Docetaxel Accord

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DOCEXATELO ACCORD (Docetaxel Accord)

Composición:

Principio activo: docetaxel;

1 ml de concentrado para solución para infusión contiene 20 mg de docetaxelo;

Excipientes: ácido cítrico anhidro, etanol anhidro, polisorbato 80.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para infusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente de color amarillo pálido a amarillo marronáceo, prácticamente sin inclusiones mecánicas.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Alcaloides de origen vegetal y otros productos naturales. Taxanos. Docetaxelo. Código ATC L01C D02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Docetaxel es un fármaco antineoplásico cuyo mecanismo de acción se basa en favorecer la unión de la tubulina en microtúbulos estables e inhibir su desintegración, lo que conduce a una reducción significativa del nivel de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera la cantidad de protofilamentos.

Estudios in vitro demostraron que docetaxel interfiere con la red microtubular, que desempeña un papel importante en la realización de funciones vitales de la célula tanto durante la mitosis como en la interfase.

Efectos farmacodinámicos

El análisis clonogénico in vitro mostró la citotoxicidad de docetaxel frente a diversas líneas celulares tumorales de ratón y humano, así como frente a células de tumores humanos recién extirpados. Docetaxel alcanza concentraciones significativas en el líquido intersticial y proporciona una alta duración de vida celular. Además, docetaxel muestra actividad frente a algunas (aunque no todas) líneas celulares en las que se expresa la glucoproteína P, codificada por el gen de resistencia multidroga. En estudios in vivo se observó que la acción de docetaxel es independiente del régimen de administración y se manifiesta en una amplia gama de actividad antineoplásica frente a tumores comunes: tanto tumores experimentales en ratones como tumores humanos implantados.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de mama

Docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante

Pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar (TAX 316)

Los datos obtenidos en un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico respaldan la conveniencia del uso de docetaxel como terapia adyuvante en pacientes mujeres de 18 a 70 años con cáncer de mama operable con metástasis en ganglios linfáticos e índice de Karnofsky (KPS) ≥ 80 %. Tras la estratificación según el número de ganglios linfáticos afectados (1–3, 4+), 1491 pacientes fueron aleatorizadas en dos grupos: uno que recibió 75 mg/m² de docetaxel una hora después de la administración de 50 mg/m² de doxorubicina y 500 mg/m² de ciclofosfamida (grupo TAC), y otro que recibió 50 mg/m² de doxorubicina seguido de 500 mg/m² de fluorouracilo y 500 mg/m² de ciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel se administró mediante infusión de 1 hora, mientras que todos los demás medicamentos se administraron en bolo intravenoso el primer día. El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se utilizó como profilaxis secundaria en pacientes que presentaron neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección). Los pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica con ciprofloxacino 500 mg por vía oral dos veces al día durante 10 días, comenzando el día 5 de cada ciclo, o un equivalente. En ambos grupos, tras el último ciclo de quimioterapia, las pacientes con receptores de estrógeno y/o progesterona positivos recibieron tamoxifeno a una dosis de 20 mg diarios durante 5 años. La radioterapia adyuvante se indicó según las recomendaciones vigentes en los centros participantes, y fue administrada al 69 % de las pacientes que recibieron TAC y al 72 % de las que recibieron FAC.

Se realizaron dos análisis intermedios y un análisis final. El primer análisis intermedio se planificó a los 3 años desde la fecha en que se reclutó la mitad de los pacientes. El segundo análisis intermedio se llevó a cabo tras registrarse 400 eventos de supervivencia libre de recidiva (SLR), lo que condujo a un período medio de seguimiento de 55 meses. El análisis final se realizó cuando todos los pacientes alcanzaron su seguimiento de 10 años (si no habían presentado un evento de SLR o habían sido perdidos durante el seguimiento antes). La supervivencia libre de recidiva (SLR) fue el punto final primario de eficacia, mientras que la supervivencia global (SG) fue el punto final secundario.

El análisis final se realizó con un período medio de seguimiento real de 96 meses. Se demostró una SLR significativamente más prolongada en el grupo TAC en comparación con el grupo FAC. La tasa de recidivas a los 10 años fue menor en los pacientes que recibieron TAC en comparación con aquellos que recibieron FAC (39 % frente a 45 %, respectivamente), es decir, una reducción absoluta del riesgo del 6 % (p = 0,0043). La supervivencia global a los 10 años también fue significativamente mayor con TAC en comparación con FAC (76 % frente a 69 %, respectivamente), es decir, una reducción absoluta del riesgo de muerte del 7 % (p = 0,002). Dado que las ventajas observadas en pacientes con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos no fueron estadísticamente significativas para SLR y SG, en el análisis final no se demostró plenamente una relación beneficio/riesgo positiva del régimen TAC en pacientes con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos.

En general, los resultados del estudio muestran una relación beneficio/riesgo positiva para TAC en comparación con FAC.

Se analizaron subgrupos de pacientes que recibieron TAC según factores pronósticos principales definidos prospectivamente.

Tabla 1

Resultados del análisis por subgrupos según factores pronósticos principales definidos prospectivamente en pacientes con cáncer de mama operable con metástasis en ganglios linfáticos que recibieron tratamiento con el régimen TAC (estudio TAX 316)

		Supervivencia libre de recidiva			Supervivencia global
Subgrupo de pacientes	Número de pacientes	Coeficiente de riesgo*	Intervalo de confianza (IC) del 95 %	p	Relación de riesgos* (RR)	IC del 95 %	p
Número de ganglios linfáticos afectados por metástasis: total 1‑3 4+	745 467 278	0,80 0,72 0,87	0,68‑0,93 0,58‑0,91 0,70‑1,09	0,0043 0,0047 0,2290	0,74 0,62 0,87	0,61‑0,90 0,46‑0,82 0,67‑1,12	0,0020 0,0008 0,2746

*Una razón de riesgos inferior a 1 indica que el uso del régimen TAC se asoció con una mayor supervivencia libre de recidiva y una mayor supervivencia global en comparación con el uso del régimen FAC.

Pacientes con cáncer de mama operable sin metástasis en ganglios linfáticos que requieren quimioterapia (GEICAM 9805)

Los datos procedentes de un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico respaldan la conveniencia del uso de docetaxel como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable sin metástasis en ganglios linfáticos, que pueden recibir quimioterapia. Mil sesenta pacientes fueron aleatorizados para recibir bien docetaxel 75 mg/m² durante 1 hora tras la administración de doxorubicina 50 mg/m² y ciclofosfamida 500 mg/m² (539 pacientes en el grupo TAC), bien doxorubicina 50 mg/m² seguida de fluorouracilo 500 mg/m² y ciclofosfamida 500 mg/m² (521 pacientes en el grupo FAC), como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable sin metástasis en ganglios linfáticos y con alto riesgo de recidiva según los criterios de la Conferencia de Consenso de Saint-Gallén de 1998 (tamaño del tumor > 2 cm y/o ausencia de receptores de estrógenos (ER) y de progesterona (PR), y/o alto grado de polimorfismo nuclear/diferenciación histológica (grados 2-3), y/o edad inferior a 35 años). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel se administró como infusión de 1 hora, y todos los demás medicamentos se administraron por vía intravenosa en el día 1 cada 3 semanas. La profilaxis primaria con G-CSF se hizo obligatoria en el grupo TAC tras aleatorizar a 230 pacientes. La frecuencia de neutropenia grado IV, neutropenia febril e infección neutropénica se redujo en los pacientes que recibieron profilaxis primaria con G-CSF (véase la sección «Reacciones adversas»). Tras el último ciclo de quimioterapia, las pacientes de ambos grupos cuyos tumores expresaban receptores de estrógenos (ER+) y/o progesterona (PgR+) recibieron tamoxifeno a una dosis de 20 mg una vez al día durante un período de hasta 5 años. La radioterapia adyuvante se administró según las recomendaciones de los centros participantes y fue recibida por el 57,3 % de las pacientes que recibieron TAC y por el 51,2 % de las pacientes que recibieron FAC.

Se realizó un análisis primario y un análisis basado en datos actualizados. El análisis primario se realizó cuando todos los pacientes habían sido seguidos durante más de 5 años (la mediana de seguimiento fue de 77 meses). El análisis basado en datos actualizados se realizó cuando todas las pacientes completaron sus visitas al finalizar los 10 años de seguimiento (la mediana de seguimiento fue de 10 años y 5 meses) (excepto aquellas en las que previamente se había registrado un evento de SLR o que se perdieron durante el seguimiento). El punto final primario de eficacia fue la SLR (supervivencia libre de recidiva), y el punto final secundario fue la SG (supervivencia global).

Tras un seguimiento cuya mediana fue de 77 meses, se demostró que la supervivencia libre de recidiva en el grupo TAC fue estadísticamente significativamente más prolongada que en el grupo FAC. En las pacientes del grupo TAC, el riesgo de recidiva se redujo en un 32 % en comparación con las pacientes del grupo FAC (HR 0,68; IC del 95 %: 0,49–0,93; p = 0,01). Tras un seguimiento cuya mediana fue de 10 años y 5 meses, el riesgo de recidiva en las pacientes del grupo TAC se redujo en un 16,5 % en comparación con las pacientes del grupo FAC (HR 0,84; IC del 95 %: 0,65–1,08; p = 0,1646). Los datos sobre SLR no fueron estadísticamente significativos, pero mostraron una tendencia positiva a favor del grupo TAC.

Tras un seguimiento cuya mediana fue de 77 meses, la SG en el grupo TAC también fue más prolongada, y en las pacientes del grupo TAC se observó una reducción del riesgo de muerte del 24 % en comparación con las pacientes del grupo FAC (HR 0,76; IC del 95 %: 0,46–1,26; p = 0,29). Sin embargo, la diferencia en SG no fue estadísticamente significativa entre estos dos grupos de pacientes.

Tras un seguimiento cuya mediana fue de 10 años y 5 meses, el riesgo de muerte en las pacientes del grupo TAC se redujo en un 9 % en comparación con las pacientes del grupo FAC (HR 0,91; IC del 95 %: 0,63–1,32).

A los 8 años de seguimiento, la tasa de supervivencia fue del 93,7 % en el grupo TAC y del 91,4 % en el grupo FAC, y a los 10 años de seguimiento fue del 91,3 % en el grupo TAC y del 89 % en el grupo FAC.

La relación beneficio-riesgo favorable a favor del grupo TAC en comparación con el grupo FAC se mantuvo sin cambios.

En el marco del análisis primario (tras un seguimiento cuya mediana fue de 77 meses), se analizaron subgrupos específicos de pacientes tratadas con el régimen TAC según factores pronósticos principales definidos prospectivamente (véase la tabla 2).

Tabla 2

Resultados del análisis por subgrupos según factores pronósticos principales definidos prospectivamente en pacientes con cáncer de mama sin metástasis en ganglios linfáticos que recibieron tratamiento con el régimen TAC (análisis de datos de todos los pacientes aleatorizados; Intención de tratar) (estudio GEICAM 9805)

		Supervivencia libre de recidiva
Subgrupo de pacientes	Número de pacientes en el grupo TAC	Relación de riesgos (RR)*	IC del 95 %
Total	539	0,68	0,49–0,93
Categoría de edad 1
< 50 años	260	0,67	0,43–1,05
≥ 50 años	279	0,67	0,43–1,05
Categoría de edad 2
< 35 años	42	0,31	0,11–0,89
≥ 35 años	497	0,73	0,52–1,01
Estado de expresión de receptores hormonales
Negativo	195	0,7	0,45–1,1
Positivo	344	0,62	0,4–0,97
Tamaño del tumor
≤ 2 cm	285	0,69	0,43–1,1
> 2 cm	254	0,68	0,45–1,04
Grado de diferenciación histológica
Grado 1 (incluyendo grado desconocido)	64	0,79	0,24–2,6
Grado 2	216	0,77	0,46–1,3
Grado 3	259	0,59	0,39–0,9
Estado menopáusico
Premenopausia	285	0,64	0,40–1
Postmenopausia	254	0,72	0,47–1,12

*Una razón de riesgos (TAC/FAC) menor que 1 indica que el uso del régimen TAC se asoció con una supervivencia libre de recaída más prolongada que el uso del régimen FAC.

Se realizaron análisis exploratorios en diferentes subgrupos para evaluar la supervivencia libre de recaída en pacientes que cumplían los criterios de la Conferencia de Consenso de Saint Gallen 2009 sobre quimioterapia (población ITT); los resultados de estos análisis se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

Resultados de los análisis exploratorios en diferentes subgrupos para evaluar la supervivencia libre de recaída en pacientes que cumplían los criterios de la Conferencia de Consenso de Saint Gallen 2009 sobre quimioterapia (análisis de datos de todos los pacientes aleatorizados; Intención de Tratar) (estudio GEICAM 9805)

Subgrupos	TAC (n=539)	FAC (n=521)	Relación de riesgos (TAC/FAC) (IC del 95 %)	p
Concordancia con la indicación relativa para la realización de quimioterapiaa
Sí	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434 – 1,459)	0,4593
No	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42 – 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida.

FAC = 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida.

IC = intervalo de confianza; ER = receptor de estrógeno.

PR = receptor de progesterona.

aAusencia de receptores ER/PR o grado 3, o tamaño del tumor > 5 cm.

La razón de riesgos estimada se determinó utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, utilizando los grupos de tratamiento como referencia.

Docetaxel como monoterapia

Se realizaron dos estudios comparativos aleatorizados de Fase III en pacientes con cáncer de mama metastásico: 326 pacientes con fracaso previo de terapia alquilante y 392 pacientes con fracaso previo de terapia con antraciclinas, que recibieron docetaxel en la dosis y pauta recomendadas, es decir, 100 mg/m² cada 3 semanas.

En pacientes con fracaso previo de terapia alquilante, el docetaxel se comparó con doxorubicina (75 mg/m² cada 3 semanas). Sin afectar la supervivencia global (de 15 meses en el grupo de docetaxel frente a 14 meses en el grupo de doxorubicina, p = 0,38) ni el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (27 semanas en el grupo de docetaxel frente a 23 semanas en el grupo de doxorubicina, p = 0,54), el docetaxel aumentó la tasa de respuesta al tratamiento (52 % frente a 37 %, p = 0,01) y redujo el tiempo hasta la respuesta (12 semanas frente a 23 semanas, p = 0,007). En 3 pacientes (2 %) que recibieron docetaxel, el medicamento se interrumpió debido a retención de líquidos, y en 15 pacientes (9 %) que recibieron doxorubicina, el medicamento se interrumpió por cardiotoxicidad (se observaron 3 casos de insuficiencia cardíaca congestiva con desenlace letal).

En pacientes con fracaso previo de terapia con antraciclinas, el docetaxel se comparó con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m² cada 6 semanas y 6 mg/m² cada 3 semanas). El docetaxel aumentó la tasa de respuesta al tratamiento (33 % frente a 12 %, p < 0,0001), prolongó el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (19 semanas frente a 11 semanas, p = 0,0004) y prolongó la supervivencia global (11 meses frente a 9 meses, p = 0,01).

Durante estos dos estudios de Fase III, el perfil de seguridad del docetaxel fue coherente con el observado en estudios de Fase II (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se realizó un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico de Fase III para comparar la monoterapia con docetaxel frente a paclitaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en estadios avanzados cuya terapia previa incluyó antraciclinas. En total, 449 pacientes fueron aleatorizadas en dos grupos: para recibir monoterapia con docetaxel a una dosis de 100 mg/m² mediante infusión de 1 hora o monoterapia con paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² mediante infusión de 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.

Sin afectar el criterio de valoración primario, es decir, la tasa global de respuesta al tratamiento (32 % frente a 25 %, p = 0,10), el docetaxel prolongó la mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (24,6 semanas frente a 15,6 semanas; p < 0,01) y la mediana de supervivencia (15,3 meses frente a 12,7 meses; p = 0,03).

En el grupo de monoterapia con docetaxel se observaron más reacciones adversas de grado III/IV (55,4 %) en comparación con el grupo tratado con paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel en combinación con doxorubicina

Se realizó un gran estudio aleatorizado de Fase III con 429 pacientes con enfermedad metastásica que no habían recibido tratamiento previo, comparando doxorubicina (50 mg/m²) en combinación con docetaxel (75 mg/m²) (grupo AT) frente a doxorubicina (60 mg/m²) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m²) (grupo AC). Ambos regímenes se administraron el día 1 cada 3 semanas.

