Доцетаксел аккорд

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Доцетаксел Аккорд (Docetaxel Accord)

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 20 мг доцетаксела;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, этанол безводный, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета практически без механических включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Растительные алкалоиды и другие природные продукты. Таксаны. Доцетаксел. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Доцетаксел — противоопухолевое лекарственное средство, механизм действия которого основан на способствовании объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибировании их распада, что приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, играющую важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Фармакодинамические эффекты

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также в отношении клеток свежевыделенных опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия Р-гликопротеина, кодируемого геном лекарственной полирезистентности. В исследованиях in vivo было установлено, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противопухолевой активности в отношении распространённых опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и трансплантированных человеческих опухолей.

Клиническая эффективность и безопасность

Рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом: адъювантная терапия

Пациентки с операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX 316)

Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела для адъювантной терапии пациенток в возрасте от 18 до 70 лет с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы и индексом Карновского (KPS) ≥ 80 %. После стратификации по количеству поражённых лимфатических узлов (1–3, 4+) 1491 пациентку были рандомизированы в две группы: для получения 75 мг/м² доцетаксела через 1 час после введения 50 мг/м² доксорубицина и 500 мг/м² циклофосфамида (группа TAC) или для получения 50 мг/м² доксорубицина с последующим введением 500 мг/м² фторурацила и 500 мг/м² циклофосфамида (группа FAC). Обе схемы применялись один раз каждые 3 недели в течение 6 циклов. Доцетаксел вводили в виде 1-часовой инфузии, все остальные лекарственные средства вводили внутривенно болюсно в первый день. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) применяли как вторичную профилактику у пациентов, у которых наблюдалась осложнённая нейтропения (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или инфекция). Пациенты группы TAC получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином 500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла, или эквивалент. В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки с положительными рецепторами эстрогена и/или прогестерона получали тамоксифен в дозе 20 мг ежедневно в течение 5 лет. Адъювантную лучевую терапию назначали в соответствии с рекомендациями, действующими в участвующих учреждениях, и она была назначена 69 % пациентов, получавших TAC, и 72 % пациентов, получавших FAC.

Было проведено два промежуточных анализа и один окончательный анализ. Первый промежуточный анализ был запланирован через 3 года после даты, когда была набрана половина выборки. Второй промежуточный анализ проводился после регистрации 400 случаев безрецидивной выживаемости (БРВ), что привело к среднему периоду наблюдения 55 месяцев. Окончательный анализ проводили, когда все пациенты достигли 10-летнего наблюдения (если у них не было случая БРВ или они были утеряны для наблюдения ранее). Безрецидивная выживаемость (БРВ) была первичной конечной точкой эффективности, а общая выживаемость (ОВ) — вторичной конечной точкой эффективности.

Окончательный анализ проводился при фактическом среднем периоде наблюдения 96 месяцев. Была продемонстрирована значительно более длительная БРВ в группе TAC по сравнению с группой FAC. Частота рецидивов через 10 лет была снижена у пациентов, получавших TAC, по сравнению с теми, кто получал FAC (39 % против 45 % соответственно), то есть абсолютное снижение риска на 6 % (p = 0,0043). Общая выживаемость через 10 лет также была значительно увеличена при применении TAC по сравнению с FAC (76 % против 69 % соответственно), то есть абсолютное снижение риска смерти на 7 % (p = 0,002). Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлов, не были статистически значимыми по показателям БРВ и ОВ, в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлов.

В целом результаты исследования демонстрируют положительное соотношение пользы и риска для схемы TAC по сравнению с FAC.

Были проанализированы подгруппы пациентов, получавших TAC, в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами.

Таблица 1

Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами у пациенток с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (исследование TAX 316)

		Безрецидивная выживаемость			Общая выживаемость
Подгруппа пациентов	Количество пациентов	Коэффициент риска*	95 % доверительный интервал (ДИ)	p	Отношение рисков*(ОР)	95 % ДИ	p
Количество лимфатических узлов, поражённых метастазами: всего 1‑3 4+	745 467 278	0,80 0,72 0,87	0,68‑0,93 0,58‑0,91 0,70‑1,09	0,0043 0,0047 0,2290	0,74 0,62 0,87	0,61‑0,90 0,46‑0,82 0,67‑1,12	0,0020 0,0008 0,2746

*Отношение рисков менее 1 указывает на то, что применение режима терапии TAC ассоциировалось с более длительной безрецидивной выживаемостью и общей выживаемостью по сравнению с применением режима терапии FAC.

Пациентки с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым показана химиотерапия (GEICAM 9805)

Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, подтверждают целесообразность применения доцетаксела в качестве адъювантной терапии у пациенток с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым может быть назначена химиотерапия. 1060 пациенток были рандомизированы для получения либо доцетаксела 75 мг/м2 в течение 1 часа после доксорубицина 50 мг/м2 и циклофосфамида 500 мг/м2 (539 пациенток в группе TAC), либо доксорубицина 50 мг/м2 с последующим применением фторурацила 500 мг/м2 и циклофосфамида 500 мг/м2 (521 пациентка в группе FAC) в качестве адъювантной терапии у пациенток с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы с высоким риском рецидива по критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 1998 года (размер опухоли > 2 см и/или отсутствие рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), и/или высокая степень ядерного полиморфизма / гистологической дифференцировки (2–3 степень), и/или возраст до 35 лет). Оба режима применялись один раз каждые 3 недели в течение 6 циклов. Доцетаксел вводили в виде 1-часовой инфузии, все остальные лекарственные средства вводили внутривенно в день 1 каждые 3 недели. Первичная профилактика Г-КСФ была сделана обязательной в группе TAC после рандомизации 230 пациенток. Частота нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции была снижена у пациенток, получавших первичную профилактику Г-КСФ (см. раздел «Побочные реакции»). В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогенов (ER+) и/или прогестерона (PgR+), получали тамоксифен в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. Адъювантную лучевую терапию проводили в соответствии с рекомендациями участвующих учреждений и получали 57,3 % пациенток, получавших TAC, и 51,2 % пациенток, получавших FAC.

Был проведен один первичный анализ и один анализ на основе обновленных данных. Первичный анализ проводился, когда у всех пациенток продолжительность дальнейшего наблюдения превышала 5 лет (медиана продолжительности наблюдения составляла 77 месяцев). Анализ на основе обновленных данных был проведен, когда все пациентки завершили свои визиты по окончании 10 лет наблюдения (медиана продолжительности наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) (за исключением тех из них, у кого ранее был зарегистрирован случай БРВ или кто был потерян для наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была БРВ, вторичной конечной точкой эффективности — ОВ.

По результатам наблюдения с медианой продолжительности 77 месяцев было показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо более длительной, чем в группе FAC. У пациенток группы TAC риск возникновения рецидивов снизился на 32 % по сравнению с пациентками группы FAC (ОР 0,68, 95 % ДИ: 0,49–0,93, р = 0,01). По результатам наблюдения с медианой продолжительности 10 лет и 5 месяцев риск возникновения рецидивов у пациенток группы TAC снизился на 16,5 % по сравнению с пациентками группы FAC (ОР 0,84, 95 % ДИ: 0,65–1,08, р = 0,1646). Данные по БРВ не были статистически значимыми, однако также продемонстрировали положительную тенденцию в пользу группы TAC.

По результатам наблюдения с медианой продолжительности 77 месяцев ОВ в группе TAC также была более длительной, и у пациенток группы TAC наблюдалось снижение риска смерти на 24 % по сравнению с пациентками группы FAC (ОР 0,76, 95 % ДИ: 0,46–1,26, р = 0,29). Однако различие по ОВ не было значимым между этими двумя группами пациенток.

По результатам наблюдения с медианой продолжительности 10 лет и 5 месяцев риск смерти у пациенток группы TAC снизился на 9 % по сравнению с пациентками группы FAC (ОР 0,91, 95 % ДИ: 0,63–1,32).

Через 8 лет наблюдения уровень выживаемости составлял 93,7 % в группе TAC и 91,4 % в группе FAC, а через 10 лет наблюдения — 91,3 % в группе TAC и 89 % в группе FAC.

Положительное соотношение «польза/риск» в пользу группы TAC по сравнению с группой FAC осталось неизменным.

В рамках первичного анализа (по результатам наблюдения с медианой продолжительности 77 месяцев) были исследованы отдельные подгруппы пациенток, получавших лечение по схеме TAC, в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами у пациенток с раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (анализ данных всех пациенток, прошедших рандомизацию; анализ по принципу намерения лечить) (исследование GEICAM 9805)

		Безрецидивная выживаемость
Подгруппа пациентов	Количество пациентов в группе TAC	Отношение рисков (ОР)*	95 % ДИ
Всего	539	0,68	0,49–0,93
Возрастная категория 1
< 50 лет	260	0,67	0,43–1,05
≥ 50 лет	279	0,67	0,43–1,05
Возрастная категория 2
< 35 лет	42	0,31	0,11–0,89
≥ 35 лет	497	0,73	0,52–1,01
Статус экспрессии гормональных рецепторов
Негативный	195	0,7	0,45–1,1
Позитивный	344	0,62	0,4–0,97
Размер опухоли
≤ 2 см	285	0,69	0,43–1,1
> 2 см	254	0,68	0,45–1,04
Степень гистологической дифференцировки
Степень 1 (включая неизвестную степень)	64	0,79	0,24–2,6
Степень 2	216	0,77	0,46–1,3
Степень 3	259	0,59	0,39–0,9
Менопаузальный статус
Пременопауза	285	0,64	0,40–1
Постменопауза	254	0,72	0,47–1,12

*Соотношение рисков (TAC/FAC) менее 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC ассоциировалось с более длительной безрецидивной выживаемостью по сравнению со схемой терапии FAC.

