Doxetaksel "Ebewe"

INSTRUKCJA dot. stosowania leku DOXETAKSEL "EBEWE" (DOCETAXEL "EBEWE")

Skład:

substancja czynna: docetaxel;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 10 mg doxetakselu;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny, makrogol 300, polisorbat 80, etanol 96 %.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Alkaloidy pochodzenia roślinnego i inne leki pochodzenia naturalnego. Taksany. Kod ATC L01C D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Doxetaksel to lek przeciwnowotworowy, którego mechanizm działania polega na stymulowaniu agregacji tubuliny w stabilne mikrorurki oraz hamowaniu ich rozpadu, co prowadzi do istotnego obniżenia stężenia wolnej tubuliny. W czasie wiązania doxetakselu z mikrorurkami liczba protofilamentów nie ulega zmianie.

Stwierdzono, że doxetaksel in vitro niszczy siatkę mikrorurek w komórkach, niezbędnych do wykonywania ważnych funkcji komórkowych w fazach mitozy i interfazy.

Działanie farmakodynamiczne. Doxetaksel wykazuje działanie cytotoksyczne in vitro wobec różnych linii komórkowych nowotworów człowieka oraz myszy lub szczurów oraz w badaniach klonogennych wobec świeżo usuniętych guzów człowieka. Doxetaksel osiąga wysokie wewnątrzkomórkowe stężenia i utrzymuje się w komórkach przez długi czas. Ponadto doxetaksel jest aktywny wobec niektórych, choć nie wszystkich, linii komórkowych produkujących nadmiarowo glikoproteinę P, kodowaną przez gen odporności wielolekowej. In vivo doxetaksel, niezależnie od schematu podania, wykazuje szeroki zakres aktywności przeciwnowotworowej wobec zaawansowanych nowotworów myszy oraz przeniesionych guzów człowieka.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Farmakokinetykę doxetakselu badano w badaniach fazy I u chorych na nowotwory po podaniu dawek 20–115 mg/m² leku. Profil kinetyczny doxetakselu nie zależy od dawki i odpowiada trójkomorowej farmakokinetycznej modelowi z okresem półtrwania faz α-, β- oraz γ- wynoszącym odpowiednio 4 minuty, 36 minut oraz 11,1–17,5 godziny przy pobieraniu próbek w ciągu 24 godzin. W dalszym badaniu, w którym oceniano farmakokinetykę doxetakselu w podobnych dawkach (75–100 mg/m²) u pacjentów, ale w dłuższym okresie (ponad 22 dni), stwierdzono dłuższy średni końcowy okres półtrwania – 91–120 godzin. Ostatnia faza jest częściowo spowodowana stosunkowo powolnym uwalnianiem doxetakselu z komory obwodowej.

Rozprzestrzenienie. Po podaniu dawki 100 mg/m² w formie godzinnej infuzji średnie maksymalne stężenie leku w osoczu wynosiło 3,7 μg/ml z wskaźnikiem AUC 4,6 godz∙μg/ml. Średnie wartości całkowitego klirensu oraz objętości rozprzestrzenienia w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 21 l/h/m² oraz 113 l. Międzyosobnicze różnice całkowitego klirensu osiągały około 50%. Doxetaksel wiąże się z białkami osocza ponad 95%.

Wydalanie. U trzech pacjentów z nowotworem przeprowadzono badanie z zastosowaniem znakowanego 14C doxetakselu. W ciągu 7 dni doxetaksel był wydalany z moczem i kałem po metabolizmie utleniającym grupy etylowej tert-butylowej z udziałem cytochromu P450, wydalanie z moczem i kałem wynosiło odpowiednio 6% i 75% podanej dawki radioaktywnej. Około 80% radioaktywności wykrywanej w kale wydalano w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci jednego głównego nieaktywnego metabolitu, trzech niewielkich nieaktywnych metabolitów oraz niezmienionego leku w bardzo niewielkiej ilości.

Grupy specjalne pacjentów.

Wiek i płeć. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z zastosowaniem doxetakselu u 577 pacjentów.

Oceniane parametry farmakokinetyczne były bardzo podobne do uzyskanych w wynikach badań fazy I. Farmakokinetyka doxetakselu nie zmieniała się w zależności od wieku lub płci pacjenta.

Niewydolność wątroby. U niewielkiej liczby pacjentów (n=23) z parametrami biochemicznymi wskazującymi na niewielkie lub umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby (aktywność ALT i AST przekraczała górną granicę normy 1,5-krotnie lub więcej, a aktywność fosfatazy alkalicznej – 2,5-krotnie lub więcej), całkowity klirens zmniejszył się średnio o 27%.

Zatrzymanie płynów w organizmie. Klirens doxetakselu nie zmieniał się u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów w organizmie. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.

Terapia kombinowana.

Doksorubicyna. W przypadku stosowania łączonego doxetaksel nie wpływa na klirens doksorubicyny ani na stężenie doksorubicynolu (metabolitu doksorubicyny) w osoczu. Nie zaobserwowano żadnych zmian farmakokinetyki doxetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu przy ich jednoczesnym stosowaniu.

Kapacytabina. W badaniu fazy I oceniającym wpływ kapacytabiny na farmakokinetykę doxetakselu i odwrotnie nie stwierdzono wpływu kapacytabiny na farmakokinetykę doxetakselu (Cmax i AUC) ani wpływu doxetakselu na farmakokinetykę odpowiedniego metabolitu kapacytabiny – 5’-DFUR.

Cisplatyna. Klirens doxetakselu w terapii skojarzonej z zastosowaniem cisplatyny był podobny do klirensu przy monoterapii. W przypadku podania w krótkim czasie po infuzji doxetakselu cisplatyna ma taki sam profil farmakokinetyczny, jak przy samodzielnym stosowaniu.

Cisplatyna i 5-fluorouracyl. Przy stosowaniu 12 pacjentom z guzami stałymi kombinacji doxetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu nie zaobserwowano żadnych zmian farmakokinetyki każdego leku osobno.

Prednizone i prednizolon. Wpływ prednizonu na farmakokinetykę doxetakselu, podawanego z przeprowadzeniem standardowej premedykacji dexametazonem, badano u 42 pacjentów.

Prednizone. Nie zaobserwowano żadnego wpływu prednizonu na farmakokinetykę doxetakselu.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Potencjału kancerogennego doxetakselu nie badano.

Za pomocą mechanizmu aneugennego w teście mikrojąder i aberracji chromosomowych in vitro w komórkach CHO-Kl oraz w teście mikrojąder in vivo na myszach wykazano, że doxetaksel jest genotoksyczny, jednak nie wywołuje mutagenezy w teście Ames’a ani w analizie mutacji genu CHO/HGPRT. Wyniki te są zgodne z aktywnością farmakologiczną doxetakselu.

Uboczny wpływ na jądra obserwowany w badaniach toksyczności na gryzoniach wskazuje, że doxetaksel może pogorszyć płodność mężczyzn.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi.

DOXETAKSEL "EBEWE" w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem stosuje się w terapii adiuwantnej u pacjentów z

• operowalnym rakiem piersi z zaangażowaniem węzłów chłonnych;
• operowalnym rakiem piersi bez zaangażowania węzłów chłonnych.

Wśród pacjentów z operowalnym rakiem piersi bez zaangażowania węzłów chłonnych terapię adiuwantną należy stosować wyłącznie u tych pacjentów, którzy mogą otrzymać chemioterapię zgodnie z przyjętymi międzynarodowymi kryteriami leczenia pierwotnego wczesnych stadiów raka piersi.

DOXETAKSEL "EBEWE" w połączeniu z doksorubicyną stosuje się w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii cytotoksycznej z powodu tej choroby.

Monoterapię DOXETAKSELEM "EBEWE" stosuje się w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, u których terapia cytotoksyczna okazała się nieskuteczna. Wcześniejsza chemioterapia powinna obejmować zastosowanie leku z grupy antracyklin lub środka alkilującego.

DOXETAKSEL "EBEWE" w połączeniu z trastuzumabem stosuje się w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, u których stwierdza się zwiększoną ekspresję HER2 przez komórki nowotworowe i którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby przerzutowej.

DOXETAKSEL "EBEWE" w połączeniu z kapacytabinem stosuje się w leczeniu chorych na lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi po nieskutecznej terapii cytotoksycznej. Wcześniejsza terapia powinna obejmować zastosowanie leku z grupy antracyklin.

Nieziarniczy rak płuc.

DOXETAKSEL "EBEWE" stosuje się w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nieziarniczym rakiem płuc po nieskutecznej poprzedniej chemioterapii.

DOXETAKSEL "EBEWE" w połączeniu z cyplatyną wskazany jest w leczeniu pacjentów z nieoperowalnym lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nieziarniczym rakiem płuc, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu tej choroby.

Rak gruczołowy prostaty.

DOXETAKSEL "EBEWE" w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem wskazany jest w leczeniu pacjentów z hormonoodpornym przerzutowym rakiem gruczołowym prostaty.

Adenokarcynoma żołądka.

DOXETAKSEL "EBEWE" w połączeniu z cyplatyną i 5-fluorouracylem stosuje się w leczeniu pacjentów z przerzutowym adenokarcynomą żołądka, w tym adenokarcynomą złącza przełykowo-żołądkowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby przerzutowej.

Rak głowy i szyi.

DOXETAKSEL "EBEWE" w połączeniu z cyplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w terapii indukcyjnej chorych na lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Początkowy poziom neutrofili < 1500 komórek/mm³. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania do innych leków stosowanych w połączeniu z doksetakselem.

Szczególne środki ostrożności.

DOXETAKSEL "EBEWE" należy do leków przeciwnowotworowych i, podobnie jak każdy inny potencjalnie toksyczny środek, wymaga zachowania środków ostrożności podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania roztworów z lekiem DOXETAKSEL "EBEWE". Podczas pracy z lekiem zaleca się stosowanie rękawic ochronnych.

Jeśli stężony roztwór DOXETAKSEL "EBEWE" lub jego roztwór do wlewu trafił na skórę, należy go natychmiast dokładnie wypłukać wodą z mydłem. Jeśli stężony roztwór DOXETAKSEL "EBEWE" lub jego roztwór do wlewu trafił na błony śluzowe, należy natychmiast dokładnie wypłukać je wodą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

W badaniach in vitro stwierdzono, że metabolizm doksetakselu może ulec zmianie przy jednoczesnym stosowaniu leków, które indukują cytochrom P450-3A, hamują go lub są przez niego metabolizowane (może dochodzić do konkurencyjnego hamowania enzymu), takich jak cyklosporyna, terfenadyna, troleandomycyna, ketokonazol i erytromycyna. Ze względu na możliwość istotnych interakcji lekowych należy ostrożnie przepisywać pacjentom te leki jako terapię wspomagającą.

Przy stosowaniu leku w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 z powodu zmniejszonego metabolizmu może wzrastać częstość występowania działań niepożądanych wywołanych doksetakselem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, klaritromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol), należy zapewnić ścisłą obserwację kliniczną pacjentów i być może konieczna będzie korekta dawki doksetakselu podczas terapii silnym inhibitorem CYP3A4. Jak wykazało badanie farmakokinetyczne z udziałem 7 pacjentów, jednoczesne stosowanie doksetakselu z silnym inhibitorem CYP3A4 – ketokonazolem – prowadziło do istotnego zmniejszenia klirensu doksetakselu (o 49 %).