• El tiempo hasta la progresión (TTP) fue significativamente más largo en el grupo AT que en el grupo AC, p = 0,0138. La mediana del TTP fue de 37,3 semanas (IC del 95 %: 33,4-42,1) en el grupo AT y de 31,9 semanas (IC del 95 %: 27,4-36,0) en el grupo AC.
• La tasa global de respuesta (TGR) fue significativamente mayor en el grupo AT que en el grupo AC, p = 0,009. La TGR fue del 59,3 % (IC del 95 %: 52,8-65,9) en el grupo AT frente al 46,5 % (IC del 95 %: 39,8-53,2) en el grupo AC.

En este estudio, en el grupo AT se observaron con mayor frecuencia que en el grupo AC casos graves de neutropenia (90 % frente a 68,6 %), neutropenia febril (33,3 % frente a 10 %), infecciones (8 % frente a 2,4 %), diarrea (7,5 % frente a 1,4 %), astenia (8,5 % frente a 2,4 %) y dolor (2,8 % frente a 0 %). Por otro lado, en el grupo AC se observó una mayor frecuencia de anemia grave (15,8 % frente a 8,5 %) y una mayor frecuencia de reacciones cardiotóxicas graves: insuficiencia cardíaca congestiva (3,8 % frente a 2,8 %), disminución absoluta de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 20 % (13,1 % frente a 6,1 %), disminución absoluta de la FEVI ≥ 30 % (6,2 % frente a 1,1 %). La muerte por reacciones tóxicas del medicamento ocurrió en 1 paciente en el grupo AT (por insuficiencia cardíaca congestiva) y en 4 pacientes en el grupo AC (1 por shock séptico y 3 por insuficiencia cardíaca congestiva).

El nivel de calidad de vida, evaluado mediante el cuestionario del Organismo Europeo para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC), fue similar en ambos grupos y permaneció estable tanto durante el período de tratamiento como durante el seguimiento posterior.

Docetaxel en combinación con trastuzumab

El docetaxel en combinación con trastuzumab se estudió en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores presentaban sobrexpresión de HER2 y que no habían recibido previamente quimioterapia por enfermedad metastásica. En el estudio participaron 186 pacientes aleatorizadas en dos grupos: para recibir docetaxel (100 mg/m²) en combinación con trastuzumab o sin trastuzumab; el 60 % de las pacientes habían recibido previamente quimioterapia adyuvante con antraciclinas. El docetaxel en combinación con trastuzumab demostró ser eficaz independientemente de si se había administrado o no terapia adyuvante previa con antraciclinas. El método principal para determinar la expresión de HER2 en este estudio fundamental fue la inmunohistoquímica (IHQ). En una pequeña proporción de pacientes se utilizó la hibridación in situ fluorescente (FISH). En este estudio, el 87 % de las pacientes presentaron sobrexpresión de HER2 con puntuación IHQ 3+, y el 95 % de las pacientes incluidas en el estudio tenían sobrexpresión de HER2 con puntuación IHQ 3+ y/o resultados positivos en FISH. Los datos sobre eficacia se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4

Resultados de la evaluación de la eficacia del tratamiento del cáncer de mama metastásico con docetaxel en combinación con trastuzumab o sin trastuzumab

Parámetro	Docetaxel más trastuzumab1 (n = 92)	Docetaxel1 (n = 94)
Frecuencia de respuesta al tratamiento (IC del 95 %)	61 % (50‑71)	34 % (25‑45)
Mediana de la duración de la respuesta al tratamiento (meses) (IC del 95 %)	11,4 (9,2‑15,0)	5,1 (4,4‑6,2)
Mediana de PFS (meses) (IC del 95 %)	10,6 (7,6‑12,9)	5,7 (5,0‑6,5)
Mediana de supervivencia (meses) (IC del 95 %)	30,52 (26,8‑ne)	22,12 (17,6‑28,9)

CDP – tiempo hasta la progresión de la enfermedad; NO – el valor no se puede evaluar o aún no se ha alcanzado.

1Población completa para el análisis (población Intent-to-Treat).

2Mediana de supervivencia calculada.

Docetaxel en combinación con capecitabina

Los datos obtenidos en un estudio clínico aleatorizado, controlado, multicéntrico, de Fase III, indican la conveniencia del uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras una quimioterapia citotóxica previa que incluyó antraciclinas. En este estudio, 255 pacientes fueron aleatorizadas para recibir bien docetaxel (75 mg/m² como infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas), bien capecitabina (1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso). Otras 256 pacientes fueron aleatorizadas al grupo de tratamiento con docetaxel como monoterapia (100 mg/m² como infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia de las pacientes fue mayor en el grupo que recibió docetaxel en combinación con capecitabina (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) en comparación con 352 días (monoterapia con docetaxel). La frecuencia general de respuesta objetiva en toda la población aleatorizada (evaluada por el investigador) fue del 41,6 % (docetaxel + capecitabina) frente al 29,7 % (monoterapia con docetaxel); p = 0,0058. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue más prolongado en el grupo que recibió docetaxel en combinación con capecitabina (p < 0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (monoterapia con docetaxel).

Cáncer de pulmón no microcítico

Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia

En un estudio de Fase III con pacientes que previamente habían recibido tratamiento por su enfermedad, los valores de tiempo hasta la progresión de la enfermedad (12,3 semanas frente a 7 semanas) y de supervivencia global en los pacientes que recibieron docetaxel a una dosis de 75 mg/m² fueron estadísticamente significativos en comparación con los pacientes que recibieron el mejor tratamiento sintomático (BTS). La tasa de supervivencia a 1 año en el grupo que recibió docetaxel (40 %) también fue estadísticamente significativa en comparación con el grupo que recibió BTS (16 %).

En comparación con los pacientes del grupo BTS, los pacientes que recibieron docetaxel (75 mg/m²) utilizaron menos analgésicos opioides (p < 0,01), analgésicos no opioides (p < 0,01), otros medicamentos utilizados en relación con esta enfermedad (p = 0,06) y radioterapia (p < 0,01).

La frecuencia general de respuesta al tratamiento en los pacientes evaluables fue del 6,8 %, y la mediana de duración de la respuesta fue de 26,1 semanas.

Docetaxel en combinación con agentes de platino en pacientes previamente no tratados con quimioterapia

En un estudio de Fase III, 1218 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) irresecable en estadio IIIB o IV y un índice KPS del 70 % o superior, que previamente no habían recibido quimioterapia por esta enfermedad, fueron aleatorizados en tres grupos: para recibir cada 3 semanas docetaxel (T) 75 mg/m² como infusión de 1 hora, seguido inmediatamente por cisplatino (Cis) 75 mg/m² durante 30-60 minutos (esquema de tratamiento TCis); o bien docetaxel 75 mg/m² como infusión de 1 hora cada 3 semanas en combinación con carboplatino (AUC = 6 mg/ml × min) durante 30-60 minutos; o bien vinorelbina (V) 25 mg/m² durante 6-10 minutos en los días 1, 8, 15 y 22, seguida de cisplatino 100 mg/m² en el día 1 de cada ciclo de tratamiento, que se repetía cada 4 semanas (esquema de tratamiento VCis).

Los datos sobre supervivencia, mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad y frecuencia de respuesta al tratamiento en los dos grupos estudiados se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5

Resultados de la evaluación de la eficacia del tratamiento del CPNM irresecable en estadio IIIB o IV con docetaxel en combinación con cisplatino (esquema TCis) o vinorelbina en combinación con cisplatino (esquema VCis)

	TCis (n = 408)	VCis (n = 404)	Análisis estadístico
Supervivencia global (punto final primario): supervivencia media (meses) supervivencia a 1 año (%) supervivencia a 2 años (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Relación de riesgos: 1,122 [IC 97,2 %: 0,937; 1,342]* Diferencia entre grupos de tratamiento: 5,4 % [IC 95 %: -1,1; 12,0] Diferencia entre grupos de tratamiento: 6,2 % [IC 95 %: 0,2; 12,3]
Mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (semanas)	22,0	23,0	Relación de riesgos: 1,032 [IC 95 %: 0,876; 1,216]
Frecuencia total de respuesta al tratamiento (%)	31,6	24,5	Diferencia entre grupos de tratamiento: 7,1 % [IC 95 %: 0,7; 13,5]

*Datos ajustados para comparaciones múltiples, corregidos por factores de estratificación (estado de la enfermedad y región del tratamiento) y presentados para la población total evaluada.

Los objetivos secundarios incluyeron el cambio en el dolor, el índice general de calidad de vida según el cuestionario EuroQoL-5D, la puntuación en la escala de evaluación de síntomas del cáncer de pulmón y los cambios en el estado funcional general según el índice de Karnofsky. Los resultados obtenidos para estos objetivos secundarios confirmaron los hallazgos correspondientes a los objetivos primarios.

No fue posible demostrar que la combinación de docetaxel/carboplatino fuera equivalente o al menos no inferior en eficacia respecto a la combinación de comparación (VCis).

Cáncer de próstata

Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

La seguridad y eficacia del docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase III (TAX 327). En total, 1006 pacientes con un KPS ≥ 60 fueron aleatorizados a uno de los siguientes regímenes de tratamiento:

• Docetaxel 75 mg/m² cada 3 semanas durante 10 ciclos.
• Docetaxel 30 mg/m² semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de 6 semanas, durante 5 ciclos.
• Mitoxantrona 12 mg/m² cada 3 semanas durante 10 ciclos.

En los tres regímenes de tratamiento, los medicamentos se administraron en combinación con prednisona o prednisolona continua a una dosis de 5 mg dos veces al día.

En los pacientes que recibieron docetaxel cada 3 semanas, se observó una supervivencia global estadísticamente significativa más prolongada en comparación con los pacientes que recibieron mitoxantrona. El aumento de la supervivencia en los pacientes que recibieron docetaxel semanalmente no fue estadísticamente significativo en comparación con el grupo control que recibió mitoxantrona. Los parámetros de eficacia para los grupos de pacientes tratados con docetaxel en comparación con el grupo control se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6

Resultados de la evaluación de la eficacia del tratamiento del cáncer de próstata metastásico hormonorresistente con docetaxel a una dosis de 75 mg/m² cada 3 semanas, docetaxel a una dosis de 30 mg/m² semanalmente o mitoxantrona a una dosis de 12 mg/m² cada 3 semanas

Punto final	Docetaxel cada 3 semanas	Docetaxel semanal	Mitoxantrona cada 3 semanas
Número de pacientes Mediana de supervivencia (meses) IC 95 % Relación de riesgos IC 95 % valor p†*	335 18,9 (17,0‑21,2) 0,761 (0,619‑0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7‑19,0) 0,912 (0,747‑1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4‑18,6) -- -- --
Frecuencia de respuesta al tratamiento según niveles de PSA** (%) IC 95 % valor p*	291 45,4 (39,5‑51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9‑53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4‑37,3) --
Número de pacientes Frecuencia de respuesta al tratamiento según dolor (%) IC 95 % valor p*	153 34,6 (27,1‑42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0‑39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5‑28,9) --
Número de pacientes Frecuencia de respuesta tumoral al tratamiento (%) IC 95 % valor p*	141 12,1 (7,2‑18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2‑14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0‑12,1) --

†Prueba logarítmica de rangos estratificada.

*Umbral de significación estadística = 0,0175.

**PSA: antígeno prostático específico.

Dado que el perfil de seguridad del medicamento con la administración semanal de docetaxel fue ligeramente mejor que con la administración cada 3 semanas, algunos pacientes podrían obtener más beneficios con la administración semanal de docetaxel.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos estudiados en cuanto a la evaluación de la calidad de vida general.

Cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas

Estudio STAMPEDE

La seguridad y eficacia de docetaxel administrado simultáneamente con el tratamiento estándar (TAD) en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico sensible a hormonas y alto riesgo, se evaluaron en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de múltiples brazos y múltiples etapas (MAMS), con transición continua entre las fases II y III (STAMPEDE – MRC PR08). En total, 1776 pacientes de sexo masculino fueron asignados aleatoriamente a los grupos de tratamiento necesarios:

• Tratamiento estándar + docetaxel 75 mg/m² cada 3 semanas durante 6 ciclos.
• Tratamiento estándar como monoterapia.

El régimen de tratamiento con docetaxel se administró en combinación con prednisona o prednisolona a 5 mg dos veces al día de forma continua.

De los 1776 pacientes aleatorizados, 1086 (61 %) tenían enfermedad metastásica; 362 fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con docetaxel en combinación con el tratamiento estándar, y 724 recibieron el tratamiento estándar como monoterapia.

En estos pacientes con cáncer de próstata metastásico, la mediana de supervivencia global fue significativamente mayor en los grupos tratados con docetaxel en comparación con el grupo que recibió el tratamiento estándar como monoterapia, siendo la mediana de supervivencia global 19 meses más larga al añadir docetaxel al tratamiento estándar (HR 0,76, IC 95 %: 0,62–0,92, p = 0,005).

Los resultados del estudio de eficacia en pacientes con cáncer de próstata metastásico para el grupo tratado con docetaxel en comparación con el grupo control se resumen en la Tabla 7.

Tabla 7

Eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona y tratamiento estándar en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas (estudio STAMPEDE)

Punto final	Docetaxel + tratamiento estándar	Único tratamiento estándar
Número de pacientes con cáncer de próstata metastásico Mediana de supervivencia global (meses) 95 % IC	362 62 51-73	724 43 40-48
Coeficiente de riesgo ajustado 95 % IC valor pa	0,76 (0,62‑0,92) 0,005
Supervivencia libre de fracaso terapéuticob
Mediana (meses) 95 % IC	20,4 16,8-25,2	12 9,6-12
Relación de riesgos ajustada 95 % IC valor pa	0,66 (0,57‑0,76) < 0,001

ap-valor calculado basado en la prueba de razón de verosimilitud y ajustado por todos los factores de estratificación (excepto el centro y la terapia hormonal planificada) y estratificado por período del ensayo.

bSupervivencia libre de fracaso del tratamiento: tiempo desde la aleatorización hasta la primera observación de al menos uno de los siguientes eventos: fracaso bioquímico (definido como un aumento del 50 % por encima del nadir [máxima reducción debida a la quimioterapia] en un plazo de 24 semanas y por encima de 4 ng/ml, confirmado mediante análisis repetido o tratamiento); progresión de la enfermedad: progresión local (ganglios linfáticos) o aparición de metástasis a distancia; evento óseo o muerte por cáncer de próstata.

Estudio CHAARTED

La seguridad y eficacia del docetaxel administrado al inicio de la terapia de privación androgénica (ADT) en pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas fue evaluada en un ensayo aleatorizado, multicéntrico de Fase III (CHAARTED). Un total de 790 pacientes masculinos fueron asignados aleatoriamente a dos grupos de tratamiento:

• ADT + docetaxel 75 mg/m² al inicio de la ADT, cada 3 semanas durante 6 ciclos.
• Solo ADT.

La mediana de supervivencia global fue significativamente mayor en el grupo tratado con docetaxel en comparación con el grupo que recibió ADT como monoterapia, siendo la mediana de supervivencia global 13,6 meses más larga al añadir docetaxel a la ADT (HR = 0,61, IC del 95 % 0,47–0,80, p = 0,0003).

Los resultados de eficacia o comparaciones entre el grupo que recibió docetaxel y el grupo control se resumen en la Tabla 8.

