoma polmonare non a piccole cellule, in assenza di controindicazioni, la premedicazione con corticosteroidi per via orale, come desametasone 16 mg al giorno (ad esempio, 8 mg 2 volte al giorno) per 3 giorni, iniziando 1 giorno prima dell'amministrazione di docetaxel, può ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni di ipersensibilità. Nei pazienti con carcinoma prostatico, la premedicazione deve essere effettuata con desametasone per via orale alla dose di 8 mg 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'inizio dell'infusione di docetaxel.

Modificazioni ematologiche con l'uso del medicinale

La reazione avversa più comune con il trattamento a base di docetaxel è la neutropenia. I livelli più bassi di neutrofili sono stati osservati mediamente al giorno 7 del trattamento, ma il tempo per raggiungere il picco di neutropenia potrebbe essere più breve nei pazienti precedentemente sottoposti a più cicli di terapia antineoplastica. In tutti i pazienti che assumono docetaxel è necessario effettuare un accurato monitoraggio dell'ematogramma. Il docetaxel può essere somministrato nuovamente in un nuovo ciclo di chemioterapia solo dopo che il conteggio dei neutrofili, al termine del ciclo precedente, si sia ripristinato a ≥1500 cellule/mm³.

Se durante il trattamento con docetaxel si sviluppa una neutropenia grave (<500 cellule/mm³ per 7 giorni o più), si raccomanda di ridurre la dose del medicinale nel ciclo successivo di chemioterapia o di adottare un trattamento sintomatico appropriato.

Nei pazienti trattati con terapia combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si sono verificate meno frequentemente quando è stato utilizzato il G-CSF. I pazienti sottoposti a trattamento TCF dovrebbero ricevere profilassi con G-CSF per ridurre il rischio di neutropenie complicate (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezioni neutropeniche). I pazienti trattati con TCF devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio.

Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (TAC), la neutropenia febbrile e/o le infezioni neutropeniche si sono verificate meno frequentemente nei pazienti sottoposti a profilassi primaria con G-CSF. Per i pazienti sottoposti a terapia adiuvante TAC per carcinoma della mammella, si raccomanda di considerare la possibilità di una profilassi primaria con G-CSF al fine di ridurre il rischio di neutropenia complessa (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti sottoposti a trattamento con lo schema TAC devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Reazioni di ipersensibilità

È necessario monitorare attentamente i pazienti per possibili reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono manifestarsi già nei primi minuti dall'inizio dell'infusione di docetaxel; pertanto, devono essere disponibili tutti i mezzi necessari per il trattamento dell'ipotensione arteriosa e del broncospasmo. Una reazione di ipersensibilità con sintomi lievi, come arrossamento o reazioni localizzate a livello della cute, non richiede l'interruzione della terapia. Tuttavia, reazioni gravi, come ipotensione arteriosa marcata, broncospasmo o eruzioni cutanee generalizzate/eritema, e in casi molto rari anafilassi con esito fatale, richiedono l'interruzione immediata dell'amministrazione di docetaxel e l'attuazione di un trattamento appropriato. Il docetaxel non deve essere riutilizzato nei pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità grave.

Reazioni cutanee

Sono stati osservati casi di eritema localizzato della cute degli arti (palme e piante dei piedi), accompagnato da edema e successiva desquamazione epiteliale. Sono stati riportati anche casi di sintomi gravi, come eruzioni cutanee estese con successiva desquamazione epiteliale, che hanno richiesto l'interruzione o l'abolizione definitiva del trattamento con docetaxel.

Ritenzione di liquidi

È necessario monitorare attentamente i pazienti nei quali si verifica una marcata ritenzione di liquidi, ad esempio sotto forma di versamento pleurico, pericardico o ascite.

Disturbi respiratori. Sono stati riportati casi di sindrome da distress respiratorio acuto, pneumonite interstiziale/pneumonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria, che possono essere fatali. Nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante sono stati osservati casi di pneumonite da radiazioni.

In caso di comparsa di nuovi sintomi polmonari o di peggioramento di sintomi preesistenti, è necessario garantire un attento monitoraggio del paziente, un'immediata valutazione e un trattamento adeguato. Fino all'accertamento della diagnosi, si raccomanda di interrompere la terapia con docetaxel. Un precoce ricorso a misure di supporto può contribuire a migliorare le condizioni del paziente. Si deve valutare attentamente il beneficio derivante dalla ripresa della terapia con docetaxel.

Pazienti con alterazioni della funzione epatica

I pazienti nei quali, durante la monoterapia con docetaxel 100 mg/m², si riscontrano livelli elevati di transaminasi (ALT e/o AST) superiori a 1,5 volte rispetto ai valori normali di riferimento (VNR) e di fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte rispetto ai VNR, presentano un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse gravi, anche con esito fatale a causa dell'effetto tossico del medicinale (in particolare per sepsi o emorragie gastrointestinale fatali), neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite e astenia. Per questo motivo, la dose raccomandata di docetaxel per i pazienti con livelli elevati di enzimi epatici è di 75 mg/m²; i livelli degli enzimi epatici devono essere determinati prima dell'inizio del trattamento e prima di ogni nuovo ciclo di chemioterapia.

Nei pazienti con aumento del livello sierico di bilirubina (>VNR) e/o ALT e AST superiori a 3,5 volte rispetto ai VNR, associato a un aumento della fosfatasi alcalina superiore a 6 volte rispetto ai VNR, non si raccomanda la riduzione della dose, ma il docetaxel non deve essere somministrato, a meno che non vi sia un'assoluta necessità.