Farmakokinetykę doksetakselu przy jednoczesnym stosowaniu z prednizolonem badano u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołowym prostaty. Doksetaksel jest metabolizowany przez CYP3A4, a prednizolon, jak wiadomo, indukuje CYP3A4. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu prednizolonu na farmakokinetykę doksetakselu.

Doksetaksel w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (> 95 %). Chociaż formalnie nie badano in vivo interakcji doksetakselu z towarzyszącymi lekami, badania in vitro dotyczące interakcji z lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza, takimi jak erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol i waprowian sodu, nie pogarszały wiązania doksetakselu z białkami osocza. Ponadto, dexametazon nie pogarsza wiązania doksetakselu z białkami osocza. Doksetaksel nie wpływa na wiązanie z białkami osocza digoksyny.

Farmakokinetyka doksetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Ograniczone dane uzyskane w trakcie jednego niezrandomizowanego badania pozwalają przypuszczać występowanie interakcji między doksetakselem a karboplatyną. Przy stosowaniu w połączeniu z doksetakselem klirens karboplatyny był niemal o 50 % wyższy niż stwierdzony wcześniej przy monoterapii karboplatyną.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

W leczeniu raka piersi oraz nieosocniczego raka płuc stosowanie doustnych kortykosteroidów, takich jak dexametazon w dawce 16 mg na dobę (po 8 mg dwa razy dziennie) przez 3 dni, rozpoczynając 1 dzień przed podaniem doxetakselu "Ebewe", może zmniejszyć częstość i nasilenie występowania retencji płynów w organizmie oraz reakcji nadwrażliwości. W leczeniu raka gruczołu krokowego premedykacja polega na doustnym stosowaniu dexametazonu w dawce 8 mg 12, 3 oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem infuzji doxetakselu "Ebewe".

Zmiany hematologiczne związane ze stosowaniem leku. Najczęstszą reakcją niepożądaną w leczeniu doxetakselem "Ebewe" jest neutropenia. Najniższe stężenia neutrofili obserwowano średnio w 7. dniu leczenia, jednak czas osiągnięcia szczytu neutropenii mógł być krótszy u pacjentów wcześniej poddanych wielokrotnym cyklom terapii przeciwnowotworowej. U wszystkich pacjentów otrzymujących doxetaksel "Ebewe" należy przeprowadzać staranne monitorowanie wyników morfologii krwi. Powtórną dawkę doxetakselu "Ebewe" należy podawać dopiero po odzyskaniu liczby neutrofili do ≥1500 komórek/mm³ po zakończeniu poprzedniego cyklu.

W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii (<500 komórek/mm³ przez 7 dni lub dłużej) w trakcie cyklu leczenia doxetakselem "Ebewe", zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnych cyklach terapii lub zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego.

W leczeniu doxetakselem "Ebewe" w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF), u pacjentów otrzymujących zapobiegawczo G-CSF, zaobserwowano niższą częstość występowania febrylnej neutropenii oraz infekcji neutropenicznych. Pacjentom leczonym wg schematu TCF należy stosować G-CSF w celu zapobiegania, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia skomplikowanej neutropenii (febrylnej neutropenii, długotrwałej neutropenii lub infekcji neutropenicznych). Należy zapewnić staranne monitorowanie pacjentów otrzymujących G-CSF.

U pacjentów leczonych doxetakselem "Ebewe" w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), febrylna neutropenia i/lub infekcja neutropeniczna występowały rzadziej, jeśli pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF. U pacjentów poddawanych terapii adjuwantowej wg schematu TAC z powodu raka piersi, warto rozważyć możliwość pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia skomplikowanej neutropenii (febrylnej neutropenii, przedłużonej neutropenii lub infekcji neutropenicznej). Pacjenci leczeni wg schematu TAC powinni być poddawani ścisłej obserwacji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z neutropenią, szczególnie w przypadku zwiększonego ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Chociaż większość przypadków pojawiała się w trakcie pierwszego lub drugiego cyklu chemioterapii z doxetakselem "Ebewe", zapalenie jelic może rozwinąć się w dowolnym czasie i może prowadzić do śmiertelnego skutku już w pierwszym dniu po wystąpieniu. Pacjentów należy starannie obserwować pod kątem wczesnych objawów poważnych reakcji toksycznych ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcje „Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

Reakcje nadwrażliwości. Należy starannie monitorować stan pacjentów pod kątem możliwych reakcji nadwrażliwości, szczególnie podczas pierwszej i drugiej infuzji. Reakcje nadwrażliwości mogą rozwijać się już w pierwszych minutach po rozpoczęciu infuzji doxetakselu "Ebewe", dlatego należy mieć pod ręką środki niezbędne do leczenia hipotensji tętniczej i skurczu oskrzeli. Reakcje nadwrażliwości o łagodnych objawach, takie jak zaczerwienienie lub lokalne reakcje skórne, nie wymagają przerwania terapii. Jednakże ciężkie reakcje, takie jak nasilona hipotensja tętnicza, skurcz oskrzeli lub uogólnione wysypki/erytem, wymagają natychmiastowego przerwania podania doxetakselu "Ebewe" oraz podjęcia odpowiedniego leczenia. Pacjentom, u których wystąpiła ciężka reakcja nadwrażliwości, ponowne stosowanie doxetakselu "Ebewe" jest przeciwwskazane.

U pacjentów, u których wcześniej obserwowano reakcje nadwrażliwości na paklitaksel, istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na doxetaksel "Ebewe", w tym cięższych form reakcji nadwrażliwości. Należy starannie monitorować tych pacjentów od początku terapii doxetakselem "Ebewe".

Reakcje ze strony skóry. Obserwowano przypadki lokalnego rumienia skóry kończyn (na dłoniach i podeszwach), towarzyszonego obrzękiem i późniejszym złuszczaniem się nabłonka. Zgłaszano również przypadki wystąpienia ciężkich objawów, takich jak wysypki skórne z późniejszym złuszczaniem się nabłonka, które wymagały przerwania leczenia doxetakselem "Ebewe" lub całkowitego odstawienia leku.

W leczeniu doxetakselem "Ebewe" zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz oraz ostry uogólniony pustularny egzantem. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach poważnych reakcji skórnych i starannie monitorować ich stan. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia doxetakselem "Ebewe".

Retencja płynów w organizmie. Pacjenci z ciężką retencją płynów w organizmie, w szczególności z wypotem opłucnowym, wypotem osierdziowym i wodobrzuszem, powinni być pod ścisłą obserwacją.

Zaburzenia oddechowe. Zgłaszano przypadki ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej, zapalenia płuc/interstycjalnego zapalenia płuc, choroby płuc interstycjalnej, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, które mogą mieć śmiertelny skutek. U pacjentów otrzymujących terapię promieniowanie stwierdzono przypadki wystąpienia promieniowego zapalenia płuc.

W przypadku pojawienia się nowych objawów lub nasilenia istniejących objawów płucnych należy zapewnić staranne monitorowanie stanu pacjentów, przeprowadzić niezwłoczne badania i odpowiednie leczenie. Zaleca się przerwanie terapii doxetakselem "Ebewe" do ustalenia rozpoznania. Wczesne zastosowanie leczenia objawowego może poprawić stan pacjenta. Należy starannie ocenić korzyści wynikające z ponownego rozpoczęcia terapii doxetakselem "Ebewe".

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Pacjenci, u których podczas monoterapii doxetakselem "Ebewe" w dawce 100 mg/m² stwierdza się stężenia transaminaz (ALT i/lub AST) przekraczające normę o ponad 1,5 raza oraz stężenia fosfatazy alkalicznej przekraczające normę o ponad 2,5 raza, są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak śmiertelne skutki działania toksycznego leku, w tym sepsa i krwawienia przewodu pokarmowego, które mogą prowadzić do śmierci, febrylna neutropenia, infekcje, trombocytopenia, stomatyt i osłabienie. Z tego powodu zalecana dawka doxetakselu "Ebewe" dla pacjentów z podwyższonymi wartościami badań czynności wątroby wynosi 75 mg/m²; badania czynności wątroby należy przeprowadzać przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym nowym cyklem chemioterapii.

U pacjentów, u których stężenie bilirubiny w surowicy przekracza normę i/lub stężenia ALT i AST przekraczają normę o ponad 3,5 raza, towarzyszone zwiększeniem stężenia fosfatazy alkalicznej ponad 6 razy w porównaniu z górną granicą normy, nie zaleca się żadnego zmniejszenia dawki, a lek nie powinien być stosowany, chyba że istnieje konieczność.

Zgłaszano, że w przypadku stosowania leku w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu pacjentów z adenokarcynoma żołądka, z podstawowego badania klinicznego wykluczono pacjentów z wartościami ALT i/lub AST przekraczającymi normę o 1,5 raza w połączeniu ze zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej (przekraczającą normę o 2,5 raza) i bilirubiną; w związku z tym, dla takich pacjentów nie można zalecić zmniejszenia dawki doxetakselu "Ebewe", a lek nie powinien być stosowany u tej grupy pacjentów, chyba że istnieje konieczność. Brak danych dotyczących stosowania doxetakselu "Ebewe" w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących stosowania doxetakselu "Ebewe" u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Układ nerwowy. Rozwój poważnych objawów neurotoksyczności obwodowej wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Działanie kardiotoksyczne. U pacjentów otrzymujących doxetaksel "Ebewe" w kombinacji z trastuzumabem, szczególnie jeśli w poprzednim cyklu chemioterapii stosowano antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę), obserwowano przypadki wystąpienia niewydolności serca. Niewydolność ta mogła być umiarkowana lub ciężka i była związana z wysokim ryzykiem śmiertelnego skutku.

Jeśli planowane jest stosowanie doxetakselu "Ebewe" w kombinacji z trastuzumabem, należy ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta przed rozpoczęciem terapii. W trakcie leczenia należy regularnie monitorować funkcję serca (np. co 3 miesiące), co pozwoli wykryć pacjentów, u których może rozwinąć się dysfunkcja serca. Szczegółowe informacje zawarte są w instrukcji stosowania trastuzumabu.

Zarejestrowano arytmie komorowe, w tym tachykardię komorową (czasem ze śmiertelnym skutkiem) u pacjentów leczonych doxetakselem "Ebewe" w skojarzonych schematach, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem. Zaleca się ocenę stanu układu sercowo-naczyniowego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia.

Zaburzenia narządów wzroku. U pacjentów otrzymujących doxetaksel "Ebewe" obserwowano przypadki cystoidalnego obrzęku plamki (COF). Pacjentom z zaburzeniami wzroku należy przeprowadzić niezwłoczne i pełne badanie okulistyczne. W przypadku rozpoznania COF należy odstawić doxetaksel "Ebewe" i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Rekady pierwotnych nowotworów złośliwych.

