Доцетаксел "ebewe"

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» (DOCETAXEL «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: docetaxel;

1 мл концентрата содержит 10 мг доцетаксела;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96 %.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Доцетаксел — антинеопластическое средство, механизм действия которого заключается в стимуляции сборки тубулина в стабильные микротрубочки и подавлении их распада, что приводит к существенному снижению концентрации свободного тубулина. При связывании доцетаксела с микротрубочками количество протофиламентов не изменяется.

Установлено, что доцетаксел in vitro разрушает микротрубочковую сеть в клетках, необходимую для осуществления жизненно важных клеточных функций на стадиях митоза и интерфазы.

Фармакодинамическое действие. Доцетаксел проявляет цитотоксическое действие in vitro в отношении различных линий опухолевых клеток человека и мышей или крыс, а также в клоногенных исследованиях в отношении свежевыделенных опухолей человека. Доцетаксел создает высокие внутриклеточные концентрации и сохраняется в клетках в течение длительного времени. Кроме того, доцетаксел активен в отношении некоторых, хотя и не всех, линий клеток, которые продуцируют в избыточном количестве Р-гликопротеин, кодируемый геном множественной резистентности. In vivo доцетаксел независимо от режима применения проявляет широкий спектр противоопухолевой активности в отношении распространенных опухолей мышей и ксенотрансплантированных опухолей человека.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в ходе исследований фазы I у пациентов с раком после введения 20–115 мг/м² препарата. Кинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкамерной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для α-, β- и *γ-*фаз на уровне 4 минуты, 36 минут и 11,1–17,5 часа соответственно при отборе образцов в течение периода до 24 часов. В ходе дополнительного исследования, в котором оценивали фармакокинетику доцетаксела в аналогичных дозах (75–100 мг/м²) у пациентов, но в течение более длительного периода (более 22 дней), был выявлен более длительный средний конечный период полувыведения — 91–120 часов. Последняя фаза частично обусловлена относительно медленным высвобождением доцетаксела из периферической камеры.

Распределение. После введения дозы 100 мг/м² путем инфузии продолжительностью 1 час средний пиковый уровень препарата в плазме крови составляет 3,7 мкг/мл с показателем AUC 4,6 час∙мкг/мл. Средние значения общего клиренса и объема распределения в равновесии составляют 21 л/ч/м² и 113 л соответственно. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95 %.

Выведение. У трёх пациентов с раком проводили исследование с применением меченого 14С доцетаксела. В течение 7 дней доцетаксел выводился с мочой и калом после окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного фрагмента с участием цитохрома Р450, экскреция с мочой и калом составила соответственно 6 % и 75 % от введённой радиоактивной дозы. Приблизительно 80 % радиоактивности, выявленной в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трёх незначительных неактивных метаболитов и неизменённого препарата в очень низком количестве.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Был проведён популяционный фармакокинетический анализ с применением доцетаксела у 577 пациентов.

Фармакокинетические параметры, подвергшиеся оценке, были очень схожи с полученными по результатам исследований фазы I. Фармакокинетика доцетаксела не изменялась в зависимости от возраста или пола пациента.

Печеночная недостаточность. У небольшого числа пациентов (n=23) с биохимическими показателями, свидетельствующими о лёгком или умеренном нарушении функции печени (активность АЛТ и АСТ превышала верхнюю границу нормы в 1,5 раза и более, а активность щелочной фосфатазы — в 2,5 раза и более), общий клиренс снизился в среднем на 27 %.

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у пациентов с лёгкой или умеренной задержкой жидкости в организме. Данные по пациентам с тяжёлой задержкой жидкости отсутствуют.

Комбинированная терапия.

Доксорубицин. При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и уровень доксорубициномола (метаболита доксорубицина) в плазме крови. Не отмечено никаких изменений фармакокинетики доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида при их одновременном применении.

Капецитабин. В исследовании фазы I по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот не было выявлено никакого влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC) и никакого влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина 5’-DFUR.

Цисплатин. Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином был аналогичен клиренсу при монотерапии. При введении в короткий промежуток времени после инфузии доцетаксела цисплатин имеет такой же фармакокинетический профиль, как и при его самостоятельном применении.

Цисплатин и 5-фторурацил. При применении 12 пациентам с твёрдыми опухолями комбинации доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила не отмечено никаких изменений фармакокинетики каждого лекарственного средства по отдельности.

Преднизон и преднизолон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, вводимого с проведением стандартной премедикации дексаметазоном, изучали у 42 пациентов.

Преднизон. Не отмечено никакого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенный потенциал доцетаксела не изучался.

С помощью анеугенного механизма в тесте микроядер и хромосомных аберраций in vitro в клетках CHO-Kl и в тесте микроядер in vivo на мышах было показано, что доцетаксел является генотоксичным, однако он не вызывал мутагенности в тесте Эймса или в анализе мутации гена CHO/НGPRT. Эти результаты согласуются с фармакологической активностью доцетаксела.

Побочное воздействие на семенники, наблюдавшееся в исследованиях токсичности на грызунах, свидетельствует о том, что доцетаксел может ухудшить мужскую фертильность.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом назначают для адъювантной терапии пациентов с

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Среди пациентов с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию следует проводить только тем пациентам, которые могут получать химиотерапию в соответствии с принятыми международными критериями для проведения первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в комбинации с доксорубицином назначают для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Монотерапию ДОЦЕТАКСЕЛОМ «ЕБЕВЕ» назначают для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, у которых цитотоксическая терапия оказалась неэффективной. Предыдущая химиотерапия должна включать применение антрациклина или алкилирующего препарата.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в комбинации с трастузумабом назначают для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдается повышенная экспрессия HER2 опухолевыми клетками и которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в комбинации с капецитабином назначают для лечения больных с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии. Предыдущая терапия должна включать антрациклин.