Nello studio clinico di riferimento con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico, tra i criteri di esclusione vi erano livelli elevati di ALT e/o AST superiori a 1,5 volte rispetto ai VNR, fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte rispetto ai VNR e bilirubina superiore ai VNR; pertanto, per questi pazienti non si può raccomandare la riduzione della dose di docetaxel e il medicinale non deve essere somministrato a meno che non vi sia un'assoluta necessità. Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in terapia combinata per altre indicazioni in pazienti con alterazioni della funzione epatica.

Pazienti con alterazioni della funzione renale

Non sono disponibili dati sul trattamento con docetaxel in pazienti con gravi alterazioni della funzione renale.

Sistema nervoso

L'insorgenza di gravi manifestazioni neurotossiche periferiche richiede una riduzione della dose del medicinale.

Effetto cardiotoxico

Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab, specialmente se nei cicli precedenti di chemioterapia sono stati utilizzati antraciclini (doxorubicina o epirubicina), sono stati osservati casi di insufficienza cardiaca. Tale insufficienza cardiaca può essere moderata o grave e associata a un elevato rischio di esito fatale. Se necessario somministrare docetaxel in combinazione con trastuzumab, si deve valutare lo stato del sistema cardiovascolare del paziente prima dell'inizio della terapia. Durante il trattamento con questi medicinali è necessario monitorare regolarmente la funzione cardiaca (ad esempio ogni 3 mesi), al fine di identificare i pazienti nei quali potrebbe svilupparsi una disfunzione cardiaca. Ulteriori informazioni sono riportate nella «Caratteristica generale del medicinale» di trastuzumab.

Disturbi degli organi della vista. Nei pazienti trattati con docetaxel sono stati osservati casi di edema maculare cristallinoide (EMC). I pazienti con disturbi della vista devono sottoporsi immediatamente a un esame oculistico completo. In caso di diagnosi di EMC, è necessario sospendere il docetaxel e iniziare un trattamento appropriato (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Altre avvertenze

Durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine del ciclo terapeutico, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci.

Si deve evitare l'uso concomitante di docetaxel con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Ulteriori avvertenze per l'uso di docetaxel nella terapia adiuvante del carcinoma della mammella

Neutropenia complessa

Nei pazienti nei quali si sviluppa una neutropenia complessa (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni), si deve valutare l'opportunità di utilizzare il G-CSF e di ridurre la dose di docetaxel.

Reazioni a carico dell'apparato gastrointestinale

Sintomi come dolore addominale, sensibilità e dolore alla palpazione, febbre e diarrea (con o senza neutropenia) possono essere manifestazioni di una grave tossicità gastrointestinale e richiedono un'immediata valutazione e terapia.

Insufficienza cardiaca congestizia

Durante il trattamento e il periodo di osservazione successivo, è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. È stato dimostrato che nei pazienti sottoposti a trattamento con lo schema TAC per carcinoma della mammella con interessamento dei linfonodi regionali, esiste un rischio aumentato di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia durante il primo anno di trattamento (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse»).

Leucemia

Il rischio di manifestazione ritardata di mielodisplasia o di sviluppo di leucemia mieloide acuta nei pazienti trattati con lo schema TAC impone il controllo dei principali parametri ematologici durante il follow-up.

Pazienti con metastasi in ≥4 linfonodi

Nell'analisi intermedia, il rapporto beneficio/rischio di TAC nei pazienti con metastasi in ≥4 linfonodi non è completamente chiaro.

Pazienti anziani

L'analisi dei dati di sicurezza nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni, trattati con la combinazione docetaxel + capecitabina, ha mostrato un aumento degli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento, degli eventi avversi gravi correlati al trattamento e delle interruzioni precoci del trattamento a causa di effetti avversi, rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.

I dati sull'uso di docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni sono limitati.

In uno studio sul carcinoma della prostata, tra 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, 209 avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 68 avevano un'età pari o superiore a 75 anni. Nel trattamento con docetaxel ogni tre settimane, nei pazienti di età superiore a 65 anni la frequenza di alterazioni correlate al trattamento delle unghie era superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti più giovani. La frequenza di aumento della temperatura corporea, diarrea, anoressia ed edemi periferici correlati al trattamento era superiore di almeno il 10% nei pazienti di età superiore a 75 anni rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.

In uno studio sull'adenocarcinoma gastrico, tra 300 pazienti (221 nel braccio dello studio clinico di fase III e 79 nel braccio dello studio clinico di fase II) trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile, 74 erano di età pari o superiore a 65 anni e 4 di età pari o superiore a 75 anni. La frequenza di eventi avversi gravi nei pazienti anziani era più elevata rispetto ai pazienti più giovani. La frequenza di sviluppo di eventi avversi (tutti i gradi di gravità) come astenia, stomatite e infezioni neutropeniche era superiore di oltre il 10% nei pazienti di età superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani.

Durante il trattamento con lo schema TCF, è necessario garantire un rigoroso monitoraggio dei pazienti anziani.

Avvertenze relative agli eccipienti

Dopo la ricostituzione, questo medicinale contiene alcol etilico. Ciò può rappresentare un rischio per i pazienti affetti da alcolismo, nonché per i bambini, le donne in gravidanza o in allattamento e per i pazienti appartenenti a gruppi a rischio, come persone con malattie epatiche o con epilessia.

Si deve considerare il possibile effetto del medicinale sul sistema nervoso centrale.

La quantità di alcol contenuta in questo medicinale può influenzare l'effetto di altri medicinali.