Zgłaszano przypadki nawrotów pierwotnych nowotworów złośliwych w terapii doxetakselem "Ebewe" w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutykami i/lub terapią promieniowaniem, związane z pierwotnymi nowotworami złośliwymi. Rekady pierwotnych chorób złośliwych (w tym ostry białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny i chłoniak nieziarniczy) mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po leczeniu doxetakselem "Ebewe". Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia nawrotów pierwotnych nowotworów złośliwych (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zespół lizy guza. Zgłaszano zespół lizy guza w przypadku stosowania doxetakselu "Ebewe" po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Pacjenci zagrożeni zespołem lizy guza (np. pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, dużymi guzami, szybkim postępem choroby) powinni być pod ścisłym nadzorem. Korekcja odwodnienia i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego zalecane są przed rozpoczęciem leczenia.

Inne ostrzeżenia.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez dwa miesiące po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez cztery miesiące po jego zakończeniu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania doxetakselu "Ebewe" z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, klaritromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania leku w terapii adjuwantowej raka piersi.

Skomplikowana neutropenia. U pacjentów z komplikowaną neutropenią (długotrwałą neutropenią, febrylną neutropenią lub infekcjami) należy rozważyć możliwość stosowania G-CSF i zmniejszenia dawki doxetakselu "Ebewe".

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Takie wczesne objawy jak ból brzucha, wrażliwość lub ból przy palpacji brzucha, gorączka, biegunka (na tle neutropenii lub bez niej) mogą być pierwszymi objawami poważnej toksyczności przewodu pokarmowego i wymagają niezwłocznego badania i leczenia.

Niewydolność serca zastoinowa (CHF). Należy obserwować pacjentów pod kątem możliwych objawów niewydolności serca zastoinowej w trakcie leczenia i w dalszym okresie obserwacji. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących terapię wg schematu TAC z powodu raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, w ciągu pierwszego roku po leczeniu zwiększa się ryzyko wystąpienia CHF (patrz sekcje „Reakcje niepożądane” i „Właściwości farmakodynamiczne”).

Białaczka. Ryzyko późnego wystąpienia mielodysplazji lub mieloleukemii u pacjentów leczonych kombinacją doxetakselu "Ebewe", doksorubicyny i cyklofosfamidu (TAC) wymaga kontroli wskaźników hematologicznych w trakcie dalszej obserwacji.

Pacjenci z przerzutami do ≥ 4 węzłów chłonnych. Ponieważ korzyści obserwowane u pacjentów z przerzutami do 4 lub więcej węzłów chłonnych nie były statystycznie istotne dla przeżycia bez nawrotu (DFS) i przeżycia ogólnego (OS), w analizie końcowej nie wykazano w pełni pozytywnego stosunku korzyści do ryzyka schematu terapii TAC u tych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Pacjenci starsi

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów w wieku 60 lat i starszych, którzy otrzymywali kombinację doxetaksel "Ebewe" + kapacytabina, wykazała zwiększoną liczbę reakcji niepożądanych stopnia 3–4, poważnych reakcji niepożądanych związanych z leczeniem oraz wcześniejsze odstawienie leku z powodu reakcji niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 60 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w terapii adjuwantowej raka piersi

Brak danych dotyczących stosowania doxetakselu "Ebewe" w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku 70 lat i starszych.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w kastracyjnie opornej postaci raka gruczołu krokowego

Spośród 333 pacjentów, którzy otrzymywali doxetaksel "Ebewe" co trzy tygodnie w badaniu nad rakiem gruczołu krokowego (TAX327), 209 pacjentów było w wieku 65 lat i więcej, a 68 pacjentów w wieku 75 lat i więcej. W przypadku stosowania doxetakselu "Ebewe" co trzy tygodnie zmiany związane z leczeniem w paznokciach u pacjentów w wieku 65 lat i więcej odnotowano częściej o ≥ 10 % niż u młodszych pacjentów. Związane z leczeniem przypadki podwyższonej temperatury ciała, biegunki, brak apetytu i obrzęki obwodowe występowały u pacjentów w wieku 75 lat i więcej częściej o ≥ 10 % niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w hormonoczulnym raku gruczołu krokowego

Spośród 545 pacjentów, którzy otrzymywali doxetaksel "Ebewe" co trzy tygodnie w badaniu nad hormonoczulnym rakiem gruczołu krokowego (STAMPEDE [Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy]), 296 pacjentów było w wieku 65 lat i więcej, a 48 pacjentów w wieku 75 lat i więcej. U większości pacjentów w wieku 65 lat i więcej w grupie leczonej doxetakselem "Ebewe" odnotowano reakcje nadwrażliwości, neutropenię, anemię, retencję płynów w organizmie, duszność i zmiany w paznokciach w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Żadna z tych różnic nie osiągnęła 10 % różnicy w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów w wieku 75 lat i więcej w porównaniu z młodszych pacjentów częściej (co najmniej o 10 %) odnotowano neutropenię, anemię, biegunkę, duszność i infekcje dróg oddechowych górnych.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w adenokarcynoma żołądka

Spośród 300 pacjentów (221 pacjentów w części badania fazy III i 79 pacjentów w części badania fazy II badania klinicznego leku), którzy otrzymywali doxetaksel "Ebewe" w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem w badaniu nad rakiem żołądka, 74 pacjentów było w wieku 65 lat i więcej, a 4 pacjentów w wieku 75 lat i więcej. Częstość występowania poważnych reakcji niepożądanych u starszych pacjentów była wyższa niż u młodszych. U pacjentów w wieku 65 lat i więcej częściej o ≥ 10 % niż u młodszych pacjentów wystąpiły następujące reakcje niepożądane (wszystkich stopni nasilenia): letargia, stomatyt, infekcja neutropenicza.

W przypadku stosowania kombinacji TCF należy zapewnić ścisłą obserwację pacjentów w wieku starszym.

Substancje pomocnicze. Ten lek zawiera 27 % (masowy udział) etanolu (alkoholu), czyli w 160 mg (średnia dawka) znajduje się 4100 mg alkoholu, co odpowiada mniej niż 100 ml piwa. Należy wziąć pod uwagę zawartość alkoholu w leku przy przepisywaniu go kobietom w ciąży lub karmiącym piersią, a także dzieciom i pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, np. pacjentom z chorobami wątroby lub padaczką.

Lek jest szkodliwy dla pacjentów cierpiących na alkoholizm.

Należy rozważyć możliwy wpływ leku na ośrodkowy układ nerwowy (OUN).

Alkohol zawarty w tym leku może zmieniać działanie innych leków.

Alkohol zawarty w tym leku może negatywnie wpływać na zdolność pacjentów do kierowania pojazdami lub obsługi mechanizmów.

Okres przydatności po otwarciu fiolki. 28 dni w temperaturze 2–8 °C oraz w temperaturze pokojowej, z ochroną przed światłem i bez ochrony.

Okres przydatności po rozcieńczeniu. Roztwór do infuzji doxetakselu "Ebewe" jest przesycony, dlatego z czasem może krystalizować się/tworzyć osad. Przed zastosowaniem należy dokładnie sprawdzić wizualnie roztwór infuzyjny pod kątem obecności osadu. W przypadku zmętnienia roztworu do infuzji lub pojawienia się osadu, taki roztwór należy zniszczyć.

Stabilność chemiczna i fizyczna leku podczas stosowania została potwierdzona przez 4 godziny przy przechowywaniu w temperaturze 2–8 °C z ochroną przed światłem lub w temperaturze poniżej 25 °C w miejscu nie chronionym przed światłem, po rozcieńczeniu w 5 % roztworze glukozy lub 0,9 % roztworze chlorku sodu (0,3 mg/ml i 0,74 mg/ml).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. Jeśli roztwór nie został użyty od razu, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania leku przed jego zastosowaniem.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom przyjmującym doxetaksel "Ebewe" należy zalecić unikanie ciążi, kobietom – nie rodzić dziecka i niezwłocznie poinformować lekarza w przypadku zajścia w ciążę.

Z powodu ryzyka genotoksycznego (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”) kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez dwa miesiące po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez cztery miesiące po jego zakończeniu.

Brak danych dotyczących stosowania doxetakselu "Ebewe" u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach doxetaksel "Ebewe" wykazywał działanie embryotoksyczne i fetotoksyczne. Jak i inne leki cytotoksyczne, doxetaksel "Ebewe" może szkodzić płodowi, jeśli zostanie podany kobietom w ciąży. Z tego powodu doxetaksel "Ebewe" nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że istnieje pilna potrzeba.

Karmienie piersią. Doxetaksel "Ebewe" jest substancją lipofilową, ale nie wiadomo, czy przenika do mleka matki.

Z uwagi na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia doxetakselem "Ebewe".

Plodność.

Badania na zwierzętach wykazały, że doxetaksel "Ebewe" może wpływać na płodność mężczyzn (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). W związku z tym mężczyźni przyjmujący doxetaksel "Ebewe" powinni skonsultować się o możliwości zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu doxetakselu "Ebewe" na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z mechanizmami.

Zawartość alkoholu w tym leku oraz działania niepożądane tego leku mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami (patrz sekcje „Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania” i „Reakcje niepożądane”). Z tego powodu pacjentów należy poinformować o możliwym wpływie tego leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami i zalecić im nie podejmować takich czynności, jeśli podczas leczenia wystąpią wspomniane działania niepożądane.

Sposób stosowania i dawki.

Doxetaksel należy stosować wyłącznie w oddziałach specjalizujących się w chemioterapii cytotoksycznej. Stosowanie doxetaxelu należy przeprowadzać wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w przeprowadzaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Zalecane dawki. W leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, w przypadku braku przeciwwskazań, można przeprowadzić premedykację składającą się z doustnego przyjmowania kortykosteroidu, takiego jak dexametazon 16 mg na dobę (8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, rozpoczynając 1 dzień przed podaniem doxetaxelu. W celu zmniejszenia ryzyka toksyczności hematologicznej można stosować profilaktycznie G-CSF (czynnik stymulujący kolonie granulocytów).

W leczeniu przerzutowego raka prostaty opornego na kastrację zalecany schemat premedykacji doustnym dexametazonem, z uwzględnieniem jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, powinien obejmować przyjmowanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem pierwszej infuzji doxetaxelu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W leczeniu przerzutowego hormonozależnego raka prostaty zalecany schemat premedykacji doustnym dexametazonem, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, powinien obejmować przyjmowanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed infuzją doxetaxelu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności doxetaxelu można stosować profilaktycznie czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF). Doxetaksel podaje się w formie infuzji przez 1 godzinę co 3 tygodnie.

Rak piersi. W przypadku przeprowadzania terapii adjuwantnej operowalnego raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m², którą należy podawać 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m² oraz cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli (schemat TAC) (patrz również punkt „Korekta dawek podczas leczenia”).

W leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi zalecana dawka doxetaxelu wynosi 100 mg/m², stosowaną jako monoterapię. W terapii pierwszej linii doxetaksel w dawce 75 mg/m² stosuje się w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m²).