Были проведены поисковые анализы для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, соответствующих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (популяция ITT); результаты этих анализов приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты поисковых анализов для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, соответствующих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; намерение лечить — Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805)

Подгруппы	TAC (n=539)	FAC (n=521)	Отношение рисков (TAC/FAC) (95 % ДИ)	p
Соответствие относительному показанию для проведения химиотерапииa
Да	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434 – 1,459)	0,4593
Нет	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42 – 0,877)	0,0072

TAC = доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид.

FAC = 5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид.

ДИ = доверительный интервал; ER = рецептор эстрогена.

PR = рецептор прогестерона.

аОтсутствие рецепторов ER/PR или степень 3, или размер опухоли > 5 см.

Рассчитанное отношение рисков определяли с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, используя группы лечения как норму.

Доцетаксел как монотерапия

Было проведено два рандомизированных сравнительных исследования III фазы, в которых приняли участие пациентки с метастатическим раком молочной железы — 326 пациенток, у которых была неэффективной терапия алкилирующими препаратами, и 392 пациентки, у которых была неэффективной терапия антрациклинами, — которые получали доцетаксель в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме применения, то есть по 100 мг/м² каждые 3 недели.

У пациенток, у которых была неэффективной терапия алкилирующими препаратами, доцетаксель сравнивался с доксорубицином (75 мг/м² каждые 3 недели). Не оказывая влияния на общую выживаемость (продолжительность которой составляла 15 месяцев в группе применения доцетакселя по сравнению с 14 месяцами в группе применения доксорубицина, р = 0,38) или на время до прогрессирования заболевания (27 недель в группе применения доцетакселя по сравнению с 23 неделями в группе применения доксорубицина, р = 0,54), доцетаксель повышал частоту ответа на терапию (52 % по сравнению с 37 %, р = 0,01) и сокращал время до наступления ответа на терапию (12 недель по сравнению с 23 неделями, р = 0,007). У 3 пациенток (2 %), принимавших доцетаксель, препарат был отменён из-за задержки жидкости в организме, а у 15 пациенток (9 %), принимавших доксорубицин, препарат был отменён из-за кардиотоксичности (наблюдалось 3 случая застойной сердечной недостаточности с летальным исходом).

У пациенток, у которых была неэффективной терапия антрациклинами, доцетаксель сравнивался с комбинацией митомицина С и винбластина (12 мг/м² каждые 6 недель и 6 мг/м² каждые 3 недели). Доцетаксель повышал частоту ответа на терапию (33 % по сравнению с 12 %, р < 0,0001), удлинял время до прогрессирования заболевания (19 недель по сравнению с 11 неделями, р = 0,0004) и удлинял общую выживаемость (11 месяцев по сравнению с 9 месяцами, р = 0,01).

В ходе этих двух исследований III фазы профиль безопасности доцетакселя соответствовал таковому по результатам исследований II фазы (см. раздел «Побочные реакции»).

Было проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы для сравнения монотерапии доцетакселем и паклитакселем в лечении пациенток с поздними стадиями рака молочной железы, предыдущая терапия которых включала антрациклины. Всего в исследовании приняли участие 449 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения монотерапии доцетакселем в дозе 100 мг/м² в виде 1-часовой инфузии или для получения монотерапии паклитакселем в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии. Обе схемы терапии использовали каждые 3 недели.

Не оказывая влияния на первичную конечную точку, то есть на общую частоту ответа на терапию (32 % по сравнению с 25 %, р = 0,10), доцетаксель удлинял медиану времени до прогрессирования заболевания (24,6 недели по сравнению с 15,6 недели; р < 0,01) и медиану выживаемости (15,3 месяца по сравнению с 12,7 месяца; р = 0,03).

В группе монотерапии доцетакселем наблюдалось больше побочных реакций III/IV степени (55,4 %) по сравнению с группой лечения паклитакселем (23,0 %).

Доцетаксель в комбинации с доксорубицином

Было проведено одно большое рандомизированное исследование III фазы с участием 429 пациентов с метастатическим заболеванием, которые ранее не получали лечение, с применением доксорубицина (50 мг/м²) в комбинации с доцетакселем (75 мг/м²) (группа АТ) против доксорубицина (60 мг/м²) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м²) (группа АС). Обе схемы использовали в день 1 каждые 3 недели.

• Время до прогрессирования (ВДП) было значительно дольше в группе АТ по сравнению с группой АС, р = 0,0138. Медиана ВДП составляла 37,3 недели (95 % ДИ: 33,4–42,1) в группе АТ и 31,9 недели (95 % ДИ: 27,4–36,0) в группе АС.
• Общая частота ответа (ОЧО) была значительно выше в группе АТ по сравнению с группой АС, р = 0,009. ОЧО составляла 59,3 % (95 % ДИ: 52,8–65,9) в группе АТ против 46,5 % (95 % ДИ: 39,8–53,2) в группе АС.

В этом исследовании в группе АТ чаще, чем в группе АС, возникали случаи тяжелой нейтропении (90 % по сравнению с 68,6 %), фебрильной нейтропении (33,3 % по сравнению с 10 %), инфекции (8 % по сравнению с 2,4 %), диареи (7,5 % по сравнению с 1,4 %), астении (8,5 % по сравнению с 2,4 %) и боли (2,8 % по сравнению с 0 %). С другой стороны, в группе АС по сравнению с группой АТ наблюдали более высокую частоту случаев тяжелой анемии (15,8 % по сравнению с 8,5 %) и более высокую частоту тяжелых кардиотоксических реакций: застойной сердечной недостаточности (3,8 % по сравнению с 2,8 %), абсолютного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до ≥ 20 % (13,1 % по сравнению с 6,1 %), абсолютного снижения ФВЛЖ до ≥ 30 % (6,2 % по сравнению с 1,1 %). Смерть вследствие токсических реакций на лекарственный препарат произошла у 1 пациента в группе АТ (из-за застойной сердечной недостаточности) и у 4 пациентов в группе АС (у 1 — из-за септического шока, у 3 — из-за застойной сердечной недостаточности).

Уровень качества жизни, определённый с помощью опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), был схожим в обеих группах и оставался стабильным как во время периода лечения, так и в течение последующего наблюдения.

Доцетаксель в комбинации с трастузумабом

Доцетаксель в комбинации с трастузумабом изучался при лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы, опухоли которых характеризовались сверхэкспрессией HER2 и которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатической опухоли. В исследовании приняли участие 186 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения доцетакселя (100 мг/м²) в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба; при этом 60 % пациенток ранее получали адъювантную химиотерапию антрациклинами. Доцетаксель в комбинации с трастузумабом оказался эффективным независимо от того, применялась ли ранее адъювантная терапия антрациклинами. Основным методом определения экспрессии HER2 в этом базовом исследовании был иммуногистохимический метод (ИГХ). У небольшой части пациенток для этого применяли метод флуоресцентной in situ гибридизации (FISH). В этом исследовании у 87 % пациенток была выявлена сверхэкспрессия HER2 на уровне ИГХ 3+, а 95 % пациенток, которые приняли участие в исследовании, имели сверхэкспрессию HER2 на уровне ИГХ 3+ и/или положительные результаты FISH. Данные об эффективности подведены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты оценки эффективности лечения метастатического рака молочной железы доцетакселем в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба

Параметр	Доцетаксел плюс трастузумаб1 (n = 92)	Доцетаксел1 (n = 94)
Частота ответа на лечение (95 % ДИ)	61 % (50‑71)	34 % (25‑45)
Медиана продолжительности ответа на лечение (месяцев) (95 % ДИ)	11,4 (9,2‑15,0)	5,1 (4,4‑6,2)
Медиана ВБП (месяцев) (95 % ДИ)	10,6 (7,6‑12,9)	5,7 (5,0‑6,5)
Медиана выживаемости (месяцев) (95 % ДИ)	30,52 (26,8‑ne)	22,12 (17,6‑28,9)

ЧДП — время до прогрессирования заболевания; НО — показатель невозможно оценить или он еще не достигнут.

1 Полная популяция для анализа (популяция Intent-to-Treat).

2 Рассчитанная медиана выживаемости.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином

Данные, полученные в одном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела в комбинации с капецитабином для лечения пациенток с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, включавшей антрациклин. В этом исследовании 255 пациенток были рандомизированы для получения либо доцетаксела (75 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели), либо капецитабина (1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом). 256 пациенток были рандомизированы в группу получения доцетаксела в качестве монотерапии (100 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели). Выживаемость пациенток была выше в группе получения доцетаксела в комбинации с капецитабином (р = 0,0126). Медиана выживаемости составляла 442 дня (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 352 днями (монотерапия доцетакселом). Общая частота объективного ответа на терапию во всей популяции рандомизированных пациенток (по оценке исследователя) составила 41,6 % (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 29,7 % (монотерапия доцетакселом); р = 0,0058. Время до прогрессирования заболевания было более продолжительным в группе получения доцетаксела в комбинации с капецитабином (p < 0,0001). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 186 дней (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 128 днями (монотерапия доцетакселом).

Немелкоклеточный рак легкого

Пациенты, ранее получавшие химиотерапию с лучевой терапией или без неё

В исследовании III фазы с участием пациентов, ранее получавших лечение по поводу своего заболевания, показатели времени до прогрессирования заболевания (12,3 недели по сравнению с 7 неделями) и общей выживаемости у пациентов, принимавших доцетаксел в дозе 75 мг/м², были статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших лучшую симптоматическую терапию (ЛСТ). Уровень выживаемости в течение 1 года в группе пациентов, получавших доцетаксел (40 %), также был статистически значимо выше, чем в группе пациентов, получавших ЛСТ (16 %).