Tabla 8

Eficacia del docetaxel más ADT en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas (estudio CHAARTED)

Punto final	Docetaxel + TAD	Solo TAD
Número de pacientes Mediana de supervivencia global (meses) Todos los pacientes IC del 95 % Relación de riesgos ajustada	397 57,6 49,1-72,8 0,61	393 44,0 34,4-49,1 --
IC del 95 %	(0,47-0,80)	--
Valor de pa	0,0003	--
Supervivencia libre de progresión Mediana (meses) IC del 95 % Relación de riesgos ajustada IC del 95 % Valor de p*	19,8 16,7-22,8 0,60 0,51-0,72 P < 0,0001	11,6 10,8-14,3 -- -- --
Respuesta en PSA** a los 6 meses, N (%) Valor de pa*	127 (32,0) < 0,0001	77 (19,6) --
Respuesta en PSA** a los 12 meses, N (%) Valor de pa*	110 (27,7) < 0,0001	66 (16,8) --
Tiempo hasta el cáncer de próstata resistente a la castraciónb
Mediana (meses) IC del 95 % Coeficiente de riesgo ajustado	20,2 (17,2-23,6) 0,61	11,7 (10,8-14,7) --
IC del 95 %	(0,51-0,72)	--
Valor de pa*	< 0,0001	--
Tiempo hasta la progresión clínicac
Mediana (meses)	33,0	19,8
IC del 95 %	(27,3-41,2)	(17,9-22,8)
Relación de riesgos ajustada	0,61	--
IC del 95 %	(0,50-0,75)	--
Valor de pa*	< 0,0001	--

Variables de tiempo hasta eventos: prueba log-rank estratificada. Variables de frecuencia de respuesta: prueba exacta de Fisher.

*Valor p para fines ilustrativos.

**Respuesta del antígeno prostático específico: nivel de PSA < 0,2 ng/ml, determinado en dos mediciones consecutivas con un intervalo de al menos 4 semanas.

bTiempo hasta cáncer de próstata resistente a la castración = tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del PSA o la progresión clínica (es decir, aumento de metástasis óseas sintomáticas, progresión según los criterios RECIST (Criterios para la Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos) o empeoramiento clínico debido al cáncer, según el criterio del investigador), lo que ocurra primero.

cEl tiempo hasta la progresión clínica es el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión clínica (es decir, empeoramiento de los síntomas de metástasis óseas; progresión según los criterios RECIST; o empeoramiento clínico debido al cáncer, según el criterio del investigador).

Adenocarcinoma gástrico

Para evaluar la seguridad y eficacia del docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido previamente quimioterapia por la enfermedad metastásica, se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico. En total, 445 pacientes con KPS > 70 participaron en el estudio y fueron aleatorizados en dos grupos: para recibir bien docetaxel (T) (75 mg/m² en el día 1 del tratamiento) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m² en el día 1 del tratamiento) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m² por día durante 5 días), o bien cisplatino (100 mg/m² en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m² por día durante 5 días). La duración del ciclo de tratamiento era de 3 semanas en el grupo TCF y de 4 semanas en el grupo CF. La mediana del número de ciclos por paciente fue de 6 (rango de 1 a 16) en el grupo TCF en comparación con 4 (rango de 1 a 12) en el grupo CF. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) fue considerado como punto final primario. En el grupo TCF se observó una reducción del riesgo de progresión del 32,1 %, junto con un TTP significativamente más prolongado (p = 0,0004). La supervivencia global también fue significativamente más prolongada (p = 0,0201) en el grupo TCF, con una reducción del riesgo de muerte del 22,7 %. Los datos sobre eficacia se resumen en la Tabla 9.

Tabla 9

Eficacia del docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (esquema TCF) en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico en comparación con la combinación de cisplatino y 5-fluorouracilo (esquema CF)

Punto final	TCF (n = 221)	CF (n = 224)
Mediana de SLP (meses) (IC del 95 %) Relación de riesgos (IC del 95 %) *valor p	5,6 (4,86‑5,91)	3,7 (3,45‑4,47)
	1,473 (1,189‑1,825) 0,0004
Mediana de supervivencia (meses) (IC del 95 %) Supervivencia estimada a 2 años (%) Relación de riesgos (IC del 95 %) *valor p	9,2 (8,38‑10,58) 18,4	8,6 (7,16‑9,46) 8,8
	1,293 (1,041‑1,606) 0,0201
Tasa de respuesta global (respuesta completa + respuesta parcial) (%) valor p	36,7	25,4
	0,0106
Progresión de la enfermedad como mejor respuesta global (%)	16,7	25,9

*Prueba de rango logarítmico no estratificada.

Los análisis por subgrupos según edad, sexo y raza respaldaron consistentemente el régimen TCF en comparación con el régimen CF.

Un análisis actualizado de supervivencia con un seguimiento adicional cuya mediana fue de 41,6 meses ya no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos estudiados, aunque continuó indicando una ventaja a favor del régimen TCF, demostrando que la ventaja del régimen TCF frente al régimen CF fue claramente evidente durante el período comprendido entre los 18 y 30 meses de seguimiento.

En general, los resultados de la evaluación de la calidad de vida y la eficacia clínica indicaron consistentemente mejoras en el grupo TCF. En los pacientes tratados con el régimen TCF se observó un tiempo más prolongado hasta el deterioro irreversible del estado general de salud en un 5 % según el cuestionario QLQ-C30 (p = 0,0121) y un tiempo más prolongado hasta el deterioro irreversible del estado funcional según el índice de Karnofsky (p = 0,0088), en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento con el régimen CF.

Cáncer de cabeza y cuello

• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (estudio TAX 323)

La seguridad y eficacia del docetaxel en la terapia de inducción de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN) se evaluaron en un estudio multicéntrico, abierto y aleatorizado de Fase III (TAX 323). En este estudio participaron 358 pacientes con SCCHN localmente avanzado no operable y estado funcional 0 o 1 según la escala de la OMS, que fueron aleatorizados en dos grupos. Los pacientes del grupo de tratamiento con docetaxel recibieron 75 mg/m² de docetaxel (T), seguido de 75 mg/m² de cisplatino (P) y posterior infusión continua de 5-fluorouracilo (F) a una dosis de 750 mg/m²/día durante 5 días. Este régimen se administró cada 3 semanas durante 4 ciclos, siempre que después de 2 ciclos se observara al menos una respuesta leve al tratamiento (reducción del tamaño del tumor ≥ 25 % en dos dimensiones). Entre 4 y 7 semanas después de finalizar la quimioterapia, los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, según las recomendaciones vigentes en los centros tratantes (régimen de tratamiento TPF/RT). Los pacientes del grupo de comparación recibieron 100 mg/m² de cisplatino (P), seguido de 5-fluorouracilo (F) a una dos游戏副本

Punto final	Docetaxel + Cis + 5-FU (n = 177)	Cis + 5-FU (n = 181)
Mediana de supervivencia libre de progresión (meses) (IC del 95 %) Relación de riesgos ajustada (IC del 95 %) *valor p	11,4 (10,1-14,0)	8,3 (7,4-9,1)
	0,70 (0,55-0,89) 0,0042
Mediana de supervivencia (meses) (IC del 95 %) Relación de riesgos (IC del 95 %) **valor p	18,6 (15,7-24,0)	14,5 (11,6-18,7)
	0,72 (0,56-0,93) 0,0128
Respuesta general mejor a la quimioterapia (%) (IC del 95 %) ***valor p	67,8 (60,4-74,6)	53,6 (46,0-61,0)
	0,006
Respuesta general mejor al tratamiento en estudio [quimioterapia +/− radioterapia] (%) (IC del 95 %) ***valor p	72,3 (65,1-78,8)	58,6 (51,0-65,8)
	0,006
Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia ± radioterapia (meses) (IC del 95 %) Coeficiente de riesgo (IC del 95 %) **valor p	n = 128 15,7 (13,4-24,6)	n = 106 11,7 (10,2-17,4)
	0,72 (0,52-0,99) 0,0457

La relación de riesgos inferior a 1 indica a favor del empleo del régimen de docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo.

*Modelo de Cox (ajustado por localización del tumor primario, estadios clínicos del tumor según parámetros T y N de la clasificación TNM y estado funcional según la escala de la OMS).

**Prueba de rango logarítmico.

***Prueba χ² (chi-cuadrado).

Indicadores de calidad de vida

En los pacientes tratados con el régimen TPF, se observó una disminución estadísticamente significativa menor en la calidad de vida según la escala de estado general de salud, en comparación con los pacientes tratados con el régimen PF (p = 0,01, utilizando la escala EORTC QLQ-C30).

Indicadores de beneficio clínico

Los indicadores según la escala de evaluación del estado funcional (utilizando subescalas para cabeza y cuello (PSS-HN), desarrolladas para determinar la capacidad de comprensión del habla del paciente, su habilidad para comer en público y la normalidad de su dieta) mostraron una ventaja estadísticamente significativa del régimen TPF frente al régimen PF.

La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado funcional según los criterios de la OMS fue estadísticamente significativamente más larga en el grupo TPF que en el grupo PF. En ambos grupos, durante el tratamiento, mejoró el indicador de intensidad del dolor, lo que indica un control adecuado del síndrome doloroso.

• Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (estudio TAX 324)

La seguridad y eficacia del docetaxel en la terapia de inducción de pacientes con carcinoma de células escamosas localmente avanzado de cabeza y cuello (CCECCyC) se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto de Fase III (TAX 323). Participaron 501 pacientes con CCECCyC localmente avanzado y estado funcional 0 o 1 según la escala de la OMS, que fueron aleatorizados en dos grupos. La población incluyó pacientes con tumores técnicamente irresecables, baja probabilidad de éxito con cirugía, y pacientes para quienes se eligió una estrategia de preservación de órganos. La evaluación de eficacia y seguridad se realizó exclusivamente según indicadores de supervivencia, sin evaluación formal de la eficacia en la preservación de órganos. Los pacientes del grupo que recibieron docetaxel recibieron 75 mg/m² de docetaxel (T) mediante infusión intravenosa el día 1 del tratamiento, seguido de 100 mg/m² de cisplatino (P) mediante infusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas, y posteriormente 5-fluorouracilo (F) a una dosis de 1000 mg/m²/día mediante infusión intravenosa continua del día 1 al 4 del tratamiento. Estos ciclos se repitieron cada 3 semanas, con un total de 3 ciclos. Todos los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron quimiorradioterapia (QRT) según el protocolo (esquema de tratamiento TPF/QRT). Los pacientes del grupo de comparación recibieron 100 mg/m² de cisplatino (P) mediante infusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas el día 1 del tratamiento, seguido de 1000 mg/m²/día de 5-fluorouracilo (F) mediante infusión intravenosa continua del día 1 al 5 del tratamiento. Estos ciclos se repitieron cada 3 semanas, con un total de 3 ciclos. Todos los pacientes sin progresión de la enfermedad recibieron quimiorradioterapia (QRT) según el protocolo (esquema de tratamiento PF/QRT).

Entre 3 y 8 semanas después del inicio del último ciclo de quimioterapia de inducción (días 22 a 56 del último ciclo), los pacientes de ambos grupos debían recibir un curso de QRT de 7 semanas de duración. Durante la radioterapia, se administró semanalmente una infusión intravenosa de 1 hora de carboplatino (AUC 1,5), con un máximo de 7 dosis. La irradiación se realizó con equipo megavoltaje, en fracciones de 2 Gy una vez al día, 5 días por semana durante 7 semanas, hasta alcanzar una dosis total de irradiación de 70–72 Gy. En cualquier momento tras finalizar la QRT, se podía recomendar cirugía en el sitio del tumor primario y/o en la región del cuello. Todos los pacientes del grupo que recibieron docetaxel recibieron antibióticos profilácticos. El punto final primario utilizado para evaluar la eficacia en este estudio fue la supervivencia global (SG), que fue estadísticamente significativamente más larga en el grupo que recibió docetaxel (prueba de rango logarítmico, p = 0,0058) en comparación con el grupo PF (mediana de SG de 70,6 meses frente a 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del 30 % en el riesgo de muerte en el grupo TPF respecto al grupo PF (HR 0,70; IC 95 %: 0,54–0,90), con una mediana de seguimiento total de 41,9 meses. Los resultados del análisis del punto final secundario, definido como supervivencia libre de progresión (SLP), mostraron una reducción del 29 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el grupo TPF, así como un aumento de 22 meses en la mediana de SLP en este grupo (35,5 meses en el grupo TPF frente a 13,1 meses en el grupo PF). Esta diferencia también fue estadísticamente significativa (HR = 0,71; IC 95 %: 0,56–0,90; prueba de rango logarítmico, p = 0,004). Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 11.

Tabla 11

Eficacia del uso de docetaxel en terapia de inducción en pacientes
con CCECCyC localmente avanzado (análisis de datos de todos los pacientes aleatorizados; Intención de tratar)

Punto final	Docetaxel + Cis + 5-FU (n = 255)	Cis + 5-FU (n = 246)
Mediana de supervivencia global (meses) (95 % IC) Relación de riesgos (95 % IC) *valor p	70,6 (49,0-NA)	30,1 (20,9-51,5)
	0,70 (0,54-0,90) 0,0058
Mediana de TFS (meses) (95 % IC) Relación de riesgos (95 % IC) **valor p	35,5 (19,3-NA)	13,1 (10,6-20,2)
	0,71 (0,56-0,90) 0,004
Respuesta global mejor (respuesta completa + respuesta parcial) a la quimioterapia (%) (95 % IC) ***valor p	71,8 (65,8-77,2)	64,2 (57,9-70,2)
	0,070
Respuesta global mejor (respuesta completa + respuesta parcial) al tratamiento en estudio [quimioterapia ± quimiorradiación] (%) (95 % IC) ***valor p	76,5 (70,8-81,5)	71,5 (65,5-77,1)
	0,209

La relación de riesgos inferior a 1 indica a favor del uso del esquema de docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo.

*Prueba de rango logarítmico no corregida.

**Prueba de rango logarítmico no corregida sin ajuste para comparaciones múltiples.

***Prueba χ2 (chi-cuadrado) sin ajuste para comparaciones múltiples.

NS – No aplicable.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha dispensado el requisito de presentar resultados de estudios con docetaxel en todas las subpoblaciones pediátricas con cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer gástrico y cáncer de cabeza y cuello, excepto en el caso de carcinoma nasofaríngeo de bajo grado de diferenciación tipos II y III (los datos sobre el uso del medicamento en niños se encuentran en la sección «Niños»).

Farmacocinética.

Absorción. La farmacocinética del docetaxel se ha estudiado en estudios de Fase I en pacientes con cáncer tras la administración de dosis de 20-115 mg/m² del fármaco. El perfil farmacocinético del docetaxel no depende de la dosis y se ajusta a un modelo farmacocinético de tres compartimentos, con periodos de semivida para las fases α, β y γ de 4 minutos, 36 minutos, 11,1 horas y 17,5 horas respectivamente, cuando las muestras se recogen hasta las 24 horas. En un estudio adicional en el que se evaluó la farmacocinética del docetaxel en dosis similares (75-100 mg/m²) en pacientes, pero durante un intervalo de tiempo más prolongado (más de 22 días), se observó un periodo de semivida terminal medio más largo, entre 91 y 120 horas. Esta duración en la última fase se debe en parte a una eliminación relativamente lenta desde el compartimento periférico.

Distribución. Tras la administración de una dosis de 100 mg/m², administrada por infusión durante 1 hora, la concentración máxima media del fármaco en plasma fue de 3,7 µg/ml, con un área bajo la curva (AUC) correspondiente de 4,6 µg·h/ml. Los valores medios de aclaramiento total y volumen de distribución en estado estacionario fueron de 21 l/m²/h y 113 l, respectivamente. Las diferencias interindividuales en el aclaramiento total alcanzaron aproximadamente el 50 %. El docetaxel se une a las proteínas plasmáticas en más del 95 %.

Eliminación. Se realizó un estudio con 14C-docetaxel radiomarcado en tres pacientes con cáncer. Tras el metabolismo oxidativo del grupo éter ter-butilo mediado por el citocromo P450, el docetaxel se eliminó tanto por orina como por heces durante 7 días; la excreción urinaria representó el 6 % y la fecal el 75 % de la cantidad total de radioactividad administrada. Aproximadamente el 80 % de la radioactividad presente en las heces se eliminó durante las primeras 48 horas, en forma de un metabolito principal inactivo, tres metabolitos secundarios y una cantidad muy pequeña del fármaco sin cambios.

Grupos especiales de pacientes. Edad y sexo. Se realizó un análisis farmacocinético poblacional del docetaxel en 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados mediante este modelo fueron muy similares a los obtenidos en estudios de Fase I. La farmacocinética del fármaco no se vio afectada ni por la edad ni por el sexo de los pacientes.