Немелкоклеточный рак лёгкого.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» назначают для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого после неэффективной предыдущей химиотерапии.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, которые ранее не получали химиотерапию по поводу указанного заболевания.

Рак предстательной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом назначают для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному пищеводно-желудочного соединения, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Рак головы и шеи.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционной терапии больных с местнораспространённой плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных субстанций.

Исходный уровень нейтрофилов < 1500 клеток/мм³. Тяжёлые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Необходимо учитывать противопоказания к другим лекарственным средствам, применяемым в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» относится к антинеопластическим препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов из препарата ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ». При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток.

Если концентрат ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» или его раствор для инфузий попал на кожу, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследованиях in vitro было установлено, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые индуцируют цитохром Р450-3А, подавляют его или метаболизируются под его действием (при этом может происходить конкурентное ингибирование фермента), таких как циклоспорин, терфенадин, тролеандомицин, кетоконазол и эритромицин. В связи с возможностью значительных лекарственных взаимодействий необходимо с осторожностью назначать пациентам эти лекарственные средства в качестве сопутствующей терапии.

При назначении препарата в комбинации с ингибиторами CYP3A4 вследствие снижения метаболизма может увеличиваться частота побочных реакций, вызванных доцетакселом. Если невозможно избежать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол), необходимо обеспечить тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациентов и, возможно, целесообразно провести коррекцию дозы доцетаксела во время терапии сильным ингибитором CYP3A4. Как показало фармакокинетическое исследование с участием 7 пациентов, одновременное применение доцетаксела с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к значительному снижению клиренса доцетаксела (на 49 %).

Фармакокинетику доцетаксела при одновременном назначении с преднизоном изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется под действием CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не отмечено.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные in vivo взаимодействия доцетаксела с сопутствующими препаратами формально не изучались, при исследовании in vitro взаимодействия с лекарственными средствами, имеющими высокий уровень связывания с белками плазмы, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не ухудшалось связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, дексаметазон не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Ограниченные данные, полученные в ходе одного неконтролируемого исследования, позволяют предполагать наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении в комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал показатели, отмеченные ранее на фоне монотерапии карбоплатином.

Особенности применения.

При лечении рака молочной железы и недробно-клеточного рака легких премедикация с помощью перорального кортикостероида, такого как дексаметазон 16 мг в сутки (по 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела, может уменьшить частоту и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. При лечении рака предстательной железы премедикация заключается в пероральном применении дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата. Наиболее частая побочная реакция при лечении доцетакселом — нейтропения. Наиболее низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, однако время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее получавших многократные курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, получающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг данных клинического анализа крови. Повторный курс лечения доцетакселом проводить только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мм³.

При развитии тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм³ в течение 7 дней или дольше) в ходе курса терапии доцетакселом рекомендуется уменьшить дозу препарата в последующих курсах терапии или применять соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении доцетакселом в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (TCF) у пациентов, получавших профилактически Г-КСФ, отмечена более низкая частота развития фебрильной нейтропении и нейтропенических инфекций. Пациентам, получающим терапию по схеме TCF, следует применять Г-КСФ с профилактической целью для снижения риска возникновения осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропенические инфекции). Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, получающими Г-КСФ.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии с доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и может привести к летальному исходу уже в первый день после возникновения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет ранних признаков серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакции гиперчувствительности со слабо выраженными симптомами, такими как покраснение или локализованные кожные реакции, не требуют прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, например, выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела противопоказано.

У пациентов, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности на паклитаксел, повышен риск возникновения реакций гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой формы реакции гиперчувствительности. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов с начала терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах), сопровождавшейся отеком и последующим шелушением эпителия. Также сообщалось о случаях возникновения тяжелых симптомов, таких как кожные высыпания с последующим шелушением эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьезных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, необходимо рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела.

Задержка жидкости в организме. Пациенты с тяжелой задержкой жидкости в организме, в частности с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом, должны находиться под тщательным наблюдением.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, легочного фиброза и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, отмечались случаи развития лучевого пневмонита.

При появлении новых или усилении уже существующих легочных симптомов необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациентов, провести неотложное обследование и соответствующее лечение. Рекомендуется прекратить терапию доцетакселом до установления диагноза. Раннее применение средств симптоматической терапии может улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов, у которых при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² определяются сывороточные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), превышающие верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, и уровни щелочной фосфатазы, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза, повышен риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные исходы вследствие токсического действия препарата, включая сепсис и желудочно-кишечные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильную нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. В связи с этим рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени составляет 75 мг/м²; печеночные пробы необходимо проводить перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина выше верхней границы нормы и/или показатели АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 3,5 раза, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с верхней границей нормы, снижение дозы не рекомендуется, препарат не следует применять, если нет крайней необходимости.

Сообщалось, что при применении препарата в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномой желудка из базового клинического исследования были исключены пациенты с показателями АЛТ и/или АСТ, превышающими верхнюю границу нормы в 1,5 раза, в сочетании с повышенными уровнями щелочной фосфатазы (превышение верхней границы нормы в 2,5 раза) и билирубина; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять для этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушением функции печени нет.

Пациенты с почечной недостаточностью. Данные о применении доцетаксела пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.

Нервная система. Развитие серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода.

Если планируется применение доцетаксела в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

Желудочковую аритмию, включая желудочковую тахикардию (иногда с летальным исходом), регистрировали у пациентов, которых лечили доцетакселом в комбинированных режимах, включающих доксорубицин, 5-фторурацил и/или циклофосфамид. Рекомендуется до начала лечения оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистозного отека макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. При диагностике КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Рецидивы первичных злокачественных новообразований.