По сравнению с пациентами в группе получения ЛСТ, пациенты, получавшие доцетаксел (75 мг/м²), принимали меньше наркотических анальгетиков (р < 0,01), ненаркотических анальгетиков (р < 0,01), других лекарственных средств, применявшихся в связи с данным заболеванием (р = 0,06), и лучевой терапии (р < 0,01).

Общая частота ответа на терапию у пациентов, подвергшихся оценке, составила 6,8 %, а медиана продолжительности ответа на терапию составила 26,1 недели.

Доцетаксел в комбинации с препаратами платины у пациентов, ранее не получавших химиотерапию

В исследовании III фазы 1218 пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) IIIB или IV стадии и индексом KPS 70 % или выше, ранее не получавших химиотерапию по поводу данного заболевания, были рандомизированы в три группы: для получения каждые 3 недели доцетаксела (Т) 75 мг/м² в виде 1-часовой инфузии, сразу же после которой вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м² в течение 30–60 минут (схема лечения TCis); или для получения каждые 3 недели доцетаксела 75 мг/м² в виде 1-часовой инфузии в комбинации с карбоплатином (AUC = 6 мг/мл × мин) в течение 30–60 минут; или для получения винорельбина (V) 25 мг/м² в течение 6–10 минут в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день лечения с последующим введением цисплатина 100 мг/м² в 1-й день каждого цикла лечения, которые повторялись каждые 4 недели (схема лечения VCis).

Данные о выживаемости, медиане времени до прогрессирования заболевания и частоте ответа на терапию в двух исследуемых группах приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты оценки эффективности лечения нерезектабельного НМРЛ IIIB или IV стадии доцетакселом в комбинации с цисплатином (схема TCis) или винорельбином в комбинации с цисплатином (схема VCis)

	TCis (n = 408)	VCis (n = 404)	Статистический анализ
Общая выживаемость (первичная конечная точка): средняя выживаемость (месяцы) 1-летняя выживаемость (%) 2-летняя выживаемость (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Отношение рисков: 1,122 [97,2 % ДИ: 0,937; 1,342]* Разница между группами лечения: 5,4 % [95 % ДИ: -1,1; 12,0] Разница между группами лечения: 6,2 % [95 % ДИ: 0,2; 12,3]
Медиана времени до прогрессирования заболевания (недели)	22,0	23,0	Отношение рисков: 1,032 [95 % ДИ: 0,876; 1,216]
Общая частота ответа на терапию (%)	31,6	24,5	Разница между группами лечения: 7,1 % [95 % ДИ: 0,7; 13,5]

*Данные, скорректированные для множественных сравнений, включают поправки на стратификационные факторы (стадия заболевания и регион, где проводилось лечение), и приведены для всей совокупности пациентов, подлежащих оценке.

Вторичные конечные точки включали изменение боли, общий показатель качества жизни по опроснику EuroQoL-5D, показатель по шкале оценки симптомов рака лёгкого, а также изменения общего функционального состояния по индексу Карновского. Результаты, полученные для этих конечных точек, подтверждали соответствующие результаты, установленные для первичных конечных точек.

Доказать, что комбинация доцетаксел/карбоплатин по эффективности эквивалентна или по меньшей мере не хуже, чем комбинация сравнения (VCis), оказалось невозможным.

Рак предстательной железы

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Безопасность и эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном у пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы оценивались в рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (TAX 327). Всего 1006 пациентов с КПС ≥ 60 были рандомизированы в следующие группы лечения:

• Доцетаксел 75 мг/м² каждые 3 недели в течение 10 циклов.
• Доцетаксел 30 мг/м² еженедельно в течение первых 5 недель в 6-недельном цикле в течение 5 циклов.
• Митоксантрон 12 мг/м² каждые 3 недели в течение 10 циклов.

Во всех этих трёх схемах лечения препараты назначались в комбинации с непрерывным приёмом преднизона или преднизолона по 5 мг 2 раза в сутки.

У пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели, наблюдалась статистически значимо более длительная общая выживаемость по сравнению с пациентами, получавшими митоксантрон. Увеличение выживаемости у пациентов, получавших доцетаксел еженедельно, не было статистически значимым по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших митоксантрон. Конечные точки эффективности для групп пациентов, получавших доцетаксел, по сравнению с контрольной группой, обобщены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты оценки эффективности лечения гормонорефрактерного метастатического рака предстательной железы доцетакселом в дозе 75 мг/м² каждые 3 недели, доцетакселом в дозе 30 мг/м² еженедельно или митоксантроном в дозе 12 мг/м² каждые 3 недели

Конечная точка	Доцетаксел каждые 3 недели	Доцетаксел еженедельно	Митоксантрон каждые 3 недели
Количество пациентов Медиана выживаемости (месяцы) 95 % ДИ Отношение рисков 95 % ДИ значение p†*	335 18,9 (17,0–21,2) 0,761 (0,619–0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7–19,0) 0,912 (0,747–1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4–18,6) -- -- --
Частота ответа на терапию по уровню ПСА** (%) 95 % ДИ значение p*	291 45,4 (39,5–51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9–53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4–37,3) --
Количество пациентов Частота ответа на терапию по уровню боли (%) 95 % ДИ значение p*	153 34,6 (27,1–42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0–39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5–28,9) --
Количество пациентов Частота ответа опухоли на терапию (%) 95 % ДИ значение p*	141 12,1 (7,2–18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2–14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0–12,1) --

†Стратифицированный логарифмический ранговый тест.

*Порог статистической значимости = 0,0175.

**ПСА – простат-специфический антиген.

Поскольку при еженедельном приёме доцетаксела профиль безопасности препарата был несколько лучше, чем при приёме доцетаксела каждые 3 недели, некоторые пациенты могут получить больше преимуществ от еженедельного приёма доцетаксела.

По результатам оценки общей качества жизни статистически значимых различий между исследуемыми группами выявлено не было.

Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы

Исследование STAMPEDE

Безопасность и эффективность доцетаксела, вводимого одновременно со стандартом лечения (АДТ) пациентам с местнораспространённым или метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска, оценивались в рандомизированном многоцентровом многоцелевом исследовании с несколькими стадиями (MAMS) с непрерывным переходом между фазами II/III (STAMPEDE – MRC PR08). В общей сложности 1776 пациентов мужского пола были распределены по необходимым группам лечения:

• Стандарт лечения + доцетаксел 75 мг/м² каждые 3 недели в течение 6 циклов.
• Стандарт лечения как монотерапия.

Режим лечения доцетакселом назначался в комбинации с преднизоном или преднизолоном по 5 мг 2 раза в сутки непрерывно.

Из 1776 рандомизированных пациентов у 1086 (61 %) было метастатическое заболевание, 362 были рандомизированы в группу приёма доцетаксела в комбинации со стандартом лечения, 724 получали стандарт лечения как монотерапию.

У этих пациентов с метастатическим раком предстательной железы медиана общей выживаемости была значительно выше в группах лечения доцетакселом по сравнению с группой, получавшей стандарт лечения как монотерапию, причём медиана общей выживаемости была на 19 месяцев дольше при добавлении доцетаксела к стандарту лечения (HR 0,76, 95 % ДИ: 0,62–0,92, p = 0,005).

Результаты исследования эффективности у пациентов с метастатическим раком предстательной железы для группы приёма доцетаксела по сравнению с контрольной группой обобщены в таблице 7.

Таблица 7

Эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном и стандартом лечения при терапии пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (исследование STAMPEDE)

Конечная точка	Доцетаксел + стандарт лечения	Одиночный стандарт ухода
Число пациентов с метастатическим раком предстательной железы Медиана общей выживаемости (месяцы) 95 % ДИ	362 62 51–73	724 43 40–48
Скорректированный коэффициент риска 95 % ДИ p-значениеa	0,76 (0,62–0,92) 0,005
Выживаемость, свободная от неудач леченияb
Медиана (месяцы) 95 % ДИ	20,4 16,8–25,2	12 9,6–12
Скорректированное отношение рисков 95 % ДИ p-значениеa	0,66 (0,57–0,76) < 0,001

a-значение, рассчитанное на основе теста отношения правдоподобия и скорректированное по всем факторам стратификации (кроме центра и плановой гормональной терапии) и стратифицированное по периоду испытания.

bВыживаемость, свободная от неудач лечения: время от рандомизации до первой регистрации по крайней мере одного из следующих проявлений: биохимическая неудача (определяется как повышение уровня ПСА на 50 % выше надира (максимального снижения уровня, обусловленного химиотерапией) в течение 24 недель и выше 4 нг/мл с подтверждением при повторном анализе или начале лечения); прогрессирование заболевания: локальное прогрессирование (лимфатические узлы) или выявление отдалённых метастазов; событие со стороны костной системы или смерть от рака предстательной железы.

Исследование CHAARTED

Безопасность и эффективность доцетаксела, вводимого в начале андроген-депривационной терапии (АДТ), у пациентов с метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы оценивались в рамках рандомизированного многоцентрового исследования III фазы (CHAARTED). 790 пациентов мужского пола были распределены в 2 группы лечения:

• АДТ + доцетаксел 75 мг/м² в начале АДТ, каждые 3 недели в течение 6 циклов.
• Только АДТ.

Медиана общей выживаемости была значительно выше в группе лечения доцетакселом по сравнению с группой, получавшей АДТ в качестве монотерапии, при этом медиана общей выживаемости была на 13,6 месяца длиннее при добавлении доцетаксела к АДТ (ОР = 0,61, 95 % ДИ 0,47–0,80, p = 0,0003).

Результаты исследования эффективности или сравнения группы приёма доцетаксела и контрольной группы обобщены в таблице 8.