La quantità di alcol contenuta in questo medicinale può influenzare la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Preparazione del medicinale per somministrazione endovenosa

Informazioni dettagliate sulla preparazione della soluzione per infusione sono riportate nella sezione «Misure particolari di sicurezza».

Un flaconcino è destinato a un solo uso e deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, la persona che lo manipola deve garantire la corretta conservazione in termini di durata e condizioni.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in donne in gravidanza. Negli studi sperimentali sugli animali, il docetaxel ha mostrato effetti embriotossici e fetotossici; inoltre, nei ratti l'applicazione del medicinale ha determinato una riduzione della fertilità. Come altri medicinali citotossici, il docetaxel, se somministrato a donne in gravidanza, può avere effetti dannosi sul feto. Pertanto, il docetaxel non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità. Alle donne in età fertile che assumono docetaxel deve essere raccomandato di evitare la gravidanza e di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di gravidanza.

Durante tutto il periodo di trattamento devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci.

Periodo di allattamento

Il docetaxel è una sostanza lipofila, ma non è noto se penetri nel latte materno. Pertanto, considerando il rischio di sviluppo di effetti avversi nei neonati allattati al seno, durante il trattamento con docetaxel si deve interrompere l'allattamento.

Fertilità

Negli studi preclinici, il docetaxel ha mostrato un'azione genotossica e potrebbe influire sulla fertilità dei maschi sperimentali. Pertanto, agli uomini che assumono docetaxel si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua interruzione. Dovrebbero inoltre consultare un medico per discutere la possibilità di conservare lo sperma prima dell'inizio del trattamento.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di docetaxel sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

L'alcol contenuto nella soluzione ricostituita di docetaxel può alterare la capacità dei pazienti di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

L'uso del docetaxel deve essere limitato a reparti specializzati in chemioterapia citotossica. Il docetaxel deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nell'uso di chemioterapia antitumorale.

Dosi raccomandate

Nel trattamento del carcinoma mammario, del carcinoma non a piccole cellule del polmone, del carcinoma gastrico e del carcinoma della testa e del collo, può essere utilizzata una premedicazione con corticosteroidi per via orale (quali desametasone 16 mg al giorno, ad esempio 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni, se non controindicata; la prima dose deve essere somministrata un giorno prima della prima infusione di docetaxel (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità del docetaxel, può essere utilizzato profilatticamente il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Nel trattamento del carcinoma prostatico, il regime raccomandato di premedicazione con desametasone per via orale, considerando la contemporanea somministrazione di prednisone o prednisolone, deve includere la somministrazione di 8 mg del farmaco 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'inizio della prima infusione di docetaxel (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Il docetaxel viene somministrato per infusione endovenosa nell'arco di 1 ora ogni 3 settimane.

Carcinoma mammario

Per la terapia adiuvante del carcinoma mammario operabile con o senza coinvolgimento linfonodale, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², somministrata 1 ora dopo doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) ogni 3 settimane, per un totale di 6 cicli (vedere anche il sottosezione «Adeguamento della dose durante il trattamento»).

Per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è di 100 mg/m². Come terapia di prima linea, il docetaxel 75 mg/m² viene utilizzato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²).

In combinazione con trastuzumab (somministrato settimanalmente), il docetaxel viene utilizzato alla dose raccomandata di 100 mg/m² ogni 3 settimane. Nello studio clinico di riferimento, la prima infusione di docetaxel è stata effettuata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab. Successivamente, le dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo il completamento dell'infusione di trastuzumab, se quest'ultimo è stato ben tollerato dal paziente. Le modalità di dosaggio e somministrazione di trastuzumab sono descritte nella «Caratteristiche generali del medicinale» di trastuzumab.

In combinazione con capecitabina, il docetaxel viene utilizzato alla dose raccomandata di 75 mg/m² ogni 3 settimane; capecitabina viene somministrata alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno (non più tardi di 30 minuti dopo i pasti) per 2 settimane, seguite da una pausa di 1 settimana. Le modalità di calcolo della dose di capecitabina in base alla superficie corporea sono descritte nella «Caratteristiche generali del medicinale» di capecitabina.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone

Nel trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone non precedentemente sottoposti a chemioterapia, si raccomanda l'uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m², seguito immediatamente da cisplatino 75 mg/m² somministrato per infusione nell'arco di 30-60 minuti. Per il trattamento di pazienti nei quali la chemioterapia a base di platino si è dimostrata inefficace, è raccomandata la monoterapia con docetaxel alla dose di 75 mg/m².

Carcinoma prostatico

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Inoltre, deve essere somministrato in modo continuativo prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno per via orale (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Adenocarcinoma gastrico

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², somministrata per infusione nell'arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per infusione nell'arco di 1-3 ore (entrambi i farmaci vengono somministrati solo nel primo giorno del ciclo); immediatamente dopo il completamento dell'infusione di cisplatino, inizia l'infusione di 5-fluorouracile (750 mg/m²/giorno) continuativa per 5 giorni. Questo ciclo viene ripetuto ogni 3 settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con farmaci antiemetici e un'idratazione adeguata (assunzione sufficiente di liquidi) durante la somministrazione di cisplatino. Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità della chemioterapia, deve essere utilizzato profilatticamente il G-CSF (vedere anche il sottosezione «Adeguamento della dose durante il trattamento»).

Carcinoma della testa e del collo

I pazienti devono ricevere una premedicazione con farmaci antiemetici e un'idratazione adeguata (prima e dopo la somministrazione di cisplatino). Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità della chemioterapia, può essere utilizzato profilatticamente il G-CSF. Tutti i pazienti arruolati negli studi clinici TAX 323 e TAX 324 nei gruppi trattati con docetaxel hanno ricevuto antibiotici a scopo profilattico.

• Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (secondo i dati dello studio TAX 323).

Per la chemioterapia induttiva del carcinoma squamocellulare della testa e del collo (SCCHN) localmente avanzato non operabile, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², somministrata per infusione nell'arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per infusione nell'arco di 1-3 ore nel primo giorno del ciclo; immediatamente dopo il completamento dell'infusione di cisplatino, inizia l'infusione di 5-fluorouracile (750 mg/m²/giorno) continuativa per 5 giorni. Questo regime viene ripetuto ogni 3 settimane per 4 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere radioterapia.

• Chemioterapia induttiva seguita da chemioradioterapia (secondo i dati dello studio TAX 324).

Per la chemioterapia induttiva del carcinoma squamocellulare della testa e del collo localmente avanzato (tecnicamente non resecabile, con bassa probabilità di trattamento chirurgico o necessità di un approccio organo-salvaguardante), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², somministrata per infusione nell'arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 100 mg/m² per infusione nell'arco di 0,5-3 ore nel primo giorno del ciclo; immediatamente dopo il completamento dell'infusione di cisplatino, inizia l'infusione di 5-fluorouracile (1000 mg/m²/giorno) continuativa per 4 giorni. Questo regime viene ripetuto ogni 3 settimane per 5 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere chemioradioterapia.

Le modalità di adeguamento della dose di cisplatino e 5-fluorouracile sono descritte nelle rispettive «Caratteristiche generali del medicinale».

Adeguamento della dose durante il trattamento

Principi generali

Il docetaxel deve essere somministrato solo se il conteggio dei neutrofili è ≥1500 cellule/mm³. Se durante il trattamento con docetaxel si sviluppa neutropenia febbrile, o il conteggio dei neutrofili è <500 cellule/mm³ per più di una settimana, o si manifestano reazioni cutanee acute gravi o cumulative, o neuropatia periferica significativa, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 a 75 mg/m² e/o da 75 a 60 mg/m². Se tali reazioni si verificano anche alla dose di 60 mg/m², il farmaco deve essere interrotto.

Terapia adiuvante del carcinoma mammario

Per i pazienti sottoposti a terapia adiuvante con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (schema TAC), si deve considerare l'opportunità di una profilassi primaria con G-CSF. Nei pazienti che sviluppano neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m² in tutti i cicli successivi (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che sviluppano stomatite di grado 3 o 4, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m².

In combinazione con cisplatino

Nei pazienti nei quali, durante il ciclo precedente con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con cisplatino, il livello minimo di leucociti è stato <25.000 cellule/mm³, nei pazienti che hanno sviluppato neutropenia febbrile e nei pazienti con gravi manifestazioni tossiche non ematologiche, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 65 mg/m² nei cicli successivi. Le modalità di adeguamento della dose di cisplatino sono descritte nella «Caratteristiche generali del medicinale» di cisplatino.

In combinazione con capecitabina

• Le modalità di adeguamento della dose di capecitabina sono descritte nella «Caratteristiche generali del medicinale» di capecitabina.
• Nei pazienti che sviluppano per la prima volta manifestazioni di tossicità di grado II che persistono fino al momento della successiva somministrazione di docetaxel/capecitabina, il trattamento deve essere sospeso fino a quando la tossicità non si riduca a grado 0-I, quindi ripreso con il 100% della dose iniziale.
• Nei pazienti che sviluppano per la seconda volta manifestazioni di tossicità di grado II o manifestazioni di tossicità di grado III per la prima volta in qualsiasi momento del ciclo, il trattamento deve essere sospeso fino a riduzione della tossicità a grado 0-I, quindi ripreso con docetaxel alla dose di 55 mg/m².
• In caso di ricomparsa di tossicità o manifestazioni di tossicità di grado IV, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto.

Le modalità di adeguamento della dose di trastuzumab sono descritte nella «Caratteristiche generali del medicinale» di trastuzumab.

In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Se il paziente sviluppa un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione in presenza di neutropenia, nonostante l'assunzione di G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata, la dose del farmaco deve essere ulteriormente ridotta da 60 a 45 mg/m². Se il paziente sviluppa un episodio di trombocitopenia di grado IV, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Il ciclo di trattamento non deve essere ripetuto nei cicli successivi finché il conteggio dei neutrofili non ritorni a >1500 cellule/mm³ e quello delle piastrine a >100.000 cellule/mm³. Se le manifestazioni di tossicità persistono nonostante queste misure, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Tabella 1

Misure raccomandate per l'adeguamento della dose dei farmaci chemioterapici nei pazienti che ricevono la combinazione di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile:

Le caratteristiche per l’aggiustamento della dose di cisplatino e 5-fluorouracile sono riportate nelle corrispondenti «Caratteristiche del prodotto medicinali».

Nello studio clinico di riferimento con docetaxel, ai pazienti che sviluppavano neutropenia complicata (inclusa neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni) durante il trattamento con G-CSF, è stato raccomandato di utilizzare profilatticamente il G-CSF (ad esempio dal 6° al 15° giorno del ciclo) in tutti i cicli successivi di chemioterapia.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Secondo i dati dello studio di farmacocinetica di docetaxel in monoterapia alla dose di 100 mg/m², nei pazienti con livelli aumentati di transaminasi (ALT e/o AST) superiori a 1,5 volte rispetto ai valori normali massimi (VNM) e fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte rispetto ai VNM, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Nei pazienti con aumento della bilirubina sierica (>VNM) e/o ALT e AST superiori a 3,5 volte rispetto ai VNM, associati ad un aumento della fosfatasi alcalina superiore a 6 volte rispetto ai VNM, non è raccomandata la riduzione della dose, ma il docetaxel non deve essere somministrato a meno che non sia strettamente necessario.