Сообщалось о рецидивах первичных злокачественных новообразований при терапии доцетакселом в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией, которые связаны с первичными злокачественными новообразованиями. Рецидивные первичные злокачественные заболевания (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) могут возникать через несколько месяцев или лет после лечения доцетакселом. Пациентов следует проверять на возникновение рецидивов первичных злокачественных новообразований (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациенты с нарушениями функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием), должны находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуются перед началом лечения.

Другие предупреждения.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение четырех месяцев после прекращения лечения доцетакселом (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4, например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предупреждения при применении препарата для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложненная нейтропения. Для пациентов, имеющих осложненную нейтропению (длительную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекции), следует рассмотреть возможность применения Г-КСФ и снижения дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие ранние симптомы, как боль в животе и чувствительность или болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть первыми проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Лейкемия. Риск отсроченного появления миелодисплазии или миелолейкоза у пациентов, получавших комбинацию доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обуславливает необходимость проведения контроля гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами ≥ 4 лимфатических узлов. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлы, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных реакций степени выраженности 3–4, связанных с лечением, серьезных побочных реакций, связанных с лечением, и раннего прекращения препарата из-за побочных реакций по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте до 60 лет.

Предупреждение при применении во время адъювантной терапии рака молочной железы.

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом пациентам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

Предупреждение при применении при кастрационно-резистентном раке предстательной железы.

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы (ТАХ327), 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов — в возрасте от 75 лет. При применении доцетаксела каждые три недели связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Предупреждение при применении при гормоночувствительном раке предстательной железы.

Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании гормоночувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 48 пациентов — в возрасте от 75 лет. У большинства пациентов в возрасте от 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10 % разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекции верхних дыхательных путей регистрировались чаще (по крайней мере на 10 % чаще).

Предупреждение при применении при аденокарциноме желудка.

Из 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента — в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных реакций у пациентов старшего возраста была выше, чем у более молодых. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные реакции (всех степеней выраженности): летаргия, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Вспомогательные вещества. Этот лекарственный препарат содержит 27 % (массовая доля) этанола (спирт), то есть в 160 мг (средняя доза) содержится 4100 мг спирта, что соответствует менее чем 100 мл пива. Следует учитывать содержание спирта в препарате при назначении препарата беременным женщинам или женщинам, которые кормят грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например, пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует рассмотреть возможное влияние препарата на центральную нервную систему (ЦНС).

Спирт, содержащийся в этом лекарственном препарате, может изменять эффект других лекарственных средств.

Спирт, содержащийся в этом лекарственном препарате, может негативно влиять на способность пациентов управлять автотранспортными средствами или управлять механизмами.

Срок годности после вскрытия флакона. 28 дней при температуре 2–8 °С и при комнатной температуре с обеспечением защиты от света и без такого обеспечения.

Срок годности после разведения. Раствор для инфузий доцетаксела является пересыщенным, поэтому со временем может кристаллизоваться/образовывать осадок. Перед применением следует провести тщательный визуальный осмотр инфузионного раствора на наличие осадка. В случае помутнения раствора для инфузии или при появлении осадка такой раствор необходимо утилизировать.

Химическая и физическая стабильность препарата при применении была продемонстрирована в течение 4 часов при хранении при температуре 2–8 °C с защитой от света или при температуре ниже 25 °C в незащищенном от воздействия света месте при разведении в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида (0,3 мг/мл и 0,74 мг/мл).

С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован сразу, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения препарата до его применения.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности, женщинам — не рожать ребенка и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

Из-за генотоксического риска (см. раздел «Доклинические данные по безопасности») женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение четырех месяцев после прекращения лечения доцетакселом.

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел при применении беременным женщинам может оказать вредное воздействие на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует острая необходимость.

Грудное вскармливание. Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко.

Таким образом, с учетом возможного развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность.

Исследования на животных показали, что доцетаксел может влиять на мужскую фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в этом лекарственном препарате и побочные эффекты этого препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии этого препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения возникают указанные побочные эффекты.

Способ применения и дозы.

Доцетаксел можно применять только в отделениях, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Применение доцетаксела проводить исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака лёгкого, рака желудка и рака головы и шеи при отсутствии противопоказаний возможно проведение премедикации, состоящей из перорального приёма кортикостероида, такого как дексаметазон 16 мг в сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела. Для снижения риска гематологической токсичности можно профилактически применять Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор).

При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, с учётом одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать приём 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

При лечении метастатического гормонально-чувствительного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать приём 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые три недели.

Рак молочной железы. При проведении адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без поражения лимфатических узлов рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую следует вводить через 1 час после доксорубицина в дозе 50 мг/м² и циклофосфамида в дозе 500 мг/м² каждые 3 недели в течение 6 циклов (режим ТАС) (см. также п. «Коррекция доз в ходе лечения»).

При лечении пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг/м², применяемая как монотерапия. При проведении терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² назначают в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²).

Рекомендуемая доза доцетаксела в комбинации с трастузумабом составляет 100 мг/м² каждые 3 недели, при этом трастузумаб следует назначать еженедельно. В базовом исследовании начальную инфузию доцетаксела проводили на следующие сутки после получения пациентом первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводили сразу после завершения инфузии трастузумаба при условии хорошей переносимости пациентом предыдущей дозы трастузумаба. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

При применении препарата в комбинации с капецитабином рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели, а капецитабина — 1250 мг/м² 2 раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим однотыжным интервалом. Особенность расчёта дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложена в Общей характеристике лекарственного средства капецитабин.