Zalecana dawka doxetaxelu w połączeniu z trastuzumabem wynosi 100 mg/m² co 3 tygodnie, przy czym trastuzumab należy podawać co tydzień. W badaniu podstawowym pierwszą infuzję doxetaxelu przeprowadzano następnego dnia po podaniu pacjentowi pierwszej dawki trastuzumabu. Kolejne dawki doxetaxelu podaje się bezpośrednio po zakończeniu infuzji trastuzumabu, pod warunkiem dobrej tolerancji poprzedniej dawki trastuzumabu przez pacjenta. Szczegóły dawkowania i sposobu podawania trastuzumabu opisano w „Charakterystyce produktu leczniczego” trastuzumabu.

W przypadku stosowania leku w połączeniu z kapacytabiną zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie, a kapacytabiny – 1250 mg/m² 2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po posiłku) przez 2 tygodnie z następującą jednotygodniową przerwą. Szczegóły obliczania dawki kapacytabiny w zależności od powierzchni ciała opisano w Charakterystyce produktu leczniczego kapacytabiny.

Niedrobnokomórkowy rak płuca. U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii i leczeni są z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca, zalecany schemat dawkowania to: doxetaksel w dawce 75 mg/m², po którym należy natychmiast podać cisplatynę w dawce 75 mg/m² w formie infuzji trwającej 30–60 minut. W leczeniu po nieskutecznej poprzedniej chemioterapii lekami platynowymi zalecana dawka wynosi 75 mg/m², stosowaną jako monoterapię.

Rak prostaty.

Przerzutowy rak prostaty oporny na kastrację

Zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m². Jednocześnie należy stosować ciągłe leczenie prednizonem lub prednizolonem w dawce 5 mg 2 razy na dobę doustnie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przerzutowy hormonozależny rak prostaty

Zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon można przyjmować ciągle w dawce 5 mg doustnie 2 razy na dobę.

Adenokarcynoma żołądka. Zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m², podawaną w formie infuzji trwającej 1 godzinę, po której stosuje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² w formie infuzji trwającej 1–3 godziny (oba leki podaje się wyłącznie w pierwszym dniu cyklu), natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny stosuje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m² na dobę w formie ciągłej infuzji 24-godzinnej przez 5 dni. Cykl ten powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci powinni otrzymać premedykację lekami przeciwymiotnymi oraz odpowiednie nawodnienie przed podaniem cisplatyny. W celu zmniejszenia ryzyka toksyczności hematologicznej należy stosować profilaktycznie G-CSF (patrz również punkt „Korekta dawek podczas leczenia”).

Rak głowy i szyi. Pacjenci powinni otrzymać premedykację lekami przeciwymiotnymi oraz odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). W celu zmniejszenia ryzyka toksyczności hematologicznej można stosować profilaktycznie G-CSF. W badaniach TAH 323 i TAH 324 wszyscy pacjenci z grupy, w której stosowano doxetaksel, otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.

• Leczenie indukcyjne z następującą radioterapią (TAH 323).

W leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego lokalnie zaawansowanego raka płytkokomórkowego głowy i szyi (SCCHN) zaleca się stosowanie doxetaxelu w dawce 75 mg/m² w formie infuzji trwającej 1 godzinę, natychmiast po której w 1. dniu cyklu stosuje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² w formie infuzji trwającej 1–3 godziny; bezpośrednio po zakończeniu podania cisplatyny stosuje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m² na dobę przez 5 dni. Ten schemat stosuje się co 3 tygodnie, łącznie 4 cykle.

Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać radioterapię.

• Leczenie indukcyjne z następującą chemioradioterapią (TAH 324).

W leczeniu indukcyjnym u pacjentów z lokalnie zaawansowanym SCCHN (technicznie nierozgraniczalnym, z niskim prawdopodobieństwem wykonania leczenia chirurgicznego lub koniecznością zastosowania podejścia organozachowującego) zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m², podawaną w formie dożylnej infuzji trwającej 1 godzinę, natychmiast po której w 1. dniu cyklu należy podać cisplatynę w dawce 100 mg/m² w formie infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin, bezpośrednio po zakończeniu podania cisplatyny podaje się 5-fluorouracyl w dawce 1000 mg/m²/dobę w formie ciągłej infuzji przez 4 dni.

W takim schemacie leki te należy podawać co 3 tygodnie przez 3 cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać chemioradioterapię.

Szczegóły korekty dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu opisano w odpowiednich Charakterystykach produktów leczniczych.

Korekta dawek podczas leczenia.

Ogólne zasady. Doxetaksel należy podawać, jeśli liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/mm³.

Jeśli podczas terapii doxetaxelem wystąpi febrilna neutropenia lub liczba neutrofili spadnie poniżej 500 komórek/mm³ przez więcej niż 1 tydzień, lub wystąpią ostre ciężkie lub stopniowo nasilające się kumulacyjne reakcje skórne lub ciężka neuropatia obwodowa, dawkę doxetaxelu należy zmniejszyć z 100 mg/m² do 75 mg/m² i/lub z 75 mg/m² do 60 mg/m². Jeśli u pacjenta wystąpią podobne reakcje podczas przyjmowania dawki 60 mg/m², leczenie należy przerwać.

Terapia adjuwantna raka piersi. U pacjentów otrzymujących terapię adjuwantną doxetaxelem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) z powodu raka piersi, należy rozważyć możliwość przeprowadzenia pierwotnej profilaktyki z zastosowaniem G-CSF. Dawka doxetaxelu powinna być zmniejszona do 60 mg/m² we wszystkich kolejnych cyklach u pacjentów, u których wystąpiła febrilna neutropenia i/lub infekcja neutropenicza. U pacjentów, u których wystąpił stomatyt stopnia III lub IV, dawkę leku należy zmniejszyć do 60 mg/m².

W połączeniu z cisplatyną. U pacjentów, u których podczas poprzedniego cyklu podczas stosowania doxetaxelu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną najniższy poziom liczby płytek wyniósł < 25 000 komórek/mm³, oraz u pacjentów, u których podczas stosowania doxetaxelu wystąpiła febrilna neutropenia lub poważne niehematologiczne objawy toksyczności leku, dawkę doxetaxelu w kolejnych cyklach należy zmniejszyć do 65 mg/m². Szczegóły korekty dawek cisplatyny opisano w odpowiedniej instrukcji do stosowania medycznego.

W połączeniu z kapacytabiną.

• Szczegóły korekty dawki kapacytabiny opisano w odpowiedniej instrukcji do stosowania medycznego kapacytabiny.
• Pacjentom, u których po raz pierwszy wystąpiły objawy toksyczności stopnia II, które utrzymują się w chwili kolejnego leczenia doxetaxelem/kapacytabiną, należy odłożyć leczenie do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0–I, po czym wznowić podawanie w dawce stanowiącej 100 % początkowej dawki leków.
• Pacjentom, u których po raz drugi wystąpiły objawy toksyczności stopnia II w dowolnym momencie cyklu leczenia lub u których po raz pierwszy wystąpiły objawy toksyczności stopnia III w dowolnym momencie leczenia, należy przerwać terapię do ustąpienia objawów toksyczności do poziomu 0–I, po czym wznowić leczenie doxetaxelem w dawce 55 mg/m².
• W przypadku dalszych epizodów toksyczności lub pojawienia się toksyczności stopnia IV leczenie doxetaxelem należy przerwać.

Szczegóły korekty dawek trastuzumabu opisano w odpowiedniej instrukcji do stosowania medycznego trastuzumabu.

W połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem. W przypadku, gdy u pacjenta wystąpi epizod febrylnej neutropenii, trwającej neutropenii lub infekcji na tle neutropenii mimo stosowania G-CSF, dawkę doxetaxelu należy zmniejszyć z 75 mg/m² do 60 mg/m². W przypadku pojawienia się kolejnych epizodów skomplikowanej neutropenii należy zmniejszyć dawkę doxetaxelu z 60 mg/m² do 45 mg/m². W przypadku trombocytopenii stopnia IV dawkę doxetaxelu należy zmniejszyć z 75 mg/m² do 60 mg/m². Pacjenci mogą otrzymywać kolejne cykle leczenia doxetaxelem dopiero po przywróceniu poziomu neutrofili do > 1500 komórek/mm³ i płytek do > 100 000 komórek/mm³. Jeśli wspomniane objawy toksyczności nie ustępują, leczenie doxetaxelem należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zalecane działania w zakresie korekty dawek leków chemioterapeutycznych u pacjentów przyjmujących kombinację doxetaxelu, cisplatyny i 5-fluorouracylu (5-FU):

Szczegółowe wskazówki dotyczące modyfikacji dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu zawarte są w odpowiednich instrukcjach do stosowania medycznego tych leków.

W trakcie podstawowych badań u pacjentów z zaawansowanym rakiem głowy i szyi, u których występowała skomplikowana neutropenia (w tym trwała neutropenia, gorączkowa neutropenia lub infekcje), zaleca się profilaktyczne stosowanie G-CSF (np. od dnia 6. do 15. cyklu) we wszystkich kolejnych cyklach chemioterapii.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Zgodnie z danymi farmakokinetycznymi z badania monoterapii doxetakselu "Ebewe" w dawce 100 mg/m², u pacjentów z poziomem transaminaz (ALT i/lub AST) przekraczającym 1,5 razy górną granicę normy oraz poziomem fosfatazy zasadowej przekraczającym 2,5 razy górną granicę normy, zaleca się dawkę doxetakselu "Ebewe" 75 mg/m². U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny surowicy i/lub wzrostem aktywności ALT i AST > 3,5 razy powyżej normy w połączeniu ze wzrostem stężenia fosfatazy zasadowej ponad 6 razy zaleca się unikać stosowania doxetakselu "Ebewe", chyba że istnieją bardzo uzasadnione wskazania.

W badaniu klinicznym podstawowym dotyczącym stosowania leku w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu chorych na adenokarcynomę żołądka wykluczono pacjentów z poziomem ALT i/lub AST przekraczającym 1,5 razy górną granicę normy w połączeniu ze zwiększonymi stężeniami fosfatazy zasadowej (przekraczającymi górną granicę normy 2,5 razy) oraz bilirubiny; dla takich pacjentów nie podano żadnych zaleceń dotyczących redukcji dawki, a terapii doxetakselem "Ebewe" nie należy stosować, chyba że istnieją bardzo uzasadnione wskazania. Brak danych dotyczących stosowania pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby terapii skojarzonej z doxetakselem "Ebewe" w innych wskazaniach.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Brak danych dotyczących stosowania doxetakselu "Ebewe" pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci w wieku podeszłym. Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej nie ma szczególnych wskazówek dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku podeszłym.

W przypadku stosowania w połączeniu z kapacytabinem u pacjentów w wieku powyżej 60 lat zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapacytabinu do 75% (patrz Ogólna charakterystyka leku kapacytabin).

Dzieci. Doxetaksel "Ebewe" nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na ograniczoną liczbę danych dowodowych dotyczących bezpieczeństwa i/lub skuteczności leku u tej grupy pacjentów.

Nie uzyskano wyników badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania doxetakselu "Ebewe" w leczeniu dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność doxetakselu "Ebewe" w leczeniu raka gardła nosowego u dzieci w wieku od 1 miesiąca nie zostały jeszcze ustalone.