Таблица 8

Эффективность доцетаксела и АДТ при лечении пациентов с метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы (исследование CHAARTED)

Конечная точка	Доцетаксел + АДТ	Только АДТ
Количество пациентов Медиана общей выживаемости (месяцы) Все пациенты 95 % ДИ Скорректированное отношение рисков	397 57,6 49,1–72,8 0,61	393 44,0 34,4–49,1 --
95 % ДИ	(0,47–0,80)	--
p-значениеa	0,0003	--
Выживаемость без прогрессирования Медиана (месяцы) 95 % ДИ Скорректированное отношение рисков 95 % ДИ p-значение*	19,8 16,7–22,8 0,60 0,51–0,72 P < 0,0001	11,6 10,8–14,3 -- -- --
Ответ на ПСА** через 6 месяцев, N (%) p-значениеa*	127 (32,0) < 0,0001	77 (19,6) --
Ответ на ПСА** через 12 месяцев, N (%) p-значениеa*	110 (27,7) < 0,0001	66 (16,8) --
Время до кастрационно-резистентного рака простатыb
Медиана (месяцы) 95 % ДИ Скорректированный коэффициент риска	20,2 (17,2–23,6) 0,61	11,7 (10,8–14,7) --
95 % ДИ	(0,51–0,72)	--
p-значениеa*	< 0,0001	--
Время до клинического прогрессированияc
Медиана (месяцы)	33,0	19,8
95 % ДИ	(27,3–41,2)	(17,9–22,8)
Скорректированное отношение рисков	0,61	--
95 % ДИ	(0,50–0,75)	--
p-значениеa*	< 0,0001	--

aИзменяемые величины по времени до событий: стратифицированный критерий лог-ранга. Изменяемые частоты ответа: точный критерий Фишера.

*р-значение для наглядности.

**Ответ по простат-специфическому антигену: уровень ПСА < 0,2 нг/мл, определяемый в двух последовательных измерениях с интервалом не менее 4 недель.

bВремя до развития кастрационно-резистентного рака предстательной железы = время от рандомизации до прогрессирования ПСА или клинического прогрессирования (т.е. увеличение симптоматических метастазов в костях, прогрессирование по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) или клиническое ухудшение вследствие рака по мнению исследователя), в зависимости от того, что наступит раньше.

cВремя до клинического прогрессирования — это время от рандомизации до клинического прогрессирования (т.е. ухудшения симптомов метастазов в костях; прогрессирования по критериям RECIST; или клинического ухудшения вследствие рака по мнению исследователя).

Аденокарцинома желудка

Для оценки безопасности и эффективности доцетаксела при лечении пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному желудочно-пищеводного соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания, было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование. Всего в исследовании приняли участие 445 пациентов с КПС > 70, которые были рандомизированы в 2 группы: для получения либо доцетаксела (T) (75 мг/м² в 1-й день лечения) в комбинации с цисплатином (С) (75 мг/м² в 1-й день лечения) и 5-фторурацилом (F) (750 мг/м² в сутки в течение 5 дней), либо цисплатина (100 мг/м² в 1-й день) и 5-фторурацила (1000 мг/м² в сутки в течение 5 дней). Продолжительность цикла лечения в группе TCF составляла 3 недели, а в группе CF — 4 недели. Медиана количества циклов на пациента составила 6 (диапазон от 1 до 16) в группе TCF по сравнению с 4 (диапазон от 1 до 12) в группе CF. В качестве первичной конечной точки рассматривалось время до прогрессирования заболевания (ВДП). В группе TCF было зафиксировано снижение риска прогрессирования на 32,1 % вместе со статистически значимо более длительным ВДП (р = 0,0004). Общая выживаемость также была статистически значимо более продолжительной (р = 0,0201) в группе TCF, где риск смерти снизился на 22,7 %. Данные об эффективности представлены в таблице 9.

Таблица 9

Эффективность доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (режим TCF) при лечении пациентов с аденокарциномой желудка по сравнению с комбинацией цисплатина и 5-фторурацила (режим CF)

Конечная точка	TCF (n = 221)	CF (n = 224)
Медиана ПБД (месяцы) (95 % ДИ) Отношение рисков (95 % ДИ) *p‑значение	5,6 (4,86‑5,91)	3,7 (3,45‑4,47)
	1,473 (1,189‑1,825) 0,0004
Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) Расчётное значение выживаемости в течение 2 лет (%) Отношение рисков (95 % ДИ) *p‑значение	9,2 (8,38‑10,58) 18,4	8,6 (7,16‑9,46) 8,8
	1,293 (1,041‑1,606) 0,0201
Общая частота ответа на терапию (полный ответ + частичный ответ) (%) p‑значение	36,7	25,4
	0,0106
Прогрессирование заболевания как лучший общий ответ на терапию (%)	16,7	25,9

*Нестратифицированный логарифмический ранговый критерий.

Анализы по подгруппам в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности последовательно свидетельствовали в пользу режима TCF по сравнению с режимом CF.

Уточнённый анализ выживаемости по результатам последующего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 41,6 месяца, уже не демонстрировал статистически значимого различия между двумя исследуемыми группами, хотя продолжал указывать на преимущества в пользу режима TCF и показал, что преимущество режима TCF над режимом CF чётко выражено в период между 18 и 30 месяцами последующего наблюдения.

В целом результаты оценки качества жизни и клинической эффективности последовательно указывали на улучшение в группе TCF. У пациентов, получавших лечение по схеме TCF, наблюдалась более длительная продолжительность до необратимого ухудшения общего состояния здоровья на 5 % по опроснику QLQ-C30 (р = 0,0121) и более длительная продолжительность до необратимого ухудшения функционального состояния по индексу Карновского (р = 0,0088) по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме CF.

Рак головы и шеи

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (исследование TAX 323)

Безопасность и эффективность доцетаксела для индукционной терапии пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) оценивались в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы (TAX 323). В этом исследовании приняли участие 358 пациентов с неоперабельной местнораспространённой ПКРГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ, которые были рандомизированы в две группы. Пациенты в группе лечения доцетакселом получали 75 мг/м² доцетаксела (Т) с последующим введением 75 мг/м² цисплатина (Р), после чего вводился 5-фторурацил (F) в дозе 750 мг/м² в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недели в течение 4 циклов, если после 2 циклов наблюдался по меньшей мере слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % по двум измерениям). Через не менее чем 4 недели и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) в соответствии с действующими в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациями (режим лечения TPF/RT). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м² цисплатина (Р) с последующим введением 5-фторурацила (F) в дозе 1000 мг/м² в сутки в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недели в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался по меньшей мере слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % по двум измерениям). Через не менее чем 4 недели и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) в соответствии с действующими в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациями (режим лечения PF/RT). Локорегиональную лучевую терапию проводили в режиме стандартной фракционировки (1,8–2,0 Гр 1 раз в сутки 5 дней в неделю до достижения суммарной дозы облучения 66–70 Гр) или ускоренной фракционировки/гиперфракционировки (2 раза в сутки с минимальным интервалом между фракциями не менее 6 часов 5 дней в неделю). Для режимов ускоренной фракционировки рекомендованная суммарная доза составляла 70 Гр, а для режимов гиперфракционировки — 74 Гр. После химиотерапии допускалось выполнение хирургической резекции опухоли (до или после лучевой терапии). Пациенты в группе TPF получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. Первичной конечной точкой в этом исследовании — ВБП — у пациентов группы TPF была статистически значимо более продолжительной, чем у пациентов группы PF; р = 0,0042 (медиана ВБП 11,4 месяца по сравнению с 8,3 месяца соответственно), медиана общей продолжительности последующего наблюдения — 33,7 месяца. Медиана ЗВ в группе TPF также была статистически значимо более продолжительной, чем в группе PF (медиана ЗВ 18,6 месяца по сравнению с 14,5 месяца соответственно), со снижением риска смерти на 28 %, р = 0,0128. Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 10.

Таблица 10

Эффективность применения доцетаксела для индукционной терапии пациентов с неоперабельной местнораспространённой ПКРГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat)

Конечная точка	Доцетаксел + Цис + 5‑ФУ (n = 177)	Цис + 5‑ФУ (n = 181)
Медиана выживаемости без прогрессирования (месяцы) (95 % ДИ) Скорректированное отношение рисков (95 % ДИ) *p‑значение	11,4 (10,1‑14,0)	8,3 (7,4‑9,1)
	0,70 (0,55‑0,89) 0,0042
Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) Отношение рисков (95 % ДИ) **p‑значение	18,6 (15,7‑24,0)	14,5 (11,6‑18,7)
	0,72 (0,56‑0,93) 0,0128
Лучший общий ответ на химиотерапию (%) (95 % ДИ) ***p‑значение	67,8 (60,4‑74,6)	53,6 (46,0‑61,0)
	0,006
Лучший общий ответ на исследуемое лечение [химиотерапия +/– лучевая терапия] (%) (95 % ДИ) ***p‑значение	72,3 (65,1‑78,8)	58,6 (51,0‑65,8)
	0,006
Медиана продолжительности ответа на химиотерапию ± лучевую терапию (месяцы) (95 % ДИ) Коэффициент риска (95 % ДИ) **p‑значение	n = 128 15,7 (13,4‑24,6)	n = 106 11,7 (10,2‑17,4)
	0,72 (0,52‑0,99) 0,0457

Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

*Модель Кокса (с поправками на локализацию первичной опухоли, клинические стадии опухоли по параметрам T и N по классификации TNM и функциональный статус по шкале ВОЗ).

**Логарифмический ранговый критерий.

***Критерий χ2 (хи-квадрат).

Показатели качества жизни

У пациентов, получавших схему TPF, наблюдалось статистически значимо меньшее ухудшение качества жизни по шкале общего состояния здоровья по сравнению с пациентами, получавшими схему PF (р = 0,01, по шкале EORTC QLQ-C30).