Disfunción hepática. En un número reducido de pacientes (n=23) con alteraciones hepáticas leves a moderadas según el análisis bioquímico sanguíneo (niveles de ALT y AST ≥ 1,5 veces por encima del límite superior normal (LSN), junto con un aumento de la fosfatasa alcalina ≥ 2,5 veces por encima del LSN), el aclaramiento total del fármaco se redujo en promedio un 27 % (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Retención de líquidos. El aclaramiento del docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos leve o moderada; no existen datos sobre el aclaramiento del docetaxel en pacientes con retención de líquidos grave.

Terapia combinada

Doxorubicina

Cuando se administra en combinación con otros medicamentos, el docetaxel no influye en el aclaramiento de doxorubicina ni en los niveles plasmáticos de doxorubicina (ni de sus metabolitos). La farmacocinética del docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se modifica cuando se administran conjuntamente.

Capecitabina

Un estudio clínico de Fase I que evaluó el efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel y viceversa no mostró ni efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel (Cmax y AUC), ni efecto del docetaxel sobre la farmacocinética del metabolito correspondiente de la capecitabina, el 5’-DFUR (5'-desoxi-5-fluorouridina).

Cisplatino

El aclaramiento del docetaxel administrado en combinación con cisplatino fue similar al observado con monoterapia con docetaxel. El perfil farmacocinético del cisplatino, administrado inmediatamente después de la infusión de docetaxel, fue similar al de la monoterapia con cisplatino.

Cisplatino y 5-fluorouracilo

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no modificó la farmacocinética de ninguno de estos medicamentos.

Prednisona y dexametasona

El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel tras la premedicación estándar con dexametasona se estudió en 42 pacientes.

Prednisona

No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel.

Datos preclínicos de seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico del docetaxel.

Se ha demostrado que el docetaxel es genotóxico mediante un mecanismo aneugénico en la prueba de micronúcleos y de aberraciones cromosómicas in vitro en células CHO-K1, y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones. Sin embargo, no indujo mutagenicidad en la prueba de Ames ni en el análisis de mutación del gen CHO/HGPRT.

Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica del docetaxel.

El efecto adverso observado en los testículos en los estudios de toxicidad en roedores indica que el docetaxel puede deteriorar la fertilidad masculina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mama. El medicamento Doxetaxel Accord en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con:

• cáncer de mama operable con afectación ganglionar;
• cáncer de mama operable sin afectación ganglionar.

En pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar, el tratamiento adyuvante debe administrarse cuando los pacientes cumplan criterios internacionales aceptados para la quimioterapia en el tratamiento primario del cáncer de mama en estadios iniciales.

El medicamento Doxetaxel Accord en combinación con doxorubicina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que no hayan recibido previamente terapia citotóxica por esta enfermedad.

Doxetaxel como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras una terapia citotóxica previa ineficaz que incluyera un antraciclino o un agente alquilante.

Doxetaxel en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER-2 por las células tumorales, que no hayan recibido previamente quimioterapia por metástasis.

Doxetaxel en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras un tratamiento previo ineficaz que incluyera un antraciclino.

Cáncer de pulmón no microcítico. El medicamento Doxetaxel Accord está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico tras una quimioterapia previa ineficaz.

Doxetaxel en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no operable, localmente avanzado o metastásico, cuando no se haya administrado previamente quimioterapia por esta condición.

Cáncer de próstata. El medicamento Doxetaxel Accord en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

Doxetaxel Accord en combinación con terapia de privación androgénica (ADT), con o sin prednisona o prednisolona, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico. Doxetaxel Accord en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma del segmento gastroesofágico, que no hayan recibido previamente quimioterapia por metástasis.

Cáncer de cabeza y cuello. Doxetaxel Accord en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para la terapia de inducción de pacientes con carcinoma escamoso localmente avanzado de cabeza y cuello.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Nivel basal de neutrófilos < 1500 células/mm³. Alteraciones graves de la función hepática (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

También deben considerarse las contraindicaciones de otros medicamentos que se administren en combinación con doxetaxel.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La cantidad de alcohol presente en este medicamento puede influir en los efectos de otros medicamentos.

Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de doxetaxel puede alterarse cuando se administra simultáneamente con medicamentos que inducen, inhiben o son metabolizados por la enzima citocromo P450-3A (pudiendo causar inhibición competitiva), como ciclosporina, ketoconazol, eritromicina. Por ello, debe administrarse con precaución la combinación de estos medicamentos, considerando el riesgo de interacciones clínicamente relevantes.

Cuando se administra conjuntamente con inhibidores de CYP3A4, puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas de doxetaxel debido a la reducción de su metabolismo. Si no es posible evitar la administración simultánea de doxetaxel con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol), se recomienda realizar una estrecha vigilancia clínica y ajustar la dosis de doxetaxel durante el tratamiento con estos inhibidores potentes de CYP3A4 (ver sección «Precauciones de uso»). En un estudio farmacocinético con 7 pacientes, se demostró que la administración concomitante de doxetaxel con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, provocó una reducción significativa del aclaramiento de doxetaxel en un 49 %.

La farmacocinética de doxetaxel en presencia de prednisona fue estudiada en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Doxetaxel es metabolizado por la enzima CYP3A4, y la prednisona es un inductor conocido de esta enzima. No se observó un efecto estadísticamente significativo de la prednisona sobre la farmacocinética de doxetaxel.

Doxetaxel se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 95 %). Aunque las interacciones de este medicamento con otros fármacos no han sido formalmente estudiadas in vivo, los datos de estudios in vitro indican que los medicamentos que también tienen un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico) no empeoran la unión de doxetaxel a las proteínas plasmáticas. Además, la dexametasona no interfiere con la unión de doxetaxel a proteínas plasmáticas. Doxetaxel no afecta la unión a proteínas plasmáticas de la digoxina.

La farmacocinética de doxetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se modificó con la administración simultánea de estos medicamentos. Existen datos limitados procedentes de un único estudio no controlado que sugieren la posibilidad de una interacción entre doxetaxel y carboplatino. Al administrar esta combinación, el aclaramiento de carboplatino fue casi un 50 % superior respecto a los niveles observados con monoterapia de carboplatino en estudios previos.

Características de uso.

En pacientes con cáncer de mama o cáncer no microcítico de pulmón, en ausencia de contraindicaciones, la premedicación con corticosteroides orales, tales como dexametasona 16 mg/día (por ejemplo, 8 mg 2 veces al día) durante 3 días, comenzando 1 día antes de la administración de docetaxel, puede reducir la frecuencia y gravedad de la retención de líquidos y las reacciones de hipersensibilidad. En pacientes con cáncer de próstata, la premedicación se realiza con dexametasona oral a una dosis de 8 mg, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes del inicio de la infusión de docetaxel.

Cambios hematológicos con el uso del medicamento. La reacción adversa más frecuente con el tratamiento con docetaxel es la neutropenia. El nivel más bajo de neutrófilos se observó en promedio en el día 7 del tratamiento, aunque el tiempo hasta el pico de neutropenia puede ser más corto en pacientes previamente tratados con múltiples ciclos de terapia antineoplásica. Todos los pacientes que reciben docetaxel deben ser monitoreados cuidadosamente mediante análisis sanguíneos periféricos. La administración de docetaxel en un nuevo ciclo de quimioterapia solo debe realizarse después de que el recuento de neutrófilos haya regresado a ≥1500 células/mm³ tras finalizar el ciclo anterior (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Si durante el tratamiento con docetaxel se desarrolla neutropenia grave (< 500 células/mm³ durante 7 días o más), se recomienda reducir la dosis del medicamento en el siguiente ciclo de quimioterapia o aplicar un tratamiento sintomático adecuado (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes que recibieron terapia combinada con docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), la neutropenia febril y las infecciones neutropénicas ocurrieron con menor frecuencia cuando se utilizó G-CSF. Los pacientes tratados con TCF deben recibir profilaxis con G-CSF para reducir el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infecciones neutropénicas). Los pacientes tratados con TCF deben estar bajo estrecha vigilancia (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

En pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), la neutropenia febril y/o infección neutropénica ocurrieron con menor frecuencia cuando se aplicó profilaxis primaria con G-CSF. Para pacientes que reciben terapia adyuvante TAC por cáncer de mama, se debe considerar la posibilidad de profilaxis primaria con G-CSF con el fin de reducir el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes tratados con TAC deben estar bajo estrecha vigilancia (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

Reacciones gastrointestinales. Se recomienda precaución en pacientes con neutropenia, especialmente si existe un riesgo elevado de complicaciones gastrointestinales. Aunque la mayoría de los casos ocurrieron durante el primer o segundo ciclo de quimioterapia con docetaxel, la enterocolitis puede desarrollarse en cualquier momento y puede provocar consecuencias fatales incluso en las primeras 24 horas tras su aparición. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos tempranos de reacciones tóxicas graves del tracto gastrointestinal (ver secciones «Características de uso», «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

Reacciones de hipersensibilidad. Es necesario controlar cuidadosamente a los pacientes por posibles reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda infusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden desarrollarse en los primeros minutos tras el inicio de la infusión de docetaxel; por ello, deben estar disponibles todos los recursos necesarios para tratar la hipotensión arterial y el broncoespasmo. Una reacción de hipersensibilidad con síntomas leves, como enrojecimiento o reacciones cutáneas localizadas, no requiere interrupción del tratamiento. Sin embargo, reacciones graves, como hipotensión arterial marcada, broncoespasmo o exantema generalizado/eritema, y en casos muy raros anafilaxia con resultado fatal, requieren la interrupción inmediata de la administración de docetaxel y el tratamiento adecuado. No se recomienda la readministración de docetaxel en pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad grave. Los pacientes que previamente hayan tenido una reacción de hipersensibilidad a paclitaxel pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar una reacción de hipersensibilidad a docetaxel, incluso una reacción más grave. Estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente al inicio del tratamiento con docetaxel.

Reacciones cutáneas. Se han observado casos de eritema localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies), acompañado de edema y posterior descamación epitelial. También se han registrado casos de síntomas graves, como exantemas cutáneos extensos con posterior descamación epitelial, que obligaron a interrumpir o suspender definitivamente el tratamiento con docetaxel.

Con el uso de docetaxel se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP). Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y deben estar bajo estrecha vigilancia. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, se debe considerar la interrupción del tratamiento con docetaxel.

Retención de líquidos en el organismo. Es necesario controlar cuidadosamente a los pacientes con retención significativa de líquidos, como derrame pleural, pericárdico o ascitis.

Alteraciones respiratorias. Se han notificado casos de síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad intersticial pulmonar, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, que pueden ser fatales. En pacientes que recibieron radioterapia concomitante, se han observado casos de neumonitis por radiación.

Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o el empeoramiento de los ya existentes, se debe garantizar una vigilancia estrecha del paciente, realizar un examen inmediato y aplicar el tratamiento adecuado. Hasta que se establezca un diagnóstico, se recomienda suspender el tratamiento con docetaxel. La administración temprana de medidas de soporte puede ayudar a mejorar el estado del paciente. Se debe evaluar cuidadosamente el beneficio de reanudar el tratamiento con docetaxel.

Pacientes con alteraciones de la función hepática. Los pacientes con niveles elevados de transaminasas (ALT y/o AST) > 1,5 veces los valores normales máximos (VNM) y fosfatasa alcalina > 2,5 veces los VNM durante el tratamiento con docetaxel en monoterapia (100 mg/m²) tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, como muerte por toxicidad del medicamento, incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal, así como neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por ello, la dosis recomendada de docetaxel en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas es de 75 mg/m²; los niveles de enzimas hepáticas deben determinarse antes del inicio del tratamiento y antes de cada nuevo ciclo de quimioterapia (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes con niveles séricos elevados de bilirrubina (> VNM) y/o ALT y AST > 3,5 veces los VNM, acompañados de un aumento de la fosfatasa alcalina > 6 veces los VNM, no se recomienda la reducción de la dosis, pero docetaxel no debe administrarse a menos que sea absolutamente necesario.

En un estudio clínico pivotal con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en pacientes con adenocarcinoma gástrico, uno de los criterios de exclusión fue el aumento de ALT y/o AST > 1,5 veces los VNM, fosfatasa alcalina > 2,5 veces los VNM y bilirrubina > VNM; por lo tanto, no se puede recomendar la reducción de dosis de docetaxel en estos pacientes. El medicamento no debe administrarse a este grupo de pacientes a menos que sea absolutamente necesario. No existen datos sobre el uso de docetaxel en terapia combinada en otras indicaciones en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Pacientes con alteraciones de la función renal. No existen datos sobre el tratamiento con docetaxel en pacientes con alteraciones graves de la función renal.

Neurotoxicidad. La aparición de fenómenos neurotóxicos periféricos graves requiere la reducción de la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Cardiotoxicidad. En pacientes que recibieron docetaxel en combinación con trastuzumab, especialmente si previamente habían recibido antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina), se han observado casos de insuficiencia cardíaca. Esta insuficiencia cardíaca puede ser moderada o grave y se asocia con un alto riesgo de resultado fatal. Si es necesario administrar docetaxel en combinación con trastuzumab, se debe evaluar la función cardiovascular del paciente antes del inicio del tratamiento. Durante el tratamiento con estos medicamentos, se debe controlar regularmente la función cardíaca (por ejemplo, cada 3 meses) para detectar pacientes en los que pueda desarrollarse disfunción cardíaca. Información más detallada se encuentra en la «Característica general del medicamento» de trastuzumab.

En pacientes que recibieron docetaxel en combinaciones con doxorrubicina, 5-fluorouracilo y/o ciclofosfamida, se han notificado casos de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular (a veces fatal) (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda realizar un examen cardiológico antes del inicio del tratamiento.

Alteraciones oculares. En pacientes que recibieron docetaxel, se han observado casos de edema macular en forma de quiste (EMQ). Los pacientes con alteraciones visuales deben someterse a un examen oftalmológico inmediato y completo. Si se diagnostica EMQ, se debe suspender docetaxel e iniciar el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Neoplasias malignas secundarias. Se han notificado neoplasias malignas secundarias con el uso de docetaxel en combinación con otros agentes antineoplásicos que, por sí solos, se sabe que pueden causar neoplasias malignas secundarias. Las neoplasias malignas secundarias (incluyendo leucemia mielóide aguda, síndrome mielodisplásico y linfoma no Hodgkin) pueden desarrollarse meses o años después de finalizar el tratamiento que incluye docetaxel. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente por neoplasias malignas secundarias (ver sección «Reacciones adversas»).

Síndrome de lisis tumoral. Se ha notificado el síndrome de lisis tumoral con el uso de docetaxel tras el primer o segundo ciclo de tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (por ejemplo, pacientes con alteraciones de la función renal, hiperuricemia, tumores voluminosos o progresión rápida) deben estar bajo estrecha vigilancia. Se recomienda corregir la deshidratación y tratar los niveles elevados de ácido úrico antes del inicio del tratamiento.

Otras advertencias. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante 2 meses después de finalizar el tratamiento con docetaxel. Los hombres deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante 4 meses después de finalizar el tratamiento con docetaxel (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Se debe evitar la administración concomitante de docetaxel con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Advertencias adicionales sobre el uso de docetaxel en terapia adyuvante del cáncer de mama.

Neutropenia complicada. En pacientes que desarrollen neutropenia complicada (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infecciones), se debe considerar la conveniencia de usar G-CSF y reducir la dosis de docetaxel.

Reacciones gastrointestinales. Síntomas como dolor abdominal, sensibilidad y dolor a la palpación, fiebre y diarrea (con o sin neutropenia) pueden indicar una toxicidad gastrointestinal grave y requieren evaluación e intervención inmediatas.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Los pacientes deben ser vigilados para detectar posibles síntomas de ICC durante el tratamiento y en el seguimiento posterior. Se ha demostrado que los pacientes que reciben tratamiento con el régimen TAC por cáncer de mama con metástasis ganglionar tienen un mayor riesgo de desarrollar ICC durante el primer año tras el tratamiento (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas»).

Pacientes con metástasis en ≥ 4 ganglios linfáticos. Dado que los beneficios observados en pacientes con metástasis en 4 o más ganglios linfáticos no fueron estadísticamente significativos en términos de supervivencia libre de recidiva (SLR) y supervivencia global (SG), en el análisis final no se demostró completamente la relación beneficio/riesgo positiva del régimen TAC en estos pacientes (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes de edad avanzada.