Немелкоклеточный рак лёгкого. У пациентов, ранее не получавших химиотерапию и проходящих лечение по поводу немелкоклеточного рака лёгкого, рекомендуемый режим дозирования: доцетаксел в дозе 75 мг/м², после чего сразу следует вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² в течение 30–60 минут. При проведении лечения после неэффективной предыдущей химиотерапии препаратами платины рекомендуемая доза составляет 75 мг/м², применяемая как монотерапия.

Рак предстательной железы.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Метастатический гормонально-чувствительный рак предстательной железы

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые три недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон можно принимать непрерывно по 5 мг перорально 2 раза в сутки.

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводимая путём инфузии продолжительностью 1 час с последующим применением цисплатина в дозе 75 мг/м² в виде инфузии продолжительностью 1–3 часа (оба препарата назначаются только в течение первого дня цикла), немедленно после окончания введения цисплатина применяют 5-фторурацил в дозе 750 мг/м² в сутки путём непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот цикл лечения повторяют каждые 3 недели. При этом пациенты должны получить премедикацию противорвотными средствами и соответствующую гидратацию перед введением цисплатина. Для снижения риска гематологической токсичности следует профилактически применять Г-КСФ (см. также п. «Коррекция доз в ходе лечения»).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получить премедикацию противорвотными средствами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для снижения риска гематологической токсичности можно профилактически применять Г-КСФ. В исследованиях ТАХ 323 и ТАХ 324 все пациенты из группы, где применяли доцетаксел, с целью профилактики получали антибиотики.

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (ТАХ 323).

При проведении индукционной химиотерапии неоперабельной местнораспространяющейся плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ) рекомендуется применять доцетаксел в дозе 75 мг/м² в виде инфузии продолжительностью 1 час, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин в дозе 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина — 5-фторурацил в дозе 750 мг/м² в сутки в течение 5 суток. Этот режим применять каждые 3 недели, всего проводить 4 цикла.

После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (ТАХ 324).

Для проведения индукционной терапии у пациентов с местнораспространяющейся ПККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводимая путём внутривенной инфузии продолжительностью 1 час, сразу после чего в 1-й день цикла следует назначать цисплатин в дозе 100 мг/м² в виде инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, немедленно после окончания введения цисплатина вводить 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м²/сутки с помощью непрерывной инфузии в течение 4 суток.

В таком режиме эти препараты следует назначать каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих Общих характеристиках соответствующего лекарственного средства.

Коррекция доз в ходе лечения.

Общие принципы. Доцетаксел назначать, если количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм³.

Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм³ более 1 недели, или возникают острые тяжёлые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи или тяжёлая периферическая нейропатия во время терапии доцетакселом, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 мг/м² до 75 мг/м² и/или с 75 мг/м² до 60 мг/м². Если у пациента наблюдаются подобные реакции на фоне приёма дозы 60 мг/м², лечение следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. У пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС) по поводу рака молочной железы, следует рассмотреть возможность проведения первичной профилактики с применением Г-КСФ. Дозу доцетаксела необходимо уменьшить до 60 мг/м² во всех последующих циклах у пациентов, имеющих фебрильную нейтропению и/или нейтропеническую инфекцию. Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени, дозу препарата необходимо уменьшить до 60 мг/м².

В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых в ходе предыдущего курса на фоне приёма доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и у которых наименьший показатель количества тромбоцитов в ходе предыдущего курса терапии составлял < 25000 клеток/мм³, для пациентов, у которых на фоне приёма доцетаксела развилась фебрильная нейтропения или серьёзные негематологические проявления токсичности препарата, дозу доцетаксела в последующих курсах следует уменьшить до 65 мг/м². Особенности коррекции доз цисплатина изложены в соответствующей инструкции по медицинскому применению.

В комбинации с капецитабином.

• Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в соответствующей инструкции по медицинскому применению капецитабина.
• Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся на момент следующего лечения доцетакселом/капецитабином, необходимо отложить лечение до уменьшения симптомов токсичности до степени 0–I, после чего возобновить назначение в дозе, составляющей 100 % начальной дозы препаратов.
• Пациентам, у которых впервые в ходе цикла лечения вновь возникли проявления токсичности II степени или впервые выявлены проявления токсичности III степени в любой момент лечения, терапию следует прервать до снижения симптомов токсичности до 0–I степени, после чего возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м².
• При любых последующих проявлениях токсичности или появлении токсичности IV степени терапию доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции доз трастузумаба изложены в соответствующей инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на приём Г-КСФ, применяемую дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м². При появлении последующих эпизодов осложнённой нейтропении необходимо уменьшить дозу доцетаксела с 60 мг/м² до 45 мг/м². При тромбоцитопении IV степени тяжести доза доцетаксела должна быть уменьшена с 75 мг/м² до 60 мг/м². Пациенты могут получать последующие курсы лечения доцетакселом только после восстановления показателей нейтрофилов до уровня > 1500 клеток/мм³ и тромбоцитов до уровня > 100000 клеток/мм³. Если указанные симптомы токсичности не исчезают, лечение доцетакселом следует отменить (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила (5-ФУ):

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

В ходе базовых исследований у пациентов с раком головы и шеи, у которых развивалась осложненная нейтропения (включая длительную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекционные заболевания), рекомендуется профилактическое применение Г-КСФ (например, с 6-го по 15-й день цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным фармакокинетического исследования доцетаксела 100 мг/м² в условиях монотерапии, пациентам с уровнем трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), превышающим верхнюю границу нормы в 1,5 раза, и уровнем щелочной фосфатазы, превышающим верхнюю границу нормы в 2,5 раза, рекомендуется назначать дозу доцетаксела 75 мг/м². У пациентов с повышенными показателями сывороточного билирубина и/или повышением активности АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза выше нормы в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз какие-либо рекомендации по снижению дозы не рекомендуются, и терапию доцетакселом проводить не следует, за исключением случаев наличия строгих показаний.