Показатели клинической пользы

Показатели по шкале оценки функционального статуса (с использованием подшкал для головы и шеи (PSS-HN), разработанных для определения способности понимать речь пациента, его способности есть в общественных местах, стандартности его рациона питания) свидетельствовали о статистически значимом преимуществе схемы TPF над схемой PF.

Медиана времени до первого ухудшения функционального статуса по критериям ВОЗ в группе TPF была статистически значимо более продолжительной, чем в группе PF. В обеих группах в ходе лечения улучшился показатель интенсивности боли, что указывает на удовлетворительный контроль болевого синдрома.

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (исследование TAX 324)

Безопасность и эффективность доцетаксела при индукционной терапии пациентов с местнораспространённым плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) оценивались в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (TAX 323). В исследовании приняли участие 501 пациент с местнораспространённым ПКРГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ; пациенты были рандомизированы в две группы. Популяция участников исследования включала пациентов с технически нерезектабельными опухолями, с низкой вероятностью эффективности хирургического вмешательства, а также пациентов, для которых была выбрана органосохраняющая стратегия. Оценка эффективности и безопасности проводилась исключительно по показателям выживаемости, при этом успех органосохранения формально не оценивался. Пациенты в группе доцетаксела получали 75 мг/м² доцетаксела (Т) внутривенно в 1-й день лечения, затем 100 мг/м² цисплатина (Р) внутривенно в виде инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, после чего пациентам вводили 5-фторурацил (F) в дозе 1000 мг/м²/сут в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 4-й день лечения. Такие циклы повторялись каждые 3 недели, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, получали химиолучевую терапию (ХЛТ) в соответствии с протоколом (режим лечения TPF/ХЛТ). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м² цисплатина (Р) внутривенно в виде инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов в 1-й день лечения, затем 1000 мг/м² 5-фторурацила (F) в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 5-й день лечения. Такие циклы повторялись каждые 3 недели, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, получали химиолучевую терапию (ХЛТ) в соответствии с протоколом (режим лечения PF/ХЛТ).

Через не менее чем 3 недели и не более чем 8 недель после начала последнего цикла индукционной химиотерапии (со 22-го по 56-й день последнего цикла) пациенты обеих групп должны были пройти курс ХЛТ продолжительностью 7 недель. Во время лучевой терапии еженедельно назначалась одночасовая внутривенная инфузия карбоплатина (AUC 1,5), максимально — 7 доз. Облучение проводилось с помощью мегавольтного оборудования фракциями по 2 Гр один раз в день, 5 дней в неделю в течение 7 недель до достижения суммарной дозы облучения 70–72 Гр. В любой момент после завершения ХЛТ могло быть рекомендовано хирургическое вмешательство на месте локализации первичной опухоли и/или в области шеи. Все пациенты в группе доцетаксела получали антибиотики профилактически. Первичной конечной точкой, использовавшейся для оценки эффективности в этом исследовании, была ОВ — в группе доцетаксела она была статистически значимо более продолжительной (логарифмический ранговый критерий, р = 0,0058), чем в группе PF (медиана ОВ 70,6 месяца по сравнению с 30,1 месяцем соответственно), с 30%-ным снижением риска смерти в группе TPF по сравнению с группой PF (ОШ 0,70; 95 % ДИ: 0,54–0,90) при медиане общей продолжительности последующего наблюдения 41,9 месяца. Результаты оценки вторичной конечной точки — ВБП — показали 29%-ное снижение риска прогрессирования заболевания или смерти пациента в группе TPF, а также увеличение медианы ВБП в этой группе на 22 месяца (35,5 месяца в группе TPF и 13,1 месяца в группе PF). Эта разница также была статистически значимой (ОШ 0,71; 95 % ДИ: 0,56–0,90; логарифмический ранговый критерий, р = 0,004). Результаты по показателям эффективности представлены в таблице 11.

Таблица 11

Эффективность применения доцетаксела при индукционной терапии у пациентов
с местнораспространённым ПКРГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat)

Конечная точка	Доцетаксел + Цис + 5‑ФУ (n = 255)	Цис + 5‑ФУ (n = 246)
Медиана общей выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) Отношение рисков (95 % ДИ) *p‑значение	70,6 (49,0‑NA)	30,1 (20,9‑51,5)
	0,70 (0,54‑0,90) 0,0058
Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) Отношение рисков (95 % ДИ) **p‑значение	35,5 (19,3‑NA)	13,1 (10,6 – 20,2)
	0,71 (0,56 – 0,90) 0,004
Наилучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на химиотерапию (%) (95 % ДИ) ***p‑значение	71,8 (65,8‑77,2)	64,2 (57,9‑70,2)
	0,070
Наилучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на исследуемое лечение [химиотерапию ± химиолучевую терапию] (%) (95 % ДИ) ***p‑значение	76,5 (70,8‑81,5)	71,5 (65,5‑77,1)
	0,209

Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

*Нескорректированный логарифмический ранговый критерий.

**Нескорректированный логарифмический ранговый критерий без поправки на множественные сравнения.

***Критерий χ2 (хи-квадрат) без поправки на множественные сравнения.

НД – не применимо.

Популяция педиатрических пациентов

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от требования обязательного представления результатов исследований доцетаксела для всех подгрупп педиатрической популяции пациентов с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого, раком предстательной железы, карциномой желудка и раком головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов (данные о применении препарата у детей см. в разделе «Дети»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов с онкологическими заболеваниями после назначения препарата в дозах 20–115 мг/м2. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин, 11,1 часа и 17,5 часа соответственно, когда образцы отбираются в течение 24 часов. В ходе дополнительного исследования, в котором оценивали фармакокинетику доцетаксела при аналогичных дозах (75–100 мг/м2) у пациентов, но в течение более длительного временного интервала (более 22 дней), был выявлен более длительный средний конечный период полувыведения — от 91 до 120 часов. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферийной камеры.

Распределение. После введения дозы 100 мг/м2, вводимой внутривенно капельно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови составила 3,7 мкг/мл, что соответствовало AUC 4,6 мкг/мл/час. Средние значения общего клиренса и объёма распределения в равновесном состоянии составили 21 л/м2/час и 113 л соответственно. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95 %.

Элиминация. У трёх пациентов с онкологическими заболеваниями было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного фрагмента под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; выведение с мочой составило 6 %, с калом — 75 % от введённой радиоактивной дозы. Приблизительно 80 % изотопа, выделявшегося с калом, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трёх второстепенных метаболитов и очень небольшого количества препарата в неизменённом виде.

Особые группы пациентов. Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился у 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оценённые с помощью этой модели, были очень схожи с теми, что были получены в исследованиях I фазы. Ни возраст, ни пол пациентов не оказывали влияния на фармакокинетику препарата.

Печеночная дисфункция. У небольшого числа пациентов (n=23), у которых по данным биохимического анализа крови имелись лёгкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), вместе с повышением уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у пациентов с лёгкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у пациентов с тяжёлой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия

Доксорубицин

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и концентрацию доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

Капецитабин

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина — 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридина).

Цисплатин

Клиренс доцетаксела, применяемого в комбинации с цисплатином, был сопоставим с таковым при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого сразу после инфузии доцетаксела, сопоставим с профилем при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Преднизон и дексаметазон

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов.

Преднизон

Не наблюдалось влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенный потенциал доцетаксела не изучался.

Было показано, что доцетаксел обладает генотоксическим действием посредством анеугенного механизма в тесте на микроядра и хромосомные аберрации in vitro в клетках CHO-K1, а также в тесте на микроядра in vivo у мышей. Однако он не вызывал мутагенности в тесте Эймса или в анализе мутации гена CHO/HGPRT.

Эти результаты согласуются с фармакологической активностью доцетаксела.

Побочное воздействие на семенники, наблюдавшееся в токсикологических исследованиях на грызунах, свидетельствует о том, что доцетаксел может ухудшить мужскую фертильность.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы. Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии пациентов с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Пациентам с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд в комбинации с доксорубицином предназначено для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Доцетаксел в качестве монотерапии предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого. Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд предназначено для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы. Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначено для лечения пациентов с метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы.

Доцетаксел Аккорд в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка. Доцетаксел Аккорд в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи. Доцетаксел Аккорд в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Исходный уровень нейтрофилов < 1500 клеток/мм³. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Следует также учитывать противопоказания для применения других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может оказывать влияние на эффекты других лекарственных средств.

Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, вызывающих индукцию цитохрома P450-3A, ингибирующих его или метаболизирующихся под его действием (могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин. В связи с этим следует с осторожностью применять одновременно эти лекарственные средства, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

При комбинированном применении с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендуется осуществлять тщательное клиническое наблюдение и коррекцию дозы доцетаксела во время лечения мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было показано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49 %.

Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не изучались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы крови и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном применении этих препаратов. Имеются ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, определенные при монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Особенности применения.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата. Наиболее частая побочная реакция при лечении доцетакселом — нейтропения. Наиболее низкий уровень нейтрофилов наблюдался в среднем на 7-й день лечения, однако время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее многократно получавших курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мл3 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение по схеме TCF, для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение по схеме TCF, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если такие пациенты проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии с доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и может привести к летальному исходу уже в первые сутки после его возникновения. За пациентами необходимо осуществлять тщательный мониторинг на предмет ранних проявлений серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на возможные реакции гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема, в очень редких случаях — анафилаксия с летальным исходом, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела противопоказано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой реакции гиперчувствительности. За этими пациентами следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Также зафиксированы случаи тяжелых симптомов, например, обширных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обуславливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

При применении доцетаксела также сообщалось о тяжелых побочных реакциях со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP). Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных проявлений и находиться под тщательным наблюдением. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения доцетаксела.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, провести неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушениями функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м² определяется повышенный уровень трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов составляет 75 мг/м²; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВНН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВНН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВНН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел не следует применять, если нет острой необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНН, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНН, билирубина — более ВНН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет острой необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет.