El análisis de datos de seguridad en pacientes de 60 años o más que recibieron la combinación docetaxel + capecitabina mostró un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grado 3-4 relacionadas con el tratamiento, reacciones adversas graves y suspensión temprana del medicamento por efectos adversos en comparación con pacientes menores de 60 años.

Advertencias sobre el uso en terapia adyuvante del cáncer de mama

No existen datos sobre el uso de docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida en personas de 70 años o más.

Advertencias sobre el uso en cáncer de próstata resistente a la castración.

De los 333 pacientes que recibieron docetaxel cada 3 semanas en un estudio de cáncer de próstata, 209 tenían 65 años o más, y 68 tenían 75 años o más. Entre los pacientes que recibieron docetaxel cada 3 semanas, los cambios en las uñas relacionados con el tratamiento se registraron en pacientes de 65 años o más con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en pacientes más jóvenes. Los casos de fiebre, diarrea, pérdida de apetito y edemas periféricos relacionados con el tratamiento ocurrieron en pacientes de 75 años o más con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en pacientes menores de 65 años.

Advertencias sobre el uso en cáncer de próstata sensible a hormonas.

De los 545 pacientes que recibieron docetaxel cada 3 semanas en un estudio de cáncer de próstata sensible a hormonas (STAMPEDE [Terapia sistémica para cáncer de próstata progresivo o metastásico: Evaluación de la eficacia de medicamentos]), 296 tenían 65 años o más, y 48 tenían 75 años o más. En la mayoría de los pacientes de 65 años o más en el grupo que recibió docetaxel, se registraron reacciones de hipersensibilidad, neutropenia, anemia, retención de líquidos, disnea y cambios en las uñas en comparación con pacientes menores de 65 años. Ninguno de estos aumentos alcanzó una diferencia del 10 % respecto al grupo control. En pacientes de 75 años o más, en comparación con pacientes más jóvenes, se registraron con mayor frecuencia (al menos un 10 % más) neutropenia, anemia, diarrea, disnea e infecciones de las vías respiratorias superiores.

Advertencias sobre el uso en adenocarcinoma gástrico

De los 300 pacientes (221 pacientes en la parte del estudio de fase III y 79 pacientes en la parte del estudio de fase II del estudio clínico del medicamento) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en un estudio de cáncer gástrico, 74 tenían 65 años o más, y 4 tenían 75 años o más. La frecuencia de reacciones adversas graves fue mayor en pacientes de edad avanzada que en los más jóvenes. En pacientes de 65 años o más, las reacciones adversas (todos los grados) ocurrieron con una frecuencia ≥ 10 % mayor que en pacientes más jóvenes: astenia, estomatitis e infección neutropénica.

Al administrar la combinación TCF, se debe garantizar una vigilancia cuidadosa en pacientes de edad avanzada.

Advertencias sobre excipientes.

El medicamento Docetaxel Accord 20 mg/1 ml, concentrado, contiene etanol anhidro (alcohol) en un 50 % del volumen total del concentrado, es decir, hasta 395 mg de etanol anhidro por vial, equivalente a 10 ml de cerveza o 4 ml de vino.

El medicamento Docetaxel Accord 80 mg/4 ml, concentrado, contiene etanol anhidro (alcohol) en un 50 % del volumen total del concentrado, es decir, hasta 1,58 g de etanol anhidro por vial, equivalente a 40 ml de cerveza o 16 ml de vino.

El medicamento Docetaxel Accord 160 mg/8 ml, concentrado, contiene etanol anhidro (alcohol) en un 50 % del volumen total del concentrado, es decir, hasta 3,16 g de etanol anhidro por vial, equivalente a 79 ml de cerveza o 32 ml de vino.

El medicamento es perjudicial para pacientes con alcoholismo.

Se debe considerar el contenido de alcohol en el medicamento al prescribirlo a mujeres embarazadas o en lactancia, así como a niños y pacientes en grupos de alto riesgo, por ejemplo, pacientes con enfermedad hepática o epilepsia.

Se debe considerar el posible efecto del medicamento sobre el sistema nervioso central.

Instrucciones sobre uso y manipulación del medicamento (medidas especiales de precaución para la eliminación de medicamentos no utilizados o sus residuos). El medicamento Docetaxel Accord pertenece a los agentes antineoplásicos y, como cualquier otro agente potencialmente tóxico, requiere medidas de seguridad en su manipulación y preparación de soluciones. Se recomienda el uso de guantes protectores al manipular el medicamento.

Si el concentrado del medicamento Docetaxel Accord o su solución para infusión entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón; si entra en contacto con membranas mucosas, debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua.

Preparación de la solución para administración intravenosa. No se deben usar otros medicamentos de docetaxel que contengan 2 viales (concentrado y diluyente) con este medicamento (Docetaxel Accord, 20 mg/ml concentrado para preparar solución para infusión, que contiene solo 1 vial).

Docetaxel Accord, 20 mg/ml concentrado para preparar solución para infusión, no requiere disolución previa y está listo para añadir al líquido de infusión.

Un vial está destinado para un solo uso y debe usarse inmediatamente tras su apertura. Si el medicamento no se usa inmediatamente, el usuario es responsable de la duración y condiciones de almacenamiento.

Para obtener la dosis necesaria para el paciente, puede ser necesario usar varios viales de Docetaxel Accord, concentrado para preparar solución para infusión. Siguiendo las normas de asepsia, se debe extraer la cantidad necesaria del medicamento Docetaxel Accord, concentrado para preparar solución para infusión, usando una jeringa calibrada con aguja de calibre 21G.

En el vial de Docetaxel Accord, 20 mg/ml, la concentración de docetaxel es de 20 mg/ml. La cantidad necesaria del medicamento Docetaxel Accord, concentrado para preparar solución para infusión, debe añadirse a una bolsa de 250 ml o un frasco para infusión que contenga solución de glucosa al 5 % o solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) para inyección.

Si la dosis de docetaxel requerida por el paciente es superior a 190 mg, se debe usar un volumen mayor de solución para infusión para no exceder la concentración de docetaxel de 0,74 mg/ml.

Se debe agitar la bolsa o frasco con la solución para infusión para mezclar su contenido con el concentrado añadido.

La solución preparada para infusión debe usarse dentro de las 6 horas a una temperatura inferior a 25 °C (incluyendo el tiempo de infusión). Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el usuario es responsable de la duración y condiciones de almacenamiento.

Tras añadir el medicamento a la solución de infusión según las recomendaciones, la solución de infusión con docetaxel permanece estable durante 6 horas si se almacena a una temperatura de hasta 25 °C. Además, se ha demostrado estabilidad física y química de la solución de infusión preparada según las recomendaciones durante 48 horas si se almacena a una temperatura de 2 a 8 °C y no en bolsas de PVC.

Antes de su uso, la solución para infusión Docetaxel Accord, como todos los medicamentos para administración parenteral, debe examinarse cuidadosamente; no deben usarse soluciones que contengan precipitados.

La solución de infusión de docetaxel está sobresaturada, por lo que con el tiempo el medicamento puede cristalizarse. Si aparecen cristales, la solución no debe usarse y debe desecharse.

Los medicamentos no utilizados o los materiales desechables deben eliminarse según el procedimiento establecido por las normas locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

A las mujeres en edad fértil y a los hombres que toman docetaxel se les debe recomendar evitar el embarazo, a las mujeres no tener hijos y notificar inmediatamente al médico si se produce un embarazo.

Debido al riesgo genotóxico de docetaxel (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»), las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 2 meses después de finalizar el tratamiento con docetaxel. Los hombres deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 4 meses después de finalizar el tratamiento con docetaxel.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de docetaxel en mujeres embarazadas. En estudios en animales, docetaxel mostró efectos embriotóxicos y fetotóxicos. Como otros medicamentos citotóxicos, docetaxel puede causar daño al feto si se administra durante el embarazo. Por ello, docetaxel no debe administrarse durante el embarazo, salvo que exista una necesidad absoluta.

Lactancia

Docetaxel es una sustancia lipófila, pero no se sabe si pasa a la leche materna. Por lo tanto, considerando el riesgo de reacciones adversas en lactantes amamantados, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con docetaxel.

Fertilidad

Estudios en animales mostraron que docetaxel puede afectar la fertilidad masculina (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). Por lo tanto, los hombres que toman docetaxel deben consultar sobre la conservación de esperma antes del inicio del tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de docetaxel en la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

El contenido de alcohol en este medicamento y sus reacciones adversas pueden afectar la capacidad de los pacientes para conducir vehículos o manejar mecanismos (ver secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas»). Por ello, los pacientes deben ser advertidos sobre el posible efecto de este medicamento en su capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos y se les debe recomendar no realizar estas actividades si durante el tratamiento presentan las reacciones adversas mencionadas.

Vía de administración y dosis.

La administración de docetaxel debe limitarse a servicios especializados en quimioterapia citotóxica. Docetaxel debe administrarse exclusivamente bajo supervisión de un médico capacitado en el manejo de la quimioterapia antineoplásica.

Esquema de dosificación. En el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer gástrico y cáncer de cabeza y cuello, puede administrarse (si no está contraindicado) una premedicación con corticosteroides por vía oral, como dexametasona 16 mg al día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días; la primera dosis debe administrarse un día antes de la primera infusión de docetaxel (véase la sección «Instrucciones de uso»). Para reducir el riesgo de manifestaciones hematológicas de toxicidad por docetaxel, puede administrarse profilácticamente factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

En el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, el esquema recomendado de premedicación con dexametasona oral, considerando la administración concomitante de prednisona o prednisolona, debe incluir la administración de 8 mg del fármaco 12 horas, 3 horas y 1 hora antes del inicio de la primera infusión de docetaxel (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En el tratamiento del cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas, el esquema recomendado de premedicación con dexametasona oral, independientemente de la administración concomitante de prednisona o prednisolona, debe incluir la administración de 8 mg del fármaco 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de docetaxel (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Para reducir el riesgo de manifestaciones hematológicas de toxicidad por docetaxel, puede administrarse profilácticamente G-CSF.

Docetaxel se administra por infusión durante una hora cada 3 semanas.

Cáncer de mama. Para la terapia adyuvante del cáncer de mama operable con o sin afectación ganglionar, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², que se administra una hora después de la administración de doxorubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) cada 3 semanas, durante un total de 6 ciclos (véase también el apartado «Ajuste de dosis durante el tratamiento»).

Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, la dosis recomendada de docetaxel en monoterapia es de 100 mg/m². Como terapia de primera línea, docetaxel 75 mg/m² se utiliza en combinación con doxorubicina (50 mg/m²).

En combinación con trastuzumab (administrado semanalmente), docetaxel se administra a la dosis recomendada de 100 mg/m² cada 3 semanas. En el estudio clínico pivotal, la primera infusión de docetaxel se realizó al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Posteriormente, las dosis de docetaxel se administraron inmediatamente después de completar la infusión de trastuzumab, siempre que el paciente tolerara bien la dosis recién administrada de trastuzumab. Las instrucciones específicas sobre la dosificación y administración de trastuzumab se describen en la «Ficha técnica de medicamento» de trastuzumab.

En combinación con capecitabina, docetaxel se administra a la dosis recomendada de 75 mg/m² cada 3 semanas; capecitabina se administra simultáneamente a la dosis de 1250 mg/m² dos veces al día (no más de 30 minutos después de las comidas) durante 2 semanas seguidas de una pausa de 1 semana. Las instrucciones para el cálculo de la dosis de capecitabina según la superficie corporal se describen en la «Ficha técnica de medicamento» de capecitabina.

Cáncer de pulmón no microcítico. En el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que no han recibido previamente quimioterapia, se recomienda administrar docetaxel a una dosis de 75 mg/m², seguido inmediatamente por cisplatino 75 mg/m² durante 30-60 minutos. Para el tratamiento de pacientes en quienes la quimioterapia previa basada en platino ha sido ineficaz, se recomienda la monoterapia con docetaxel a una dosis de 75 mg/m².

Cáncer de próstata. Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m². Además, se debe administrar prednisona o prednisolona 5 mg dos veces al día por vía oral de forma continua (véase la sección «Farmacodinámica»).

• Cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas *

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m² cada 3 semanas durante 6 ciclos. Prednisona o prednisolona puede administrarse de forma continua a 5 mg por vía oral dos veces al día.

Adenocarcinoma gástrico. La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², que se administra por infusión durante 1 hora, seguida inmediatamente por cisplatino 75 mg/m² por infusión durante 1-3 horas (ambos fármacos se administran únicamente el día 1 del ciclo); inmediatamente después de finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (750 mg/m²/día), que se mantiene de forma continua durante 5 días. Este ciclo se repite cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos y adecuada hidratación (ingesta suficiente de líquidos) durante la administración de cisplatino. Para reducir el riesgo de manifestaciones hematológicas de toxicidad de la quimioterapia, debe administrarse profilácticamente G-CSF (véase también el apartado «Ajuste de dosis durante el tratamiento»).

Cáncer de cabeza y cuello. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos y adecuada hidratación (antes y después de la administración de cisplatino). Para reducir el riesgo de manifestaciones hematológicas de toxicidad de la quimioterapia, puede administrarse profilácticamente G-CSF. Todos los pacientes que participaron en los estudios clínicos TAX 323 y TAX 324 en los grupos que recibieron docetaxel, recibieron antibióticos profilácticos.

• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (según datos del estudio TAX 323). Para la quimioterapia de inducción del carcinoma escamoso localmente avanzado no operable de cabeza y cuello (CECCHC), la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², que se administra por infusión durante 1 hora, seguida inmediatamente en el día 1 del ciclo por cisplatino 75 mg/m² por infusión durante 1-3 horas; inmediatamente después de finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (750 mg/m²/día), que se mantiene de forma continua durante 5 días. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 4 ciclos. Tras la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.
• Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (según datos del estudio TAX 324). Para la quimioterapia de inducción del CECCHC localmente avanzado (técnicamente irresecable, con baja probabilidad de cirugía o necesidad de enfoque conservador del órgano), la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², que se administra por infusión durante 1 hora, seguida inmediatamente en el día 1 del ciclo por cisplatino 100 mg/m² por infusión durante 0,5-3 horas; inmediatamente después de finalizar la infusión de cisplatino, se inicia la infusión de 5-fluorouracilo (1000 mg/m²/día), que se mantiene de forma continua durante 4 días. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 5 ciclos. Tras la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimiorradioterapia.

Las instrucciones específicas para el ajuste de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo se describen en las respectivas «Fichas técnicas de medicamento».

Ajuste de dosis durante el tratamiento

Principios generales. Docetaxel debe administrarse siempre que el recuento de neutrófilos sea ≥ 1500 células/mm³. Si durante el tratamiento con docetaxel se desarrolla neutropenia febril o el recuento de neutrófilos es < 500 células/mm³ durante más de una semana, o si aparecen reacciones cutáneas agudas graves o neuropatía periférica significativa que empeora progresivamente, la dosis de docetaxel debe reducirse de 100 a 75 mg/m² y/o de 75 a 60 mg/m². Si estas reacciones ocurren incluso con la dosis de 60 mg/m², el fármaco debe suspenderse.

Terapia adyuvante del cáncer de mama. En pacientes que reciben terapia adyuvante con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (esquema TAC), debe considerarse la profilaxis primaria con G-CSF. En pacientes que desarrollen neutropenia febril y/o infección neutropénica, la dosis de docetaxel debe reducirse a 60 mg/m² en todos los ciclos posteriores de tratamiento (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»). En pacientes que desarrollen estomatitis de grado III o IV, la dosis de docetaxel debe reducirse a 60 mg/m².

En combinación con cisplatino. En pacientes en quienes durante el ciclo anterior con docetaxel 75 mg/m² en combinación con cisplatino, el pico de disminución de leucocitos fue < 25.000 células/mm³, en pacientes que desarrollaron neutropenia febril, o en pacientes que presentaron manifestaciones serias de toxicidad no hematológica del fármaco, la dosis de docetaxel debe reducirse a 65 mg/m² en los ciclos siguientes. Las instrucciones para el ajuste de dosis de cisplatino se describen en la «Ficha técnica de medicamento» de cisplatino.

En combinación con capecitabina. Las instrucciones para el ajuste de dosis de capecitabina se describen en la «Ficha técnica de medicamento» de capecitabina.