Nello studio clinico di riferimento con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico, tra i criteri di esclusione vi erano livelli aumentati di ALT e/o AST superiori a 1,5 volte rispetto ai VNM, fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte rispetto ai VNM, bilirubina superiore ai VNM; pertanto, nei tali pazienti non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose di docetaxel e il farmaco non deve essere somministrato a meno che non sia strettamente necessario.

Non sono disponibili dati sull’uso di docetaxel in terapia combinata in altre indicazioni per pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Pazienti anziani

Secondo i dati di un’analisi farmacocinetica di popolazione, non vi sono raccomandazioni particolari per l’uso del farmaco nei pazienti anziani.

Quando docetaxel viene utilizzato in combinazione con capecitabina in pazienti di età pari o superiore a 60 anni, si raccomanda di ridurre la dose iniziale di capecitabina al 75% (vedere «Caratteristiche del prodotto medicinale» di capecitabina).

Pediatria.

Docetaxel non è raccomandato per l’uso pediatrico a causa della limitata disponibilità di dati sull’efficacia e/o sicurezza del farmaco in questa categoria di pazienti.

Non sono disponibili risultati di studi sull’efficacia e sicurezza di docetaxel nel trattamento pediatrico.

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento del carcinoma della nasofaringe in bambini di età compresa tra 1 mese e 18 anni non sono ancora state stabilite.

Non esistono dati significativi sull’uso di docetaxel nei bambini per il trattamento del carcinoma mammario, del carcinoma polmonare non a piccole cellule, del carcinoma prostatico, del carcinoma gastrico e dei tumori della testa e del collo, ad eccezione del carcinoma differenziato di tipo II e III della nasofaringe.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio del farmaco.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in una struttura specializzata e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio delle funzioni vitali.

In caso di sovradosaggio, si prevede un potenziamento degli effetti collaterali del farmaco. In particolare, si prevede lo sviluppo di alterazioni come soppressione della funzione del midollo osseo, disturbi neurotossici periferici e infiammazione delle mucose.

Dopo la conferma di un sovradosaggio, devono essere somministrate al paziente dosi terapeutiche di G-CSF il più rapidamente possibile. Se necessario, devono essere adottate altre misure sintomatiche appropriate.

Non esiste un antidoto specifico per docetaxel.

Effetti indesiderati.

Dati aggregati sul profilo di sicurezza del medicinale per tutte le indicazioni

I dati sugli effetti indesiderati considerati probabilmente correlati all'uso di Docetaxel sono stati ottenuti dagli studi condotti su pazienti seguenti:

• 1312 e 121 pazienti che hanno ricevuto Docetaxel in monoterapia alle dosi di 100 mg/m² e 75 mg/m² rispettivamente;
• 258 pazienti che hanno ricevuto Docetaxel in combinazione con doxorubicina;
• 406 pazienti che hanno ricevuto Docetaxel in combinazione con cisplatino;
• 92 pazienti che hanno ricevuto Docetaxel in combinazione con trastuzumab;
• 255 pazienti che hanno ricevuto Docetaxel in combinazione con capecitabina;
• 332 pazienti che hanno ricevuto Docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti associati al trattamento);
• 1276 pazienti (744 e 532 pazienti negli studi TAX 316 e GEICAM 9805 rispettivamente) che hanno ricevuto Docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti associati al trattamento);
• 300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 pazienti della parte in fase III e 79 pazienti della parte in fase II dello studio clinico) che hanno ricevuto Docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti associati al trattamento);
• 174 e 251 pazienti con carcinoma della testa e del collo che hanno ricevuto Docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti associati al trattamento).

Questi effetti sono stati descritti utilizzando i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute (NCI) [National Cancer Institute, Canada] (grado 3 = G3; gravità gradi 3-4 = G3/4; gravità grado 4 = G4), i codici del Dictionary of Coding Symbols for Adverse Reaction Terms (COSTART) e i termini del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati con la monoterapia a base di Docetaxel sono stati: neutropenia (di carattere reversibile e non cumulativo; in media, il picco di riduzione dei neutrofili nel sangue si verifica al 7° giorno; la durata media della neutropenia grave (<500 cellule/mm³) è in media di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea, astenia. La gravità degli effetti indesiderati indotti da Docetaxel può aumentare quando il farmaco viene somministrato in combinazione con altri agenti chemioterapici.

Nel trattamento con la combinazione di Docetaxel e trastuzumab, gli effetti indesiderati (di qualsiasi grado) sono stati osservati in ≥10% dei pazienti. Rispetto alla monoterapia con Docetaxel, questa combinazione ha aumentato la frequenza degli effetti indesiderati gravi (40% vs 31%) e la frequenza degli effetti indesiderati di grado 4 (34% vs 23%).

Gli effetti indesiderati più comuni (≥5%) della combinazione di Docetaxel e capecitabina osservati nello studio clinico di fase III in pazienti con carcinoma mammario in cui la precedente terapia a base di antracicline si era rivelata inefficace sono riportati nella sezione «Caratteristiche generali del medicinale» della capecitabina.

Con l'uso di Docetaxel, si sono verificati più frequentemente i seguenti effetti indesiderati.