Brak istotnych danych dowodowych dotyczących stosowania doxetakselu "Ebewe" u dzieci w leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka gruczołu krokowego, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, z wyjątkiem niskodróżniennego raka gardła nosowego typu II i III.

Przedawkowanie. Istnieje kilka doniesień o przypadkach przedawkowania leku. Nieznany jest specyficzny antydotum na doxetaksel "Ebewe". W przypadku przedawkowania pacjenta należy hospitalizować w odpowiednim oddziale i prowadzić dokładny monitoring funkcji życiowych. W przypadku przedawkowania należy oczekiwać nasilenia działań niepożądanych. Główne przewidywane powikłania przedawkowania to supresja szpiku kostnego, obwodowe zaburzenia neurotoksyczne oraz zapalenie błon śluzowych. Po stwierdzeniu przedawkowania pacjentom należy jak najszybciej podać G-CSF w dawkach terapeutycznych. W razie potrzeby należy podjąć inne działania objawowe.

Efekty uboczne.

Uogólnione dane dotyczące profilu bezpieczeństwa leku dla wszystkich wskazań.

Efekty uboczne, które według przypuszczeń są prawdopodobnie lub niemal na pewno związane z zastosowaniem doksetakselu, obserwowano u:

• 1312 i 121 pacjentów otrzymujących monoterapię doksetakselem w dawkach odpowiednio 100 mg/m² i 75 mg/m²;
• 258 pacjentów otrzymujących doksetaksel w połączeniu z doksorubicyną;
• 406 pacjentów otrzymujących doksetaksel w połączeniu z cisplatyną;
• 92 pacjentów otrzymujących doksetaksel w połączeniu z trastuzumabem;
• 255 pacjentów otrzymujących doksetaksel w połączeniu z kapacytabinem;
• 332 pacjentów otrzymujących doksetaksel w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem (przedstawione dane dotyczące klinicznie istotnych efektów ubocznych związanych z leczeniem);
• 1276 pacjentów (744 i 532 pacjentów odpowiednio w badaniach TAX 316 i GEICAM 9805), którzy otrzymywali doksetaksel w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawione dane dotyczące klinicznie istotnych efektów ubocznych związanych z leczeniem);
• 300 pacjentów z rakiem gruczołowym żołądka (221 pacjentów z badania fazy III i 79 pacjentów z badania fazy II), którzy otrzymywali doksetaksel w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawione dane dotyczące klinicznie istotnych efektów ubocznych związanych z leczeniem);
• 174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi, którzy otrzymywali doksetaksel w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawione dane dotyczące klinicznie istotnych efektów ubocznych związanych z leczeniem).

Te reakcje opisano z wykorzystaniem ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI) (stopień III = G3; stopnie III-IV = G3/4; stopień IV = G4) oraz definicji słowników COSTART i MedDRA.

Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości występowania na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), rzadkie (≥1/10000, <1/1000), pojedyncze (<1/10000) oraz efekty uboczne, których częstość jest nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej kategorii częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Najczęściej w trakcie monoterapii doksetakselem zgłaszano następujące efekty uboczne: neutropenia (charakter odwracalny i niekumulatywny; średni minimalny poziom neutrofili obserwowano w 7. dobie, a średnia długość trwania ciężkiej neutropenii (<500 komórek/mm³) wynosiła średnio 7 dni), anemia, alopecia, nudności, wymioty, stomatyt, biegunka i osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem doksetakselu może wzrastać podczas współistniejącej terapii innymi środkami chemioterapeutycznymi.

W przypadku stosowania doksetakselu w połączeniu z trastuzumabem efekty uboczne (dowolnego stopnia) obserwowano u ≥10 % pacjentów. W porównaniu z monoterapią doksetakselem, ta kombinacja zwiększała częstość poważnych efektów ubocznych (40% vs 31%) oraz częstość efektów ubocznych stopnia IV (34% vs 23%).

Najczęstsze (≥5%) efekty uboczne kombinacji doksetakselu z kapacytabinem, obserwowane w badaniu klinicznym fazy III u pacjentek z rakiem piersi, u których poprzednia terapia antracyklinami okazała się nieskuteczna, wymieniono w Ogólnej charakterystyce leku kapacytabinu.

Podczas stosowania doksetakselu często występują następujące efekty uboczne.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Reakcje nadwrażliwości, które zazwyczaj pojawiały się kilka minut po rozpoczęciu wlewu doksetakselu i miały charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęściej zgłaszano takie objawy jak zaczerwienienie skóry, wysypka z i bez świądu, uczucie ucisku w klatce piersiowej, ból w plecach, duszność oraz gorączka lub dreszcze. Ciężkie reakcje uboczne objawiały się hipotensją tętniczą i/lub skurczem oskrzeli lub ogólnoustrojową wysypką/erytemą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Rozwój ciężkiej neuropatii obwodowej wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Objawy reakcji neurosensorycznych łagodnego i umiarkowanego stopnia obejmowały mrowienie, dyszestezję lub uczucie bólu, w tym uczucie pieczenia. Reakcje neuromoczynowe objawiały się głównie ogólnym osłabieniem.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Obserwowano odwracalne reakcje skórne, które zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane. Objawy te obejmowały wysypkę, w tym głównie lokalizowaną na stopach i dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), a także na rękach, twarzy lub klatce piersiowej, często towarzyszoną świądem. Najczęściej wysypka pojawiała się w ciągu tygodnia po wlewie doksetakselu. Rzadziej występują ciężkie objawy, takie jak wysypka z późniejszym złuszczaniem, które czasem wymagały przerwania leczenia lub całkowitego odstawienia doksetakselu (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Poważne zmiany paznokci objawiały się hipopigmentacją lub hiperpigmentacją, a w niektórych przypadkach bólem i onycholizą.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania. Reakcje w miejscu wlewu były głównie łagodne i objawiały się hiperpigmentacją, zapaleniem, zaczerwienieniem lub suchością skóry, zapaleniem żył, krwotokami i obrzękami żył.

Przypadki zatrzymania płynu w organizmie obejmowały takie zjawiska jak obrzęk obwodowy i rzadziej – wylew opłucnowy lub osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęk obwodowy zazwyczaj zaczynał się od kończyn dolnych i mógł przybrać postać ogólnoustrojową, towarzyszącą wzrostowi masy ciała o 3 kg lub więcej. Zatrzymanie płynu ma charakter kumulatywny zarówno pod względem częstości, jak i nasilenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Monoterapia raka piersi lekiem DOKSATAKSEL „Ebewe” w dawce 100 mg/m².

Zakażenia i inwazje. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5,7%; w tym sepsa i zapalenie płuc, śmiertelne – w 1,7% przypadków). Często: zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%).

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 76,4%); anemia (G3/4: 8,9%); neutropenia gorączkowa. Często: trombocytopenia (G4: 0,2%).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Bardzo często: reakcja nadwrażliwości (G3/4: 5,3%).

Zaburzenia ze strony odżywiania i przemiany materii. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa sensoryczna (G3: 4,1%); neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 4%); dysgezja (ciężka: 0,07%).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (G3/4: 0,7%). Rzadko: niewydolność serca.

Zaburzenia ze strony układu krążenia. Często: hipotensja tętnicza; nadciśnienie tętnicze; powikłania krwotoczne.

Zaburzenia oddechowe, patologia śródpiersia i klatki piersiowej. Bardzo często: duszność (ciężka: 2,7%).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często: stomatyt (G3/4: 5,3%); biegunka (G3/4: 4%); nudności (G3/4: 4%); wymioty (G3/4: 3%). Często: zaparcia (ciężkie: 0,2%); ból brzucha (ciężki: 1%); krwawienia przewodu pokarmowego (ciężkie: 0,3%). Rzadko: zapalenie przełyku (ciężkie: 0,4%).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: alopecia; reakcje skórne (G3/4: 5,9%); zmiany paznokci (ciężkie: 2,6%).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (ciężka: 1,4%). Często: artralgia.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania. Bardzo często: zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 6,5%); osłabienie (ciężkie: 11,2%); ból. Często: reakcje miejscowe po wlewie; ból w klatce piersiowej niepozakłopotniczy (ciężki: 0,4%).

Wyniki badań. Często: wzrost stężenia bilirubiny we krwi G3/4 (<5%); wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej G3/4 (<4%); wzrost stężenia AST G3/4 (<3%); wzrost stężenia ALT G3/4 (<2%).

Opis niektórych efektów ubocznych obserwowanych u chorych na raka piersi otrzymujących monoterapię doksetakselem w dawce 100 mg/m².

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego. Rzadkie: epizody krwawień lub krwotoków na tle trombocytopenii stopnia III/IV.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. U 35,3% pacjentów zaobserwowano odwracalną neurotoksyczność, która rozwinęła się po monoterapii doksetakselem w dawce 100 mg/m². Objawy toksyczności ustępowały samorzutnie w ciągu 3 miesięcy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Pojedyncze: zarejestrowano jeden przypadek rozwoju nieodwracalnej alopecji na końcu badania. 73% reakcji skórnych było odwracalnych i ustępowało w ciągu 21 dnia.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania. Średnia kumulacyjna dawka doksetakselu w okresie leczenia wynosiła ponad 1000 mg/m², a mediana czasu do ustąpienia zatrzymania płynu w organizmie wynosiła 16,4 tygodnia (zakres od 0 do 42 tygodni). Rozwój zatrzymania płynu średniego i ciężkiego stopnia był opóźniony u pacjentów, którzy otrzymali premedykację (średnia kumulacyjna dawka – 818,9 mg/m²), w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymali premedykacji (średnia kumulacyjna dawka – 489,7 mg/m²); jednak zgłoszono kilka przypadków pojawienia się tego efektu ubocznego w trakcie wczesnych cykli terapii.

Monoterapia niedrobnokomórkowego raka płuc lekiem DOKSATAKSEL „Ebewe” w dawce 75 mg/m².

Zakażenia i inwazje. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5%).

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 54,2%); anemia (G3/4: 10,8%); trombocytopenia (G4: 1,7%). Często: neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: reakcja nadwrażliwości (ciężkich nie było).

Zaburzenia ze strony odżywiania i przemiany materii. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa sensoryczna (G3/4: 0,8%). Często: neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 2,5%).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (nieciężka).

Zaburzenia ze strony układu krążenia. Często: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia oddechowe, patologia śródpiersia i klatki piersiowej. Bardzo często: nudności (G3/4: 3,3%); stomatyt (G3/4: 1,7%); wymioty (G3/4: 0,8%); biegunka (G3/4: 1,7%).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Często: zaparcia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: alopecia; reakcje skórne (G3/4: 0,8%). Często: zmiany paznokci (ciężkie: 0,8%).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 12,4%); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,8%); ból.

Wyniki badań. Często: wzrost stężenia bilirubiny we krwi G3/4 (<2%).

DOKSATAKSEL „Ebewe” w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną w leczeniu raka piersi.

Zakażenia i inwazje. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 7,8%).

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 91,7%); anemia (G3/4: 9,4%); neutropenia gorączkowa; trombocytopenia (G4: 0,8%).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 1,2%).