• En pacientes que presenten por primera vez manifestaciones de toxicidad de grado II que persistan en el momento de la siguiente administración prevista de docetaxel/capecitabina, el tratamiento debe interrumpirse hasta que la toxicidad disminuya a grado 0-I, y luego reanudarse con el 100 % de la dosis inicial de los fármacos.
• En pacientes que presenten por segunda vez manifestaciones de toxicidad de grado II en cualquier momento del ciclo de tratamiento, o que presenten por primera vez manifestaciones de toxicidad de grado III, el tratamiento debe interrumpirse hasta que la toxicidad disminuya a grado 0-I, y luego reanudarse con docetaxel a una dosis de 55 mg/m².
• Si reaparecen manifestaciones tóxicas o si aparecen manifestaciones de toxicidad de grado IV, el tratamiento con docetaxel debe suspenderse.

Las instrucciones específicas para el ajuste de dosis de trastuzumab se describen en la «Ficha técnica de medicamento» de trastuzumab.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo. Si un paciente desarrolla un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección durante neutropenia, a pesar de la administración de G-CSF, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m². Si continúan ocurriendo episodios de neutropenia complicada, la dosis del fármaco se reduce de 60 a 45 mg/m². Si un paciente desarrolla un episodio de trombocitopenia de grado IV, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m². No se debe repetir el ciclo de tratamiento en ciclos posteriores hasta que el recuento de neutrófilos en sangre regrese a > 1500 células/mm³ y el de plaquetas a > 100.000 células/mm³. Si las manifestaciones de toxicidad persisten tras estas medidas, debe suspenderse el tratamiento con docetaxel (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Tabla 12

Medidas recomendadas para el ajuste de dosis de los fármacos quimioterapéuticos en pacientes que reciben la combinación de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo

Manifestaciones de toxicidad	Corrección de la dosis
Diárrhea de grado III de gravedad	Primer episodio: reducir la dosis de 5-fluorouracilo en un 20 %. Segundo episodio: reducir la dosis de docetaxel en un 20 %.
Diárrhea de grado IV de gravedad	Primer episodio: reducir las dosis de docetaxel y 5-fluorouracilo en un 20 %. Segundo episodio: suspender el tratamiento.
Estomatitis u otros procesos inflamatorios de las mucosas de grado III de gravedad	Primer episodio: reducir la dosis de 5-fluorouracilo en un 20 %. Segundo episodio: suspender el 5-fluorouracilo en todos los ciclos siguientes de tratamiento. Tercer episodio: reducir la dosis de docetaxel en un 20 %.
Estomatitis u otros procesos inflamatorios de las mucosas de grado IV de gravedad	Primer episodio: suspender el 5-fluorouracilo en todos los ciclos siguientes de tratamiento. Segundo episodio: reducir la dosis de docetaxel en un 20 %.

Las características de ajuste de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo se describen en las respectivas «Características generales del medicamento» correspondientes.

En el estudio clínico de referencia con docetaxel, a los pacientes que desarrollaron neutropenia complicada (incluyendo neutropenia prolongada, neutropenia febril o enfermedades infecciosas) durante el tratamiento con G-CSF se les recomendó administrar profilácticamente G-CSF (por ejemplo, del día 6 al día 15 del ciclo) en todos los ciclos posteriores de quimioterapia.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteración de la función hepática. Según los datos del estudio de farmacocinética de docetaxel en monoterapia con una dosis de 100 mg/m², para pacientes con niveles elevados de transaminasas (ALT y/o AST) superiores a 1,5 veces el LSN y también con fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces el LSN, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m². Para pacientes con aumento del nivel sérico de bilirrubina (> LSN) y/o ALT y AST superiores a 3,5 veces el LSN, acompañado de un aumento del nivel de fosfatasa alcalina superior a 6 veces el LSN, no se recomienda la reducción de la dosis, pero en general no se debe administrar docetaxel si no existe una necesidad urgente.

En el estudio clínico de referencia con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en pacientes con adenocarcinoma gástrico, entre los criterios de exclusión del estudio se incluían niveles elevados de ALT y/o AST superiores a 1,5 veces el LSN, fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces el LSN y bilirrubina superior al LSN; por lo tanto, en tales pacientes no puede recomendarse la reducción de la dosis de docetaxel. El medicamento no debe administrarse a esta categoría de pacientes si no existe una necesidad urgente.

No existen datos sobre el uso de docetaxel en terapia combinada para otras indicaciones en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, no existen instrucciones especiales sobre la administración del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Al administrar docetaxel en combinación con capecitabina, se recomienda reducir la dosis inicial de capecitabina al 75 % en pacientes de 60 años o más (véase la «Característica general del medicamento» de capecitabina).

Niños.

El medicamento Docetaxel Accord no se recomienda para su uso en niños debido a la limitada disponibilidad de datos de evidencia sobre la seguridad y/o eficacia del medicamento en esta categoría de pacientes.

No se han obtenido resultados de estudios sobre la eficacia y seguridad del medicamento Docetaxel Accord para el tratamiento de niños.

La seguridad y eficacia del medicamento Docetaxel Accord para el tratamiento del carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes a 18 años de edad aún no han sido establecidas.

No existen datos de evidencia significativos sobre el uso del medicamento en niños para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico, ni tampoco cáncer de cabeza y cuello, excepto el carcinoma nasofaríngeo indiferenciado de tipo II y III.

Sobredosis.

Existen varios informes sobre casos de sobredosis del medicamento. No se conoce actualmente un antídoto específico para docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente debe ser hospitalizado en una unidad especializada y se debe realizar un monitoreo cuidadoso de las funciones vitales. En caso de sobredosis, se deben esperar manifestaciones más intensas de las reacciones adversas del medicamento. Principalmente, se prevé el desarrollo de trastornos como supresión de la médula ósea, trastornos neurotóxicos periféricos e inflamación de las membranas mucosas. Tras confirmar la sobredosis, se deben administrar lo antes posible dosis terapéuticas de G-CSF al paciente. Si es necesario, se deben adoptar otras medidas sintomáticas adecuadas.

Reacciones adversas.

Datos resumidos del perfil de seguridad del medicamento para todas las indicaciones. Los datos sobre reacciones adversas consideradas probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se obtuvieron de estudios que incluyeron a los siguientes pacientes:

• 1312 y 121 pacientes que recibieron docetaxel como monoterapia en dosis de 100 mg/m² y 75 mg/m², respectivamente;
• 258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorrubicina;
• 406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino;
• 92 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con trastuzumab;
• 255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina;
• 332 pacientes (TAX 327) que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se indican reacciones adversas clínicamente relevantes relacionadas con el tratamiento);
• 1276 pacientes (744 y 532 pacientes en los estudios TAX 316 y GEICAM 9805, respectivamente) que recibieron docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida (se indican reacciones adversas clínicamente relevantes relacionadas con el tratamiento);
• 300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes de la parte del estudio en fase III y 79 pacientes de la parte del estudio en fase II del ensayo clínico del medicamento), que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se indican reacciones adversas clínicamente relevantes relacionadas con el tratamiento);
• 174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se indican reacciones adversas clínicamente relevantes relacionadas con el tratamiento);
• 545 pacientes [estudio STAMPEDE], que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona y TAD.

Estas reacciones se describieron utilizando los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá [National Cancer Institute, NCI] (grado 3 = G3; grados de severidad 3-4 = G3/4; grado de severidad 4 = G4), los Códigos de Terminología para el Diccionario de Reacciones Adversas (COSTART) y los términos del Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria (MedDRA).

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se definió de la siguiente manera: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10 000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron durante la monoterapia con docetaxel fueron: neutropenia (de carácter reversible y no acumulativo; el pico de disminución de neutrófilos en sangre se observa generalmente en el día 7; la duración media de la neutropenia grave (< 500 células/mm³) es de aproximadamente 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La intensidad de las reacciones adversas provocadas por docetaxel puede aumentar cuando el medicamento se combina con otros agentes quimioterápicos.

Al utilizar la combinación de docetaxel con trastuzumab, las reacciones adversas (de cualquier grado) se observaron en ≥ 10 % de los pacientes. En comparación con la monoterapia con docetaxel, esta combinación aumentó la frecuencia de reacciones adversas graves (40 % frente a 31 %) y la frecuencia de reacciones adversas de grado IV (34 % frente a 23 %).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5 %) de la combinación de docetaxel con capecitabina, observadas en un estudio clínico de fase III en pacientes con cáncer de mama en quienes el tratamiento previo con antraciclinas fue ineficaz, se presentan en la «Característica general del medicamento» de capecitabina.

Para la combinación con TAD y prednisona o prednisolona (estudio STAMPEDE), se presentan las reacciones adversas que ocurren durante los primeros 6 ciclos de tratamiento con docetaxel y que se registraron al menos en un 2 % más frecuentemente en el grupo tratado con docetaxel en comparación con el grupo control, utilizando la escala de evaluación CTCAE (Criterios Comunes de Terminología para la Clasificación de Reacciones Adversas).

Las siguientes reacciones adversas son las más frecuentemente observadas con el uso de docetaxel.

Del sistema inmunitario. Las reacciones de hipersensibilidad suelen desarrollarse en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión de docetaxel y varían en gravedad desde leves a moderadas. Los síntomas más frecuentemente notificados incluyen enrojecimiento de la piel, erupción cutánea (con o sin picazón), sensación de opresión en el pecho, dolor de espalda, disnea, fiebre u escalofríos. Las reacciones adversas graves se manifestaron como hipotensión arterial y/o broncoespasmo o erupción generalizada/eritema (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema nervioso. El desarrollo de reacciones neurotóxicas periféricas graves requiere una reducción de la dosis del medicamento (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). Las manifestaciones de reacciones neurosensoriales de grado leve a moderado incluyen parestesia, disestesia o sensaciones dolorosas, incluyendo sensación de ardor. Las reacciones neuromotoras se manifestaron como debilidad generalizada.

De la piel y del tejido subcutáneo. Se observaron reacciones cutáneas reversibles, que generalmente fueron de intensidad leve o moderada. Estas reacciones se manifestaron como erupción cutánea, incluyendo localizaciones en plantas de los pies y palmas de las manos (incluyendo el síndrome mano-pie grave), así como en brazos, cara o tórax, frecuentemente acompañadas de picazón. La erupción cutánea aparecía generalmente durante la primera semana tras la infusión de docetaxel. Con menor frecuencia se observaron manifestaciones graves, como erupciones seguidas de desescamación epitelial, que en ocasiones obligaron a interrumpir o suspender definitivamente el tratamiento con docetaxel (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Posología y forma de administración»). Las lesiones ungueales graves se manifestaron como hipopigmentación o hiperpigmentación, y en algunos casos como dolor y onicolisis.

Alteraciones generales y reacciones locales. Las reacciones en el sitio de administración del medicamento fueron principalmente leves y se manifestaron como hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o hematomas, y edema de la vena utilizada para la infusión.

Los casos de retención de líquidos incluyeron fenómenos como edemas periféricos, y con menor frecuencia, derrame pleural o pericárdico, ascitis y aumento de peso. Los edemas periféricos comenzaban generalmente en las extremidades inferiores y podían volverse generalizados, provocando un aumento del peso corporal total de 3 kg o más. La retención de líquidos tiene un carácter acumulativo tanto en frecuencia de aparición como en grado de severidad (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Tabla 13

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama durante el tratamiento con docetaxel como monoterapia a una dosis de 100 mg/m²

Clases de órganos según MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	No frecuentes
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Enfermedades infecciosas (G3/4: 5,7 %, incluyendo sepsis y neumonía, con casos fatales en el 1,7 %)	Infecciones asociadas con neutropenia G4 (G3/4: 4,6 %)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G4: 76,4 %); anemia (G3/4: 8,9 %); neutropenia febril	Trombocitopenia (G4: 0,2 %)
Trastornos del sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 5,3 %)
Trastornos metabólicos y nutricionales	Anorexia
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensorial periférica (G3: 4,1 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 4 %); disgeusia (grave: 0,07 %)
Trastornos cardíacos		Arritmia (G3/4: 0,7 %)	Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares		Hipotensión arterial; hipertensión arterial; complicaciones hemorrágicas
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino	Disnea (grave: 2,7 %)
Trastornos gastrointestinales	Estomatitis (G3/4: 5,3 %); diarrea (G3/4: 4 %); náuseas (G3/4: 4 %); vómitos (G3/4: 3 %)	Estreñimiento (grave: 0,2 %); dolor abdominal (grave: 1 %); hemorragia gastrointestinal (grave: 0,3 %)	Esofagitis (grave: 0,4 %)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia; reacciones cutáneas (G3/4: 5,9 %); lesiones ungueales (graves: 2,6 %)
Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Mialgia (grave: 1,4 %)	Artralgia
Alteraciones generales y condiciones en el lugar de administración	Retención de líquidos (grave: 6,5 %); astenia (grave: 11,2 %); dolor	Reacciones en el lugar de administración; dolor torácico no cardiaco (grave: 0,4 %)
Resultados de pruebas		Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (< 5 %); aumento de fosfatasa alcalina G3/4 (< 4 %); aumento de AST G3/4 (< 3 %); aumento de ALT G3/4 (< 2 %)

Descripción de reacciones adversas individuales registradas en pacientes con cáncer de mama tras la administración de docetaxel 100 mg/m² como monoterapia

Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático. Raramente: hemorragias o sangrado sobre el fondo de trombocitopenia grado III/IV.

Desde el punto de vista del sistema nervioso. Se dispone de datos sobre la reversibilidad del proceso de afectación del sistema nervioso en el 35,3 % de los pacientes en los que se desarrolló tras la monoterapia con docetaxel a la dosis de 100 mg/m². Estos trastornos desaparecieron espontáneamente en un plazo de 3 meses.

Desde el punto de vista de la piel y del tejido subcutáneo. Muy raramente: se ha descrito un caso de desarrollo de alopecia irreversible al final del estudio. El 73 % de las reacciones cutáneas fueron reversibles y desaparecieron en un plazo de 21 días.

Alteraciones generales y reacciones locales. La dosis cumulativa media hasta la interrupción del medicamento fue superior a 1000 mg/m², y el tiempo medio hasta la reversión del desarrollo de retención de líquidos fue de 16,4 semanas (de 0 a 42 semanas). El desarrollo de retención de líquidos de grado moderado y grave se observó más tarde en pacientes que recibieron premedicación (dosis cumulativa media: 818,9 mg/m²), en comparación con pacientes que no recibieron premedicación (dosis cumulativa media: 489,7 mg/m²), aunque se han notificado varios casos de aparición de esta reacción adversa durante los ciclos iniciales de tratamiento.