Пациенты с нарушениями функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность. Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию (иногда летальную) (см. раздел «Побочные реакции»). До начала лечения рекомендуется провести кардиологическое обследование.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистозного отека макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностики КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Вторичные злокачественные новообразования. О вторичных злокачественных новообразованиях сообщалось при применении доцетаксела в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые, как известно, могут вызывать вторичные злокачественные новообразования. Вторичные злокачественные новообразования (включая острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) могут развиться через несколько месяцев или лет после прекращения терапии, включающей доцетаксел. Пациентов следует тщательно мониторить на предмет вторичных злокачественных новообразований (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациенты с нарушениями функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием), должны находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуются перед началом лечения.

Другие предупреждения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предупреждения по применению доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшения дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности, поэтому требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в процессе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узла. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано позитивное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных реакций степени выраженности 3–4, серьезных побочных реакций, связанных с лечением, и раннего прекращения препарата из-за побочных реакций по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте до 60 лет.

Предупреждения по применению во время адъювантной терапии рака молочной железы

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

Предупреждения по применению при кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов — в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели, связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Предупреждения по применению при гормонально-чувствительном раке предстательной железы

Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормонально-чувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 48 пациентов — в возрасте от 75 лет. У большинства пациентов в возрасте от 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10 % разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекции верхних дыхательных путей регистрировались чаще (по крайней мере на 10 % чаще).

Предупреждения по применению при аденокарциноме желудка

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента — в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных реакций у пациентов пожилого возраста была выше, чем у более молодых. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные реакции (всех степеней выраженности): слабость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предупреждения относительно вспомогательных веществ

Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд 20 мг/1 мл, концентрат, содержит 50 % общего объема концентрата безводного этанола (спирта), то есть до 395 мг безводного этанола на флакон, что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд 80 мг/4 мл, концентрат, содержит 50 % общего объема концентрата безводного этанола (спирта), то есть до 1,58 г безводного этанола на флакон, что эквивалентно 40 мл пива или 16 мл вина.

Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд 160 мг/8 мл, концентрат, содержит 50 % общего объема концентрата безводного этанола (спирта), то есть до 3,16 г безводного этанола на флакон, что эквивалентно 79 мл пива или 32 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует учитывать содержание спирта в препарате при назначении его беременным женщинам или женщинам, кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например, пациентам с заболеваниями печени или с эпилепсией.

Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Инструкции по применению и обращению с препаратом (особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов). Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд относится к антинеопластическим препаратам, поэтому, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с его участием. При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток.

Если концентрат лекарственного средства Доцетаксел Аккорд или его раствор для инфузий попал на кожу, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой с мылом; если попал на слизистые оболочки — немедленно и тщательно смыть водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения. Не следует применять другие препараты доцетаксела, содержащие 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Доцетаксел Аккорд, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего только 1 флакон).

Доцетаксел Аккорд, 20 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов к добавлению в раствор для инфузий.

Один флакон предназначен для однократного применения, его следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не был использован немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Для получения необходимой для пациента дозы может потребоваться несколько флаконов препарата Доцетаксел Аккорд, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, следует набрать необходимое количество лекарственного средства Доцетаксел Аккорд, концентрата для приготовления раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размером 21G.

Во флаконе с лекарственным средством Доцетаксел Аккорд, 20 мг/мл, концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл. Необходимое количество лекарственного средства Доцетаксел Аккорд, концентрата для приготовления раствора для инфузий, следует ввести в пакет объемом 250 мл или флакон для инфузий, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор (9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций.

Если пациенту требуется доза доцетаксела, превышающая 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превысить концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл.

Необходимо взболтать пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с добавленным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 °C (включая время самой инфузии). С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно. Если препарат не был использован немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

После добавления лекарственного средства в инфузионный раствор в соответствии с рекомендациями инфузионный раствор с доцетакселом остается стабильным в течение 6 часов при условии хранения при температуре до 25 °C. Кроме того, была показана физическая и химическая стабильность инфузионного раствора, приготовленного в соответствии с рекомендациями, в течение 48 часов при условии хранения этого раствора не в ПВХ-пакетах и при температуре от 2 до 8 °C.

Перед применением раствор для инфузий Доцетаксел Аккорд, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.

Инфузионный раствор доцетаксела является перенасыщенным, поэтому со временем препарат может кристаллизоваться. В случае появления кристаллов раствор больше нельзя использовать, его необходимо утилизировать.

Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности, женщинам — не рожать ребенка и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

Из-за генотоксического риска доцетаксела (см. раздел «Доклинические данные по безопасности») женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом.

Беременность

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении беременным женщинам может оказать вредное воздействие на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует острая необходимость.

Период лактации

Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Исследования на животных показали, что доцетаксел может влиять на мужскую фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в этом лекарственном средстве и побочные реакции этого препарата могут нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии этого препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения возникают указанные побочные реакции.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии.

Режим дозирования. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном с учетом одновременного применения преднизона или преднизолона должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

При лечении метастатического гормончувствительного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять Г-КСФ.

Доцетаксел вводят инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели, всего 6 циклов (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациенток с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м². В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²).

В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м² каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначали немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа применения трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м² 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующей 1-недельной паузой. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, рекомендуется применение доцетаксела в дозе 75 мг/м², сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м² в течение 30–60 мин. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неэффективной, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Рак предстательной железы. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Метастатический гормончувствительный рак предстательной железы

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон можно принимать непрерывно по 5 мг перорально 2 раза в сутки.

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сут), которую продолжают непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточное количество жидкости) на фоне введения цисплатина. Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии необходимо профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики в целях профилактики.

• Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнораспространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.
• Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиолучевую терапию (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнораспространенной ПККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 100 мг/м² инфузионно в течение 0,5–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиолучевую терапию.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 клеток/мм³. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения или количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм³ более одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м², препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует рассмотреть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м² во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м².

В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых в ходе предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был < 25 000 клеток/мм³, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг/м². Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

• Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, которые сохраняются к моменту, когда должно проводиться следующее введение доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100 % начальной дозы препаратов.
• Пациентам, у которых в любой момент в ходе цикла лечения вновь возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м².
• В случае повторного появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². Если в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м². В случае, если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². Нельзя повторять курс терапии в последующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню > 1500 клеток/мм³, тромбоцитов — к уровню >100 000 клеток/мм³. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 12

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов для пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Проявления токсичности	Коррекция доз
Диарея III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %.
Диарея IV степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить терапию.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил во всех последующих циклах лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести	Первый эпизод: отменить 5-фторурацил во всех последующих циклах лечения. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (включая длительную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекционные заболевания), рекомендовалось применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-го по 15-й день цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени. Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНН, а также щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВНН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВНН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВНН, уменьшение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет острой необходимости.

В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНН, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНН, билирубина — более ВНН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет острой необходимости.

Отсутствуют данные о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Дети.

Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд не рекомендуется для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных о безопасности и/или эффективности применения препарата для этой категории больных.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения лекарственного средства Доцетаксел Аккорд для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Доцетаксел Аккорд для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет до настоящего времени не установлены.

Отсутствуют значимые доказательные данные о применении препарата детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Передозировка.

Имеется несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до настоящего времени неизвестен. В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных реакций препарата. Прежде всего предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки необходимо как можно скорее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. При необходимости применяют другие необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции.

Сводные данные профиля безопасности препарата по всем показаниям. Данные о побочных реакциях, которые были признаны вероятно связанными с применением доцетаксела, получены из исследований с участием следующих пациентов:

• 1312 и 121 пациент, получавших доцетаксел в режиме монотерапии в дозах 100 мг/м² и 75 мг/м² соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
• 92 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациента (TAX 327), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 1276 пациентов (744 и 532 пациента в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования III фазы и 79 пациентов из части исследования II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 545 пациентов [исследование STAMPEDE], получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ.

Эти реакции были описаны с использованием Общих критериев токсичности Национального института онкологии Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень 3 = G3; степень выраженности 3–4 = G3/4; степень выраженности 4 = G4), Символов кодирования для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных реакций определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Наиболее частые побочные реакции, возникающие при монотерапии доцетакселом: нейтропения (обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения числа нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм³) составляет в среднем 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных реакций, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими лекарственными средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные реакции (любой степени) наблюдались у ≥ 10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных реакций (40 % против 31 %) и частоту побочных реакций IV степени (34 % против 23 %).

Наиболее частые (≥ 5 %) побочные реакции комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Для комбинации с АДТ и с преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные реакции, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируемые не менее чем на 2 % чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценки CTCAE (Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций).