Сообщалось, что при применении препарата в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномой желудка из базового клинического исследования были исключены пациенты с показателями АЛТ и/или АСТ, превышающими верхнюю границу нормы в 1,5 раза, в сочетании с повышенными уровнями щелочной фосфатазы (превышение верхней границы нормы в 2,5 раза) и билирубина; для таких пациентов никакие рекомендации по снижению дозы не предоставляются, и терапию доцетакселом проводить не следует, за исключением случаев наличия строгих показаний. Данные о применении пациентам с нарушением функции печени комбинированной терапии с доцетакселом при других показаниях отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек.

Данные о применении доцетаксела пациентам с нарушением функции почек отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При применении в комбинации с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. Общую характеристику лекарственного средства капецитабин).

Дети. Доцетаксел не рекомендуется для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных о безопасности и/или эффективности препарата для этой категории пациентов.

Результаты исследований эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца пока не установлены.

Отсутствуют значимые доказательные данные о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Передозировка. Имеется несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки пациентам необходимо как можно скорее вводить Г-КСФ в терапевтических дозах. При необходимости следует применять другие симптоматические меры.

Побочные реакции.

Сводные данные профиля безопасности препарата по всем показаниям.

Побочные реакции, которые, как считается, вероятно или почти наверняка связаны с применением доцетаксела, отмечались у:

• 1312 и 121 пациентов, получавших монотерапию доцетакселом в дозах 100 мг/м² и 75 мг/м² соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
• 92 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены данные по клинически значимым побочным реакциям, связанным с лечением);
• 1276 пациентов (744 и 532 пациентов в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены данные по клинически значимым побочным реакциям, связанным с лечением);
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из исследования фазы III и 79 пациентов из исследования фазы II), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены данные по клинически значимым побочным реакциям, связанным с лечением);
• 174 и 251 пациентов с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены данные по клинически значимым побочным реакциям, связанным с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности Национального института рака (NCI) (III степень = G3; III–IV степень = G3/4; IV степень = G4) и определений словарей COSTART и MedDRA.

По частоте возникновения побочные реакции распределены по следующим категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), единичные (<1/10000) и побочные реакции, частота которых неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

В пределах каждой категории частоты побочные реакции указаны в порядке убывания проявлений.

Наиболее часто при монотерапии доцетакселом сообщали о следующих побочных реакциях: нейтропения (имела обратимый и некумулятивный характер; средний минимальный уровень нейтрофилов наблюдался на 7-е сутки, а средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм³) составляла в среднем 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Выраженность побочных эффектов, связанных с применением доцетаксела, может усиливаться при проведении сопутствующей терапии другими средствами химиотерапии.

Что касается применения доцетаксела в комбинации с трастузумабом, побочные эффекты (любой степени тяжести) наблюдались у ≥10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %).

Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, указаны в Общей характеристике лекарственного средства капецитабин.

При применении доцетаксела часто возникают следующие побочные реакции.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, возникали в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и имели слабую или умеренную степень тяжести. Наиболее часто сообщали о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь с зудом и без него, ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка и лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизэстезию или болевые ощущения, включая ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись преимущественно общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись сыпью, в том числе локализованной преимущественно на стопах и кистях рук (включая тяжелый пальмарно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которые часто сопровождались зудом. Наиболее часто сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже возникали тяжелые проявления, например, сыпь с последующим шелушением, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях — болью и онихолизисом.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Реакции в месте инфузии были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и венозными отеками.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферический отек и реже — плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Задержка жидкости, как правило, начинается с нижних конечностей и может приобрести генерализованный характер, сопровождаясь увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер как по частоте, так и по степени выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия рака молочной железы препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 100 мг/м².

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные — в 1,7 % случаев). Часто: инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,4 %); анемия (G3/4: 8,9 %); фебрильная нейтропения. Часто: тромбоцитопения (G4: 0,2 %).

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакция гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0,07 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения.

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: одышка (тяжелая: 2,7 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит (G3/4: 5,3 %); диарея (G3/4: 4 %); тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %). Часто: запор (тяжелый: 0,2 %); боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3 %). Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0,4 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9 %); поражения ногтей (тяжелые: 2,6 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 1,4 %). Часто: артралгия.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжелая: 6,5 %); астения (тяжелая: 11,2 %); боли. Часто: местные реакции после инфузии; боль в груди несердечного происхождения (тяжелая: 0,4 %).

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (<5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4 (<4 %); повышение уровня АСТ G3/4 (<3 %); повышение уровня АЛТ G3/4 (<2 %).

Описание определенных побочных реакций, отмеченных у больных раком молочной железы, получавших монотерапию Доцетакселом в дозе 100 мг/м².

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: эпизоды кровотечений или кровоизлияний на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы. У 35,3 % пациентов отмечена обратимая нейротоксичность, развившаяся после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м². Симптомы токсичности исчезали самостоятельно в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Единичные: зарегистрирован один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73 % кожных реакций были обратимыми и исчезали в течение 21-го дня.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Средняя кумулятивная доза доцетаксела за период лечения составляла более 1000 мг/м², а медиана времени до устранения задержки жидкости в организме — 16,4 недели (диапазон от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени было отложено у пациентов, получавших премедикацию (средняя кумулятивная доза — 818,9 мг/м²), по сравнению с пациентами, которым премедикацию не проводили (средняя кумулятивная доза — 489,7 мг/м²); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления в ранних курсах терапии.