Tabla 14

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tras la administración de docetaxel como monoterapia a la dosis de 75 mg/m²

Clases de sistemas orgánicos según MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Enfermedades infecciosas (G3/4: 5 %)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G4: 54,2 %); anemia (G3/4: 10,8 %); trombocitopenia (G4: 1,7 %)	Neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunitario		Reacciones de hipersensibilidad (no hubo graves)
Trastornos del metabolismo y nutricionales	Anorexia
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensitiva periférica (G3/4: 0,8 %)	Neuropatía motora periférica (G3/4: 2,5 %)
Trastornos cardíacos		Arritmia (no hubo graves)
Trastornos vasculares		Hipotensión arterial
Trastornos gastrointestinales	Náuseas (G3/4: 3,3 %); estomatitis (G3/4: 1,7 %); vómitos (G3/4: 0,8 %); diarrea (G3/4: 1,7 %)	Estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia; reacciones cutáneas (G3/4: 0,8 %)	Lesiones ungueales (graves: 0,8 %)
Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo		Mialgia
Alteraciones generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia (grave: 12,4 %); retención de líquidos (grave: 0,8 %); dolor
Resultados de estudios		Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (< 2 %)

Tabla 15

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama al administrar docetaxel en dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorubicina

Clases de sistemas orgánicos según MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	No frecuentes
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Enfermedades infecciosas (G3/4: 7,8 %)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G4: 91,7 %); anemia (G3/4: 9,4 %); neutropenia febril; trombocitopenia (G4: 0,8 %)
Trastornos del sistema inmunitario		Reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 1,2 %)
Trastornos del metabolismo y nutrición		Anorexia
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensorial periférica (G3: 0,4 %)	Neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4 %)
Trastornos cardiacos		Insuficiencia cardíaca; arritmia (no hubo casos graves)
Trastornos vasculares			Hipotensión arterial
Trastornos del aparato gastrointestinal	Náuseas (G3/4: 5 %); estomatitis (G3/4: 7,8 %); diarrea (G3/4: 6,2 %); vómitos (G3/4: 5 %); estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia; lesiones ungueales (graves: 0,4 %); reacciones cutáneas (no hubo casos graves)
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo		Mialgia
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración	Astenia (grave: 8,1 %); retención de líquidos (grave: 1,2 %); dolor	Reacciones locales tras la administración del medicamento
Resultados de pruebas analíticas		G3/4 Aumento del nivel de bilirrubina en sangre (< 2,5 %); G3/4 aumento del nivel de fosfatasa alcalina (< 2,5 %)	G3/4 Aumento del nivel de AST (< 1 %); G3/4 aumento del nivel de ALT (< 1 %)

Tabla 16

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con docetaxel en una dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino

Clases de sistemas orgánicos según MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	No frecuentes
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Enfermedades infecciosas (G3/4: 5,7 %)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G4: 51,5 %); anemia (G3/4: 6,9 %); trombocitopenia (G4: 0,5 %)	Neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 2,5 %)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensitiva periférica (G3: 3,7 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 2 %)
Trastornos cardíacos		Arritmia (G3/4: 0,7 %)	Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares		Hipotensión arterial (G3/4: 0,7 %)
Trastornos gastrointestinales	Náuseas (G3/4: 9,6 %); vómitos (G3/4: 7,6 %); diarrea (G3/4: 6,4 %); estomatitis (G3/4: 2 %)	Estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia; lesiones ungueales (graves: 0,7 %); reacciones cutáneas (G3/4: 0,2 %)
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Mialgia (grave: 0,5 %)
Alteraciones generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia (grave: 9,9 %); retención de líquidos (grave: 0,7 %); fiebre (G3/4: 1,2 %)	Reacciones locales tras la administración del medicamento; dolor
Resultados de pruebas		G3/4 Aumento de bilirrubina en sangre (2,1 %); G3/4 aumento de ALT (1,3 %)	G3/4 Aumento de AST (0,5 %); G3/4 aumento de fosfatasa alcalina (0,3 %)

Tabla 17

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama al utilizar docetaxel en una dosis de 100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Clases de sistemas orgánicos según MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G3/4: 32 %); neutropenia febril (incluida neutropenia asociada con fiebre y uso de antibióticos) o sepsis neutropénica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia
Trastornos del estado de ánimo	Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Parastesia; cefalea; disgeusia; hipoestesia
Trastornos cardíacos		Insuficiencia cardíaca
Trastornos oculares	Aumento de la lagrimeo; conjuntivitis
Trastornos vasculares	Linfedema
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino	Hemorragias nasales; dolor faringolaringeo; nasofaringitis; disnea; tos; rinorrea
Trastornos gastrointestinales	Náuseas; diarrea; vómitos; estreñimiento; estomatitis; dispepsia; dolor abdominal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia; eritema; erupción cutánea; lesiones ungueales
Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Mialgia; artralgia; dolor en las extremidades; dolor óseo; dolor de espalda
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia; edemas periféricos; fiebre; fatiga aumentada; inflamación de las mucosas; dolor; enfermedad respiratoria aguda; dolor torácico; escalofríos	Letargo
Resultados de pruebas	Aumento de peso corporal

Descripción de reacciones adversas individuales registradas en pacientes con cáncer de mama al administrar docetaxel en dosis de 100 mg/m² en combinación con trastuzumab

Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: la toxicidad hematológica de la terapia combinada con trastuzumab y docetaxel aumentó en comparación con la monoterapia con docetaxel (32 % de casos de neutropenia de grado III/IV frente al 22 %, utilizando los criterios NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.]). Es importante señalar que la frecuencia de este efecto adverso en esta categoría de pacientes podría estar subestimada, ya que incluso con la monoterapia con docetaxel en dosis de 100 mg/m², según datos disponibles, la neutropenia ocurre en el 97 % de los pacientes, de los cuales el 76 % presentan grado IV (según el descenso máximo del nivel de neutrófilos en sangre). La frecuencia de aparición de neutropenia febril o sepsis neutrópica también aumenta en pacientes que reciben la combinación de Herceptin® y docetaxel (23 % frente al 17 % en comparación con pacientes que reciben docetaxel como monoterapia).

Desde el punto de vista cardíaco. Se detectó insuficiencia cardíaca sintomática en el 2,2 % de los pacientes que recibieron la combinación de trastuzumab y docetaxel, en comparación con el 0 % de casos de este efecto adverso en pacientes sometidos a monoterapia. En el grupo del estudio que recibió la combinación de docetaxel y trastuzumab, el 64 % de los pacientes habían recibido antraciclinas previamente como terapia adyuvante en ciclos anteriores de tratamiento, mientras que en el grupo que recibió monoterapia con docetaxel, el 55 % de los pacientes habían recibido antraciclinas.

Tabla 18

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de mama al administrar docetaxel en dosis de 75 mg/m² en combinación con capecitabina

Classes de systèmes organiques selon MedDRA	Très fréquent	Fréquent
Maladies infectieuses et parasitaires		Candidose muqueuse buccale (G3/4 : < 1 %)
Sang et système lymphatique	Neutropénie (G3/4 : 63 %) ; anémie (G3/4 : 10 %)	Thrombopénie (G3/4 : 3 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie (G3/4 : 1 %) ; perte d'appétit	Déshydratation (G3/4 : 2 %)
Système nerveux	Dysgueusie (G3/4 : < 1 %) ; parésthésie (G3/4 : < 1 %)	Vertiges ; céphalée (G3/4 : < 1 %) ; neuropathie périphérique
Organes de la vision	Hyperlacrimation
Système respiratoire, organes thoraciques et médiastin	Douleur pharyngolaryngée (G3/4 : 2 %)	Dyspnée (G3/4 : 1 %) ; toux (G3/4 : < 1 %) ; épistaxis (G3/4 : < 1 %)
Système gastro-intestinal	Stomatite (G3/4 : 18 %) ; diarrhée (G3/4 : 14 %) ; nausées (G3/4 : 6 %) ; vomissements (G3/4 : 4 %) ; constipation (G3/4 : 1 %) ; douleur abdominale (G3/4 : 2 %) ; dyspepsie	Douleur dans le haut de l'abdomen ; sécheresse buccale
Peau et tissu sous-cutané	Syndrome main-pied (G3/4 : 24 %) ; alopécie (G3/4 : 6 %) ; lésions des ongles (G3/4 : 2 %)	Dermatite ; éruptions érythémateuses (G3/4 : < 1 %) ; modification de la couleur des ongles ; onycholyse (G3/4 : 1 %)
Système ostéo-articulaire et tissu conjonctif	Myalgie (G3/4 : 2 %) ; arthralgie (G3/4 : 1 %)	Douleur des extrémités (G3/4 : < 1 %) ; douleur dorsale (G3/4 : 1 %)
Troubles généraux et conditions au site d'administration	Asthénie (G3/4 : 3 %) ; fièvre (G3/4 : 1 %) ; fatigue accrue / faiblesse générale (G3/4 : 5 %) ; œdèmes périphériques (G3/4 : 1 %)	Léthargie ; douleur
Résultats d'examens		Baisse de poids corporel ; augmentation du taux sanguin de bilirubine (G3/4 : 9 %)

Tabla 19

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico tratados con docetaxel a una dosis de 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona

Clases de sistemas orgánicos según MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Enfermedades infecciosas (G3/4: 3,3 %)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G3/4: 32 %); anemia (G3/4: 4,9 %)	Trombocitopenia (G3/4: 0,6 %); neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunitario		Reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 0,6 %)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia (G3/4: 0,6 %)
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2 %); discalcia (G3/4: 0 %)	Neuropatía motora periférica (G3/4: 0 %)
Trastornos oculares		Lagrimeo excesivo (G3/4: 0,6 %)
Trastornos cardíacos		Alteración de la función del ventrículo izquierdo (G3/4: 0,3 %)
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino		Hemorragias nasales (G3/4: 0 %); disnea (G3/4: 0,6 %); tos (G3/4: 0 %)
Trastornos gastrointestinales	Náuseas (G3/4: 2,4 %); diarrea (G3/4: 1,2 %); estomatitis/faringitis (G3/4: 0,9 %); vómitos (G3/4: 1,2 %)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia; lesiones ungueales (no hubo graves)	Erupción con descamación (G3/4: 0,3 %)
Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo		Artalgia (G3/4: 0,3 %); mialgia (G3/4: 0,3 %)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia aumentada (G3/4: 3,9 %); retención de líquidos (grave: 0,6 %)

Descripción de las reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de próstata sensible a hormonas localmente avanzado (o metastásico) de alto riesgo, tratados con docetaxel a una dosis de 75 mg/m² en combinación con prednisona o prednisolona y terapia androgénica deprivante (TAD) (estudio STAMPEDE)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia (G3–4: 12 %), anemia, neutropenia febril (G3–4: 15 %).

Sistema inmunitario. Frecuentes: hipersensibilidad (G3–4: 1 %).

Sistema endocrino. Frecuentes: diabetes mellitus (G3–4: 1 %).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Frecuentes: pérdida de apetito.

Alteraciones psiquiátricas. Muy frecuentes: insomnio (G3: 1 %).

Sistema nervioso. Muy frecuentes: neuropatía sensorial periférica (≥ G3: 2 %)a, cefalea. Frecuentes: vértigo.

Órganos de la vista. Frecuentes: visión borrosa.

Corazón. Frecuentes: hipotensión arterial (G3: 0 %).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Muy frecuentes: disnea (G3: 1 %), tos (G3: 0 %), infección de las vías respiratorias superiores (G3: 1 %). Frecuentes: faringitis (G3: 0 %).

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: diarrea (G3: 3 %), estomatitis (G3: 0 %), estreñimiento (G3: 0 %), náuseas (G3: 1 %), dispepsia, dolor abdominal (G3: 0 %), flatulencia. Frecuentes: vómitos (G3: 1 %).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia (G3: 3 %)a, alteraciones ungueales (G3: 1 %). Frecuentes: erupción cutánea.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Muy frecuentes: mialgia.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: letargo (G3–4: 2 %), síntomas similares a los de la gripe (G3: 0 %), astenia (G3: 0 %), retención de líquidos. Frecuentes: fiebre (G3: 1 %), candidiasis oral, hipocalcemia (G3: 0 %), hipofosfatemia (G3–4: 1 %), hipokalemia (G3: 0 %).

a Según datos del estudio GETUG AFU15.

Tabla 20

Reacciones adversas registradas con docetaxel a una dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama con metástasis en ganglios linfáticos (estudio TAX 316) y sin ellas (estudio GEICAM 9805) – datos combinados

Clases de sistemas orgánicos según MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	No frecuentes
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Enfermedades infecciosas (G3/4: 2,4 %); infecciones neutropénicas (G3/4: 2,6 %);
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia (G3/4: 3 %); neutropenia (G3/4: 59,2 %); trombocitopenia (G3/4: 1,6 %); neutropenia febril (G3/4: NZ)
Trastornos del sistema inmune		Reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 0,6 %)
Trastornos metabólicos y nutricionales	Anorexia (G3/4: 1,5 %)
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia (G3/4: 0,6 %); neuropatía sensitiva periférica (G3/4: < 0,1 %);	Neuropatía motora periférica (G3/4: 0 %);	Síncope (G3/4: 0 %); síntomas de neurotoxicidad (G3/4: 0 %); somnolencia (G3/4: 0 %)
Trastornos oculares	Conjuntivitis (G3/4: < 0,1 %);	Lagrimeo excesivo (G3/4: < 0,1 %)
Trastornos cardíacos		Arritmia (G3/4: 0,2 %);
Trastornos vasculares	Sensación de sofoco (G3/4: 0,5 %)	Hipotensión arterial (G3/4: 0 %); flebitis (G3/4: 0 %)	Linfedema (G3/4: 0 %)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Tos (G3/4: 0 %)
Trastornos gastrointestinales	Náuseas (G3/4: 5,0 %); estomatitis (G3/4: 6,0 %); vómitos (G3/4: 4,2 %); diarrea (G3/4: 3,4 %); estreñimiento (G3/4: 0,5 %)	Dolor abdominal (G3/4: 0,4 %)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia (persistente: < 3 %); manifestaciones cutáneas de toxicidad (G3/4: 0,6 %); lesiones ungueales (G3/4: 0,4 %)
Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Mialgia (G3/4: 0,7 %); artralgia (G3/4: 0,2 %)
Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración	Astenia (G3/4: 10 %); fiebre (G3/4: NZ); edemas periféricos (G3/4: 0,2 %)
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	Amenorrea (G3/4: NZ)
Resultados de pruebas		Aumento de peso (G3/4: 0 %); pérdida de peso (G3/4: 0,2 %)

Descripción de reacciones adversas individuales registradas con el uso de docetaxel en dosis de 75 mg/m² en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama con metástasis en los ganglios linfáticos (estudio TAX 316) y sin ellas (estudio GEICAM 9805)

Sistema nervioso. En el estudio TAX 316, la neuropatía sensorial periférica comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior en 84 pacientes (11,3 %) en el grupo TAC y en 15 pacientes (2 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 8 años), la neuropatía sensorial periférica persistió en 10 pacientes (1,3 %) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,3 %) en el grupo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, la neuropatía sensorial periférica que comenzó durante el período de tratamiento persistió durante el seguimiento posterior en 10 pacientes (1,9 %) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses), la neuropatía sensorial periférica persistió en 3 pacientes (0,6 %) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,2 %) en el grupo FAC.

Corazón. En el estudio TAX 316, la insuficiencia cardíaca congestiva se desarrolló en 26 pacientes (3,5 %) en el grupo TAC y en 17 pacientes (2,3 %) en el grupo FAC. En todos los pacientes, excepto uno en cada grupo, la insuficiencia cardíaca congestiva fue diagnosticada más de 30 días después del inicio del tratamiento. Fallecieron 2 pacientes en el grupo TAC y 4 pacientes en el grupo FAC debido a insuficiencia cardíaca.

En el estudio GEICAM 9805, la insuficiencia cardíaca congestiva se desarrolló durante el período de seguimiento en 3 pacientes (0,6 %) en el grupo TAC y en 3 pacientes (0,6 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana real de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses), no se observó insuficiencia cardíaca congestiva en ninguna paciente del grupo TAC, y una paciente del grupo TAC falleció debido a una miocardiopatía dilatada, mientras que en el grupo FAC persistió insuficiencia cardíaca congestiva en 1 paciente (0,2 %).

Piel y tejido celular subcutáneo. En el estudio TAX 316, se registró alopecia persistente tras la finalización de la quimioterapia y durante el período de seguimiento en 687 de 744 pacientes (92,3 %) en el grupo TAC y en 645 de 736 pacientes (87,6 %) en el grupo FAC.

Al final del período de seguimiento (la mediana real de duración del seguimiento fue de 8 años), la alopecia persistió en 29 pacientes (3,9 %) en el grupo TAC y en 16 pacientes (2,2 %) en el grupo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, la alopecia persistente tras la finalización de la quimioterapia y durante el período de seguimiento fue observada en 49 pacientes (9,2 %) en el grupo TAC y en 35 pacientes (6,7 %) en el grupo FAC.

La alopecia asociada al fármaco investigado comenzó o empeoró durante el período de seguimiento en 42 pacientes (7,9 %) en el grupo TAC y en 30 pacientes (5,8 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses), la alopecia persistió en 3 pacientes (0,6 %) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,2 %) en el grupo FAC.

Sistema reproductor y glándulas mamarias. En el estudio TAX 316, la amenorrea que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior tras la finalización de la quimioterapia se observó en 202 de 744 pacientes (27,2 %) en el grupo TAC y en 125 de 736 pacientes (17,0 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 8 años), la amenorrea persistió en 121 de 744 pacientes (16,3 %) en el grupo TAC y en 86 pacientes (11,7 %) en el grupo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, la amenorrea que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior se observó en 18 pacientes (3,4 %) en el grupo TAC y en 5 pacientes (1,0 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses), la amenorrea persistió en 7 pacientes (1,3 %) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo FAC.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración. En el estudio TAX 316, los edemas periféricos que comenzaron durante el período de tratamiento y persistieron durante el seguimiento posterior tras la finalización de la quimioterapia se observaron en 119 de 744 pacientes (16,0 %) en el grupo TAC y en 23 de 736 pacientes (3,1 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana real de duración del seguimiento fue de 8 años), los edemas periféricos persistieron en 19 pacientes (2,6 %) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,5 %) en el grupo FAC.