При применении доцетаксела наиболее часто наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести варьировали от легких до умеренных. Наиболее часто сообщали о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом кожи или без него), ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись сыпью, в том числе локализованной на стопах и кистях рук (включая тяжелый пальмарно-плантарный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которая часто сопровождалась зудом. Наиболее часто сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например, сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях — болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже — плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обуславливая увеличение общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер как по частоте развития этой побочной реакции, так и по степени ее выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 13

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела как монотерапии в дозе 100 мг/м²

Классы систем органов в соответствии с MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %, в том числе сепсис и пневмония, летальные – в 1,7 % случаев)	Инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 76,4 %); анемия (G3/4: 8,9 %); фебрильная нейтропения	Тромбоцитопения (G4: 0,2 %)
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %)
Метаболические и алиментарные расстройства	Анорексия
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0,07 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 0,7 %)	Сердечная недостаточность
Со стороны сосудов		Артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка (тяжелая: 2,7 %)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Стоматит (G3/4: 5,3 %); диарея (G3/4: 4 %); тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %)	Запор (тяжелый: 0,2 %); боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечное кровотечение (тяжелое: 0,3 %)	Эзофагит (тяжелый: 0,4 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9 %); поражение ногтей (тяжелые: 2,6 %)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Миалгия (тяжелая: 1,4 %)	Артралгия
Общие нарушения и местные реакции	Задержка жидкости в организме (тяжелая: 6,5 %); астения (тяжелая: 11,2 %); боль	Местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжелая: 0,4 %)
Результаты исследований		G3/4 Повышенный уровень билирубина крови (< 5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (< 4 %); G3/4 повышенный уровень АСТ (< 3 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (< 2 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела 100 мг/м² в качестве монотерапии

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы. Известны данные об обратимости процесса поражения нервной системы у 35,3 % пациентов, у которых он развился после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м². Эти расстройства спонтанно исчезали в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции к концу исследования. 73 % реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21 дня.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м², а средний срок обратимого развития задержки жидкости в организме — 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдалось позже у пациентов, получавших премедикацию (средняя кумулятивная доза — 818,9 мг/м²), по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза — 489,7 мг/м²), однако сообщалось о нескольких случаях появления данной побочной реакции в ходе ранних курсов терапии.

Таблица 14

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с недробно-клеточным раком легкого при применении доцетаксела в качестве монотерапии в дозе 75 мг/м²

Классы систем органов в соответствии с MedDRA	Очень часто	Часто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 5 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %)	Фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8 %)	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %)
Со стороны сердца		Аритмия (тяжелых не было)
Со стороны сосудов		Артериальная гипотензия
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %)	Запор
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %)	Поражение ногтей (тяжелые: 0,8 %)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани		Миалгия
Общие нарушения и местные реакции	Астения (тяжелая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,8 %); боль
Результаты исследований		G3/4 Повышенный уровень билирубина крови (< 2 %)

Таблица 15

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доxorубицином

Классы систем органов в соответствии с MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 7,8 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %)
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %)
Метаболические и пищевые расстройства		Анорексия
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %)	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %)
Со стороны сердца		Сердечная недостаточность; аритмия (тяжелых не было)
Со стороны сосудов			Артериальная гипотензия
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запор
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,4 %); кожные реакции (тяжелых не было)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани		Миалгия
Общие нарушения и местные реакции	Астения (тяжелая: 8,1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1,2 %); боль	Местные реакции после введения препарата
Результаты исследований		G3/4 Повышенный уровень билирубина в крови (< 2,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (< 2,5 %)	G3/4 Повышенный уровень АСТ (< 1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (< 1 %)

Таблица 16

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с недробно-клеточным раком легкого при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином

Классы систем органов в соответствии с MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %)	Фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 0,7 %)	Сердечная недостаточность
Со стороны сосудов		Артериальная гипотензия (G3/4: 0,7 %)
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 9,6 %); рвота (G3/4: 7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %)	Запор
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (тяжелая: 0,5 %)
Общие нарушения и местные реакции	Астения (тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,7 %); лихорадка (G3/4: 1,2 %)	Местные реакции после введения препарата; боль
Результаты исследований		G3/4 Повышенный уровень билирубина крови (2,1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (1,3 %)	G3/4 Повышенный уровень АСТ (0,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0,3 %)

Таблица 17

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Классы органов и систем согласно MedDRA	Очень часто	Часто
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (включая нейтропению, ассоциированную с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис
Метаболические и нутритивные нарушения	Анорексия
Со стороны психики	Бессонница
Со стороны нервной системы	Парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия
Со стороны сердца		Сердечная недостаточность
Со стороны органов зрения	Повышенное слезотечение; конъюнктивит
Со стороны сосудов	Лимфоотек
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота; диарея; рвота; запор; стоматит; диспепсия; боль в животе
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; эритема; сыпь; поражение ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине
Общие нарушения и местные реакции	Астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб	Летаргия
Результаты исследований	Увеличение массы тела

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени по сравнению с 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % — IV степени (по пиковому снижению уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, получающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 % против 17 % по сравнению с пациентами, получающими доцетаксел как монотерапию).

Со стороны сердца. Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2 % пациентов, получавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В исследуемой группе, которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, получавшей монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55 % пациентов.

Таблица 18

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином

Классы органов и систем в соответствии с MedDRA	Очень часто	Часто
Инфекционные и паразитарные заболевания		Кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %)	Тромбоцитопения (G3/4: 3 %)
Метаболические и нарушения питания	Анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита	Обезвоживание (G3/4: 2 %)
Со стороны нервной системы	Дисгевзия (G3/4: < 1 %); парестезия (G3/4: < 1 %)	Головокружение; головная боль (G3/4: < 1 %); периферическая нейропатия
Со стороны органов зрения	Повышенное слезотечение
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Фаринголарингеальная боль (G3/4: 2 %)	Одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носовые кровотечения (G3/4: < 1 %)
Со стороны пищеварительной системы	Стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запор (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия	Боль в верхних отделах живота; сухость во рту
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Пальмарно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражение ногтей (G3/4: 2 %)	Дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %)	Боль в конечностях (G3/4: < 1 %); боль в спине (G3/4: 1 %)
Общие нарушения и реакции в месте введения	Астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/ общая слабость (G3/4: 5 %); периферические отеки (G3/4: 1 %)	Летаргия; боль
Результаты исследований		Снижение массы тела; повышенный уровень билирубина в крови (G3/4: 9 %)

Таблица 19

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Классы систем органов в соответствии с MedDRA	Очень часто	Часто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 3,3 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %)	Тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %)
Метаболические и нутритивные нарушения	Анорексия (G3/4: 0,6 %)
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %)	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %)
Со стороны органов зрения		Повышенное слезотечение (G3/4: 0,6 %)
Со стороны сердца		Ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0,3 %)
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения		Носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %)
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; поражение ногтей (тяжелых не было)	Высыпания со шелушением (G3/4: 0,3 %)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Артралгия (G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4: 0,3 %)
Общие нарушения и местные реакции	Повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6 %)

Описание побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с местнораспространённым (или метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АГТ (исследование STAMPEDE)

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3–4: 12 %), анемия, фебрильная нейтропения (G3–4: 15 %).

Со стороны иммунной системы. Часто: гиперчувствительность (G3–4: 1 %).

Со стороны эндокринной системы. Часто: сахарный диабет (G3–4: 1 %).

Со стороны обмена веществ и питания. Часто: потеря аппетита.

Нарушения психики. Очень часто: бессонница (G3: 1 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (≥ G3: 2 %)^a, головная боль. Часто: головокружение.

Со стороны органов зрения. Часто: нечёткость зрения.

Со стороны сердца. Часто: артериальная гипотензия (G3: 0 %).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Очень часто: одышка (G3: 1 %), кашель (G3: 0 %), инфекция верхних дыхательных путей (G3: 1 %). Часто: фарингит (G3: 0 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3: 3 %), стоматит (G3: 0 %), запор (G3: 0 %), тошнота (G3: 1 %), диспепсия, боль в животе (G3: 0 %), метеоризм. Часто: рвота (G3: 1 %).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: алопеция (G3: 3 %)^a, изменения ногтей (G3: 1 %). Часто: сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто: летаргия (G3–4: 2 %), гриппоподобные симптомы (G3: 0 %), астения (G3: 0 %), задержка жидкости в организме. Часто: лихорадка (G3: 1 %), кандидоз полости рта, гипокальциемия (G3: 0 %), гипофосфатемия (G3–4: 1 %), гипокалиемия (G3: 0 %).

^aПо данным исследования GETUG AFU15.

Таблица 20

Побочные реакции, зарегистрированные при применении доцетаксела в дозе
75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование
TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) — сводные данные

Классы систем органов в соответствии с MedDRA	Очень часто	Часто	Не часто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 2,4 %); нейтропенические инфекции (G3/4: 2,6 %);
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ)
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %)
Метаболические и пищеварительные нарушения	Анорексия (G3/4: 1,5 %)
Со стороны нервной системы	Дисгевзия (G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: < 0,1 %);	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %);	Синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0%); сонливость (G3/4: 0 %)
Со стороны органов зрения	Конъюнктивит (G3/4: < 0,1 %);	Повышенное слезотечение (G3/4: < 0,1 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 0,2 %);
Со стороны сосудов	Ощущение приливов (G3/4: 0,5 %)	Артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %)	Лимфедема (G3/4: 0 %)
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения		Кашель (G3/4: 0 %)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запор (G3/4: 0,5 %)	Боль в животе (G3/4: 0,4 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (стойкая: < 3 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6 %); поражение ногтей (G3/4: 0,4 %)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (G3/4:0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %)
Общие нарушения и местные реакции	Астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: НЗ); периферические отеки (G3/4: 0,2 %)
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Аменорея (G3/4: НЗ)
Результаты исследований		Увеличение массы тела (G3/4: 0 %); уменьшение массы тела (G3/4: 0,2 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805)

Со стороны нервной системы. В исследовании TAX 316 периферическая сенсорная нейропатия началась в период лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациенток (11,3 %) в группе применения схемы TAC и у 15 пациенток (2 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 10 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, начавшаяся в период лечения, сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациенток (1,9 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, застойная сердечная недостаточность была диагностирована более чем через 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC скончались от сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 в период последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток в группе применения схемы TAC не наблюдалась застойная сердечная недостаточность, и одна пациентка в группе применения схемы TAC скончалась от дилатационной кардиомиопатии, а в группе применения схемы FAC застойная сердечная недостаточность сохранялась у 1 пациентки (0,2 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX 316 было зарегистрировано, что аллопеция сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода последующего наблюдения у 687 из 744 пациентов (92,3 %) в группе применения схемы TAC и у 645 из 736 пациентов (87,6 %) в группе применения схемы FAC.