Zaburzenia ze strony odżywiania i przemiany materii. Często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa sensoryczna (G3: 0,4%). Często: neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 0,4%).

Zaburzenia ze strony serca. Często: niewydolność serca; arytmia (nieciężka).

Zaburzenia ze strony układu krążenia. Rzadko: hipotensja.

Zaburzenia oddechowe, patologia śródpiersia i klatki piersiowej. Bardzo często: nudności (G3/4: 5%); stomatyt (G3/4: 7,8%); biegunka (G3/4: 6,2%); wymioty (G3/4: 5%); zaparcia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Często: ból brzucha (G3/4: 0,4%). Rzadko: zapalenie okrężnicy/enterity/przebicie jelita grubego.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: alopecia; zmiany paznokci (ciężkie: 0,4%); reakcje skórne (nieciężkie).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 8,1%); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 1,2%); ból. Często: reakcje miejscowe po wlewie.

Wyniki badań. Często: wzrost stężenia bilirubiny we krwi G3/4 (<2,5%); wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej G3/4 (<2,5%). Rzadko: wzrost stężenia AST G3/4 (<1%); wzrost stężenia ALT G3/4 (<1%).

DOKSATAKSEL „Ebewe” w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc.

Zakażenia i inwazje. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5,7%).

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 51,5%); anemia (G3/4: 6,9%); trombocytopenia (G4: 0,5%). Często: neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 2,5%).

Zaburzenia ze strony odżywiania i przemiany materii. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa sensoryczna (G3: 3,7%); neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 2%).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (G3/4: 0,7%). Rzadko: niewydolność serca.

Zaburzenia ze strony układu krążenia. Często: hipotensja tętnicza (G3/4: 0,7%).

Zaburzenia oddechowe, patologia śródpiersia i klatki piersiowej. Bardzo często: nudności (G3/4: 9,6%); wymioty (G3/4: 7,6%); biegunka (G3/4: 6,4%); stomatyt (G3/4: 2%). Często: zaparcia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Często: ból brzucha (G3/4: 0,4%).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: alopecia; zmiany paznokci (ciężkie: 0,7%); reakcje skórne (G3/4: 0,2%).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (ciężka: 0,5%).

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 9,9%); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,7%); gorączka (G3/4: 1,2%). Często: reakcje miejscowe po wlewie; ból.

Wyniki badań. Często: wzrost stężenia bilirubiny we krwi G3/4 (2,1%); wzrost stężenia ALT G3/4 (1,3%). Rzadko: wzrost stężenia AST G3/4 (0,5%); wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej G3/4 (0,3%).

DOKSATAKSEL „Ebewe” w dawce 100 mg/m² w połączeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi.

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 32%); neutropenia gorączkowa (w tym neutropenia związana z gorączką i zastosowaniem antybiotyków) lub sepsa neutropeniczną.

Zaburzenia ze strony odżywiania i przemiany materii. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: mrowienie; ból głowy; dysgezja; hipozestezja.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. Bardzo często: nadmierne łzawienie; zapalenie spojówek.

Zaburzenia ze strony serca. Często: niewydolność serca.

Zaburzenia ze strony układu krążenia. Bardzo często: limfodema.

Zaburzenia oddechowe, patologia śródpiersia i klatki piersiowej. Bardzo często: krwawienia z nosa; ból gardła i krtani; zapalenie nosa i gardła; duszność; kaszel; rynoręka.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często: nudności; biegunka; wymioty; zaparcia; stomatyt; niestrawność; ból brzucha.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: alopecia; rumień; wysypka; zmiany paznokci.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia; artralgia; ból kończyn; ból kości; ból pleców.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania. Bardzo często: osłabienie; obrzęk obwodowy; gorączka; zwiększona zmęczliwość; zapalenie błon śluzowych; ból; ostre zakażenie dróg oddechowych; ból w klatce piersiowej; dreszcze. Często: letarg.

Wyniki badań. Bardzo często: przyrost masy ciała.

Opis niektórych efektów ubocznych obserwowanych u chorych na raka piersi otrzymujących terapię doksetakselem w dawce 100 mg/m² w połączeniu z trastuzumabem.

Zaburzenia ze strony serca. Objawowa niewydolność serca zgłaszana była u 2,2% pacjentów otrzymujących doksetaksel i trastuzumab i nie występowała u pacjentów otrzymujących monoterapię doksetakselem. Poprzednie leczenie adiuwantowe z zastosowaniem antracyklin stosowano u 64% pacjentów w grupie leczenia kombinowanego doksetakselem i trastuzumabem oraz u 55% pacjentów w grupie monoterapii doksetakselem.

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego. Bardzo często: toksyczność hematologiczna leczenia kombinowanego trastuzumabem i doksetakselem była większa w porównaniu z monoterapią doksetakselem (32% przypadków neutropenii stopnia III/IV w porównaniu z 22%, przy zastosowaniu kryteriów NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria – powszechne kryteria toksyczności Narodowego Instytutu Raka USA]). Należy zwrócić uwagę, że częstość występowania tego efektu ubocznego u tej grupy pacjentów może być niedoszacowana, ponieważ nawet przy monoterapii doksetakselem w dawce 100 mg/m² neutropenia, zgodnie z dostępnymi danymi, występuje u 97% pacjentów, przy czym u 76% – stopnia IV (zgodnie z maksymalnym spadkiem poziomu neutrofili we krwi). Częstość występowania neutropenii gorączkowej lub sepsy neutropenicznego również wzrasta u pacjentów przyjmujących kombinację Herceptynu i doksetakselu (23% vs 17% w porównaniu z pacjentami otrzymującymi monoterapię doksetakselem).

DOKSATAKSEL „Ebewe” w dawce 75 mg/m² w połączeniu z kapacytabinemem w leczeniu raka piersi.

Zakażenia i inwazje. Często: kandydoza błony śluzowej jamy ustnej (G3/4: <1%).

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 63%); anemia (G3/4: 10%). Często: trombocytopenia (G3/4: 3%).

Zaburzenia ze strony odżywiania i przemiany materii. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 1%); spadek apetytu. Często: odwodnienie (G3/4: 2%).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja (G3/4: <1%); mrowienie (G3/4: <1%). Często: zawroty głowy; ból głowy (G3/4: <1%); neuropatia obwodowa.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. Bardzo często: nadmierne łzawienie.

Zaburzenia oddechowe, patologia śródpiersia i klatki piersiowej. Bardzo często: ból gardła i krtani (G3/4: 2%). Często: duszność (G3/4: 1%); kaszel (G3/4: <1%); krwawienia z nosa (G3/4: <1%).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często: stomatyt (G3/4: 18%); biegunka (G3/4: 14%); nudności (G3/4: 6%); wymioty (G3/4: 4%); zaparcia (G3/4: 1%); ból brzucha (G3/4: 2%); niestrawność. Często: ból w górnej części brzucha; suchość w ustach.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%); alopecia (G3/4: 6%); zmiany paznokci (G3/4: 2%). Często: zapalenie skóry; wysypka rumieniowa (G3/4: <1%); zmiana koloru paznokci; onycholiza (G3/4: 1%).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (G3/4: 2%); artralgia (G3/4: 1%). Często: ból kończyn (G3/4: <1%); ból pleców (G3/4: 1%).

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 3%); gorączka (G3/4: 1%); zwiększona zmęczliwość/ogólne osłabienie (G3/4: 5%); obrzęk obwodowy (G3/4: 1%). Często: letarg; ból.

Wyniki badań. Często: spadek masy ciała; przyrost masy ciała; wzrost stężenia bilirubiny we krwi G3/4 (9%).

DOKSATAKSEL „Ebewe” w dawce 75 mg/m² w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem w leczeniu raka gruczołu krokowego.

Zakażenia i inwazje. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 3,3%).

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 32%); anemia (G3/4: 4,9%). Często: trombocytopenia (G3/4: 0,6%); neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 0,6%).

Zaburzenia ze strony odżywiania i przemiany materii. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 0,6%).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa sensoryczna (G3/4: 1,2%) dysgezja (G3/4: 0%). Często: neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 0%).

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. Często: nadmierne łzawienie (G3/4: 0,6%).

Zaburzenia ze strony serca. Często: pogorszenie funkcji lewej komory serca (G3/4: 0,3%).

Zaburzenia oddechowe, patologia śródpiersia i klatki piersiowej. Często: krwawienia z nosa (G3/4: 0%); duszność (G3/4: 0,6%); kaszel (G3/4: 0%).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 2,4%); biegunka (G3/4: 1,2%); stomatyt/faryngit (G3/4: 0,9%); wymioty (G3/4: 1,2%).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: alopecia; zmiany paznokci (nieciężkie). Często: wysypka z łuszczeniem się skóry (G3/4: 0,3%).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: artralgia (G3/4: 0,3%); mialgia (G3/4: 0,3%).

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania. Bardzo często: zwiększona zmęczliwość (G3/4: 3,9%); zatrzymanie płynu w organizmie (nieciężkie: 0,6%).

DOKSATAKSEL „Ebewe” w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jako terapii adiuwantowej w leczeniu raka piersi z zaangażowaniem węzłów chłonnych (TAX316) i bez zaangażowania węzłów chłonnych (GEICAM 9895) – dane uogólnione.

Zakażenia i inwazje. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 2,4%); infekcja neutropeniczną (G3/4: 2,7%).

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego. Bardzo często: anemia (G3/4: 3%); neutropenia (G3/4: 59,2%); trombocytopenia (G3/4: 1,6%); neutropenia gorączkowa (G3/4: dane brak).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 0,6%).

Zaburzenia ze strony odżywiania i przemiany materii. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 1,5%).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja (G3/4: 0,6%); neuropatia obwodowa sensoryczna (G3/4: 0,1%). Często: neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 0%); zaburzenia korowe (G3/4: 0,3%); zaburzenia móżdżkowe (G3/4: 0,1%). Rzadko: stan omdleniowy (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%); senność (G3/4: 0%).

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. Bardzo często: zapalenie spojówek (G3/4: <0,1%). Często: nadmierne łzawienie (G3/4: <0,1%).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (G3/4: 0,2%); niewydolność serca zastoinowa.

Zaburzenia ze strony układu krążenia. Bardzo często: wazodilatacja (G3/4: 0,5%). Często: hipotensja tętnicza (G3/4: 0%); zapalenie żył (G3/4: 0%). Rzadko: limfodema (G3/4: 0%).

Zaburzenia oddechowe, patologia śródpiersia i klatki piersiowej. Często: kaszel (G3/4: 0%).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 5%); stomatyt (G3/4: 6%); wymioty (G3/4: 4,2%); biegunka (G3/4: 3,4%); zaparcia (G3/4: 0,5%). Często: ból brzucha (G3/4: 0,4%). Rzadko: zapalenie okrężnicy/enterity/przebicie jelita grubego.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: alopecia (G3/4: 0,1%); objawy toksyczności skórnej (G3/4: 0,6%); zmiany paznokci (G3/4: 0,4%).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (G3/4: 0,7%); artralgia (G3/4: 0,2%).

Zaburzenia ze strony narządów płciowych i gruczołów mlekowych. Bardzo często: amenoreja (G3/4: dane brak).