En el estudio TAX 316, los edemas linfáticos que comenzaron durante el período de tratamiento y persistieron durante el seguimiento posterior tras la finalización de la quimioterapia se observaron en 11 de 744 pacientes (1,5 %) en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana real de duración del seguimiento fue de 8 años), los edemas linfáticos persistieron en 6 pacientes (0,8 %) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,1 %) en el grupo FAC.

En el estudio TAX 316, la astenia que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior tras la finalización de la quimioterapia se observó en 236 de 744 pacientes (31,7 %) en el grupo TAC y en 180 de 736 pacientes (24,5 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana real de duración del seguimiento fue de 8 años), la astenia persistió en 29 pacientes (3,9 %) en el grupo TAC y en 16 pacientes (2,2 %) en el grupo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, los edemas periféricos que comenzaron durante el período de tratamiento persistieron durante el seguimiento posterior en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,4 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 10 años y 5 meses), no se observaron edemas periféricos en ninguna paciente (0 %) en el grupo TAC, mientras que en el grupo FAC persistieron edemas periféricos en 1 paciente (0,2 %). Los edemas linfáticos que comenzaron durante el período de tratamiento persistieron durante el seguimiento posterior en 5 pacientes (0,9 %) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,4 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento, los edemas linfáticos persistieron en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo TAC y en 1 paciente (0,2 %) en el grupo FAC.

La astenia que comenzó durante el período de tratamiento y persistió durante el seguimiento posterior se observó en 12 pacientes (2,3 %) en el grupo TAC y en 4 pacientes (0,8 %) en el grupo FAC. Al final del período de seguimiento, la astenia persistió en 2 pacientes (0,4 %) en el grupo TAC y en 2 pacientes (0,4 %) en el grupo FAC.

Leucemia aguda/síndrome mielodisplásico. Durante 10 años de seguimiento en el estudio TAX 316, la leucemia aguda se detectó en 3 de 744 pacientes (0,4 %) en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1 %) en el grupo FAC. Durante el período de seguimiento (la mediana de duración del seguimiento fue de 8 años), 1 paciente (0,1 %) en el grupo TAC y 1 paciente (0,1 %) en el grupo FAC fallecieron debido a leucemia mieloide aguda. El síndrome mielodisplásico fue diagnosticado en 2 de 744 pacientes (0,3 %) en el grupo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1 %) en el grupo FAC. Tras 10 años de seguimiento en el estudio GEICAM 9805, la leucemia aguda ocurrió en 1 de 532 pacientes (0,2 %) en el grupo TAC. No se observaron casos en el grupo FAC.

En ningún paciente de ninguno de los grupos de tratamiento se diagnosticó síndrome mielodisplásico.

Complicaciones neutropénicas. En la tabla 21 se muestra que la frecuencia de aparición de neutropenia grado IV, neutropenia febril e infección neutropénica en pacientes que recibieron profilaxis primaria con G-CSF disminuyó después de que dicha profilaxis se convirtiera en obligatoria en el grupo TAC del estudio GEICAM.

Tabla 21

Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin profilaxis primaria con G-CSF (estudio GEICAM 9805)

	Sin profilaxis primaria con G-CSF (n = 111) n (%)	Con profilaxis primaria con G-CSF (n = 421) n (%)
Neutropenia (grado IV)	104 (93,7)	135 (32,1)
Neutropenia febril	28 (25,2)	23 (5,5)
Infección neutropénica	14 (12,6)	21 (5,0)
Infección neutropénica (grados III-IV)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabla 22

Reacciones adversas registradas en pacientes con adenocarcinoma gástrico tratados con docetaxel en una dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Clases de sistemas orgánicos según MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Infecciones neutrópenicas; enfermedades infecciosas (G3/4: 11,7 %)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia (G3/4: 20,9 %); neutropenia (G3/4: 83,2 %); trombocitopenia (G3/4: 8,8 %); neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad (G3/4: 1,7 %)
Trastornos metabólicos y nutricionales	Anorexia (G3/4: 11,7 %)
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 8,7 %)	Vertigo (G3/4: 2,3 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 1,3 %)
Trastornos oculares		Lagrimeo excesivo (G3/4: 0 %)
Trastornos del oído y del laberinto		Pérdida auditiva (G3/4: 0 %)
Trastornos cardíacos		Arritmia (G3/4: 1,0 %)
Trastornos gastrointestinales	Diárea (G3/4: 19,7 %); náuseas (G3/4: 16 %); estomatitis (G3/4: 23,7 %); vómitos (G3/4: 14,3 %)	Estreñimiento (G3/4: 1,0 %); dolor abdominal (G3/4: 1,0 %); esofagitis/disfagia/ odinofagia (G3/4: 0,7 %)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia (G3/4: 4,0 %)	Erupción con picazón (G3/4: 0,7 %); alteraciones ungueales (G3/4: 0,7 %); descamación excesiva del epitelio cutáneo (G3/4: 0 %)
Alteraciones generales y alteraciones en el lugar de administración	Letargo (G3/4: 19,0 %); fiebre (G3/4: 2,3 %); retención de líquidos (grave/peligrosa para la vida: 1 %)

Descripción de reacciones adversas individuales registradas en pacientes con adenocarcinoma gástrico durante el tratamiento con docetaxel en una dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Desde el sistema sanguíneo y linfático

La neutropenia febril y las infecciones neutropénicas se desarrollaron en el 17,2 % y el 13,5 % de los pacientes, respectivamente, independientemente del uso de G-CSF. El G-CSF fue administrado con fines de profilaxis secundaria en el 19,3 % de los pacientes (10,7 % de todos los ciclos de quimioterapia administrados). La neutropenia febril y las infecciones neutropénicas se presentaron en el 12,1 % y el 3,4 % de los pacientes que recibieron G-CSF, y en el 15,6 % y el 12,9 % de los pacientes que no recibieron profilaxis con G-CSF (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Tabla 23

Reacciones adversas registradas en pacientes con cáncer de cabeza y cuello durante el tratamiento con docetaxel en una dosis de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia

(estudio TAX 323)

Clases de órganos y sistemas según MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	No frecuentes
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Enfermedades infecciosas (G3/4: 6,3 %); infecciones neutropénicas
Neoplasias benignas, malignas y de localización desconocida (incluidas quistes y pólipos)		Dolor asociado a tumor maligno (G3/4: 0,6 %)
Sistema sanguíneo y linfático	Neutropenia (G3/4: 76,3 %); anemia (G3/4: 9,2 %); trombocitopenia (G3/4: 5,2 %)	Neutropenia febril
Sistema inmunitario		Reacciones de hipersensibilidad (no hubo graves)
Alteraciones metabólicas y nutricionales	Anorexia (G3/4: 0,6 %)
Sistema nervioso	Disgeusia/parosmia; neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,6 %)	Aturdimiento
Órganos de la visión		Aumento de la lagrimeo; conjuntivitis
Alteraciones del oído y del laberinto		Pérdida auditiva
Órganos cardíacos		Isquemia miocárdica (G3/4:1,7 %)	Aritmia (G3/4: 0,6 %)
Sistema vascular		Lesión venosa (G3/4: 0,6 %)
Aparato digestivo	Náuseas (G3/4: 0,6 %); estomatitis (G3/4: 4,0 %); diarrea (G3/4: 2,9 %); vómitos (G3/4: 0,6 %)	Estreñimiento; esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6 %); dolor abdominal; dispepsia; hemorragias gastrointestinales (G3/4: 0,6 %)
Piel y tejido subcutáneo	Alopecia (G3/4: 10,9 %)	Erupción con picor; aumento de la sequedad cutánea; aumento de la descamación del epitelio cutáneo (G3/4: 0,6 %)
Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo		Mialgia (G3/4: 0,6 %)
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración	Letargo (G3/4: 3,4 %); fiebre (G3/4: 0,6 %); retención de líquidos; edemas
Resultados de pruebas		Aumento de peso

Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia

(estudio TAX 324)

Enfermedades infecciosas y parasitarias	Enfermedades infecciosas (G3/4: 3,6 %)	Infecciones neutropénicas
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos)		Dolor asociado al tumor maligno (G3/4: 1,2 %)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G3/4: 83,5 %); anemia (G3/4: 12,4 %); trombocitopenia (G3/4: 4,0 %); neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunitario			Reacciones de hipersensibilidad
Trastornos metabólicos y nutricionales	Anorexia (G3/4: 12,0 %)
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia/parosmia (G3/4: 0,4 %); neuropatía sensitiva periférica (G3/4: 1,2 %)	Vertigo (G3/4: 2,0 %); neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4 %)
Trastornos oculares		Lagrimeo excesivo	Conjuntivitis
Trastornos del oído y del laberinto	Pérdida auditiva (G3/4: 1,2 %)
Trastornos cardíacos		Arritmia (G3/4: 2,0 %)	Isquemia miocárdica
Trastornos vasculares			Lesiones venosas
Trastornos gastrointestinales	Náuseas (G3/4: 13,9 %); estomatitis (G3/4: 20,7 %); vómitos (G3/4: 8,4 %); diarrea (G3/4: 6,8 %); esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0 %); estreñimiento (G3/4: 0,4 %)	Dispepsia (G3/4: 0,8 %); dolor abdominal (G3/4: 1,2 %); hemorragias gastrointestinales (G3/4: 0,4 %)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia (G3/4: 4,0 %); erupción con picor	Aumento de la sequedad cutánea; descamación excesiva del epitelio cutáneo
Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo		Mialgia (G3/4: 0,4 %)
Alteraciones generales y en el lugar de administración	Letergia (G3/4: 4,0 %); fiebre (G3/4: 3,6 %); retención de líquidos (G3/4: 1,2 %); edemas (G3/4: 1,2 %)
Resultados de pruebas	Pérdida de peso		Aumento de peso

Datos de la vigilancia poscomercialización

Tumores benignos, malignos e indeterminados (incluidos quistes y pólipos). El uso de docetaxel en combinación con otros medicamentos antineoplásicos que se sabe pueden causar neoplasias malignas secundarias se ha asociado con el desarrollo de neoplasias malignas secundarias (frecuencia desconocida), incluyendo linfoma no Hodgkin.

En estudios clínicos fundamentales en pacientes con cáncer de mama que recibieron el régimen TAC, también se notificó el desarrollo de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico (frecuencia desconocida).

Sistema sanguíneo y linfático. Se han notificado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas. También se han notificado casos de síndrome de coagulación intravascular diseminada, frecuentemente asociado con sepsis o fallo multiorgánico.

Sistema inmunitario. Se han notificado varios casos de shock anafiláctico, a veces letal. Se han registrado reacciones de hipersensibilidad (frecuencia desconocida) tras la administración de docetaxel en pacientes que previamente habían presentado reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel.

Sistema nervioso. La administración de docetaxel ha provocado casos raros de convulsiones o pérdida transitoria de conciencia. Estas reacciones a veces se observaron durante la infusión del medicamento.

Órganos de la vista. Se han notificado casos muy raros de trastornos visuales transitorios (destellos, centelleo de luz ante los ojos, escotomas), que generalmente se desarrollaron durante la infusión del medicamento y que a menudo se asociaron con reacciones de hipersensibilidad. Estos trastornos desaparecieron espontáneamente tras la interrupción de la infusión. Se han notificado casos raros de lagrimeo excesivo, con o sin conjuntivitis asociada, desarrollado como consecuencia de la obstrucción del conducto lagrimal y que provocó un aumento del lagrimeo.

En pacientes que recibieron docetaxel se han observado casos de edema macular en forma de quiste.

Oído y laberinto. Se han notificado casos raros de ototoxicidad, empeoramiento y/o pérdida de la audición.

Corazón. Se han notificado casos raros de infarto de miocardio. En pacientes que recibieron docetaxel en regímenes combinados junto con doxorubicina, 5-fluorouracilo y/o ciclofosfamida, se han notificado casos de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular (frecuencia desconocida), a veces letales.

Vasos sanguíneos. Se han notificado casos raros de trastornos tromboembólicos venosos.

Sistema respiratorio, tórax y mediastino. Se han notificado casos raros de síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, a veces con desenlace letal. En pacientes que recibieron radioterapia concomitante, se han observado casos raros de neumonitis por radiación.

Sistema gastrointestinal. Se han notificado casos raros de enterocolitis, incluyendo colitis, colitis isquémica y enterocolitis neutropénica, con posible desenlace letal (frecuencia desconocida).

Se han notificado casos raros de deshidratación como consecuencia de trastornos gastrointestinales, incluyendo enterocolitis y perforaciones del tracto gastrointestinal. También se han notificado casos raros de obstrucción intestinal e ileo paralítico.

Alteraciones hepatobiliares. Se han notificado casos muy raros de hepatitis, a veces letal (principalmente en pacientes que ya tenían disfunción hepática antes del inicio de la quimioterapia).

Riñón y vías urinarias. Se han notificado casos de disfunción renal e insuficiencia renal. Aproximadamente en el 20 % de estos casos no se identificaron factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal aguda, tales como el uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos o trastornos gastrointestinales.

Piel y tejido subcutáneo. Se han notificado casos muy raros de lupus eritematoso sistémico y erupciones ampollares, tales como eritema multiforme, y reacciones adversas cutáneas graves, tales como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada, tras la administración de docetaxel. También se han notificado casos de lesiones similares a esclerodermia tras el uso de docetaxel, precedidas por linfedema periférico. Se han notificado casos de alopecia persistente (frecuencia desconocida).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Se han notificado casos raros de fenómeno de reactivación de reacción por radiación (reacciones agudas por radiación durante la quimioterapia, semanas, meses o años después de la radioterapia). También se han notificado casos de reacción recurrente en el lugar de inyección (reaparición de reacción cutánea en un sitio donde previamente se había observado extravasación, tras la administración de docetaxel en otra zona), en un área donde previamente se había producido extravasación (frecuencia desconocida).

La retención de líquidos no se asoció con episodios agudos de oliguria o hipotensión arterial.

Se han notificado casos raros de deshidratación y edema pulmonar.

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Se han notificado casos de desequilibrio electrolítico. Se han notificado casos de hiponatremia, principalmente asociada con deshidratación, vómitos y neumonía.

También se han observado hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, generalmente en relación con trastornos gastrointestinales, especialmente con diarrea.

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral, potencialmente letal (frecuencia desconocida).

Aparato locomotor. Se han notificado casos de miositis asociada con el uso de docetaxel (frecuencia desconocida).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz y a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Después de la reconstitución en una bolsa de infusión según las recomendaciones, la solución para infusión de docetaxel es estable durante 6 horas si se conserva a una temperatura inferior a 25 °C. Debe usarse dentro de las 6 horas (incluyendo la infusión intravenosa de 1 hora de duración). La solución para infusión no debe permanecer en el sistema de infusión más de 8 horas a una temperatura de 25 °C.

Además, durante su uso, la estabilidad física y química de la solución para infusión preparada según las recomendaciones se mantuvo en bolsas no de PVC durante 48 horas si se conserva a una temperatura entre 2 y 8 °C.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso».

Envase.

1 ml (20 mg) o 4 ml (80 mg) o 8 ml (160 mg) de concentrado para solución para infusión en un frasco de vidrio transparente tipo I con tapón de goma recubierto con politetrafluoroetileno (fluorotec plus), sellado con tapón de aluminio con tapa abatible; 1 frasco por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Almacén del Importador / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titular del registro. Accord Healthcare S.L.U. / Accord Healthcare S.L.U.

Las consultas sobre calidad deficiente del medicamento, cuestiones relacionadas con la seguridad de uso, uso inadecuado del medicamento o reclamaciones se aceptan las 24 horas del día (24/7) al teléfono: +380993100335 o por correo electrónico a: [email protected].

Domicilio del titular del registro. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edificio Este, 6.ª planta, 08039 Barcelona, España / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.