Da parte del sistema immunitario

Le reazioni di ipersensibilità si sono generalmente sviluppate entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di Docetaxel e hanno avuto una gravità da lieve a moderata. I sintomi più comunemente riportati sono stati arrossamento cutaneo, eruzioni cutanee (con o senza prurito), sensazione di oppressione toracica, dolore alla schiena, dispnea, febbre o brividi. Le reazioni indesiderate gravi si sono manifestate come ipotensione arteriosa e/o broncospasmo o eruzione cutanea generalizzata/eritema (vedere sezione «Istruzioni per l'uso»).

Da parte del sistema nervoso

Lo sviluppo di gravi reazioni neurotossiche periferiche richiede una riduzione della dose del farmaco (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni neurosensoriali di lieve e moderata entità comprendevano parestesia, disestesia o sensazioni dolorose, inclusa la sensazione di bruciore. Le reazioni neuromotorie si sono manifestate con debolezza generale.

Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili, generalmente di lieve o moderata gravità. Tali reazioni si sono manifestate con eruzioni cutanee, in particolare localizzate a piedi e mani (incluso il grave sindrome mano-piede o eritrodisestesia palmare-piantare), nonché alle braccia, al viso o al torace, spesso accompagnate da prurito. L'eruzione cutanea si è manifestata più frequentemente entro una settimana dall'infusione di Docetaxel. Meno frequentemente si sono verificati manifestazioni gravi, come eruzioni cutanee seguite da desquamazione epiteliale, che talvolta hanno richiesto l'interruzione temporanea o la sospensione definitiva di Docetaxel (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Istruzioni per l'uso»). Gravi alterazioni ungueali si sono manifestate con ipo- o iperpigmentazione e, in alcuni casi, dolore e onicolisi.

Disturbi generali e reazioni locali

Le reazioni nel sito di somministrazione del farmaco sono state prevalentemente lievi e si sono manifestate con iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della pelle, flebite o emorragie e gonfiore della vena attraverso cui è stato somministrato il farmaco.

I casi di ritenzione idrica hanno incluso fenomeni come edemi periferici, più raramente versamento pleurico o pericardico, ascite e aumento di peso. Gli edemi periferici hanno generalmente avuto inizio alle estremità inferiori e potrebbero diventare generalizzati, causando un aumento del peso corporeo di almeno 3 kg. La ritenzione idrica ha un carattere cumulativo sia per quanto riguarda la frequenza di insorgenza di questo effetto indesiderato sia per quanto riguarda il grado di gravità (vedere sezione «Istruzioni per l'uso»).

Tabella 2

Effetti indesiderati osservati nei pazienti con carcinoma mammario trattati con Docetaxel come monoterapia alla dose di 100 mg/m²

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: emorragie o emorragie in seguito a trombocitopenia di grado III/IV.

Patologie del sistema nervoso

Sono disponibili dati sulla reversibilità del danno neurologico nel 35,3% dei pazienti in cui si è sviluppato dopo monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m². Questi disturbi sono scomparsi spontaneamente entro 3 mesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: è stato riportato un singolo caso di alopecia irreversibile alla fine dello studio.

Il 73% delle reazioni cutanee sono state reversibili e sono scomparse entro il 21° giorno.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

La dose cumulativa media al momento dell'interruzione del farmaco è stata superiore a 1000 mg/m², mentre il tempo medio per la reversibilità dell'accumulo di fluidi è stato di 16,4 settimane (da 0 a 42 settimane). L'insorgenza di ritenzione idrica di grado medio o grave è stata ritardata nei pazienti sottoposti a premedicazione (dose cumulativa media: 818,9 mg/m²), rispetto ai pazienti non premedicati (dose cumulativa media: 489,7 mg/m²); tuttavia, sono stati segnalati alcuni casi di comparsa di questo effetto avverso già durante i primi cicli di trattamento.

Tabella 3

Reazioni avverse osservate nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con docetaxel in monoterapia alla dose di 75 mg/m²

Tabella 4

Reazioni avverse osservate nei pazienti con cancro alla mammella trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione con doxorubicina

Tabella 5

Reazioni avverse registrate nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione a cisplatino

Tabella 6

Reazioni avverse osservate nei pazienti con carcinoma mammario trattati con docetaxel alla dose di 100 mg/m² in associazione a trastuzumab

Descrizione di alcune reazioni avverse osservate nei pazienti con cancro al seno trattati con docetaxel alla dose di 100 mg/m² in associazione a trastuzumab

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto frequente. La tossicità ematologica della terapia combinata con trastuzumab e docetaxel aumenta rispetto a quella osservata con docetaxel in monoterapia (32% di neutropenia di grado III/IV vs 22%, secondo i criteri NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; criteri comuni di tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro statunitense]). È importante notare che la frequenza di questo effetto avverso in questa categoria di pazienti potrebbe essere sottostimata, poiché anche con la monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m² la neutropenia si verifica, secondo i dati disponibili, nel 97% dei pazienti, di cui nel 76% dei casi di grado IV (in base al livello minimo assoluto di neutrofili nel sangue). La frequenza di neutropenia febbrile o di sepsi neutropenica aumenta inoltre nei pazienti trattati con la combinazione di trastuzumab e docetaxel (23% contro 17% nei pazienti in monoterapia con docetaxel).

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca sintomatica è stata osservata nel 2,2% dei pazienti trattati con la combinazione di trastuzumab e docetaxel, rispetto allo 0% nei pazienti in monoterapia. Nel gruppo di studio trattato con la combinazione di docetaxel e trastuzumab, il 64% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto antracicline come terapia adiuvante, mentre nel gruppo in monoterapia con docetaxel le antracicline erano state somministrate al 55% dei pazienti.