Монотерапия неделкоклеточного рака легкого препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 75 мг/м².

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакция гиперчувствительности (тяжелых не было).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (нетяжелая).

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %). Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %). Часто: поражения ногтей (тяжелые: 0,8 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжелая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,8 %); боли.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (<2 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином при лечении рака молочной железы.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 7,8 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %).

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %).

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (нетяжелая).

Со стороны сосудов. Нечасто: гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,4 %); кожные реакции (нетяжелые).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжелая: 8,1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1,2 %); боли. Часто: местные реакции после инфузии.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (<2,5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4 (<2,5 %). Нечасто: повышение уровня АСТ G3/4 (<1 %); повышение уровня АЛТ G3/4 (<1 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином при лечении неделкоклеточного рака легкого.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекции (G3/4: 5,7 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0,7 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 9,6 %); рвота (G3/4: 7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %). Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 0,5 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,7 %); лихорадка (G3/4: 1,2 %). Часто: местные реакции после инфузии; боль.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (2,1 %); повышение уровня АЛТ G3/4 (1,3 %). Нечасто: повышение уровня АСТ G3/4 (0,5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4 (0,3 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом при лечении рака молочной железы.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и применением антибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Психические расстройства. Очень часто: бессонница.

Со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия.

Со стороны органов зрения. Очень часто: усиленное слезотечение; конъюнктивит.

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Очень часто: лимфедема.

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: носовые кровотечения; боль в глотке и гортани; назофарингит; одышка; кашель; ринорея.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запор; стоматит; диспепсия; боль в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; сыпь; поражения ногтей.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; костная боль; боль в спине.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения; периферический отек; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия.

Результаты исследований. Очень часто: увеличение массы тела.

Описание определенных побочных реакций, отмеченных у больных раком молочной железы, получавших терапию Доцетакселом в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом.

Со стороны сердца. Симптоматическая сердечная недостаточность сообщалась у 2,2 % пациентов, получавших доцетаксел и трастузумаб, и отсутствовала у пациентов, проходивших монотерапию доцетакселом. Предыдущая адъювантная терапия с применением антрациклина проводилась у 64 % пациентов в группе комбинированной терапии доцетакселом и трастузумабом и у 55 % пациентов в группе монотерапии доцетакселом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria – общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % — IV степени (по пиковому снижению уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, получающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 против 17 % по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином при лечении рака молочной железы.

Инфекции и инвазии. Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: <1 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита. Часто: обезвоживание (G3/4: 2 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: <1 %); парестезия (G3/4: <1 %). Часто: головокружение; головная боль (G3/4: <1 %); периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения. Очень часто: усиленное слезотечение.

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: боль в глотке и гортани (G3/4: 2 %). Часто: одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: <1 %); носовые кровотечения (G3/4: <1 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запор (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия. Часто: боль в верхней части живота; сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: пальмарно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражения ногтей (G3/4: 2 %). Часто: дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: <1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %). Часто: боль в конечностях (G3/4: <1 %); боль в спине (G3/4: 1 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/общая слабость (G3/4: 5 %); периферический отек (G3/4: 1 %). Часто: летаргия; боль.

Результаты исследований. Часто: снижение массы тела; увеличение массы тела; повышение уровня билирубина в крови G3/4 (9 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном при лечении рака предстательной железы.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекции (G3/4: 3,3 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %).

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезотечение (G3/4: 0,6 %).

Со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка сердца (G3/4: 0,3 %).

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Часто: носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (нетяжелые). Часто: высыпания с шелушением кожи (G3/4: 0,3 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4: 0,3 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %); задержка жидкости в организме (нетяжелая: 0,6 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии при лечении рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX316) и без поражения лимфатических узлов (GEICAM 9895) — сводные данные.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2,4 %); нейтропеническая инфекция (G3/4: 2,7 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: данные отсутствуют).

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 1,5 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,1 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %); нейрокортикальные расстройства (G3/4: 0,3 %); мозжечковые расстройства (G3/4: 0,1 %). Нечасто: синкопальное состояние (G3/4: 0 %); нейротоксичность (G3/4: 0 %); сонливость (G3/4: 0 %).

Со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4: <0,1 %). Часто: усиленное слезотечение (G3/4: <0,1 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,2 %); застойная сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Очень часто: вазодилатация (G3/4: 0,5 %). Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %). Нечасто: лимфедема (G3/4: 0 %).

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Часто: кашель (G3/4: 0 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запор (G3/4: 0,5 %). Часто: боль в животе (G3/4: 0,4 %). Нечасто: колиты/энтериты/перфорация толстой кишки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 0,1 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6 %); поражения ногтей (G3/4: 0,4 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %).

Со стороны половых органов и молочных желез. Очень часто: аменорея (G3/4: данные отсутствуют).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: данные отсутствуют); периферический отек (G3/4: 0,2 %).

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0 %); снижение массы тела (G3/4: 0,2 %).

Описание определенных побочных реакций, отмеченных у пациентов, получающих адъювантную терапию ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом при лечении рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX316) и без поражения лимфатических узлов (GEICAM 9895).

Со стороны нервной системы. В ходе исследования рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX316) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась в период последующего наблюдения у 84 лиц (11,3 %) в группе, получавшей лечение по схеме TAC, и у 15 пациентов (2 %) в группе, получавшей лечение по схеме FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения — 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 10 пациентов (1,3 %) в группе, получавшей лечение по схеме TAC, и у 2 пациентов (0,3 %) в группе, получавшей лечение по схеме FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, начавшаяся в период лечения, сохранялась в период наблюдения у 10 пациентов (1,9 %) в группе, получавшей лечение по схеме TAC, и у 4 пациентов (0,8 %) в группе, получавшей лечение по схеме FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения — 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия продолжалась у 3 пациентов (0,6 %) в группе, получавшей лечение по схеме TAC, и у 1 пациента (0,2 %) в группе, получавшей лечение по схеме FAC.

Со стороны сердца. В исследовании TAX316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе, получавшей лечение по схеме TAC, и у 17 пациентов (2,3 %) в группе, получавшей лечение по схеме FAC, наблюдалась застойная сердечная недостаточность. За исключением одного пациента, у всех пациентов в каждой группе застойная сердечная недостаточность диагностировалась более чем через 30 дней после окончания периода лечения. Два пациента из группы TAC и 4 пациента из группы FAC скончались от сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 у 3 пациентов (0,6 %) в группе, получавшей лечение по схеме TAC, и у 3 пациентов (0,6 %) в группе, получавшей лечение по схеме FAC, была зафиксирована сердечная недостаточность в период наблюдения. В конце периода наблюдения (фактический средний период наблюдения — 10 лет и 5 месяцев) ни один пациент не имел хронической сердечной недостаточности (ХСН) в группе, получавшей лечение по схеме TAC, однако 1 пациент в этой группе скончался от расширенной кардиомиопатии; ХСН наблюдалась у 1 пациента (0,2 %) в группе, получавшей лечение по схеме FAC.

Со стороны кожи и подкожной основы. В исследовании TAX316 алопеция, сохранявшаяся в период наблюдения после окончания химиотерапии, сообщалась у 687 из 744 (92,3 %) пациентов, получавших терапию по схеме TAC, и у 645 из 736 (87,6 %) пациентов, получавших лечение по схеме FAC.

В конце периода последующего наблюдения (фактический средний период последующего наблюдения — 8 лет) алопеция сохранялась у 29 пациентов из группы TAC (3,9 %) и у 16 пациентов из группы FAC (2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в период последующего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациенток (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, начиналась или усиливалась в период последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8 %) в группе применения схемы FAC.

В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения — 10 лет и 5 месяцев) алопеция сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX316 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в период последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2 %) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения — 8 лет) аменорея сохранялась у 121 из 744 пациенток (16,3 %) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в период последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4 %) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения — 10 лет и 5 месяцев) аменорея сохранялась у 7 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC.

Общие расстройства и осложнения в месте введения.

В исследовании TAX316 периферические отеки, возникшие в период лечения и сохранявшиеся в период наблюдения после окончания химиотерапии, наблюдались у 119 из 744 пациентов в группе TAC (16,0 %) и у 23 из 736 пациентов в группе FAC (3,1 %). В конце периода наблюдения (фактический медианный период наблюдения — 8 лет) отмечено сохранение периферических отеков у 19 пациентов из группы TAC (2,6 %) и у 4 пациентов из группы FAC (0,5 %).

В исследовании TAX316 лимфатические отеки, возникшие в период лечения и сохранявшиеся в дальнейшем после окончания химиотерапии, наблюдались у 11 из 744 пациентов группы TAC (1,5 %) и у 1 из 736 пациентов группы FAC (0,1 %). В конце периода наблюдения (фактический медианный период наблюдения — 8 лет) лимфатические отеки сохранялись у 6 пациентов из группы TAC (0,8 %) и у 1 пациента из группы FAC (0,1 %).

В исследовании TAX316 астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся после окончания химиотерапии, наблюдалась у 236 из 744 пациентов группы TAC (31,7 %) и у 180 из 736 пациентов группы FAC (24,5 %). В конце периода наблюдения (фактический медианный период наблюдения — 8 лет) астения была у 29 пациентов из группы TAC (3,9 %) и у 16 пациентов из группы FAC (2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в период наблюдения у 4 пациентов (0,8 %) в группе TAC и у 2 пациентов (0,4 %) в группе FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения — 10 лет и 5 месяцев) не было этих отеков у пациентов (0 %) группы TAC и был случай периферических отеков у 1 пациента (0,2 %) группы FAC.

Лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в период наблюдения у 5 пациентов (0,9 %) группы TAC и у 2 пациентов (0,4 %) группы FAC. В конце периода наблюдения лимфатический отек наблюдался у 4 пациентов (0,8 %) группы TAC и у 1 пациента (0,2 %) группы FAC.

Наблюдалась астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в период наблюдения у 12 пациентов (2,3 %) группы TAC и у 4 пациентов (0,8 %) группы FAC. В конце наблюдения астения наблюдалась у 2 пациентов (0,4 %) группы TAC, а также у 2 пациентов (0,4 %) группы FAC.

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения — 8 лет) от острого миелолейкоза скончались 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2 %) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC случаев не наблюдалось.

У ни одного пациента из всех групп лечения не был диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения.

Данные, приведенные далее в таблице, свидетельствуют о том, что частота развития нейтропении, фебрильной нейтропении и нейтрофильных инфекций IV степени тяжести снизилась у пациентов, которые первыми получили профилактически Г-КСФ, до того как это стало обязательным в группе TAC исследования GEICAM.

Нейтрофильные осложнения у пациентов, получавших TAC с предварительным профилактическим применением Г-КСФ и без него (GEICAM 9805)

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка.

Инфекции и инвазии. Очень часто: нейтропенические инфекции; инфекционные заболевания (G3/4: 11,7 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20,9 %); нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 11,7 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %).

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезотечение (G3/4 %).

Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 1,0 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3/4: 19,7 %); тошнота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23,7 %); рвота (G3/4: 14,3 %). Часто: запор (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 1 %); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4 %). Часто: сыпь со з зудом (G3/4: 0,7 %); поражения ногтей (G3/4: 0,7 %); усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 19 %); лихорадка (G3/4: 2,3 %); задержка жидкости в организме (тяжелая/угрожающая жизни: 1 %).

Поражения крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции возникали соответственно у 17,2 % и 13,5 % пациентов независимо от применения Г-КСФ. Вторичную профилактику с использованием Г-КСФ проводили у 19,3 % пациентов (10,7 % циклов). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции наблюдались соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших профилактически Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, не получавших профилактически Г-КСФ.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения рака головы и шеи.

• Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (ТАХ 323):

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6,3 %); нейтропенические инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,3 %); анемия (G3/4: 9,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия; периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %). Часто: головокружение.

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезотечение; конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха.

Со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1,7 %). Редко: аритмия (G3/4: 0,6 %).

Со стороны сосудов. Часто: поражения вен (G3/4: 0,6 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 0,6 %); стоматит (G3/4: 4,0 %); диарея (G3/4: 2,9 %); рвота (G3/4: 0,6 %). Часто: запор; эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6 %); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10,9 %). Часто: сыпь со з зудом; сухость кожи; усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0,6 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,6 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 3,4 %); лихорадка (G3/4: 0,6 %); задержка жидкости в организме; отеки.

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела.

• Индукционная химиотерапия с последующим применением химиолучевой терапии (ТАХ 324):

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,6 %). Часто: запор, нейтропенические инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 83,5 %); анемия (G3/4: 12,4 %); тромбоцитопения (G3/4: 4 %); фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Редко: реакции гиперчувствительности.

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 12 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %). Часто: головокружение (G3/4: 2 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %).

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезотечение. Редко: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1,2 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 2,0 %). Редко: ишемия миокарда.

Со стороны сосудов. Редко: поражения вен.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 13,9 %); стоматит (G3/4: 20,7 %); рвота (G3/4: 8,4 %); диарея (G3/4: 6,8 %); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0 %); запор (G3/4: 0,4 %). Часто: диспепсия (G3/4: 0,8 %); боль в животе (G3/4: 1,2 %); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %); сыпь со з зудом. Часто: повышенная сухость кожи; усиленное шелушение кожного эпителия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,4 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 4,0 %); лихорадка (G3/4: 3,6 %); задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2 %); отеки (G3/4: 1,2 %).

Результаты исследований. Очень часто: снижение массы тела. Редко: увеличение массы тела.

Данные постмаркетингового наблюдения.

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.

Сообщали о рецидивах первичных злокачественных новообразований (частота неизвестна), включая неходжкинские лимфомы, связанные с лечением доцетакселом в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией, которые ассоциируются с рецидивами первичных злокачественных новообразований. Также были сообщения об остром миелоидном лейкозе и миелодиспластическом синдроме (частота — редко) у пациентов, участвовавших в ключевых клинических исследованиях по лечению рака молочной железы по схеме TAC.

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщали о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Также были сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы. Сообщали о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летальных. Были единичные сообщения о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) на доцетаксел у пациентов, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Со стороны нервной системы. Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетаксела. Эти реакции иногда возникают во время инфузии препарата.

Со стороны органов зрения. Наблюдались очень редкие случаи преходящих нарушений зрения (вспышки, мерцание света, скотомы), которые обычно возникали во время инфузии препарата и были связаны с реакциями гиперчувствительности. Реакции были обратимыми и исчезали после прекращения инфузии. В отдельных случаях сообщалось об усиленном слезотечении с конъюнктивитом или без него, вызванном обструкцией слезных протоков, что приводило к избыточному слезотечению. У пациентов, получавших терапию доцетакселом, отмечались случаи кистозного отека макулы (КОМ).

Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщали об отдельных случаях развития ототоксичности, нарушения слуха и/или потери слуха.

Со стороны сердца. Сообщали о редких случаях развития инфаркта миокарда. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда летальных.

Со стороны сосудов. Сообщали о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Сообщали о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Сообщали о редких случаях энтероколита, включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит, с потенциально летальным исходом (частота неизвестна).

Сообщалось о редких случаях развития дегидратации как следствие желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколит и перфорации желудочно-кишечного тракта, ишемический колит, колит другой этиологии и нейтропенический энтероколит. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко сообщали о случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию до начала химиотерапии).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко во время лечения доцетакселом возникали кожный красный волчанка и буллезные высыпания, такие как мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзематозный пустулез. В некоторых случаях развитие побочных явлений могло быть обусловлено сопутствующими факторами. На фоне применения доцетаксела были сообщения также о развитии склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфедема. Сообщали о случаях стойкой алопеции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщали о случаях нарушения функции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20 % таких случаев не сопровождались факторами риска развития острой почечной недостаточности, как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств и желудочно-кишечные расстройства.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Сообщали о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Наблюдалась реакция в месте введения инъекции (повторная кожная реакция в месте предыдущей экстравазации после введения доцетаксела в другое место) в месте предыдущей экстравазации (частота неизвестна).

Сообщали о редких случаях развития дегидратации и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства. Сообщали о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированных с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия — при расстройствах желудочно-кишечного тракта, особенно при диарее.

Со стороны опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами являются важной процедурой. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск для данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы уведомлений о побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость. Этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе (кроме 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида).

Упаковка. По 2 мл (20 мг) или 8 мл (80 мг), или 16 мл (160 мг) во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

FAREVA Unterach GmbH

(полный цикл производства)

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

(выпуск серии)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.