На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 8 лет) аллопеция сохранялась у 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3,9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 аллопеция, сохранявшаяся после окончания химиотерапии и в течение периода последующего наблюдения, была зафиксирована у 49 пациентов (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6,7 %) в группе применения схемы FAC.

Аллопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в период последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) аллопеция сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX 316 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2 %) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) аменорея сохранялась у 121 из 744 пациенток (16,3 %) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4 %) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) аменорея сохранялась у 7 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC.

Общие расстройства и реакции в месте введения. В исследовании TAX 316 периферические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 119 из 744 пациенток (16,0 %) в группе применения схемы TAC и у 23 из 736 пациенток (3,1 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) периферические отеки сохранялись у 19 пациенток (2,6 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,5 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX 316 лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, наблюдались у 11 из 744 пациенток (1,5 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) лимфатические отеки сохранялись у 6 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,1 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX 316 астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 236 из 744 пациенток (31,7 %) в группе применения схемы TAC и у 180 из 736 пациенток (24,5 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) астения сохранялась у 29 пациенток (3,9 %) в группе применения схемы TAC и у 16 пациенток (2,2 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток (0 %) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отеков, а в группе применения схемы FAC периферические отеки сохранялись у 1 пациентки (0,2 %). Лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 5 пациенток (0,9 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения лимфатические отеки сохранялись у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, наблюдалась у 12 пациенток (2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения астения сохранялась у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 пациентов (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) от острого миелолейкоза скончались 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов (0,3 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов (0,1 %) в группе применения схемы FAC. Через 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2 %) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC случаев не наблюдалось.

У ни одного пациента из всех групп лечения не был диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения. В таблице 21 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, получавших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 21

Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

	Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ (n = 111) n (%)	С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ (n = 421) n (%)
Нейтропения (IV степень)	104 (93,7)	135 (32,1)
Фебрильная нейтропения	28 (25,2)	23 (5,5)
Нейтропеническая инфекция	14 (12,6)	21 (5,0)
Нейтропеническая инфекция (III–IV степень)	2 (1,8)	5 (1,2)

Таблица 22

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Классы систем органов в соответствии с MedDRA	Очень часто	Часто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Нейтропенические инфекции; инфекционные заболевания (G3/4: 11,7 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия (G3/4: 20,9 %); нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия (G3/4: 11,7 %)
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %)	Головокружение (G3/4: 2,3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %)
Со стороны органов зрения		Повышенное слезотечение (G3/4: 0 %)
Со стороны органов слуха и равновесия		Ухудшение слуха (G3/4: 0 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 1,0 %)
Со стороны пищеварительной системы	Диарея (G3/4: 19,7 %); тошнота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23,7 %); рвота (G3/4: 14,3 %)	Запор (G3/4: 1,0 %); боль в животе (G3/4: 1,0 %); эзофагит/дисфагия/ одинофагия (G3/4: 0,7 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3/4: 4,0 %)	Высыпания со зудом (G3/4: 0,7 %); поражение ногтей (G3/4: 0,7 %); усиленное слущивание кожного эпителия (G3/4: 0 %)
Общие нарушения и местные реакции	Летаргия (G3/4: 19,0 %); лихорадка (G3/4: 2,3 %); задержка жидкости в организме (тяжелая/опасная для жизни: 1 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 % и 13,5 % пациентов соответственно, независимо от применения Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики 19,3 % пациентов (10,7 % всех проведённых циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 23

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии

(исследование TAX 323)

Классы систем органов в соответствии с MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 6,3 %); нейтропенические инфекции
Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы)		Боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 76,3 %); анемия (G3/4: 9,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %)	Фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (тяжёлых не было)
Метаболические и нутритивные нарушения	Анорексия (G3/4: 0,6 %)
Со стороны нервной системы	Дисгевзия/паросмия; периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %)	Головокружение
Со стороны органов зрения		Повышенное слезотечение; конъюнктивит
Поражения органов слуха и равновесия		Ухудшение слуха
Со стороны сердца		Ишемия миокарда (G3/4:1,7 %)	Аритмия (G3/4: 0,6 %)
Со стороны сосудов		Поражение вен (G3/4: 0,6 %)
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 0,6 %); стоматит (G3/4: 4,0 %); диарея (G3/4: 2,9 %); рвота (G3/4: 0,6 %)	Запор; эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6 %); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3/4: 10,9 %)	Высыпания со зудом; повышенная сухость кожи; усиленное слущивание кожного эпителия (G3/4: 0,6 %)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани		Миалгия (G3/4: 0,6 %)
Общие нарушения и местные реакции	Летаргия (G3/4: 3,4 %); лихорадка (G3/4: 0,6 %); задержка жидкости в организме; отёки
Результаты исследований		Увеличение массы тела

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиолучевой терапии

(исследование TAX 324)

Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 3,6 %)	Нейтропенические инфекции
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)		Боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 83,5 %); анемия (G3/4: 12,4 %); тромбоцитопения (G3/4: 4,0 %); железистая нейтропения
Со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности
Метаболические и пищевые нарушения	Анорексия (G3/4: 12,0 %)
Со стороны нервной системы	Дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %)	Головокружение (G3/4: 2,0 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %)
Со стороны органов зрения		Повышенное слезотечение	Конъюнктивит
Со стороны органов слуха и равновесия	Ухудшение слуха (G3/4: 1,2 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 2,0 %)	Ишемия миокарда
Со стороны сосудов			Поражение вен
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 13,9 %); стоматит (G3/4: 20,7 %); рвота (G3/4: 8,4 %); диарея (G3/4: 6,8 %); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0 %); запор (G3/4: 0,4 %)	Диспепсия (G3/4: 0,8 %); боль в животе (G3/4: 1,2 %); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3/4: 4,0 %); высыпания со зудом	Повышенная сухость кожи; усиленное шелушение кожного эпителия
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани		Миалгия (G3/4: 0,4 %)
Общие нарушения и местные реакции	Летаргия (G3/4: 4,0 %); лихорадка (G3/4: 3,6 %); задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2 %); отеки (G3/4: 1,2 %)
Результаты исследований	Снижение массы тела		Увеличение массы тела

Данные постмаркетингового наблюдения

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые, как известно, могут вызывать вторичные злокачественные новообразования, ассоциировался с развитием вторичных злокачественных новообразований (частота неизвестна), включая неходжкинскую лимфому.

В базовых исследованиях у пациенток с раком молочной железы, получавших схему TAC, также сообщалось о развитии острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (частота неизвестна).

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных реакциях. Также имелись сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального. Зафиксированы реакции гиперчувствительности (частота неизвестна) на фоне приема доцетаксела у пациентов, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Со стороны нервной системы. Назначение доцетаксела вызывало редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Со стороны органов зрения. Зафиксированы очень редкие случаи преходящих нарушений зрения (вспышки, мерцание света перед глазами, скотомы), которые обычно развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно исчезали после прекращения инфузии. Сообщалось о редких случаях повышенного слезотечения с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивавшихся вследствие обструкции слезного протока и вызывавших усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистозного отека макулы.

Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда летальных.

Со стороны сосудов. Зафиксированы редкие случаи развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях энтероколита, включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит, с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна).

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствие желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколиты и перфорации желудочно-кишечного тракта. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Печеночные и билиарные нарушения. Зафиксированы очень редкие случаи развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию до начала химиотерапии).

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20 % этих случаев не было выявлено факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось о очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и буллезных высыпаний, таких как многоформная эритема, а также тяжелых кожных побочных реакций, таких как синдром Стивенса−Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Также сообщалось о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфедема. Зафиксированы случаи стойкой алопеции (частота неизвестна).

Общие нарушения и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии). Сообщалось о случаях развития рецидивной реакции в месте инъекции (рецидив кожной реакции в области, где ранее отмечалась экстравазация, после введения доцетаксела в другую область), проведенной в участок, где ранее была экстравазация (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Зафиксированы редкие случаи развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и пищеварительные нарушения. Сообщалось о случаях нарушения электролитного баланса. Зафиксированы случаи гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Также наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, обычно при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее.

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, потенциально летальном (частота неизвестна).

Расстройства опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

После добавления в инфузионный мешок в соответствии с рекомендациями инфузионный раствор доцетаксела стабилен в течение 6 часов при условии хранения при температуре ниже 25 °С. Его следует использовать в течение 6 часов (включая внутривенное введение инфузии продолжительностью 1 час). Раствор для инфузий нельзя хранить в инфузионной системе более 8 часов при температуре 25 °С.

Кроме того, при применении физическая и химическая стабильность в виде инфузионного раствора, приготовленного в соответствии с рекомендациями, сохранялась в нем-ПВХ мешках до 48 часов при хранении при температуре от 2 до 8 °С.

Несовместимость.

Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Особенности применения».

Упаковка.

По 1 мл (20 мг) или по 4 мл (80 мг), или по 8 мл (160 мг) концентрата для раствора для инфузий в флаконе из прозрачного стекла I типа с резиновой пробкой, покрытой полимером фторотек плюс, и обжатой алюминиевыми колпачками с флайпом; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Лутомерска 50, Пабянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель. Аккорд Хелскеа C.Л.У./Accord Healthcare S.L.U.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросам, касающимся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или электронной почте по адресу: [email protected].

Местонахождение заявителя. Ворлд Трейд Центр, Молл де Барселона, б/н, Эдифиси Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/ World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.