Tabella 7

Reazioni avverse osservate nei pazienti con cancro al seno trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione a capecitabina

Tabella 8

Reazioni avverse registrate nei pazienti con cancro della prostata in trattamento con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione con prednisone o prednisolone

Tabella 9

Reazioni avverse registrate con l'uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide come terapia adiuvante in pazienti con cancro alla mammella con metastasi ai linfonodi (studio TAX 316) e senza di esse (studio GEICAM 9805) – dati aggregati

Descrizione di singole reazioni avverse osservate con l'uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide come terapia adiuvante in pazienti con cancro al seno con metastasi ai linfonodi (studio TAX 316) e senza di esse (studio GEICAM 9805)

Apparato nervoso

Nel corso dello studio su pazienti con cancro al seno e coinvolgimento dei linfonodi regionali (TAX316), la neuropatia sensoriale periferica è persistita durante il periodo di follow-up in 10 su 84 pazienti nei quali tale disturbo si era manifestato al termine della chemioterapia.

Apparato cardiaco

Nello studio TAX316, scompensi cardiaci congestizi (SCC) si sono verificati in 26 pazienti (3,5%) nel gruppo trattato con il regime TAC e in 17 pazienti (2,3%) nel gruppo trattato con il regime FAC. In tutti i pazienti tranne uno in ciascun gruppo, lo SCC è stato diagnosticato più di 30 giorni dopo il trattamento. Due pazienti nel gruppo TAC e quattro pazienti nel gruppo FAC sono deceduti per insufficienza cardiaca.

Nello studio GEICAM 9805, durante il periodo di follow-up, si sono verificati scompenso cardiaco congestizio in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo FAC. Una paziente nel gruppo TAC è deceduta per cardiomiopatia dilatativa.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Nello studio TAX316, l'alopecia insorta al termine della chemioterapia e persistita durante il periodo di follow-up è stata registrata in 687 su 744 pazienti del gruppo TAC e in 645 su 736 pazienti del gruppo FAC.

Alla fine del periodo di follow-up, l'alopecia persisteva in 29 (4,2%) pazienti del gruppo TAC e in 16 (2,4%) pazienti del gruppo FAC.

Alla fine del periodo di follow-up (la mediana effettiva del follow-up era di 96 mesi), l'alopecia persisteva in 29 pazienti nel gruppo TAC (3,9%) e in 16 pazienti nel gruppo FAC (2,2%).

Nello studio GEICAM 9805, l'alopecia persistita dopo la fine della chemioterapia e durante il periodo di follow-up (mediana del follow-up di 10 anni e 5 mesi) è stata osservata in 49 pazienti (9,2%) nel gruppo TAC e in 35 pazienti (6,7%) nel gruppo FAC.

L'alopecia associata al farmaco in studio è insorta o peggiorata durante il periodo di follow-up in 42 pazienti (7,9%) nel gruppo TAC e in 30 pazienti (5,8%) nel gruppo FAC.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie

Nello studio TAX316, l'amenorrea insorta al termine della chemioterapia e persistita durante il periodo di follow-up è stata osservata in 121 su 202 pazienti con amenorrea al termine della chemioterapia.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione

Nello studio TAX316, gli edemi periferici sono persistiti durante il periodo di follow-up in 19 su 119 pazienti con edema periferico nel gruppo TAC e in 4 su 23 pazienti nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, l'edema linfatico è persistito in 4 su 5 pazienti con edema linfatico al termine della chemioterapia.

Nello studio GEICAM 9805, l'edema linfatico è stato osservato al termine della chemioterapia in 4 su 5 pazienti nel gruppo TAC e in 1 su 2 pazienti nel gruppo FAC e non si è risolto durante il periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 10 anni e 5 mesi). L'astenia è persistita durante il periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 10 anni e 5 mesi) in 12 pazienti (2,3%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC.

Leucemia acuta/sindrome mielodisplastica

Durante il periodo di follow-up decennale dello studio TAX316, la leucemia acuta è stata registrata in 4 su 744 pazienti nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti nel gruppo FAC. La sindrome mielodisplastica è stata registrata in 2 su 744 pazienti nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, con una mediana del follow-up di 10 anni, la leucemia acuta si è verificata in 1 su 532 (0,2%) pazienti trattati con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide. Nessun caso di leucemia acuta è stato osservato nei pazienti trattati con fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide. La sindrome mielodisplastica non è stata diagnosticata in nessun paziente in nessuno dei gruppi dello studio.

Complicanze neutropeniche

La tabella riportata di seguito mostra che nello studio GEICAM, nei pazienti del gruppo TAC che hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF, la neutropenia di grado 4, la neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si sono verificate meno frequentemente dopo che tale profilassi è diventata obbligatoria.

Tabella 10

Complicanze neutropeniche nei pazienti trattati con TAC con o senza profilassi primaria con G-CSF (studio GEICAM 9805)

Tabella 11

Reazioni avverse registrate nei pazienti con adenocarcinoma gastrico trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile

Descrizione di reazioni avverse specifiche osservate in pazienti con adenocarcinoma gastrico trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Neutropenia febbrile e infezioni neutropeniche si sono verificate rispettivamente nel 17,2% e nel 13,5% dei pazienti, indipendentemente dall’uso di G-CSF. Il G-CSF è stato somministrato per profilassi secondaria nel 19,3% dei pazienti (10,7% di tutti i cicli di chemioterapia effettuati). Neutropenia febbrile e infezioni neutropeniche si sono verificate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei pazienti trattati con G-CSF e nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti non sottoposti a profilassi con G-CSF.