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 10%); gorączka (G3/4: dane brak); obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%).

Wyniki badań. Często: przyrost masy ciała (G3/4: 0%); spadek masy ciała (G3/4: 0,2%).

Opis niektórych efektów ubocznych obserwowanych u pacjentów otrzymujących jako terapię adiuwantową DOKSATAKSEL „Ebewe” w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem w leczeniu raka piersi z zaangażowaniem węzłów chłonnych (TAX316) i bez zaangażowania węzłów chłonnych (GEICAM 9895).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. W trakcie badania raka piersi z zaangażowaniem węzłów chłonnych (TAX316) neuropatia obwodowa sensoryczna utrzymywała się w okresie dalszej obserwacji u 84 osób (11,3%) w grupie leczonej według schematu TAC i u 15 pacjentów (2%) w grupie leczonej według schematu FAC. Na końcu okresu obserwacji (średni okres obserwacji – 8 lat), neuropatia obwodowa sensoryczna obserwowano u 10 pacjentów (1,3%) w grupie leczonej według schematu TAC i u 2 pacjentów (0,3%) w grupie leczonej według schematu FAC.

W badaniu GEICAM 9805 neuropatia obwodowa sensoryczna, która rozpoczęła się w trakcie okresu leczenia, utrzymywała się w okresie obserwacji u 10 pacjentów (1,9%) w grupie leczonej według schematu TAC i u 4 pacjentów (0,8%) w grupie leczonej według schematu FAC. Na końcu okresu obserwacji (średni okres obserwacji 10 lat i 5 miesięcy), neuropatia obwodowa sensoryczna utrzymywała się u 3 pacjentów (0,6%) w grupie leczonej według schematu TAC i u 1 pacjenta (0,2%) w grupie leczonej według schematu FAC.

Zaburzenia ze strony serca. W badaniu TAX316 u 26 pacjentów (3,5%) w grupie leczonej według schematu TAC i 17 pacjentów (2,3%) w grupie leczonej według schematu FAC obserwowano niewydolność serca zastoinową. Z wyjątkiem jednego pacjenta, u wszystkich pacjentów w każdej grupie ponad 30 dni po zakończeniu okresu leczenia zdiagnozowano niewydolność serca zastoinową. Dwóch pacjentów z grupy TAC i 4 pacjentów z grupy FAC zmarło z powodu niewydolności serca.

W badaniu GEICAM 9805 u 3 pacjentów (0,6%) w grupie leczonej według schematu TAC i u 3 pacjentów (0,6%) w grupie leczonej według schematu FAC zarejestrowano niewydolność serca w trakcie okresu obserwacji. Na końcu okresu obserwacji (rzeczywisty średni okres obserwacji – 10 lat i 5 miesięcy) żaden pacjent nie miał przewlekłej niewydolności serca (PNS) w grupie leczonej według schematu TAC, jednak 1 pacjent w tej grupie zmarł z powodu rozszerzonej kardiomiopatii; PNS obserwowano u 1 pacjenta (0,2%) w grupie leczonej według schematu FAC.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. W badaniu TAX316 alopecia, która utrzymywała się w okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, zgłaszana była u 687 z 744 (92,3%) pacjentów otrzymujących terapię TAC i u 645 z 736 (87,6%) pacjentów leczonych według schematu FAC.

Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywisty średni okres dalszej obserwacji – 8 lat) alopecia utrzymywała się u 29 pacjentów z grupy TAC (3,9%) i u 16 pacjentów z grupy FAC (2,2%).

W badaniu GEICAM 9805 alopecia, która rozpoczęła się w trakcie okresu leczenia i utrzymywała się w dalszej obserwacji, obserwowano u 49 pacjentek (9,2%) w grupie stosowania schematu TAC i u 35 pacjentek (6,7%) w grupie stosowania schematu FAC. Alopecia związana z zastosowaniem badanego leku rozpoczęła się lub nasiliła się w trakcie okresu dalszej obserwacji u 42 pacjentek (7,9%) w grupie stosowania schematu TAC i u 30 pacjentek (5,8%) w grupie stosowania schematu FAC.

Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) alopecia utrzymywała się u 3 pacjentek (0,6%) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 pacjentki (0,2%) w grupie stosowania schematu FAC.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. W badaniu TAX316 amenoreja, która rozpoczęła się w trakcie okresu leczenia i utrzymywała się w dalszej obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 202 z 744 pacjentek (27,2%) w grupie stosowania schematu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0%) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) amenoreja utrzymywała się u 121 z 744 pacjentek (16,3%) w grupie stosowania schematu TAC i u 86 pacjentek (11,7%) w grupie stosowania schematu FAC.

W badaniu GEICAM 9805 amenoreja, która rozpoczęła się w trakcie okresu leczenia i utrzymywała się w dalszej obserwacji, obserwowano u 18 pacjentek (3,4%) w grupie stosowania schematu TAC i u 5 pacjentek (1,0%) w grupie stosowania schematu FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) amenoreja utrzymywała się u 7 pacjentek (1,3%) w grupie stosowania schematu TAC i u 4 pacjentek (0,8%) w grupie stosowania schematu FAC.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania.

W badaniu TAX316 obrzęki obwodowe, które wystąpiły w trakcie okresu leczenia i utrzymywały się w okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 119 z 744 pacjentów w grupie TAC (16,0%) i u 23 z 736 pacjentów w grupie FAC (3,1%). Na końcu okresu obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji – 8 lat) stwierdzono utrzymywanie się obrzęków obwodowych u 19 pacjentów z grupy TAC (2,6%) i u 4 pacjentów z grupy FAC (0,5%).

W badaniu TAX316 obrzęki limfatyczne, które wystąpiły w trakcie okresu leczenia i utrzymywały się dalej po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 11 z 744 pacjentów grupy TAC (1,5%) i u 1 z 736 pacjentów grupy FAC (0,1%). Na końcu okresu obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji – 8 lat) obrzęki limfatyczne utrzymywały się u 6 pacjentów z grupy TAC (0,8%) i u 1 pacjenta z grupy FAC (0,1%).

W badaniu TAX316 osłabienie, które rozpoczęło się w trakcie okresu leczenia i utrzymywało się po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 236 z 744 pacjentów z grupy TAC (31,7%) i u 180 z 736 pacjentów grupy FAC (24,5%). Na końcu okresu obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji – 8 lat) osłabienie występowało u 29 pacjentów z grupy TAC (3,9%) i u 16 pacjentów z grupy FAC (2,2%).

W badaniu GEICAM 9805 obrzęki obwodowe, które rozpoczęły się w trakcie okresu leczenia, utrzymywały się w okresie obserwacji u 4 chorych (0,8%) w grupie TAC i u 2 pacjentów (0,4%) w grupie FAC. Na końcu okresu obserwacji (średni czas obserwacji 10 lat i 5 miesięcy) nie było obrzęków u pacjentów (0%) grupy TAC i był przypadek obrzęków obwodowych u 1 pacjenta (0,2%) grupy FAC.

Obrzęki limfatyczne, które rozpoczęły się w trakcie okresu leczenia, utrzymywały się w okresie obserwacji u 5 pacjentów (0,9%) grupy TAC i u 2 pacjentów (0,4%) grupy FAC. Na końcu okresu obserwacji obrzęk limfatyczny obserwowano u 4 pacjentów (0,8%) grupy TAC i u 1 pacjenta (0,2%) grupy FAC.

Obserwowano osłabienie, które rozpoczęło się w trakcie okresu leczenia i utrzymywało się w okresie obserwacji u 12 pacjentów (2,3%) grupy TAC i u 4 pacjentów (0,8%) grupy FAC. Na końcu obserwacji osłabienie obserwowano u 2 chorych (0,4%) grupy TAC, a także u 2 pacjentów (0,4%) grupy FAC.

Ostra białaczka/zespół mielodysplastyczny. W ciągu 10 lat dalszej obserwacji w ramach badania TAX 316 ostra białaczka została wykryta u 3 z 744 pacjentek (0,4%) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1%) w grupie stosowania schematu FAC. W trakcie okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) z powodu ostrej białaczki zmarła 1 pacjentka (0,1%) w grupie stosowania schematu TAC i 1 pacjentka (0,1%) w grupie stosowania schematu FAC. Zespół mielodysplastyczny zdiagnozowano u 2 z 744 pacjentek (0,3%) w grupie stosowania schematu TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1%) w grupie stosowania schematu FAC.

Po 10 latach dalszej obserwacji w badaniu GEICAM 9805 ostra białaczka wystąpiła u 1 z 532 (0,2%) pacjentek w grupie stosowania schematu TAC. W grupie stosowania schematu FAC nie zaobserwowano żadnych przypadków.

U żadnego pacjenta z żadnej grupy leczenia nie zdiagnozowano zespołu mielodysplastycznego.

Powikłania neutropenicze.

Dane przedstawione w poniższej tabeli wskazują, że częstość występowania neutropenii, neutropenii gorączkowej i infekcji neutropeniczych stopnia IV zmniejszyła się u pacjentów, którzy otrzymali profilaktycznie G-CSF przed rozpoczęciem obowiązkowego stosowania w grupie TAC w badaniu GEICAM.

Powikłania neutropenicze u pacjentów otrzymujących TAC z wcześniejszym profilaktycznym stosowaniem G-CSF i bez niego (GEICAM 9805)

Doxetaksel "Ebewe" w dawce 75 mg/m² w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu raka żołądka typu gruczołowego.

Infekcje i inwazje. Bardzo często: infekcje neutropeniczne; choroby zakaźne (G3/4: 11,7 %).

Z boku układu krwiotwórczego i chłonnego. Bardzo często: anemia (G3/4: 20,9 %); neutropenia (G3/4: 83,2 %); trombocytopenia (G3/4: 8,8 %); neutropenia febrilna.

Z boku układu immunologicznego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 1,7 %).

Z boku przemiany materii i odżywiania. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 11,7 %).

Z boku układu nerwowego. Bardzo często: obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7 %). Często: zawroty głowy (G3/4: 2,3 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3 %).

Z boku narządów wzroku. Często: nadmierne łzawienie (G3/4 %).

Z boku narządów słuchu i równowagi. Często: pogorszenie słuchu (G3/4: 0 %).

Z boku serca. Często: zaburzenia rytmu serca (G3/4: 1,0 %).

Z boku przewodu pokarmowego. Bardzo często: biegunka (G3/4: 19,7 %); nudności (G3/4: 16 %); stomatyt (G3/4: 23,7 %); wymioty (G3/4: 14,3 %). Często: zaparcia (G3/4: 1 %); ból brzucha (G3/4: 1 %); przełykowit/trudności połykania/odynofagia (G3/4: 0,7 %).

Z boku skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (G3/4: 4 %). Często: wysypka z świądem (G3/4: 0,7 %); zmiany paznokci (G3/4: 0,7 %); nasilone złuszczanie nabłonka skórnego (G3/4: 0 %).

Ogólne zaburzenia i powikłania w miejscu podania. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 19 %); gorączka (G3/4: 2,3 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie/życiogroźne: 1 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Neutropenia febrilna i infekcje neutropeniczne występowały odpowiednio u 17,2 % i 13,5 % pacjentów niezależnie od stosowania G-CSF. Profilaktykę wtórną z zastosowaniem G-CSF prowadzono u 19,3 % pacjentów (10,7 % cykli). Neutropenia febrilna i infekcje neutropeniczne obserwowano odpowiednio u 12,1 % i 3,4 % pacjentów otrzymujących profilaktycznie G-CSF oraz u 15,6 % i 12,9 % pacjentów, którzy nie otrzymywali profilaktycznie G-CSF.

Doxetaksel "Ebewe" w dawce 75 mg/m² w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu raka głowy i szyi.

• Chemioterapia indukcyjna z kolejnym zastosowaniem radioterapii (TAH 323):

Infekcje i inwazje. Bardzo często: choroby zakaźne (G3/4: 6,3 %); infekcje neutropeniczne.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbie i polipy). Często: ból spowodowany nowotworem złośliwym (G3/4: 0,6 %).

Z boku układu krwiotwórczego i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 76,3 %); anemia (G3/4: 9,2 %); trombocytopenia (G3/4: 5,2 %). Często: neutropenia febrilna.

Z boku układu immunologicznego. Często: reakcje nadwrażliwości (ciężkich nie było).

Z boku przemiany materii i odżywiania. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 0,6 %).

Z boku układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja/parozmia; obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6 %). Często: zawroty głowy.

Z boku narządów wzroku. Często: nadmierne łzawienie; zapalenie spojówek.

Z boku narządów słuchu i równowagi. Często: pogorszenie słuchu.

Z boku serca. Często: niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4: 1,7 %). Nieczęsto: zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,6 %).

Z boku układu naczyniowego. Często: uszkodzenia żył (G3/4: 0,6 %).

Z boku przewodu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 0,6 %); stomatyt (G3/4: 4,0 %); biegunka (G3/4: 2,9 %); wymioty (G3/4: 0,6 %). Często: zaparcia; przełykowit/trudności połykania/odynofagia (G3/4: 0,6 %); ból brzucha; dyspepsja; krwawienia przewodu pokarmowego (G3/4: 0,6 %).

Z boku skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (G3/4: 10,9 %). Często: wysypka z świądem; suchość skóry; nasilone złuszczanie nabłonka skórnego (G3/4: 0,6 %).

Z boku układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia (G3/4: 0,6 %).

Ogólne zaburzenia i powikłania w miejscu podania. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 3,4 %); gorączka (G3/4: 0,6 %); zatrzymanie płynu w organizmie; obrzęki.

Wyniki badań. Często: przyrost masy ciała.

• Chemioterapia indukcyjna z kolejnym zastosowaniem chemioradioterapii (TAH 324):

Infekcje i inwazje. Bardzo często: choroby zakaźne (G3/4: 3,6 %). Często: zaparcia, infekcje neutropeniczne.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbie i polipy). Często: ból spowodowany nowotworem złośliwym (G3/4: 1,2 %).

Z boku układu krwiotwórczego i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 83,5 %); anemia (G3/4: 12,4 %); trombocytopenia (G3/4: 4 %); neutropenia febrilna.

Z boku układu immunologicznego. Nieczęsto: reakcje nadwrażliwości.

Z boku przemiany materii i odżywiania. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 12 %).

Z boku układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja/parozmia (G3/4: 0,4 %); obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2 %). Często: zawroty głowy (G3/4: 2 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4 %).

Z boku narządów wzroku. Często: nadmierne łzawienie. Nieczęsto: zapalenie spojówek.

Z boku narządów słuchu i równowagi. Bardzo często: pogorszenie słuchu (G3/4: 1,2 %).

Z boku serca. Często: zaburzenia rytmu serca (G3/4: 2,0 %). Nieczęsto: niedokrwienie mięśnia sercowego.

Z boku układu naczyniowego. Nieczęsto: uszkodzenia żył.

Z boku przewodu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 13,9 %); stomatyt (G3/4: 20,7 %); wymioty (G3/4: 8,4 %); biegunka (G3/4: 6,8 %); przełykowit/trudności połykania/odynofagia (G3/4: 12,0 %); zaparcia (G3/4: 0,4 %). Często: dyspepsja (G3/4: 0,8 %); ból brzucha (G3/4: 1,2 %); krwawienia przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4 %).

Z boku skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (G3/4: 4,0 %); wysypka z świądem. Często: nasilenie suchości skóry; nasilone złuszczanie nabłonka skórnego.

Z boku układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia (G3/4: 0,4 %).

Ogólne zaburzenia i powikłania w miejscu podania. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 4,0 %); gorączka (G3/4: 3,6 %); zatrzymanie płynu w organizmie (G3/4: 1,2 %); obrzęki (G3/4: 1,2 %).

Wyniki badań. Bardzo często: spadek masy ciała. Nieczęsto: przyrost masy ciała.

Dane z nadzoru pogwarancyjnego.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbie i polipy). Stosowanie doksztakselu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi i/lub radioterapią wiązało się z bardzo rzadkimi przypadkami rozwoju ostrego białaczki szpikowej oraz manifestacji zespołu mielodysplastycznego.

Zgłaszano nawroty pierwotnych nowotworów złośliwych (częstość nieznana), w tym limfomy nieziarnaczkowe związane z leczeniem doksztakselem w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi i/lub radioterapią, które wiązały się z nawrotami pierwotnych nowotworów złośliwych. Były również doniesienia o ostrym białaczce szpikowej i zespole mielodysplastycznym (częstość – nieczęsto) u pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach klinicznych leczenia raka piersi według schematu TAC.

Z boku układu krwiotwórczego i chłonnego. Zgłaszano hamowanie funkcji szpiku kostnego oraz inne hematologiczne działania niepożądane. Były również doniesienia o rozwoju zespołu rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości, często w asocjacji z sepsą lub niewydolnością wielu narządów.

Z boku układu immunologicznego. Zgłaszano kilka przypadków rozwoju wstrząsu anafilaktycznego, czasem śmiertelnego. Były pojedyncze doniesienia o reakcjach nadwrażliwości (częstość nieznana) na doksztaksel u pacjentów, u których wcześniej obserwowano reakcje nadwrażliwości na paklitaksel.

Z boku układu nerwowego. Pojedyncze przypadki drgawek lub tymczasowej utraty przytomności obserwowano podczas podawania doksztakselu. Te reakcje czasem pojawiają się podczas infuzji leku.

Z boku narządów wzroku. Obserwowano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (migotanie światła, skotomy), które zazwyczaj pojawiały się podczas infuzji leku i były związane z reakcjami nadwrażliwości. Reakcje były odwracalne i ustępowały po zakończeniu infuzji. W pojedynczych przypadkach zgłaszano nadmierne łzawienie z zapaleniem spojówek lub bez niego, spowodowane przez obturację przewodów łzowych, prowadzące do nadmiernej łzotoki. U pacjentów leczonych doksztakselem obserwowano przypadki obrzęku plamki typu kystoidalnego (KNO).

Z boku narządów słuchu i równowagi. Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju ototoksyczności, zaburzeń słuchu i/lub utraty słuchu.

Z boku serca. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zawału mięśnia sercowego. U pacjentów leczonych doksztakselem w schematach kombinowanych z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem zgłaszano przypadki rozwoju arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej (częstość nieznana), czasem śmiertelnej.

Z boku układu naczyniowego. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej.

Zaburzenia oddechowe, patologia przełyku i klatki piersiowej. Zgłaszano rzadkie przypadki ostrego syndromu napięcia oddechowego, zapalenia interpaczkowego/pneumonitu, choroby interpaczkowej płuc, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, czasem śmiertelne. U pacjentów leczonych równolegle radioterapią obserwowano rzadkie przypadki promieniowego zapalenia płuc.

Zaburzenia ze strony układu trawiennego. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju enterokolitu, w tym kolitu, kolitu izemijnego i neutropenicznego enterokolitu, z potencjalnym skutkiem śmiertelnym (częstość nieznana).

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju odwodnienia jako skutek zaburzeń przewodu pokarmowego, w tym enterokolitu i perforacji przewodu pokarmowego, kolitu izemijnego, kolitu innej etiologii i neutropenicznego enterokolitu. Były doniesienia o rzadkich przypadkach rozwoju niedrożności jelit i obturacji jelit.

Z boku wątroby i dróg żółciowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia wątroby, czasem śmiertelne (głównie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przed rozpoczęciem chemioterapii).

Z boku skóry i tkanki podskórnej. Bardzo rzadko podczas leczenia doksztakselem pojawiały się toczeń rumieniowaty skóry i pęcherzowe wysypki, takie jak wielopostaciowa zgorzelina, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny nekroliz epidermy i ostra ogólna zakaźna pustulka. W niektórych przypadkach rozwój działań niepożądanych mógł być warunkowany przez czynniki towarzyszące. W trakcie stosowania doksztakselu zgłaszano również rozwój zmian przypominających twardzinę, poprzedzoną limfodema obwodową. Zgłaszano przypadki trwałego łysienia.

Z boku nerek i dróg moczowych. Zgłaszano przypadki zaburzeń czynności nerek i niewydolności nerek. W około 20 % takich przypadków nie występowały czynniki ryzyka rozwoju ostrej niewydolności nerek, takie jak jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych i zaburzenia przewodu pokarmowego.

Ogólne zaburzenia i powikłania w miejscu podania. Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia zjawiska nawrotu reakcji promieniowania (ostrych reakcji promieniowania podczas trwającej chemioterapii, po kilku tygodniach, miesiącach lub latach od radioterapii).

Zatrzymanie płynu w organizmie nie towarzyszyło ostrych epizodom oligurii lub hipotensji tętniczej.

Obserwowano reakcję w miejscu wstrzyknięcia (powtarzalna reakcja skórna w miejscu poprzedniej ekstrawazacji po podaniu doksztakselu w inne miejsce) w miejscu poprzedniej ekstrawazacji (częstość nieznana).

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju odwodnienia i obrzęku płuc.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Zgłaszano przypadki hiponatremii, głównie związane z odwodnieniem, wymiotami i zapaleniem płuc.

Obserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię – przy zaburzeniach przewodu pokarmowego, szczególnie przy biegunkach.

Z boku układu ruchu. Zgłaszano mięsień w związku ze stosowaniem doksztakselu (częstość nieznana).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku przez organy regulacyjne jest ważnym postępowaniem. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka dla tego leku. Osobom pracującym w służbie zdrowia zaleca się zgłaszanie wszystkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowe systemy zgłaszania działań niepożądanych.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać.

**Niezgodność. ** Ten lek nie powinien być mieszany z innymi lekami w jednym worku do infuzji (poza 5 % roztworem glukozy lub 0,9 % roztworem chlorku sodu).

Opakowanie. Po 2 ml (20 mg) lub 8 ml (80 mg), lub 16 ml (160 mg) w fiolce; po 1 fiolce w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

FAREVA Unterach GmbH

FAREVA Unterach GmbH

(pełny cykl produkcji)

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

(wydanie serii)

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Mondseestraße 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Mondseestraße 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.