Tabella 12

Reazioni avverse osservate in pazienti con carcinoma della testa e del collo trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile

Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (studio TAX 323)

Tabella 13

Chemioterapia induttiva seguita da chemioradioterapia (studio TAX 324)

Dati della sorveglianza post-marketing

Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (inclusi cisti e polipi)

L’assunzione di docetaxel in combinazione con altri agenti chemioterapici e/o radioterapia è stata associata a casi molto rari di sviluppo di leucemia mieloide acuta e manifestazione di sindrome mielodisplastica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

È stato riportato inibizione della funzione del midollo osseo e altri effetti ematologici indesiderati. Sono stati segnalati anche casi di sviluppo di sindrome da coagulazione intravasale disseminata, spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Patologie del sistema immunitario

Sono stati riportati alcuni casi di sviluppo di shock anafilattico, talvolta fatale.

Patologie del sistema nervoso

La somministrazione di docetaxel ha causato casi rari di sviluppo di convulsioni o perdita transitoria di coscienza. Tali reazioni sono state talvolta osservate durante l’infusione del farmaco.

Patologie dell’occhio

Sono stati riportati casi molto rari di disturbi transitori della vista (bagliori, scintillii di luce davanti agli occhi, scotomi), che generalmente si sviluppano durante l’infusione del farmaco e sono associati a reazioni di ipersensibilità. Tali disturbi si risolvono spontaneamente dopo l’interruzione dell’infusione. Sono state riportate segnalazioni di lacrimazione, con o senza congiuntivite associata, sviluppata come conseguenza dell’ostruzione del dotto lacrimale e che determina un aumento della lacrimazione.

Nei pazienti trattati con docetaxel sono stati osservati casi di edema maculare cistoide (EMC).

Patologie dell’orecchio e dell’orecchio interno

Sono stati riportati casi rari di sviluppo di ototossicità, peggioramento e/o perdita dell’udito.

Patologie cardiache

Sono stati riportati casi rari di sviluppo di infarto del miocardio.

Patologie vascolari

Sono stati riportati casi rari di sviluppo di complicanze tromboemboliche venose.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Sono stati riportati casi rari di sviluppo di sindrome da distress respiratorio acuto, pneumonite interstiziale/pneumonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria, talvolta con esito fatale. Nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante, sono stati osservati casi rari di sviluppo di pneumonite da radiazioni.

Patologie gastrointestinali

Sono stati riportati casi rari di sviluppo di disidratazione dovuta a disturbi gastrointestinali, perforazioni del tratto gastrointestinale, colite ischemica, colite di altra eziologia ed enterocolite neutropenica. Sono state riportate segnalazioni di casi rari di sviluppo di ostruzione intestinale e ileo paralitico.

Patologie epatobiliari

Sono stati riportati casi molto rari di sviluppo di epatite, talvolta fatale (principalmente nei pazienti con disfunzione epatica già presente prima dell’inizio della chemioterapia).

Patologie renali e urinarie

Sono stati riportati casi di disfunzione renale e insufficienza renale. In circa il 20% di questi casi non sono stati identificati fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale acuta, come l’uso concomitante di farmaci nefrotossici o disturbi gastrointestinali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati riportati casi molto rari di lupus eritematoso sistemico e lesioni bollose come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, in seguito all’assunzione di docetaxel. In alcuni casi, lo sviluppo di tali effetti indesiderati potrebbe essere stato influenzato da fattori concomitanti. Sono state riportate segnalazioni di lesioni di tipo sclerodermico, precedute da linfedema periferico, in seguito all’assunzione di docetaxel. Sono stati riportati casi di alopecia persistente (frequenza sconosciuta).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Sono stati riportati casi rari di fenomeno di riaccensione della reazione da radiazioni (reazioni acute da radiazioni durante la chemioterapia, che si manifestano settimane, mesi o anni dopo la radioterapia).

La ritenzione idrica non è stata associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione arteriosa.

Sono stati riportati casi rari di sviluppo di disidratazione e edema polmonare.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Sono stati riportati casi di alterazione dell’equilibrio elettrolitico. Sono stati riportati casi di iponatriemia, principalmente associata a disidratazione, vomito e polmonite. Sono state osservate ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia – generalmente in presenza di disturbi gastrointestinali, in particolare diarrea.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso i sistemi nazionali di segnalazione delle reazioni avverse.

Scadenza: 2 anni.

Dopo l’apertura del flacone

Ogni flacone è destinato a un solo uso e deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione.

Dopo la ricostituzione del medicinale in soluzione per infusione

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezione.

Docetaxel 20 mg

Concentrato per soluzione per infusione: 0,5 ml di medicinale in flacone di vetro, chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio a pressione con tappo flip-off che garantisce il controllo della prima apertura.

Solvente: 1,8 ml in flacone di vetro, chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio a pressione con tappo flip-off che garantisce il controllo della prima apertura.

1 flacone di concentrato Docetaxel 20 mg insieme a un flacone di solvente in blister.

1 blister nella confezione di cartone.

Docetaxel 80 mg

Concentrato per soluzione per infusione: 2,0 ml di medicinale in flacone di vetro, chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio a pressione con tappo flip-off che garantisce il controllo della prima apertura.

Solvente: 7,1 ml in flacone di vetro, chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio a pressione con tappo flip-off che garantisce il controllo della prima apertura.

1 flacone di concentrato Docetaxel 80 mg insieme a un flacone di solvente in blister.

1 blister nella confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità: Sotto prescrizione medica.

Produttore:

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India

Richiedente dell’autorizzazione:

M.Biotech Ltd

Indirizzo del richiedente:

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom